CN1172945C - 抗肿瘤药依托泊甙合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物依托泊甙(etoposide)的合成新方法,它由D-葡萄糖经4,6-O,O-亚乙基后的4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖和三甲基氯代硅烷((CH3)3SiCl)反应立体专一性地转化为1,2,3-O-三-三甲基硅-4,6-O,O-亚乙基-β-D-葡萄糖元,后者在路易士酸如三氟化硼乙醚络合物催化下直接合成得依托泊甙,产率20%以上。
Description
本发明汲及药物合成,具体涉及一种抗肿瘤药依托泊甙(etoposide)合成的新方法。
依托泊甙(etoposide、VP-16)(1)是1983年由美国FDA正式批准使用的抗肿瘤药物。据临床研究,VP-16(1)对急性单核细胞白血病和髓性单核细胞白血病有肯定疗效,可使相当多的患者完全缓解。在实体瘤的治疗中,它对小细胞肺癌和卵巢癌显示出较大的活性,被认为是小细胞肺癌化学治疗的首选药物。目前,它还被广泛用于肿瘤的联合用药中。因此,无论在国内还是国际市场,它的用量颇大,销售额高。
依托泊甙(1)的化学合成目前主要有四条专利路线参见文献:北京制药工业研究所一室,北京医药工业,2:11,1984;公开特许公报,61-134396;中国专利CN 1057054A;WO 93/02094,其合成工作的难点在于制备纯β-构型的糖原,使其在Lewis酸催化下与表鬼臼毒素(2)缩合,合成β-构型的活性产物依托泊甙(1)。从依托泊甙(1)的结构分析,糖甙部分与表鬼臼毒素(2)的缩合反应有两种可能的反应机制(反应式1),其一是糖原部分存在好的离去基团,形成C-1碳正离子,由表鬼臼毒素(2)的9-位羟基进攻糖原上的碳正离子,此反应类似Koenigs-Knorr反应,缩合产物与糖原的立体构型无关,但需要糖原的C-2有合适的基团,使C-1易形成碳正离子(见a方法)。另一种机制可认为是Kuhn反应,即在Lewis酸存在下,表鬼臼毒素(2)的C-9形成碳正离子,受立体效应的影响,糖原上的羟基从位阻小的β-方向进攻有利,这样就得到9β-构型缩合产物(见b方法)。这种机制下,糖原C-1羟基的立体构型与缩合产物的立体构型密切相关。从两种可能的机制看,后一种机制对合成依托泊甙(1)非常有用,见文献报道P.Allevietal.J.Org.Chem,58,4175-8,1993。只要解决糖原部分的构型问题,得到高纯度的β-构型的糖原,就可用于依托泊甙(1)的合成中。
a方法 b方法
反应式1
事实上,上面提及的专利路线都是设法合成β-构型的含不同取代基的亚乙基糖,经SN1反应合成依托泊甙(1)。例如瑞士Sandoz公司的路线见文献北京制药工业研究所一室,北京医药工业,2:11,1984;是把1α-溴-2,3,4,6-O-四乙酰基-D-葡萄糖经H2O和Ag2CO3在适当条件下反应合成1β-羟基的相应衍生物,使之与4’-保护的表鬼臼毒素缩合,再经去保护后得到VP-16(1)。以葡萄糖计合成依托泊甙(1)需8步反应。东京微生物化学研究所与上海医药工业研究院的专利路线见文献:公开特许公报,61-134396;中国专利CN1057054A。
则是以α,β-混合的4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖为原料,经苄氧羰酰氯与氯乙酰氯的保护,得到4,6-O,O-亚乙基-2,3-O-二-氯乙酰基-1β-O-苄氧羰酰基-D-葡萄糖,再经钯黑氢解脱去苄氧羰酰基后,得到相应的1β-葡萄糖用与缩合反应。从葡萄糖计,糖部分有四步反应。上海医药工业研究院路线与东京微化所路线相比,缩合反应前无需保护表鬼臼毒素(2)的4’-酚羟基,故反应路线短2步,收率提高。意大利SICOR SOCIETA公司专利路线见文献:WO93/02094是用二氯乙酰氯保护4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖,再经醇解,端羟基以三甲基氯硅烷保护后得到1β-O-三甲基硅烷衍生物。以葡萄糖计,糖部分也有四步反应。此β-构型糖与表鬼臼毒素(2)缩合后,经去保护得到依托泊甙(1)。
但上述合成方法分别存在保护基或反应路线较长的缺点,因此本发明的目的在于克服上述缺点,简化反应步骤。
本发明公开了抗肿瘤药依托泊甙合成的新方法。本发明的方法涉及一种抗肿瘤药物依托泊甙(etoposide)的合成新方法,它由D-葡萄糖经4,6-O,O-亚乙基后的4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖和三甲基氯代硅烷((CH3)3SiCl)反应立体专一性地转化为1,2,3-O-三-三甲基硅-4,6-O,O-亚乙基-β-D-葡萄糖元,后者在路易士酸如三氟化硼乙醚络合物催化下直接合成得依托泊甙,产率20%以上。
该方法包括下列步骤:
(1) 制备4,6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖
以4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖为原料,在二氯甲烷
和三乙胺的溶剂中,冷却至0~10℃,搅拌条件下,滴加三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液,加毕后于0~-50℃反应3~24小时,过滤,滤液逐次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、浓缩得油状物,经柱层析,石油醚丙酮混合液洗脱、洗脱物放置后得白色固体化合物4,6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖;
(2)合成依托泊甙:
将4.6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三-三甲基硅烷-β-O葡萄糖与表鬼臼毒素(2)在二氯甲烷溶剂中,冷却至0~-50℃,在搅拌和充氮条件下,滴加三氟化硼-乙醚或其他路易士酸催化液,加毕后在0℃--50℃反应3-24小时,再滴加吡啶中和,抽滤,滤液倒入饱和碳酸氢钠溶液中,有机层以饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、过滤得由油状物,经柱层析,以乙醚-石油醚洗脱,得依托泊甙与α-缩合物(3)和化合物(4)的混合物,再如上述柱层析一次,分得依托泊甙粗品,经乙酸乙酯-乙醇重结晶得依托泊甙(1)。
本发明采用三甲氯代硅烷同时保护4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖(α+β)上的三个羟基,得到4,6-O,O-亚乙基-1,2,3-三-三甲基硅烷-β-D-葡萄糖(5),产率93%。经1HNMR(300H2)测定,其J1,2=7.3Hz(一般Ja,a=7-10Hz,Ja,e=2-4Hz),证实为光学纯度高的β-构型产物。
这样,由葡萄糖计,经2步反应就得到β构型的糖甙,由化合物(5)与表鬼臼毒素(2)一步反应就可得到依托泊甙(1)。见反应式2。
反应式2
用上述方法进行实验,我们在得到VP-16(1)的同时,也得到了几个副产物。主要是α-构型的缩合产物(3)和缩合产物(4)。根据光谱与初步推断,缩合产物(4)可能是3-羟基与表鬼臼毒素(2)的缩合产物,说明三个三甲基硅氧醚都可能参与糖甙缩合反应。
总之,我们以D-葡萄糖为起始原料,经亚乙基化,硅烷化,及与表鬼臼毒素(2)糖甙缩合反应,共经3步反应,就得到了依托泊甙(1)。反应路线简短,收率尚可,是一种新的合成依托泊甙(1)的方法。此外,中间体4,6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三三甲基硅烷-β-D-
实例1:4,6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三-三甲基硅烷-β-D-葡萄糖(5)的合成
500ml反应瓶中加入4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖(由D-葡萄糖制得,α∶β=9∶1,11.54克,0.056mol),240ml二氯甲烷和三乙胺(28.3克,0.28mol),磁力搅拌,冷却至-10℃左右。滴加入三甲基氯硅烷(24.5克,0.227mol)溶于60ml二氯甲烷的溶液,2hr滴完。控制反应温度在-10℃-0℃间,在此温度下反应3hr。滤去固体,滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗四次,再用饱和氯化钠溶液洗一次。无水硫酸镁干燥,经过滤,浓缩,得油状物。用石油醚∶丙酮=40∶1柱层析,得到油状物22.0克,放置后为白色固体,为化合物5,收率93%。[a]18.5 D-35.8(CHCl3,c=1);Anal.Calcd for C17H38O6Si3:C,48.30;H,9.06.Found:C,48.22;H,9.30;
质谱(Finnign-MAT212,m/z):
422,M+。;407,(M-CH3)+;204,(M-3Si(CH3)3)+,100%
1HNMR(300Hz,CDCl3):0.15(s,27H,3(CH3)3);
1.32(d,J=5.0Hz,3H,CH3CH);3.33-3.17(峰重叠,3H,H-2,3,5);3.57-3.48(峰重叠,2H,H-4,6a);
4.09(dd,1H,6b);4.53(d,J=7.3Hz-,1H,H-1);
4.65(q,J=5.0Hz,1H,CH3CH)。
实例2:依托泊甙(VP-16)(1)的合成
1升四口瓶中加入表鬼臼毒素(2)(4.8g,0.012mol),4,6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三-三甲基硅烷-β-O-葡萄糖(5)(8.5g,0.020mol)和600ml二氯甲烷,电磁搅拌,冷却至-15C。氮气保护下,滴加入三氟化硼-乙醚(10ml,0.079mol)溶液,15分钟滴完。在-15℃-12℃下反应21小时。滴加10ml吡啶中和,10分钟滴完。抽滤,滤液倒入500ml饱和碳酸氢钠溶液中,有机层用饱和氯化钠溶液洗3次。无水硫酸镁干燥,经过滤,浓缩,得油状物。用二氯甲烷∶乙醚∶石油醚=4∶1∶0.05及4∶1∶0.1柱层析,分得VP-16(1)及α-缩合产物(3)共2.5g,以及化合物(4)2.24g。再用同样洗脱剂进行一次柱层析,分得VP-16(1)1.4g,收率21.9%。α-缩合产物(3)0.9g。VP-16(1)经乙酸乙酯和乙醇重结晶,mp:254-256℃。
质谱:588,M+。;382,(M-糖原)+,100%。
1HNMR(300Hz,CDCl3):1.39(d,3H,CH3CH);2.86(dddd,1H,H-3,J2,3=14.5Hz,J3,11,=8.7Hz,J3,4=2.9Hz,J3,11=7.3Hz);3.24(dd,1H,H-2,J1,2=4.4Hz,J2,3=14.5Hz);4.20(dd,1H,H-11,J3,11=7.3Hz,J11,11’=8.0Hz);4.40(dd,1H,H-11’,J3,11’=8.7Hz,J11,11’=8.0Hz);4.60(d,1H,H-1,J1,2=4.4Hz);4.65(d,1H,glucoseH-1,Jgh-1,2=7.6Hz);4.90(d,1H,H-4,J3,4=2.9Hz);5.98(2H,CH2O2);6.25(2H,H-2’,H-6’);6.53(s,1H,H-8);6.80(s,1H,H-5);数据与文献报道一致。
化合物(3):mp:172-175℃
质谱:588,M+。;382,(M-糖原)+,100%。
1HNMR(300Hz,CDCl3):1.34(d,3H,CH3CH);2.90(dddd,1H,H-3);3.39(dd,1H,H-2);4.07(dd,1H,H-11);4.27(dd,1H,H-11’);4.62(d,1H,H-1,J1,2=5.1Hz);5.05(d,1H,H-4,J3,4=3.7Hz);5.99(2H,CH2O2);6.26(2H,H-2’,H-6’);6.52(s,1H,H-8);6.89(s,1H,H-5);4.73(d,1H,糖H-1,J糖H1,2=2.8Hz).
化合物(4):mp:191-194℃
质谱:588,M+,100%;382,(M-糖原)+。
1HNMR(300Hz,CDCl3):1.32(d,3H,CH3CH);2.87(dddd,1H,H-3);3.26(dd,1H,H-2);4.06(dd,1H,H-11);4.16(dd,1H,H-11’);4.58(d,1H,H-1,J1,2=5.1Hz);5.02(d,1H,H-4,J3,4=3.7Hz);5.97(2H,CH2O2);6.26(2H,H-2’,H-6’);6.49(s,1H,H-8);6.89(s,1H,H-5).
Claims (2)
1、一种抗肿瘤药依托泊甙的合成新方法,它由D-葡萄糖经4,6-O,O-亚乙基后的4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖和三甲基氯代硅烷(CH3)3SiCl反应立体专一性地转化为1,2,3-O-三-三甲基硅-4,6-O,O-亚乙基-β-D-葡萄糖元,后者在路易士酸三氟化硼乙醚络合物催化下直接合成得依托泊甙。
2、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药依托泊甙的合成新方法,该方法包括下列步骤:
(1)制备4,6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖
以4,6-O,O-亚乙基-D-葡萄糖为原料,在二氯甲烷和三乙胺的溶剂中,冷却至0~10℃,搅拌条件下,滴加三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液,加毕后于0~-50℃反应3~24小时,过滤,滤液逐次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、浓缩得油状物,经柱层析,石油醚丙酮混合液洗脱、洗脱物放置后得白色固体化合物4,6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖;
(2)合成依托泊甙:
将4.6-O,O-亚乙基-1,2,3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖与表鬼臼毒素在二氯甲烷溶剂中,冷却至0~-50℃,在搅拌和充氮条件下,滴加三氟化硼-乙醚或其他路易士酸催化液,加毕后在0℃--50℃反应3-24小时,再滴加吡啶中和,抽滤,滤液倒入饱和碳酸氢钠溶液中,有机层以饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、过滤得由油状物,经柱层析,以乙醚-石油醚洗脱,得依托泊甙与α-缩合物4’-去甲基表鬼臼毒素9-(4,6-O-亚乙基-1-α-D-葡萄糖吡喃糖苷)和化合物4’-去甲基表鬼臼毒素9-(4,6-O-亚乙基-3-β-D-葡萄糖吡喃糖苷)的混合物,再如上述柱层析一次,分得依托泊甙粗品,经乙酸乙酯-乙醇重结晶得依托泊甙。
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