CN1172945C - 抗肿瘤药依托泊甙合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物依托泊甙(etoposide)的合成新方法，它由D-葡萄糖经4，6-O，O-亚乙基后的4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖和三甲基氯代硅烷((CH3)3SiCl)反应立体专一性地转化为1，2，3-O-三-三甲基硅-4，6-O，O-亚乙基-β-D-葡萄糖元，后者在路易士酸如三氟化硼乙醚络合物催化下直接合成得依托泊甙，产率20%以上。
Description
本发明汲及药物合成，具体涉及一种抗肿瘤药依托泊甙(etoposide)合成的新方法。
依托泊甙(etoposide、VP-16)(1)是1983年由美国FDA正式批准使用的抗肿瘤药物。据临床研究，VP-16(1)对急性单核细胞白血病和髓性单核细胞白血病有肯定疗效，可使相当多的患者完全缓解。在实体瘤的治疗中，它对小细胞肺癌和卵巢癌显示出较大的活性，被认为是小细胞肺癌化学治疗的首选药物。目前，它还被广泛用于肿瘤的联合用药中。因此，无论在国内还是国际市场，它的用量颇大，销售额高。
依托泊甙(1)的化学合成目前主要有四条专利路线参见文献：北京制药工业研究所一室，北京医药工业，2：11，1984；公开特许公报，61-134396；中国专利CN 1057054A；WO 93/02094，其合成工作的难点在于制备纯β-构型的糖原，使其在Lewis酸催化下与表鬼臼毒素(2)缩合，合成β-构型的活性产物依托泊甙(1)。从依托泊甙(1)的结构分析，糖甙部分与表鬼臼毒素(2)的缩合反应有两种可能的反应机制(反应式1)，其一是糖原部分存在好的离去基团，形成C-1碳正离子，由表鬼臼毒素(2)的9-位羟基进攻糖原上的碳正离子，此反应类似Koenigs-Knorr反应，缩合产物与糖原的立体构型无关，但需要糖原的C-2有合适的基团，使C-1易形成碳正离子(见a方法)。另一种机制可认为是Kuhn反应，即在Lewis酸存在下，表鬼臼毒素(2)的C-9形成碳正离子，受立体效应的影响，糖原上的羟基从位阻小的β-方向进攻有利，这样就得到9β-构型缩合产物(见b方法)。这种机制下，糖原C-1羟基的立体构型与缩合产物的立体构型密切相关。从两种可能的机制看，后一种机制对合成依托泊甙(1)非常有用，见文献报道P.Allevietal.J.Org.Chem，58，4175-8，1993。只要解决糖原部分的构型问题，得到高纯度的β-构型的糖原，就可用于依托泊甙(1)的合成中。
a方法 b方法
反应式1
事实上，上面提及的专利路线都是设法合成β-构型的含不同取代基的亚乙基糖，经SN1反应合成依托泊甙(1)。例如瑞士Sandoz公司的路线见文献北京制药工业研究所一室，北京医药工业，2：11，1984；是把1α-溴-2，3，4，6-O-四乙酰基-D-葡萄糖经H2O和Ag2CO3在适当条件下反应合成1β-羟基的相应衍生物，使之与4’-保护的表鬼臼毒素缩合，再经去保护后得到VP-16(1)。以葡萄糖计合成依托泊甙(1)需8步反应。东京微生物化学研究所与上海医药工业研究院的专利路线见文献：公开特许公报，61-134396；中国专利CN1057054A。
则是以α，β-混合的4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖为原料，经苄氧羰酰氯与氯乙酰氯的保护，得到4，6-O，O-亚乙基-2，3-O-二-氯乙酰基-1β-O-苄氧羰酰基-D-葡萄糖，再经钯黑氢解脱去苄氧羰酰基后，得到相应的1β-葡萄糖用与缩合反应。从葡萄糖计，糖部分有四步反应。上海医药工业研究院路线与东京微化所路线相比，缩合反应前无需保护表鬼臼毒素(2)的4’-酚羟基，故反应路线短2步，收率提高。意大利SICOR SOCIETA公司专利路线见文献：WO93/02094是用二氯乙酰氯保护4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖，再经醇解，端羟基以三甲基氯硅烷保护后得到1β-O-三甲基硅烷衍生物。以葡萄糖计，糖部分也有四步反应。此β-构型糖与表鬼臼毒素(2)缩合后，经去保护得到依托泊甙(1)。
但上述合成方法分别存在保护基或反应路线较长的缺点，因此本发明的目的在于克服上述缺点，简化反应步骤。
本发明公开了抗肿瘤药依托泊甙合成的新方法。本发明的方法涉及一种抗肿瘤药物依托泊甙(etoposide)的合成新方法，它由D-葡萄糖经4，6-O，O-亚乙基后的4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖和三甲基氯代硅烷((CH3)3SiCl)反应立体专一性地转化为1，2，3-O-三-三甲基硅-4，6-O，O-亚乙基-β-D-葡萄糖元，后者在路易士酸如三氟化硼乙醚络合物催化下直接合成得依托泊甙，产率20％以上。
该方法包括下列步骤：
(1) 制备4，6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖
以4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖为原料，在二氯甲烷
和三乙胺的溶剂中，冷却至0～10℃，搅拌条件下，滴加三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，加毕后于0～-50℃反应3～24小时，过滤，滤液逐次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、浓缩得油状物，经柱层析，石油醚丙酮混合液洗脱、洗脱物放置后得白色固体化合物4，6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖；
(2)合成依托泊甙：
将4.6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三-三甲基硅烷-β-O葡萄糖与表鬼臼毒素(2)在二氯甲烷溶剂中，冷却至0～-50℃，在搅拌和充氮条件下，滴加三氟化硼-乙醚或其他路易士酸催化液，加毕后在0℃--50℃反应3-24小时，再滴加吡啶中和，抽滤，滤液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，有机层以饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、过滤得由油状物，经柱层析，以乙醚-石油醚洗脱，得依托泊甙与α-缩合物(3)和化合物(4)的混合物，再如上述柱层析一次，分得依托泊甙粗品，经乙酸乙酯-乙醇重结晶得依托泊甙(1)。
本发明采用三甲氯代硅烷同时保护4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖(α+β)上的三个羟基，得到4，6-O，O-亚乙基-1，2，3-三-三甲基硅烷-β-D-葡萄糖(5)，产率93％。经1HNMR(300H2)测定，其J1，2＝7.3Hz(一般Ja，a＝7-10Hz，Ja，e＝2-4Hz)，证实为光学纯度高的β-构型产物。
这样，由葡萄糖计，经2步反应就得到β构型的糖甙，由化合物(5)与表鬼臼毒素(2)一步反应就可得到依托泊甙(1)。见反应式2。
反应式2
用上述方法进行实验，我们在得到VP-16(1)的同时，也得到了几个副产物。主要是α-构型的缩合产物(3)和缩合产物(4)。根据光谱与初步推断，缩合产物(4)可能是3-羟基与表鬼臼毒素(2)的缩合产物，说明三个三甲基硅氧醚都可能参与糖甙缩合反应。
总之，我们以D-葡萄糖为起始原料，经亚乙基化，硅烷化，及与表鬼臼毒素(2)糖甙缩合反应，共经3步反应，就得到了依托泊甙(1)。反应路线简短，收率尚可，是一种新的合成依托泊甙(1)的方法。此外，中间体4，6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三三甲基硅烷-β-D-
实例1：4，6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三-三甲基硅烷-β-D-葡萄糖(5)的合成
500ml反应瓶中加入4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖(由D-葡萄糖制得，α∶β＝9∶1，11.54克，0.056mol)，240ml二氯甲烷和三乙胺(28.3克，0.28mol)，磁力搅拌，冷却至-10℃左右。滴加入三甲基氯硅烷(24.5克，0.227mol)溶于60ml二氯甲烷的溶液，2hr滴完。控制反应温度在-10℃-0℃间，在此温度下反应3hr。滤去固体，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗四次，再用饱和氯化钠溶液洗一次。无水硫酸镁干燥，经过滤，浓缩，得油状物。用石油醚∶丙酮＝40∶1柱层析，得到油状物22.0克，放置后为白色固体，为化合物5，收率93％。[a]18.5 D-35.8(CHCl3，c＝1)；Anal.Calcd for C17H38O6Si3：C，48.30；H，9.06.Found：C，48.22；H，9.30；
质谱(Finnign-MAT212，m/z)：
422，M+。；407，(M-CH3)+；204，(M-3Si(CH3)3)+，100％
1HNMR(300Hz，CDCl3)：0.15(s，27H，3(CH3)3)；
1.32(d，J＝5.0Hz，3H，CH3CH)；3.33-3.17(峰重叠，3H，H-2，3，5)；3.57-3.48(峰重叠，2H，H-4，6a)；
4.09(dd，1H，6b)；4.53(d，J＝7.3Hz-，1H，H-1)；
4.65(q，J＝5.0Hz，1H，CH3CH)。
实例2：依托泊甙(VP-16)(1)的合成
1升四口瓶中加入表鬼臼毒素(2)(4.8g，0.012mol)，4，6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三-三甲基硅烷-β-O-葡萄糖(5)(8.5g，0.020mol)和600ml二氯甲烷，电磁搅拌，冷却至-15C。氮气保护下，滴加入三氟化硼-乙醚(10ml，0.079mol)溶液，15分钟滴完。在-15℃-12℃下反应21小时。滴加10ml吡啶中和，10分钟滴完。抽滤，滤液倒入500ml饱和碳酸氢钠溶液中，有机层用饱和氯化钠溶液洗3次。无水硫酸镁干燥，经过滤，浓缩，得油状物。用二氯甲烷∶乙醚∶石油醚＝4∶1∶0.05及4∶1∶0.1柱层析，分得VP-16(1)及α-缩合产物(3)共2.5g，以及化合物(4)2.24g。再用同样洗脱剂进行一次柱层析，分得VP-16(1)1.4g，收率21.9％。α-缩合产物(3)0.9g。VP-16(1)经乙酸乙酯和乙醇重结晶，mp：254-256℃。
质谱：588，M+。；382，(M-糖原)+，100％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)：1.39(d，3H，CH3CH)；2.86(dddd，1H，H-3，J2，3＝14.5Hz，J3，11，＝8.7Hz，J3，4＝2.9Hz，J3，11＝7.3Hz)；3.24(dd，1H，H-2，J1，2＝4.4Hz，J2，3＝14.5Hz)；4.20(dd，1H，H-11，J3，11＝7.3Hz，J11，11’＝8.0Hz)；4.40(dd，1H，H-11’，J3，11’＝8.7Hz，J11，11’＝8.0Hz)；4.60(d，1H，H-1，J1，2＝4.4Hz)；4.65(d，1H，glucoseH-1，Jgh-1，2＝7.6Hz)；4.90(d，1H，H-4，J3，4＝2.9Hz)；5.98(2H，CH2O2)；6.25(2H，H-2’，H-6’)；6.53(s，1H，H-8)；6.80(s，1H，H-5)；数据与文献报道一致。
化合物(3)：mp：172-175℃
质谱：588，M+。；382，(M-糖原)+，100％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)：1.34(d，3H，CH3CH)；2.90(dddd，1H，H-3)；3.39(dd，1H，H-2)；4.07(dd，1H，H-11)；4.27(dd，1H，H-11’)；4.62(d，1H，H-1，J1，2＝5.1Hz)；5.05(d，1H，H-4，J3，4＝3.7Hz)；5.99(2H，CH2O2)；6.26(2H，H-2’，H-6’)；6.52(s，1H，H-8)；6.89(s，1H，H-5)；4.73(d，1H，糖H-1，J糖H1，2＝2.8Hz).
化合物(4)：mp：191-194℃
质谱：588，M+，100％；382，(M-糖原)+。
1HNMR(300Hz，CDCl3)：1.32(d，3H，CH3CH)；2.87(dddd，1H，H-3)；3.26(dd，1H，H-2)；4.06(dd，1H，H-11)；4.16(dd，1H，H-11’)；4.58(d，1H，H-1，J1，2＝5.1Hz)；5.02(d，1H，H-4，J3，4＝3.7Hz)；5.97(2H，CH2O2)；6.26(2H，H-2’，H-6’)；6.49(s，1H，H-8)；6.89(s，1H，H-5).
Claims (2)
1、一种抗肿瘤药依托泊甙的合成新方法，它由D-葡萄糖经4，6-O，O-亚乙基后的4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖和三甲基氯代硅烷(CH3)3SiCl反应立体专一性地转化为1，2，3-O-三-三甲基硅-4，6-O，O-亚乙基-β-D-葡萄糖元，后者在路易士酸三氟化硼乙醚络合物催化下直接合成得依托泊甙。
2、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药依托泊甙的合成新方法，该方法包括下列步骤：
(1)制备4，6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖
以4，6-O，O-亚乙基-D-葡萄糖为原料，在二氯甲烷和三乙胺的溶剂中，冷却至0～10℃，搅拌条件下，滴加三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，加毕后于0～-50℃反应3～24小时，过滤，滤液逐次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、浓缩得油状物，经柱层析，石油醚丙酮混合液洗脱、洗脱物放置后得白色固体化合物4，6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖；
(2)合成依托泊甙：
将4.6-O，O-亚乙基-1，2，3-O-三-三甲基硅烷-β-D葡萄糖与表鬼臼毒素在二氯甲烷溶剂中，冷却至0～-50℃，在搅拌和充氮条件下，滴加三氟化硼-乙醚或其他路易士酸催化液，加毕后在0℃--50℃反应3-24小时，再滴加吡啶中和，抽滤，滤液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，有机层以饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、过滤得由油状物，经柱层析，以乙醚-石油醚洗脱，得依托泊甙与α-缩合物4’-去甲基表鬼臼毒素9-(4，6-O-亚乙基-1-α-D-葡萄糖吡喃糖苷)和化合物4’-去甲基表鬼臼毒素9-(4，6-O-亚乙基-3-β-D-葡萄糖吡喃糖苷)的混合物，再如上述柱层析一次，分得依托泊甙粗品，经乙酸乙酯-乙醇重结晶得依托泊甙。
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