JP7085631B2

JP7085631B2 - プレシオモナス・シゲロイデスｏ５１血清型ｏ－抗原オリゴ糖の化学合成方法

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Publication number: JP7085631B2
Application number: JP2020540575A
Authority: JP
Inventors: 尹健; 胡静; ピーターシーバーガー，; 秦春君
Original assignee: Jiangnan University
Current assignee: Jiangnan University
Priority date: 2018-01-29
Filing date: 2018-04-11
Publication date: 2022-06-16
Anticipated expiration: 2038-04-11
Also published as: WO2019144508A1; CN108558961B; CN108558961A; JP2021512069A

Description

本発明は、プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原オリゴ糖の化学合成方法に関し、特に還元端にアミノリンカーアームが組み込まされたヘテロ修飾ポリアミノオリゴ糖に関し、化学分野に属する。

プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）は、１９４７年に発見された活性グラム陰性病原菌であり、海外旅行者が重度の下痢に罹患する最も主要な病原菌である。さらに、プレシオモナス・シゲロイデスは一連の重度の腸管外感染症を引き起こすこともあり、特に子供や潜在的な疾患がある成人を感染しやすく、その中でも、プレシオモナス・シゲロイデス感染による膿血症や髄膜炎は、極めて高い死亡率を有する(I. Stock, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15, 129-139)。現在、この病原菌感染に対する治療手段は抗生物質治療に依存しており、臨床治療で絶え間なく出てきた薬剤耐性報告はプレシオモナス・シゲロイデス感染の治療をますます困難になっている。懸念されるところは、世界的な範囲ではプレシオモナス・シゲロイデスワクチンが登録されていないことである。国際化交流が密になるにつれ、有効なプレシオモナス・シゲロイデスのワクチンの開発は特に急務となっている。

プレシオモナス・シゲロイデスの血清型研究により１０２種類の菌体抗原（Ｏ－抗原）と５１種類の鞭毛抗原（Ｈ抗原）(E. Aldova et al., Folia Microbiol. 2000, 45, 301-304)があることを示した。プレシオモナス・シゲロイデスは、非莢膜細菌であるので、その細胞表面がリポ多糖層で覆われている。細菌性リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ,ＬＰＳ）のＯ－抗原部分は、高度な構造特異性を有し、病原菌の感染や宿主の免疫応答などの生物学的プロセスにおいて重要な役割(J. Lukasiewicz et al., Biochemistry2006, 45, 10434-10447)を果たしていることから、プレシオモナス・シゲロイデスＯ－抗原は、プレシオモナス・シゲロイデスワクチンを開発するための重要な標的分子である。

構造が報告された多くのプレシオモナス・シゲロイデスＯ－抗原のうち、Ｏ５１血清型Ｏ－抗原多糖構造は、その高度な構造特異性により注目されている。この多糖構造は、１つのヘテロ修飾ポリアミノ三糖の繰り返し単位［→４）－β－Ｄ－ＧｌｃｐＮＡｃ３ＮＨｂＡ－（１→４）－α－Ｌ－ＦｕｃｐＡｍ３ＯＡｃ－（１→３）－α－Ｄ－ＱｕｉｐＮＡｃ－（１→］（図１に示す）で構成され、２つのアミノジデオキシヘキソースと１つのジアミノジデオキシヘキスロン酸構造を含み、構造内のアミノ基はそれぞれアセチル基、アセトアミジノ基（ａｃｅｔａｍｉｄｉｎｏ、Ａｍ）及びＤ－３－ヒドロキシブチリル基（Ｄ－３－ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｙｌ、Ｈｂ）で修飾される(A. Maciejewska et al., Carbohydr. Res. 2009, 344, 894-900)。自然界で糖構造の高度な多様性は広く知られているが、プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１の多糖構造に類似しているジアシルアミノウロン酸及び稀な基であるアセトアミジノ基と３－ヒドロキシブチリル基を含む糖分子はまだ極めて希少である。報告された類似した構造は、ビブリオ・バルニフィカスＹＪ０１６菌株(S. N. Senchenkova et al., Carbohydr. Res. 2009, 344, 1009-1013)やＣＥＣＴ５１９８菌株(A. S. Shashkov et al., Carbohydr. Res. 2009, 344, 2005-2009)、緑膿菌Ｏ５血清型(A. Larkin et al., Biochemistry2009, 48, 5446-5455)、アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１７９６１菌株(E. Fregolino et al., Carbohydr. Res. 2011, 346, 973-977)など、重要な病原菌の細胞表面成分に由来しており、このような糖構造は、病原菌の病原性に関連している可能性があることを示しており、糖類構造の関連する生物学的作用のさらなる検証は、関連する研究のための純物質を得ることに依存する。抽出により得られる多糖は、病原菌の培養および抽出・精製という複雑なプロセスにより制限され、抽出により得られる多糖は、構造が不均一であり、不純物を完全に除去しにくいという問題がある。前記のとおり、化学合成方法によって構造が明確な関連オリゴ糖について純物質を得ることは、病原菌の病原性の研究、新規抗菌薬の開発、及び新規糖類ワクチンの研究開発に重要な基盤を提供する。

過去数十年の間、合成化学者は、保護基戦略の発展、新規保護基の開発、グリコシル化方法の開発及び自動化合成技術など、合成糖化学を継続的に発展してきた。ただし、プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１多糖に代表されるヘテロ修飾ポリアミノ糖構造は、合成化学者によって非常に挑戦的な標的分子と見なされている。現在、プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１多糖を含む類似したヘテロ修飾ポリアミノ糖構造の化学合成はまだ報告されていない。その構造内のアミノジデオキシヘキソースとジアミノヘキスロン酸は４個のアミノ基のような基を含み、糖類化合物に稀なアセトアミジノ基とヒドロキシブチリル基を修飾するため、グリコシル化反応の立体的選択性及び異なる修飾基の直交組み込みに影響を与える。したがって、この構造の全合成には、保護基の選択、修飾基の導入タイミングの選択、グリコシル化反応の効率や選択性などの重要な工程を含む全体的な経路設計が必要である。

本発明は、プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖の、リンカーアームが組み込まれたオリゴ糖フラグメントに関し、この糖鎖の化学構造式は、一般式Ｉとして示され得る。

Ｖ＊－［Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ］_ｎ－Ｖ－Ｏ－Ｌ－ＮＨ_２式Ｉ
（式中、ｘは１、２、３であり、ｎは１、２、３であり、－Ｖ－は、１本の化学結合、－Ｕ_ｘ＋２－、又は－Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－を示し、Ｖ＊－は、Ｈ－、Ｈ－Ｕ_ｘ－、又はＨ－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ－を示し、Ｌは、リンカーアームを示し、Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２は式Ｖ（図２）に示される。）

本発明では、リンカーアームＬは、炭素数２～４０（側鎖の炭素数を含む）の鎖式構造であってもよい。

本発明では、リンカーアームの主鎖の長さが４－８個の原子数である場合、鎖には、１、２又は３個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ及びＳ）が含んでもよい。リンカーアームの主鎖の長さが９－１４個の原子数である場合、鎖には、１、２、３、４、５又は６個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ及びＳ）が含んでもよい。

本発明では、リンカーアーム－Ｌ－は、全部又は部分的にフッ素で置換されてもよい。リンカーアーム－Ｌ－は、１つの三、四、五又は六員飽和炭素環を含んでもよく、１つの五員不飽和炭素環（非芳香環）を含んでもよく、四、五又は六員飽和酸素複素環を含んでもよく、１つの四、五又は六員飽和窒素複素環を含んでもよく、１つの六員芳香炭素環を含んでもよい。

本発明では、リンカーアーム－Ｌ－は、アミド結合及び／又は尿素基を含んでもよい。

本発明では、リンカーアーム－Ｌ－は、１つ又は複数の置換基を含んでもよい、これらの置換基には、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｃ_３Ｈ_７、－Ｃ_５Ｈ_９、－Ｃ_６Ｈ_１３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２、－ＳＣＨ_３、－ＳＣ_２Ｈ_５、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２及び－Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２が含まれてもよい。

本発明では、合成する糖鎖構造には、有機又は無機の酸又はアルカリと対応する塩を形成し得るアルカリ性基（アセトアミジノ基）及び酸性基（カルボキシ基）が含まれる。塩形成に用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ－アミノ安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ビニルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、ｏ－メチルマンデル酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、ｏ－トルエン酒石酸、タルトロン酸、アミノナフタレンスルホン酸、及びその他の鉱酸又はカルボン酸がある。塩形成に用いられ得る無機又は有機アルカリには、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、水酸化テトラアルキルアンモニウム、リジン、アルギニンなどがある。

本発明では、合成する糖鎖構造は、アルカリ性基（アセトアミジノ基）と酸性基（カルボキシ基）を同時に含有するため、分子内のプロトン移動、即ち酸性基のプロトンをアルカリ性基に移すことにより、一般式Ｉは、－Ｏ^－と－ＮＨ_３ ^＋を含有する両性分子であってもよい。

本発明では、単糖構成ブロック（Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２）の間の連結方式は、いずれも、１つの単糖構成ブロックが端末基における炭素（１位炭素）を介して別の単糖構成ブロックの対応するヒドロキシ酸素と形成するグリコシド結合である。

本発明に係るプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原糖鎖は、一般式ＩＩとして示され得る。

Ｖ＊－［Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ］_ｎ－Ｏ－Ｌ－ＮＨ_２式ＩＩ、
（式中、ｘ、ｎ、Ｌ、Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２及びＶ＊は一般式Ｉと同様である。）
一般式ＩＩは、具体的には、一般式ＩＩ－ａ、ＩＩ－ｂ及びＩＩ－ｃとして示され得る。

本発明に係るプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原糖鎖は、一般式ＩＩＩとして示され得る。
Ｖ＊－［Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ］_ｎ－Ｕ_ｘ＋２－Ｏ－Ｌ－ＮＨ_２式ＩＩＩ、
（式中、ｘ、ｎ、Ｌ、Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２及びＶ＊は一般式Ｉと同様である。）
一般式ＩＩＩは、具体的には、一般式ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ及びＩＩＩ－ｃとして示され得る。

本発明に係るプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原糖鎖は、一般式ＩＶとして示され得る。
Ｖ＊－［Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ］ｎ－Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｏ－Ｌ－ＮＨ_２式ＩＶ、
（式中、ｘ、ｎ、Ｌ、Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２及びＶ＊は一般式Ｉと同様である。）
一般式ＩＶは、具体的には、一般式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ及びＩＶ－ｃとして示され得る。

本発明は、プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖のリンカーアーム修飾糖鎖（一般式Ｉ）の化学合成方法を提供し、この方法は、式ＶＩ（１～４）に示される３つの単糖構成ブロック１、２、３及びリンカーアーム４を原料とする。

（式中、
ＰＧ^１、ＰＧ^３、ＰＧ^４はヒドロキシ保護基であり、それぞれ独立して、アセチル基（Ａｃ）、レブリノイル（Ｌｅｖ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、クロロアセチル基（ＣｌＡｃ）、ジクロロアセチル基（ＤＣＡ）、トリクロロアセチル基（ＴＣＡ）、ピバロイル基（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、２－ナフチルメチル基（Ｎａｐ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）などから選ばれてもよい。
ＰＧ^２は、ヒドロキシ保護基であり、ベンジル基（Ｂｎ）であってもよい。
ＰＧ^５は、アミノ保護基であり、トリクロロアセチル基（ＴＣＡ）、ジクロロアセチル基（ＤＣＡ）、クロロアセチル基（ＣｌＡｃ）から選ばれてもよい。
ＰＧ^６は、ヒドロキシ保護基であり、ベンジル基（Ｂｎ）、２－ナフチルメチル基（Ｎａｐ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、レブリノイル（Ｌｅｖ）から選ばれてもよい。
ＰＧ^７は、カルボキシ保護基であり、ベンジル基（Ｂｎ）であってもよい。
ＰＧ^９、ＰＧ^１０は、アミノ保護基であり、ベンジル基（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）であってもよい。
ＬＧは、グリコシル化反応用の脱離基であり、エチルチオ基、ｐ－トリルチオ基、フェニルチオ基、臭素、フッ素、トリクロロアセトイミデート、Ｎ－フェニルトリフルオロアセトイミデート、リン酸ジブチルから選ばれてもよい。）

本発明は、プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法を提供し、この方法は、化合物４９を原料として、３位の二次転位によりジアミノグルコース５２の合成を完了する（図７に示す）。化合物４９～５０のステップは、Ｌａｔｔｒｅｌｌ－Ｄａｘ反応により完了され、使用される試薬Ｒ^１ＮＯ_２は、亜硝酸カリウム（ＫＮＯ_２）、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）、亜硝酸テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＮＯ_２）などであってもよい、反応温度は、室温～８０℃の間であってもよい。化合物５１がアジドで求核置換されることにより５２の合成を完了し、Ｒ^２Ｎ_３はアジ化ナトリウム（ＮａＮ_３）、アジ化トリメチルシリル（ＴＭＳＮ_３）などであってもよい、反応温度は、室温～６０℃の間であってもよい。ＰＧ^１１は、アリルオキシ基（ＯＡｌｌ）、エチルチオ基（ＳＥｔ）、フェニルチオ基（ＳＰｈ）、ｐ－トリルチオ基（ＳＴｏｌ）、セレノフェニル基（ＳｅＰｈ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ基（ＯＴＢＤＭＳ）などである。ＰＧ^１２、ＰＧ^１３は、ヒドロキシ保護基であり、ベンジリデン基（ＰｈＣＨ）、プロピリデン基（（ＣＨ_３）_２ＣＨ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、アセチル基（Ａｃ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）などであってもよい。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法は、下記反応モジュールを含む。
１）反応モジュールＡ：グリコシル化反応
グリコシル化反応に使用される脱離基がエチルチオ基、ｐ－トリルチオ基、フェニルチオ基である場合、グリコシル化反応における活性化剤は、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（ＴｆＯＭｅ）、ジメチル（メチルチオ）スルホニウム・トリフルオロメタンスルホネート（ＤＭＴＳＴ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）／Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）／Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）から選ばれてもよく、反応温は－４０℃～室温の間であってもよく、
脱離基がフッ素である場合、グリコシル化反応における活性化剤は、過塩素酸銀（ＡｇＣｌＯ_４）、四フッ化チタン（ＴｉＦ_４）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）などであってもよく、反応温度は－４０℃～室温の間であってもよく、
脱離基が臭素である場合、グリコシル化反応における活性化剤は、過塩素酸銀（ＡｇＣｌＯ_４）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）であってもよく、反応温度は、－４０℃～室温の間であってもよく、
脱離基がトリクロロアセトイミデート、Ｎ－フェニルトリフルオロアセトイミデート、リン酸ジブチルである場合、グリコシル化反応における活性化剤は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ_３・ＯＥｔ_２）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）であってもよく、反応温度は、－４０℃～室温の間であってもよい。
グリコシル化反応において、除水用の分子篩は４Å分子篩又は３Å分子篩であってもよい。

２）反応モジュールＢ：アジドの還元・アセチル化
アジドの還元・アセチル化は、チオ酢酸（ＡｃＳＨ）／ピリジン方法によって直接完了され得、アジドをアミノに還元して、次にアセチル化することによっても完了され得る。アジドをアミノに還元する方法は、トリメチルホスフィン（ＰＭｅ_３）／水、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）／水、１,３－プロピレンジチオール／トリエチルアミン、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）／二塩化ニッケル（ＮｉＣｌ_２）、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）／ベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）／トリエチルアミン、亜鉛／銅／酢酸、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒／水素ガスなどであってもよく、
アミノのアセチル化方法は、酢酸無水物（Ａｃ_２Ｏ）／メタノール、酢酸無水物／ピリジン、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／トリエチルアミンなどであってもよい。

３）反応モジュールＣ：単糖構成ブロック１（キノボサミン）の３位脱保護
ヒドロキシ保護基がアセチル基（Ａｃ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、クロロアセチル基（ＣｌＡｃ）、ジクロロアセチル基（ＤＣＡ）、トリクロロアセチル基（ＴＣＡ）、ピバロイル基（Ｐｉｖ）である場合、使用される脱保護条件は、ナトリウムメトキシド／メタノール、水酸化カリウム／メタノール、水酸化ナトリウム／メタノールなどであってもよく、
ヒドロキシ保護基がレブリノイル（Ｌｅｖ）である場合、使用される脱保護条件は、酢酸ヒドラジン／ピリジンなどであってもよく、
ヒドロキシ保護基がアリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）である場合、使用される脱保護条件は、二酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）／ジエチルアミンなどであってもよく、
ヒドロキシ保護基が２－ナフチルメチル基（Ｎａｐ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）である場合、使用される脱保護条件は、２,３－ジクロロ－５,６－ジシアノ－１,４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）／水、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）／水などであってもよく、
ヒドロキシ保護基がｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）である場合、使用される脱保護条件は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸などであってもよい。

４）反応モジュールＤ：アジドの還元・２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）の修飾
アジドをアミノに還元する方法は、トリメチルホスフィン（ＰＭｅ_３）／水、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）／水、１,３－プロピレンジチオール／トリエチルアミン、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）／二塩化ニッケル（ＮｉＣｌ_２）、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）／ベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）／トリエチルアミン、亜鉛／銅／酢酸、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒／水素ガスなどであってもよく、
アミノで２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）を修飾する方法は、２,２,２－トリクロロエトキシカルボニルクロリド（ＴｒｏｃＣｌ）を用いて、弱アルカリ、たとえば重炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの反応条件下で完了され得る。

５）反応モジュールＥ：単糖構成ブロック２（フコサミン）の３,４位の選択的なナフチルメチル保護
フコースの３,４位の選択的なナフチルメチル保護とは、具体的には、３,４位ヒドロキシに対して４位のヒドロキシはそのまま保留し、３位ヒドロキシのナフチルメチル保護を選択的に行うことを意味し、使用される方法は、１１０℃で原料をジブチルスズオキシドで１時間処理した後、室温～１１０℃の反応温度で、２－ブロモメチルナフタレンと臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）で反応液を処理することにより完了され得る。

６）反応モジュールＦ：単糖構成ブロック２（フコサミン）の３位アセチル化
フコースの３位に対するアセチル化は、ナフチルメチル基の選択的な除去及びアセチル基の導入により完了される必要がある。ナフチルメチル基の選択的除去方法は、２,３－ジクロロ－５,６－ジシアノ－１,４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）／水方法などであってもよく、
アセチル基の導入方法は、酢酸無水物／ピリジン、塩化アセチル／ピリジン、塩化アセチル／トリエチルアミンなどであってもよい。

７）反応モジュールＧ：アジドの還元・ブチル化
アジドをアミノに還元する方法は、トリメチルホスフィン（ＰＭｅ_３）／水、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）／水、１,３－プロピレンジチオール／トリエチルアミン、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）／二塩化ニッケル（ＮｉＣｌ_２）、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）／ベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）／トリエチルアミン、亜鉛／銅／酢酸、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒／水素ガスなどであってもよく、
アミノでブチリル基を修飾する方法は、（Ｒ）－３－Ｏ－ＰＧ^８－酪酸無水物（図８に示す）を原料として、アルカリ処理条件下又はアルカリ処理なしで行うすることができ、使用されるアルカリは、ピリジン、トリエチルアミンなどであってもよく、
アミノでブチリル基を修飾する方法は、（Ｒ）－３－Ｏ－ＰＧ^８－ハロゲン化ブチリル（塩化アシル、臭化アシル又はフッ化アシル）（図８に示す）を原料として、アルカリ処理条件下で行うすることができ、使用されるアルカリは、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどであってもよく、
アミノでブチリル基を修飾する方法は、（Ｒ）－３－Ｏ－ＰＧ^８－酪酸（図８に示す）を原料としてもよく、使用される縮合条件は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／４－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン（ＤＭＡＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／４－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）／４－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン（ＤＭＡＰ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）／１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、ジフェニルホスホン酸クロリド（ＤＰＰ－Ｃｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）などとしてもよい。
（Ｒ）－３－ヒドロキシブチリル基におけるヒドロキシ保護基ＰＧ^８は、ベンジル基（Ｂｎ）などであってもよい。

８）反応モジュールＨ：Ｔｒｏｃの除去・アセトアミジノ基への修飾
Ｔｒｏｃの除去方法は、亜鉛粉／酢酸であってもよく、酢酸の含有量は、５０％～１００％の間であってもよく、反応温度は、室温～６５℃の間であってもよく、
アミノをアセトアミジノ基に修飾する方法は、アリールチオアセトイミデートハロゲン酸塩又はアルキルチオアセトイミデートハロゲン酸塩（図９に示す）からアルカリ処理条件下で行うことができる、アリール基は、ベンジル基又はナフチルメチル基などであってもよく、アルキル基は、メチル基又はエチル基などであってもよく、ハロゲン酸は、塩酸又は臭化水素酸などであってもよく、使用されるアルカリは、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどであってもよく、
アミノを修飾してアセトアミジノ基にする方法は、アルキルアセトイミデートハロゲン酸塩（図１０に示す）からアルカリ処理条件下で行うことができ、アルキル基は、エチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基などであってもよく、ハロゲン酸は、塩酸又は臭化水素酸などであってもよく、使用されるアルカリは、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどであってもよい。

９）反応モジュールＩ：接触水素化による完全脱保護
接触水素化による完全脱保護は、触媒条件下で、水素を導入して室温で反応を行うことができる。接触水素化に使用される触媒は、１０％パラジウム炭素触媒又は水酸化パラジウムなどであってもよく、反応に使用される溶剤は、水／メタノール／ジクロロメタン／酢酸混合液、水／ｔｅｒｔ－ブタノール／ジクロロメタン混合液などであってもよい。

１０）反応モジュールＪ：単糖構成ブロック３（グルクロン酸）の４位脱保護
ヒドロキシ保護基が２－ナフチルメチル基（Ｎａｐ）又はｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）である場合、脱保護方法は、２,３－ジクロロ－５,６－ジシアノ－１,４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）／水方法などであってもよく、
ヒドロキシ保護基がレブリノイル（Ｌｅｖ）である場合、脱保護方法は、酢酸ヒドラジン／ピリジンなどであってもよい。

１１）反応モジュールＫ：アジドの還元・アセトアミジノ基への修飾
アジドをアミノに還元する方法は、トリメチルホスフィン（ＰＭｅ_３）／水、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）／水、１,３－プロピレンジチオール／トリエチルアミン、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）／二塩化ニッケル（ＮｉＣｌ_２）、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）／ベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）／トリエチルアミン、亜鉛／銅／酢酸、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒／水素ガスなどであってもよく、
アミノをアセトアミジノ基に修飾する方法は、アリールチオアセトイミデートハロゲン酸塩又はアルキルチオアセトイミデートハロゲン酸塩（図９に示す）からアルカリ処理条件下で行うすることができ、アリール基は、ベンジル基又はナフチルメチル基などであってもよく、アルキル基は、メチル基又はエチル基などでってもよく、ハロゲン酸は、塩酸又は臭化水素酸などであってもよく、使用されるアルカリは、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどであってもよく、
アミノを修飾してアセトアミジノ基にする方法は、アルキルアセトイミデートハロゲン酸塩（図１０に示す）からアルカリ処理条件下で行うすることができ、アルキル基は、エチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基などであってもよく、ハロゲン酸は、塩酸又は臭化水素酸などであってもよく、使用されるアルカリは、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどであってもよい。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法は、下記反応ステップを含む。

１）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＩ－ａの合成には、以下のステップが含まれる（図１１に示す）。単糖構成ブロック１は、グリコシル化反応によってリンカーアームが組み込まれ、反応モジュールＢ、Ｃを経て単糖受容体５を得、単糖構成ブロック２とグリコシル化反応して二糖６を得る。二糖６は、反応モジュールＤ、Ｅを経て二糖受容体７を得、単糖構成ブロック３とグリコシル化反応して三糖８を得る。三糖８は、反応モジュールＦを経てフコースのアセチル基修飾を完了し、反応モジュールＧ、Ｈを経てアミノ修飾基の組み込みを完了して三糖１１を得、反応モジュールＩにより接触水素化して三糖ＩＩ－ａを得る。

２）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＩ－ｂの合成には、下記ステップが含まれる（図１２に示す）。単糖構成ブロック３は、グリコシル化によってリンカーアームが組み込まれ、単糖１２は、反応モジュールＧ、Ｊを経て単糖受容体１３を得る。単糖１３と単糖構成ブロック１は、グリコシル化反応して二糖１４を得、反応モジュールＢ、Ｃを経て二糖受容体１５を得る。二糖受容体１５と単糖構成ブロック２はグリコシル化反応して三糖１６を得、反応モジュールＫを経て、アセトアミジノ基の組み込みを完了して三糖１７を得、さらに反応モジュールＩにより接触水素化して三糖ＩＩ－ｂを得る。

３）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＩ－ｃの合成には、下記ステップが含まれる（図１３に示す）。単糖構成ブロック２は、グリコシル化反応によってリンカーアームが組み込まれ、得られた化合物１８が反応モジュールＤ、Ｅを経て単糖受容体１９を得る。単糖受容体１９と単糖構成ブロック３は、グリコシル化反応して二糖を得、反応モジュールＦ、Ｇ、Ｊを経て二糖受容体２１を得る。二糖受容体２１と単糖構成ブロック１は、グリコシル化反応して三糖２２を得、反応モジュールＢ、Ｈを経て、アミノ修飾基の組み込みを完了して三糖２４を得る。三糖２４は反応モジュールＩにより接触水素化して三糖ＩＩ－ｃを得る。

４）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＩＩ－ａの合成には、下記ステップが含まれる（図１４に示す）。三糖１６は、反応モジュールＤ、Ｅを経て三糖受容体２５を得る。三糖受容体２５と単糖構成ブロック３は、グリコシル化反応して四糖２６を得、反応モジュールＦを経てフコースのアセチル基修飾を完了し、反応モジュールＧ、Ｈを経て、アミノ修飾基の組み込みを完了して四糖２９を得る。四糖２９は反応モジュールＩにより接触水素化して四糖ＩＩＩ－ａを得る。

５）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＩＩ－ｂの合成には、下記ステップが含まれる（図１５に示す）。三糖２３は、反応モジュールＣにより脱保護されて三糖受容体３０を得る。三糖受容体３０と単糖構成ブロック２はグリコシル化反応して四糖３１を得、反応モジュールＤ、Ｈを経て、アセトアミジノ基の組み込みを完了して四糖３２を得る。四糖３２は反応モジュールＩにより接触水素化して四糖ＩＩＩ－ｂを得る。

６）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＩＩ－ｃの合成には、下記ステップが含まれる（図１６に示す）。三糖１０は、反応モジュールＪにより脱保護されて三糖受容体３３を得る。受容体３３と単糖構成ブロック１は、グリコシル化反応して四糖３４を得、さらに反応モジュールＢ、Ｈを経て、アミノ修飾基の組み込みを完了して四糖３６を得る。四糖３６は反応モジュールＩにより接触水素化して四糖ＩＩＩ－ｃを得る。

７）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＶ－ａの合成には、下記ステップが含まれる（図１７に示す）。四糖３１は、反応モジュールＤ、Ｅを経て四糖受容体３７とし、さらに単糖構成ブロック３とグリコシル化反応して五糖３８を得る。五糖３８は反応モジュールＦを経てフコースのアセチル基修飾を完了し、反応モジュールＧ、Ｈを経て、アミノ修飾基の組み込みを完了して五糖４１を得、さらに反応モジュールＩにより接触水素化して五糖ＩＶ－ａを得る。

８）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＶ－ｂの合成には、下記ステップが含まれる（図１８に示す）。四糖３５は、反応モジュールＣにより脱保護されて四糖受容体４２を得、さらに単糖構成ブロック２とグリコシル化反応して五糖４３とする。４３は、反応モジュールＤ、Ｈを経て、アセトアミジノ基への修飾を完了して五糖４４を得、さらに反応モジュールＩにより接触水素化して五糖ＩＶ－ｂを得る。

９）ｎが１、Ｖ＊－がＨ－である場合、ＩＶ－ｃの合成には、下記ステップが含まれる（図１９に示す）。四糖２８は、反応モジュールＪにより脱保護されて四糖受容体４５を得、さらに単糖構成ブロック１とグリコシル化反応して五糖４６を得る。五糖４６は、反応モジュールＢ、Ｈを経て、アミノ修飾基の組み込みを完了して五糖４８を得て、さらに反応モジュールＩにより接触水素化して五糖ＩＶ－ｃを得る。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法では、糖構成ブロック１（キノボース）をグリコシル供与体とする場合、１,２－シス－α－グリコシド結合の生成に有利するように、その２位アミノはアジドで保護され得る。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法では、糖構成ブロック２（フコース）をグリコシル供与体とする場合、１,２－シス－α－グリコシド結合の生成に有利するように、その２位アミノはアジドで保護され得る。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法では、糖構成ブロック２（フコース）の４位ヒドロキシをグリコシル化反応の受容体とする場合、４位ヒドロキシの求核性を向上させるために、この糖構成ブロック２（フコース）の２位アミノはＴｒｏｃで保護され得、３位ヒドロキシはナフチルメチルで保護され得る。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法では、糖構成ブロック３（グルクロン酸）をグリコシル供与体とする場合、アミド類保護基によるグリコシル化反応への阻害を回避するために、その構造における３位アミノはアジドを保護基とし得る。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法では、糖構成ブロック３（グルクロン酸）をグリコシル供与体とする場合、β－配置グリコシド結合の生成に有利し、且つ接触水素化によりアセチルアミノに転化できるように、その構造における２位アミノはトリクロロアセチルで保護され得る。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法では、糖構成ブロック１（キノボース）の構造における２位アセチルアミノは、その後の糖構成ブロックの導入を妨げないように、糖構成ブロック１（キノボース）のグリコシル化反応終了後に直ちに導入され得る。
本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法では、糖構成ブロック２（フコース）の３位ナフチルメチル基は、その後の糖構成ブロックの導入を妨げないように、４位グリコシル化反応終了後に直ちにアセチル基修飾に変換し得る。

本発明によるプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１オリゴ糖の化学合成方法では、糖構成ブロック３（グルクロン酸）の構造における３位ブチルアミド基の組み込みは、その後の糖構成ブロックの導入を妨げないように、グルクロン酸の４位脱保護に先立って完了され得る。

本発明は、ヘテロ修飾ポリアミノ糖を製造するための３種類の直交保護中間体をさらに提供し、それぞれ一般式８、一般式１６、一般式２２で示される化合物である。この３種類の化合物は、異なるアミノ修飾基の組み込みを完了することができ、さらにオリゴ糖鎖の延長にも使用できる。

本発明は、初めてプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原糖構造の化学合成を完了した。また、対応するリンカーアームを糖類構造の還元端に導入することによって、合成したオリゴ糖構造の、担体分子とのカップリング又は対応する基質への固定化のために基盤を提供し、プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原糖構造の生物作用の研究、及び糖類ワクチンなどの製造、開発に使用できる。

プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原三糖の繰り返し単位である。一般式Ｉ中のＵ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２で示される化合物である。一般式ＩＩ－ａ、ＩＩ－ｂ及びＩＩ－ｃで示される化合物である。一般式ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ及びＩＩＩ－ｃで示される化合物である。一般式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ及びＩＶ－ｃで示される化合物である。単糖構成ブロック１、２、３及びリンカーアーム４で示される化合物である。２,３－ジアミノグルコース５２の合成反応式である。アミノのブチル化修飾に使用されるブチリル系化合物である。アリール（アルキル）チオアセトイミデートハロゲン酸塩である。アルキルアセトイミデートハロゲン酸塩である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１三糖ＩＩ－ａの合成反応式である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１三糖ＩＩ－ｂの合成反応式である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１三糖ＩＩ－ｃの合成反応式である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１四糖ＩＩＩ－ａの合成反応式である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１四糖ＩＩＩ－ｂの合成反応式である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１四糖ＩＩＩ－ｃの合成反応式である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１五糖ＩＶ－ａの合成反応式である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１五糖ＩＶ－ｂの合成反応式である。プレシオモナス・シゲロイデスＯ５１五糖ＩＶ－ｃの合成反応式である。化合物１１＊の化学合成反応式である。化合物１２＊及び１３＊の化学合成反応式である。化合物２２＊の化学合成反応式である。化合物３５＊の化学合成反応式である。

実験で使用される市販の試薬は、いずれも処理せずに直接使用する。反応に使用される無水溶媒は、ＭＢｒａｕｎＭＢ－ＳＰＳ８００型溶媒乾燥システムで調製される。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用される溶媒はいずれも分析によれば純粋であり、かつ減圧蒸留してから使用される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートは、６０－Ｆ２５４シリカゲルで調製されたガラスベース又はアルミホイルベースのシリカゲルプレートである。薄層クロマトグラフィーの発色試薬は、糖発色剤（０．１％（ｖ／ｖ）３－メトキシフェノール、２．５％（ｖ／ｖ）硫酸エタノール溶液）、又はＣＡＭ発色剤（５％（ｗ／ｖ）モリブデン酸アンモニウム、１％（ｗ／ｖ）硫酸セリウム（ＩＩ）及び１０％（ｖ／ｖ）硫酸水溶液）、又はニンヒドリン発色剤（１．５％（ｗ／ｖ）ニンヒドリン及び３％（Ｖ／ｖ）酢酸ｎ－ブタノール溶液）である。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは２００～３００メッシュのシリカゲルである。サイズ排除クロマトグラフィーに使用される充填剤はデキストランゲルＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ－２０（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）である。

各反応ステップの収率をそれぞれ算出し、収率の計算方式は、（目標生成物量／原料物質量）×１００％である。核磁気スペクトル、赤外スペクトル、旋光度、高分解能マススペクトルを使用して製品について構造同定を行い、核磁気スペクトル及び高速液体クロマトグラフィーを使用して製品について純度分析を行う。水素スペクトル、炭素スペクトル及び２次元核磁気共鳴スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｓｃｅｎｄ４００メガ核磁気共鳴装置、ＢｒｕｋｅｒＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄＰｌｕｓ４００メガ核磁気共鳴装置、又はＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩ７００メガ核磁気共鳴装置により２５℃で測定される。高分解能マススペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ６２２０エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析計で測定される。旋光度はＳｃｈｍｉｄｔ＆ＨａｅｎｓｃｈＵｎｉＰｏｌＬ１０００全自動旋光計により５８９ｎｍで測定され、測定濃度の単位（ｃ）はｇ／１００ｍＬである。赤外スペクトルは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＮｉｃｏｌｅｔｉＳ５赤外線装置で測定される。分析型高速液体クロマトグラフィーは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ液体クロマトグラフィー-四重極型エレクトロスプレー質量分析計６１３０で行い、使用される分析カラムはＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＨｙｐｅｒｃａｒｂカラム（１５０ｘ４．６ｍｍ）である。分取型高速液体クロマトグラフィーは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ液体クロマトグラフィー-四重極型エレクトロスプレー質量分析計６１３０で行われ、使用されるセミ分取カラムは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＨｙｐｅｒｃａｒｂカラム（１５０ｘ１０ｍｍ）である。

実施例１
アリル３,４,６－トリス－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－２－トリクロロアセチルアミノ－α－Ｄ－グルコピラノース（１＊）の合成
反応式を図２０に示す。
アルゴンの保護下、１,３,４,６－テトラキス－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－２－トリクロロアセチルアミノ－β－Ｄ－グルコピラノース(M. Virlouvet et al., Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2657-2662)（２７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶解し、活性化させた４ Å分子篩及びアリルアルコール（１８．７ｍＬ、０．２７４ｍｏｌ）を加えた。－５℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（７０ｍＬ、０．５４８ｍｏｌ）を１滴ずつ滴下した。反応液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、室温に昇温して７１時間反応させた。反応終了後、反応液を砕氷２００ｇに注ぎ、珪藻土でろ過して得た有機相をそれぞれ水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で抽出して、得た有機相を硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮させた。得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）で精製して、黄色シロップ状の純物質１＊（１９．９ｇ、０．０４１ｍｏｌ, ７４％）を得た。[α]_D ²⁰= + 87.8° (c = 1.20, CHCl₃);IR ν_max (film) 3429, 2960, 1749, 1722, 1517, 1368, 1229, 1048, 822, 682 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 5.88 (dddd, J = 17.0, 10.3, 6.5, 5.4 Hz, 1H, CH=C), 5.41-5.23 (m, 3H, 4-H, C=CH₂), 5.16 (dd, J = 9.8, 9.8 Hz, 1H, 3-H), 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H, 1-H), 4.34-4.19 (m, 3H, 6-CH₂, OCH_a), 4.11 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H, OCH_b), 4.09-3.98 (m, 2H, 2-H, 5-H), 2.11 (s, 3H, CH₃CO), 2.05 (s, 3H, CH₃CO), 2.02 (s, 3H, CH₃CO);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 171.1, 170.6, 169.3, 161.9, 132.6, 119.1, 95.5, 92.1, 77.3, 70.7, 69.0, 68.1, 67.8, 61.8, 53.9, 20.7, 20.63, 20.59;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₇H₂₂Cl₃NO₉Na⁺(M + Na⁺): 512.0258, found: 512.0254。

実施例２
アリル４,６－Ｏ－ベンジリデン－２－デオキシ－２－トリクロロアセチルアミノ－α－Ｄ－グルコピラノース（２＊）の合成
反応式を図２０に示す。
化合物１＊（５０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２．８ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間撹拌した。反応終了後、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ１２０陽イオン交換樹脂で反応液を中和し、ろ過して濃縮させ、白色固体として目標３,４,６－トリヒドロキシ糖（３７．１ｇ、０．１０２ｍｏｌ, ｑｕａｎｔ．）を得た。
トリヒドロキシ糖（７１ｇ、０．１９５ｍｏｌ）をさらに３００ｍＬ無水ＤＭＦに溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（３５ｍＬ、０．２３４ｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸（４．４５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２４時間反応させた後、ロータリーエバポレーターを用いて減圧蒸留して反応中に生成したメタノールを除去し、６０℃で反応し続け、このような操作を繰り返し、反応終了後、減圧蒸留してＤＭＦを除去した。得た粗製品を酢酸エチルに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮させた後、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）で精製して、白色の固形状製品２＊（７３．６ｇ、０．１６３ｍｏｌ、８３％）を得た。［α]_D ²⁰ = + 68.6° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3339, 2919, 1695, 1530, 1451, 1372, 1085, 1027, 989, 748, 697 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.55-7.34 (m, 5H, Ph), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 5.86 (dddd, J = 16.9, 10.3, 6.4, 5.3 Hz, 1H, CH=C), 5.53 (s, 1H, PhCH), 5.35-5.20 (m, 2H, C=CH₂), 4.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 1-H), 4.27 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H, 4-H), 4.24-4.11 (m, 2H, 2-H, OCH_a), 4.06-3.94 (m, 2H, OCH_b, 5-H), 3.86 (ddd, J = 9.9, 9.8, 4.7 Hz, 1H, 6-CH_a), 3.74 (t, J= 10.3 Hz, 1H, 6-CH_b), 3.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H, 3-H), 2.78 (br, 1H, 3-OH);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 162.3, 137.0, 132.9, 129.3, 128.3, 126.3, 118.7, 101.9, 96.3, 92.4, 81.5, 69.7, 68.8, 68.6, 62.8, 55.4;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₈H₂₀Cl₃NO₆Na⁺(M + Na⁺): 474.0254, found: 474.0245。

実施例３
アリル４,６－Ｏ－ベンジリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホニル－２－トリクロロアセチルアミノ－２－デオキシ－α－Ｄ－グルコピラノース（３＊）の合成
反応式を図２０に示す。
化合物２＊（５３．１ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン／ピリジン混合液（６６０ｍＬ、７：１、ｖ／ｖ）に溶解し、－２０℃に降温した後、撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４０ｍＬ、０．２３４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、その後、２時間かけて徐々に１０℃まで昇温した。反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、１ＭＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム、水及び飽和食塩水で順次抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、低温で減圧蒸留して溶剤を除去し、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、５：１～２：１、ｖ／ｖ）で精製して、黄色シロップ状の製品３＊（６６．５ｇ、０．１１４ｍｏｌ, ９８％）を得た。[α]_D ²⁰= + 35.3° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3348, 1698, 1529, 1414, 1373, 1203, 1146, 1122, 959, 836, 753, 628 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.52-7.33 (m, 5H, Ph), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 5.87 (dddd, J = 17.0, 10.2, 6.8, 5.4 Hz, 1H, CH=C), 5.62 (s, 1H, PhCH), 5.37-5.27 (m, 2H, C=CH₂), 5.13 (dd, J = 10.3, 9.1 Hz, 1H, 3-H), 5.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H, 1-H), 4.50 (ddd, J = 10.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H, 2-H), 4.36 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H, 6-CH_a), 4.25 (ddt, J = 12.7, 5.5, 1.3 Hz, 1H, OCH_a), 4.06 (ddt, J= 12.7, 6.8, 1.2 Hz, 1H, OCH_b), 3.98 (td, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H, 5-H), 3.92 (dd, J = 9.2 Hz, 1H, 6-CH_b), 3.84 (dd, J= 10.1, 10.1 Hz, 1H, 4-H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 162.2, 136.2, 132.2, 129.2, 128.2, 125.9, 119.9, 116.8, 101.6, 96.4, 91.8, 83.1, 78.2, 69.3, 68.4, 63.3, 53.8;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₉H₁₉Cl₃F₃NO₈SNa⁺(M + Na⁺): 605.9747, found: 605.9760。

実施例４
アリル４,６－Ｏ－ベンジリデン－２－トリクロロアセチルアミノ－２－デオキシ－α－Ｄ－アロピラノース（４＊）の合成
反応式を図２０に示す。
化合物３＊（０．５ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸カリウム（３６４ｍｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加えて反応液を希釈し、飽和食塩水で抽出し、得た有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮させた。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、８：１、ｖ／ｖ）にかけて、白色固形状の３位転位生成物４＊（２７８ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ, ７２％）を得た。[α]_D ²⁰= + 74.0° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3419, 1711, 1507, 1378, 1218, 1102, 1065, 1023, 820, 756, 699 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.57-7.33 (m, 6H, NH, Ph), 5.88 (dddd, J = 16.9, 10.3, 6.4, 5.2 Hz, 1H, CH=C), 5.63 (s, 1H, PhCH), 5.37-5.20 (m, 2H, C=CH₂), 5.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H, 1-H), 4.38 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H, 6-CH_b), 4.27 (m, 2H, 3-H, OCH_a), 4.24-4.16 (m, 2H, 2-H, 5-H), 4.05 (ddt, J = 13.0, 6.5, 1.3 Hz, 1H, OCH_b), 3.80 (t, J= 10.3 Hz, 1H, 6-CH_a), 3.67 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H, 4-H), 2.66 (br, 1H, 3-OH);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 161.7, 136.9, 132.9, 129.3, 128.4, 126.2, 118.8, 101.9, 96.0, 92.3, 78.1, 77.2, 69.5, 69.0, 67.3, 57.6, 51.2;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₈H₂₀Cl₃NO₆Na⁺(M + Na⁺): 474.0254, found: 474.0245。

実施例５
アリル４,６－Ｏ－ベンジリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホニル－２－トリクロロアセチルアミノ－２－デオキシ－α－Ｄ－アロピラノース（５＊）の合成
反応式を図２０に示す。
－２０℃で、化合物４＊（１７８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３．９３ｍＬ）溶液にピリジン（２７３ μＬ、３．３８０ｍｍｏｌ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３３ μＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）をさらに滴下し、２時間かけて撹拌しながら、反応温度を１０℃に徐々に上げた。反応終了後、ジクロロメタンで反応液を希釈して、得た有機相を、それぞれ１ＭＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で抽出した。得た有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、低温で減圧蒸留して溶剤を除去し、得た粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１－５：１－２：１、ｖ／ｖ）で精製して、黄色シロップ状生成物５＊（１６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ, ７０％）を得た。[α]_D ²⁰= + 40.4° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 2923, 2853, 1750, 1497, 1416, 1211, 1028, 821, 617 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.53-7.35 (m, 5H, Ph), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H, NH), 5.89 (dddd, J= 16.8, 10.6, 6.0, 4.7 Hz, 1H, CH=C), 5.61 (s, 1H, PhCH), 5.44 (t, J = 2.9 Hz, 1H, 3-H), 5.37 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H, C=CH_a), 5.28 (dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H, C=CH_b), 4.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H, 1-H), 4.44 (ddd, J = 8.0, 4.3, 3.2 Hz, 1H, 2-H), 4.41-4.31 (m, 2H, 6-H_a, OCH_a), 4.26 (td, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H, 5-H), 4.05 (ddt, J = 13.3, 6.0, 1.4 Hz, 1H, OCH_b), 3.87 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H, 4-H), 3.78 (t, J = 10.4 Hz, 1H, 6-H_b);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 162.0, 136.3, 132.4, 129.4, 128.3, 126.2, 118.1, 102.4, 94.9, 91.5, 80.7, 74.9, 69.0, 68.8, 58.1, 50.2;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₉H₁₉Cl₃F₃NO₈SNa⁺(M + Na⁺): 605.9747, found: 605.9753。

実施例６
アリル４,６－Ｏ－ベンジリデン－３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－α－Ｄ－グルコピラノース（６＊）の合成
反応式を図２０に示す。
化合物５＊（６５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウム（３６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで反応液を希釈し、それぞれ水、飽和食塩水で抽出し、得た有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮させた。得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、２０：１－８：１、ｖ／ｖ）で精製して、白色固形状生成物６＊（４４．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ, ８３％）を得た。[α]_D ²⁰= + 39.7° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3120, 2917, 2849, 2110, 1692, 1528, 1372, 1258, 1124, 1080, 1055, 1016, 836, 750, 697 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.55-7.33 (m, 5H, Ph), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H, NH), 5.94-5.80 (m, 1H, CH=C), 5.63 (s, 1H, PhCH), 5.36-5.23 (m, 2H, C=CH₂), 4.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H, 1-H), 4.32 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H, 6-CH_a), 4.24 (ddt, J = 12.7, 5.5, 1.4 Hz, 1H, OCH_a), 4.13 (ddd, J = 11.2, 9.7, 3.7 Hz, 1H, 2-H), 4.05 (ddt, J = 12.8, 6.6, 1.4 Hz, 1H, OCH_b), 3.99-3.88 (m, 2H, 3-H, 5-H), 3.79 (t, J= 10.3 Hz, 1H, 6-CH_b), 3.70 (t, J = 9.6 Hz, 1H, 4-H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 161.9, 136.7, 132.6, 129.1, 128.3, 125.9, 119.2, 101.5, 95.9, 92.3, 80.3, 77.2, 68.9, 68.7, 63.3, 61.2, 53.5;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₈H₁₉Cl₃N₄O₅Na⁺(M + Na⁺): 499.0319, found: 499.0311。

実施例７
アリル３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－α－Ｄ－グルコピラノース（７＊）の合成
反応式を図２０に示す。
化合物６＊（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（０．９ｍＬ）に加え、５５℃に加熱して、反応終了まで撹拌した。減圧蒸留して溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、６０：１－４０：１－３０：１、ｖ／ｖ）で精製して、白色固形状の４,６－ジヒドロキシ糖７＊（１６．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ, ｑｕａｎｔ．）を得た。[α]_D ²⁰ = + 16.9° (c = 0.35, CHCl₃); IR ν_max (film) 3411, 2924, 2108, 1712, 1517, 1262, 1049, 822, 680 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 5.98 (dddd, J = 17.0, 10.4, 6.4, 5.1 Hz, 1H, CH=C), 5.38 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H, C=CH_a), 5.24 (dq, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H, C=CH_b), 4.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H, 1-H), 4.29 (ddt, J = 13.2, 5.2, 1.5 Hz, 1H, OCH_a), 4.10 (ddt, J = 13.1, 6.4, 1.4 Hz, 1H, OCH_b), 3.99 (dd, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H, 3-H), 3.93-3.81 (m, 2H, 2-H, 6-H_a), 3.81-3.68 (m, 2H, 5-H, 6-H_b), 3.52 (t, J = 9.3 Hz, 1H, 4-H);¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ = 166.7, 137.6, 120.8, 98.9, 76.5, 73.7, 72.0, 67.5, 64.8, 58.1;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₁H₁₅Cl₃N₄O₅Na⁺(M + Na⁺): 411.0006, found: 411.0001。

実施例８
アリル３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－α－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル（８＊）の合成
反応式を図２０に示す。
０℃で、化合物７＊（２２ｇ、０．０５６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８Ｌ）溶液に水（１．４Ｌ）、２,２,６,６－テトラメチルピペリジンオキシド（２,２,６,６－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ１－ｏｘｙｌ、ＴＥＭＰＯ）（４．４ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及びジアセトキシヨードベンゼン（ｄｉａｃｅｔｏｘｙｌｉｏｄｏｂｅｎｚｅｎｅ、ＢＡＩＢ）（４５．５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濃縮させた後、得た粗製品をそのまま次の反応に仕込んだ。
粗製品であるカルボン酸化合物を無水ＤＭＦ（２．８Ｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（２１．４ｇ、０．２５５ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（５０．４ｍＬ、０．４２４ｍｏｌ）を順次加え、得た反応液を室温で撹拌した。反応終了後、減圧蒸留して溶剤を除去し、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）にかけて、黄色シロップ状のウロン酸ベンジル８＊（２０．４ｇ、０．０４１ｍｏｌ, 2段階反応の収率７３％）を得た。[α]_D ²⁰ = + 54.5° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3412, 2930, 2110, 1717, 1514, 1264, 1057, 909, 820, 733, 698 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.43-7.33 (m, 5H, Ph), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H, NH), 5.86 (dddd, J = 17.0, 10.3, 6.6, 5.4 Hz, 1H, CH=C), 5.37-5.20 (m, 4H, PhCH₂, C=CH₂), 4.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H, 1-H), 4.31-4.20 (m, 2H, 5-H, OCH_a), 4.13-4.00 (m, 2H, 2-H, OCH_b), 3.91 (t, J = 9.5 Hz, 1H, 4-H), 3.75 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H, 3-H), 3.31 (br, 1H, 4-OH);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 169.5, 161.9, 134.8, 132.4, 128.77, 128.75, 128.3, 119.4, 95.6, 92.2, 77.2, 71.2, 70.5, 69.3, 67.8, 63.6, 52.7;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₈H₁₉Cl₃N₄O₆Na⁺(M + Na⁺): 515.0268, found: 515.0264。

実施例９
アリル４－Ｏ－ベンジル－３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－α－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル（９＊）の合成
反応式を図２０に示す。
化合物８＊（２０．３ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、０℃で、臭化ベンジル（４９ｍＬ、０．４１１ｍｏｌ）及び酸化銀（２８．６ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を順次加え、得た反応液を０℃で５時間撹拌した後、室温に昇温して２８時間撹拌した。反応終了を確認した後、珪藻土でろ過して濃縮させ、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、４０：１－１０：１、ｖ／ｖ）にかけて、白色固形状生成物９＊（１４．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ, ６２％）を得た。[α]_D ²⁰= + 66.3° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3357, 2935, 2108, 1743, 1713, 1514, 1253, 1185, 1111, 1063, 1028, 820, 750, 697 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.43-7.10 (m, 10H, 2Ph), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 5.84 (dddd, J = 17.0, 10.3, 6.6, 5.4 Hz, 1H, CH=C), 5.32-5.22 (m, 2H, C=CH₂), 5.21 (s, 2H, COOCH₂Ph), 4.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H, 1-H), 4.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H, PhCH₂), 4.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H, PhCH₂), 4.35-4.27 (m, 1H, 5-H), 4.24 (ddt, J = 12.8, 5.4, 1.4 Hz, 1H, OCH_a), 4.17-4.08 (m, 1H, 2-H), 4.04 (ddt, J = 12.8, 6.6, 1.2 Hz, 1H, OCH_b), 3.83-3.74 (m, 2H, 3-H, 4-H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 168.4, 161.8, 136.9, 134.9, 132.4, 128.7, 128.59, 128.56, 128.5, 128.4, 128.24, 128.21, 128.14, 128.12, 119.44, 119.39, 95.5, 92.3, 78.2, 75.1, 71.0, 69.1, 67.6, 64.3, 53.0;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₂₅H₂₅Cl₃N₄O₆Na⁺(M + Na⁺): 605.0737, found: 605.0731。

実施例１０
４－Ｏ－ベンジル－３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル（１０＊）の合成
反応式を図２０に示す。
化合物９＊（９５．８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２８ μＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を１,４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、二酸化セレン（９１ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加えた後、還流温度まで加熱して反応させた。反応終了後、室温に降温して、トリエチルアミンを滴下して反応をクエンチさせた。濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、８：１－４：１、ｖ／ｖ）で精製して、淡黄色固形状のヘミアセタール生成物１０＊（５８．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ, ６５％）を得た。[α]_D ²⁰= + 33.2° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3410, 2944, 2113, 1712, 1518, 1457, 1357, 1264, 1187, 1113, 1068, 822, 752, 698 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.47-7.06 (m, 10H, 2Ph), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H, NH), 5.29 (t, J = 3.5 Hz, 1H, 1-H), 5.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H, PhCH_a1), 5.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H, PhCH_a2), 4.70 (d, J = 10.5 Hz, 1H, PhCH_b1), 4.56-4.44 (m, 2H, PhCH_b2, 5-H), 4.11 (td, J = 9.7, 3.4 Hz, 1H, 2-H), 3.81 (m, 2H, 3-H, 4-H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H, 1-OH).; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 168.6, 162.1, 136.8, 134.7, 128.8, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 92.2, 90.9, 78.0, 75.0, 70.8, 67.8, 63.7, 53.1;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₂₂H₂₁Cl₃N₄O₆Na⁺(M + Na⁺): 567.0395, found: 567.0414。

実施例１１
（４－Ｏ－ベンジル－３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－デオキシ－１－（Ｎ－フェニル）－２,２,２－トリフルオロアセトイミデートＤ－グルコピラノシド）ウロン酸ベンジル（１１＊）の合成
反応式を図２０に示す。
化合物１０＊（２２．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロライド（１３ μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、得た反応液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、ろ過して有機相を得て、濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル、１８：１、ｖ／ｖ）で精製して、無色スラリー状製品１１＊（２７．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ, ９１％）を得た。IR ν_max (film) 3346, 2112, 1723, 1524, 1317, 1213, 1166, 1090, 823, 752, 697 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.44 (s, 1H), 7.35-7.11 (m, 20H), 7.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30-5.02 (m, 3H), 4.61 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.07 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 167.4, 167.2, 162.0, 142.5, 136.2, 136.1, 134.7, 134.5, 128.83, 128.77, 128.69, 128.67, 128.64, 128.58, 128.56, 128.5, 128.41, 128.37, 124.8, 124.5, 119.3, 119.1, 75.0, 74.3, 73.8, 72.7, 67.9, 67.8, 62.5, 51.7;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₃₀H₂₅Cl₃F₃N₅O₆Na⁺(M + Na⁺): 738.0691, found: 738.0722。

実施例１２
エチル１－チオ－３,４－ジ－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－Ｌ－フコピラノース（１２＊）の合成
反応式を図２１に示す。
３,４－ジ－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－Ｌ－フコピラノース(C. L. Pereira et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10016-10019)（４４．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン／ピリジン混合液（１．６ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）に溶解し、０℃に降温した後、酢酸無水物（１５０ μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた後、室温で反応液を撹拌した。反応終了を確認した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出して、得た有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮させた。得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）で精製して、１－オキシアセチル糖（５０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ, ｑｕａｎｔ．）を得た。
１－オキシアセチルフコース（５０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とエチルメルカプタン（１８ μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解し、活性化させた４ Å分子篩を加えて３０分間撹拌した。－１０℃に降温した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（３５ μＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、得た反応液を０℃で撹拌した。反応終了を確認した後、トリエチルアミンを加えて反応をクエンチさせ、減圧蒸留して溶剤を除去した後、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）で精製して、生成物１２＊（４４．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ, ８８％, α：β＝１：０．７）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 5.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H, 1α-H), 5.28 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H, 4α-H), 5.26-5.21 (m, 1H, 4β-H), 5.13 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H, 3α-H), 4.88 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H, 3β-H), 4.49 (qd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H, 5α-H), 4.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H, 1β-H), 4.22 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H, 2α-H), 3.82-3.72 (m, 1H, 5β-H), 3.67 (t, J = 10.2 Hz, 1H, 2β-H), 2.87-2.71 (m, 2H, β-SCH₂CH₃), 2.61 (dddd, J = 20.3, 12.9, 7.4, 5.4 Hz, 2H, α-SCH₂CH₃), 2.18 (s, 5H, 2CH₃CO), 2.05 (s, 6H, 2CH₃CO), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H, β-SCH₂CH₃), 1.31 (t, J = 6.4 Hz, 3H, α-SCH₂CH₃), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H, 6β-CH₃), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H, 6α-CH₃)。

実施例１３
３,４－ジ－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－Ｌ－フコピラノーストリフルオロアセトイミデート（１３＊）の合成
反応式を図２１に示す。
３,４－ジ－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－Ｌ－フコピラノース(C. L. Pereira et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10016-10019)（７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロライド（７７ μＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応終了後、ろ過して固形分を除去し、ジクロロメタンでリンスし、濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）で精製して、生成物１３＊（９６．７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ, ８５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.40-6.75 (m, 5H, Ph), 5.58 (m, 1H, 1-H), 5.20 (m, 1H, 4-H), 4.84 (m, 1H, 3-H), 3.90 (t, J= 9.3 Hz, 1H, 2-H), 3.74 (m, 1H, 5-H), 2.20 (s, 3H, CH₃CO), 2.07 (s, 3H, CH₃CO), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H, 6-CH₃);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 170.3, 169.7, 143.0, 128.8, 124.6, 119.2, 95.7, 71.5, 70.4, 69.1, 59.9, 20.6, 15.9。

実施例１４
フェニル－４－Ｏ－ベンジル－３－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－１－セレノ－α－Ｄ－グルコピラノース（１４＊）の合成
反応式を図２２に示す。
フェニル－４,６－Ｏ－ベンジリデン－３－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－１－セレノ－α－Ｄ－グルコピラノース(F. Santoyo-Gonzalez et al., Synlett, 1994, 6, 454-456)（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共沸した後、アルゴンガスの保護下、無水ジクロロメタン１８ｍＬに溶解した。反応フラスコに１Ｍのボラン・テトラヒドロフラン溶液（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に降温した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１９０ μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得た反応液を室温で撹拌し、ＴＬＣにより反応終了を確認した後、ジクロロメタンで反応液を希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧蒸留して濃縮させ、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）で精製して、黄色シロップ状の化合物１４＊（１４８．９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を得た。[α]_D ²⁰ = + 159.5° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3459, 2924, 2106, 1748, 1364, 1228, 1088, 737, 694 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.70-7.14 (m, 10H, 2Ph), 5.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H, 1-H), 5.38 (t, J = 9.8 Hz, 1H, 3-H), 4.74-4.54 (m, 2H, PhCH₂), 4.19 (dt, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H, 6-CH_a), 3.90 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H, 2-H), 3.72 (m, 3H, 4-H, 5-H, 6-CH_b), 2.04 (s, 3H, CH₃CO), 1.64 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H, 6-OH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 169.7, 137.4, 134.9, 129.2, 128.6, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 84.0, 75.4, 74.7, 74.2, 73.8, 63.0, 61.1, 20.9;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₂₁H₂₃N₃O₅SeNa⁺(M + Na⁺): 500.0701, found: 500.0682。

実施例１５
フェニル－４－Ｏ－ベンジル－３－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－６－Ｏ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１－セレノ－α－Ｄ－グルコピラノース（１５＊）の合成
反応式を図２２に示す。
化合物１４＊（７．９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１１０ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（８．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、原料がすべて転化されたことを示すと、反応液を減圧蒸留して濃縮させ、ジクロロメタンで希釈した後、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で抽出した。無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧蒸留して溶剤を除去し、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）で精製して、黄色シロップ状の製品１５＊（９．０６ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ, ８７％）を得た。[α]_D ²⁰= + 123.2° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 2107, 1749, 1363, 1214, 1176, 1094, 977, 939, 815, 738, 681 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.83-7.14 (m, 15H, 3Ph), 5.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H, 1-H), 5.38 -5.22 (m, 1H, 3-H), 4.53 (s, 2H, PhCH₂), 4.38-4.21 (m, 2H, 5-H, 6-CH_a), 4.09-3.97 (m, 1H, 6-CH_b), 3.85 (dd, J= 10.3, 5.4 Hz, 1H, 2-H), 3.65 (t, J = 9.1 Hz, 1H, 4-H), 2.42 (s, 3H, PhCH₃), 2.05 (s, 3H, CH₃CO); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 169.5, 145.0, 137.0, 134.5, 132.6, 129.8, 129.2, 128.6, 128.2, 128.12, 128.05, 128.0, 127.9, 84.1, 75.3, 74.9, 74.1, 71.3, 67.8, 62.7, 21.7, 20.8;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₂₈H₂₉N₃O₇SSeNa⁺(M + Na⁺): 654.0789, found: 654.0795。

実施例１６
フェニル－４－Ｏ－ベンジル－３－Ｏ－アセチル－２－アジド－２,６－ジデオキシ－６－ヨード－１－セレノ－α－Ｄ－グルコピラノース（１６＊）の合成
反応式を図２２に示す。
化合物１５＊（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をノルマルブタノン（８ｍＬ）に加え、８０℃で６時間還流した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加えて、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液及び水で抽出し、得た有機相を無水硫酸ナトリウムで処理して脱水した。減圧蒸留して溶剤を除去し、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）で精製して、黄色スラリー状の製品１６＊（３４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ, ９１％）を得た。[α]_D ²⁰= + 170.3° (c = 1.20, CHCl₃); IR ν_max (film) 2928, 2108, 1746, 1367, 1226, 1091, 1044, 739, 694 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.40 (m, 10H, 2Ph), 5.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H, 1-H), 5.41 (t, J = 9.7 Hz, 1H, 3-H), 4.71 (q, J = 11.0 Hz, 2H, PhCH₂), 3.94 (dd, J= 10.3, 5.4 Hz, 1H, 2-H), 3.87 (dt, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H, 5-H), 3.59 (t, J= 9.2 Hz, 1H, 4-H), 3.48 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H, 6-CH_a), 3.32 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H, 6-CH_b), 2.06 (s, 3H, CH₃CO);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 169.6, 137.2, 134.6, 129.3, 128.7, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 84.0, 79.9, 75.1, 73.8, 71.3, 62.9, 20.9, 7.3;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₂₁H₂₂IN₃O₄SeNa⁺(M + Na⁺): 609.9718, found: 609.9698。

実施例１７
フェニル－４－Ｏ－ベンジル－３－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－１－セレノ－α－Ｄ－キノボピラノース（１７＊）の合成
反応式を図２２に示す。
化合物１６＊（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を９５℃に加熱して一晩撹拌した。反応終了後、反応液を室温に降温して、水に注入し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで処理して脱水し、濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製して、白色固形状の製品１７＊（８４．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ, ７１％）を得た。[α]_D ²⁰= + 201.3° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 2925, 2108, 1752, 1367, 1223, 1083, 735, 692 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.63-7.22 (m, 10H, 2Ph), 5.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H, 1-H), 5.34 (dd, J = 10.3, 9.1 Hz, 1H, 3-H), 4.71-4.51 (m, 2H, PhCH₂), 4.26 (dq, J= 9.6, 6.2 Hz, 1H, 5-H), 3.91 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H, 2-H), 3.26 (t, J= 9.4 Hz, 1H, 4-H), 2.04 (s, 3H, CH₃CO), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 169.6, 137.5, 134.7, 129.1, 128.5, 128.4, 128.03, 127.97, 127.9, 84.1, 81.8, 74.8, 74.1, 69.9, 63.3, 20.9, 17.6;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₂₁H₂₃N₃O₄SeNa⁺(M + Na⁺): 484.0751, found: 484.0755。

実施例１８
４－Ｏ－ベンジル－３－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－Ｄ－キノボピラノース（１８＊）の合成
反応式を図２２に示す。
化合物１７＊（４．８１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水混合液（２５ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、ブロモスクシンイミド（４．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で６時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで反応液を希釈し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３／１ＭＮａＨＣＯ_３混合液（１：１、ｖ／ｖ）で有機相を抽出した。減圧蒸留して溶剤を除去した後、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）で精製して、無色スラリー状の生成物１８＊（３．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ, ９９％）を得た。[α]_D ²⁰= + 33.9° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3402, 2934, 2111, 1751, 1363, 1227, 1077, 752, 700 cm^-1;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.40-7.18 (m, 10H, Ph), 5.57 (dd, J = 10.3, 9.4 Hz, 1H, 3-H), 5.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H, 1-H), 5.06 (dd, J = 10.2, 9.4 Hz, 1H, 3-H), 4.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 1-H), 4.66-4.54 (m, 4H, PhCH₂), 4.13 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H, 5´-H), 3.76 (s, 1H, 1-OH), 3.52 (dq, J= 12.4, 6.2 Hz, 1H, 5-H), 3.35 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 1H, 2-H), 3.30-3.05 (m, 4H, 2-H, 4-H, 4´-H, 1-OH), 2.05 (s, 6H, CH₃CO), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 6´-CH₃);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 170.01, 169.95, 137.6, 137.4, 128.52, 128.49, 128.0, 127.93, 127.88, 127.8, 95.8, 92.2, 82.1, 81.4, 75.0, 74.8, 73.9, 71.8, 71.6, 66.9, 65.6, 62.3, 20.9, 17.8;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₁₅H₁₉N₃O₅Na⁺(M + Na⁺): 344.1222, found: 344.1224。

実施例１９
４－Ｏ－ベンジル－３－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－Ｄ－キノボピラノーストリクロロアセトイミデート（１９＊）の合成
反応式を図２２に示す。
窒素ガスの保護下、化合物１８＊（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、トリクロロアセトニトリル（３４ μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１,８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（０．６ μＬ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。得た反応液を室温で５時間撹拌し、反応終了後、低温で減圧蒸留して溶剤を除去し、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル、７：３、ｖ／ｖ、０．５％トリエチルアミン含有）で精製して、製品１９＊（１３．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ, ８６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 9.49 (s, 1H, NH), 7.46-7.23 (m, 5H, Ph), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H, 1-H), 5.62-5.42 (m, 1H, 3-H), 4.72 (s, 2H, PhCH2), 4.04 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H, 5-H), 3.93 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H, 2-H), 3.49 (t, J = 9.5 Hz, 1H, 4-H), 2.08 (s, 3H, CH₃CO), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃)。

実施例２０
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル－４－Ｏ－ベンジル－３－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－Ｄ－キノボピラノース（２０＊）の合成
反応式を図２２に示す。
窒素ガスの保護下、トリクロロアセトイミデート糖供与体１９＊（２．４８ｇ、５．３２５ｍｍｏｌ）及びＮ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロパ－１－オール(H. Ishida et al., Org. Biomol. Chem.2015, 13, 7762-7771)（１．９１ｇ、６．３９０ｍｍｏｌ）を無水エチルエーテル／無水ジクロロメタン混合液（１３０ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）に溶解し、活性化させた分子篩（Ａｗ－３００型）を加えて３０分間撹拌した。反応液を－４０℃に降温した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．１６ｍＬ、６．３９０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、同温度で反応液を維持して反応終了まで撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを滴下して反応をクエンチさせ、ろ過して分子篩を除去した後、減圧蒸留して溶剤を除去した。得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１５：１、ｖ／ｖ）で精製して、生成物２０＊（３．１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ, ９６％, α：β ＝３：１）を得た。IR ν_max(film) 2919, 2107, 1749, 1696, 1454, 1421, 1361, 1222, 1044, 735, 697 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.44-7.13 (m, 20H, α-3Ph, β-3Ph), 5.49 (dd, J = 10.6, 9.0 Hz, 1H, α3-H), 5.18 (d, J= 8.7 Hz, 2.6H, α-PhCH₂, β-PhCH₂), 4.98 (s, 0.3H, β3-H), 4.82 (s, 1H, α1-H), 4.61 (m, 2.6H, α-PhCH₂, β-PhCH₂), 4.57-4.43 (m, 2.6H, α-PhCH₂, β-PhCH₂), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H, β1-H), 3.98-3.52 (m, 2.4H, linker-OCH_a, α5-H), 3.50-3.26 (m, 4.7H, linker-NCH₂, linker-OCH_b, β5-H, β2-H), 3.20 (t, J= 9.3 Hz, 1.3H, α4-H, β4-H), 3.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H, α2-H), 2.05 (s, 3H, α-CH₃CO), 2.04 (s, 1H, β-CH₃CO), 1.86 (d, J = 27.9 Hz, 2.7H, linker-CH₂), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H, β6-CH₃), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H, α6-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 169.9, 169.8, 163.5, 156.7, 156.2, 137.9, 137.8, 137.7, 137.5, 136.8, 128.6, 128.54, 128.52, 128.49, 128.0, 127.93, 127.9, 127.8, 127.4, 101.6, 97.9, 91.9, 82.3, 81.6, 77.2, 74.9, 73.9, 72.0, 71.4, 67.3, 66.9, 66.0, 65.8, 64.6, 61.6, 50.8, 44.8, 43.9, 28.3, 27.9, 20.9, 17.8;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₃₃H₃₈N₄O₇Na⁺(M + Na⁺): 625.2638, found: 625.2629。

実施例２１
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル－４－Ｏ－ベンジル－３－Ｏ－アセチル－２－アセチルアミノ－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２１＊）の合成
反応式を図２２に示す。
０℃で、化合物２０＊（１５．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（０．４２ｍＬ）溶液にチオ酢酸（０．４２ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液をトルエンと共沸して溶剤を除去し、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、６：１、ｖ／ｖ）で精製して、無色スラリー状製品２１＊（１１．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ, ７６％）を得た。[α]_D ²⁰= + 53.1° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3343, 2936, 1745, 1696, 1455, 1423, 1366, 1233, 1120, 1048, 737, 700 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.48-7.01 (m, 15H, 3Ph), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H, NH), 5.37-5.01 (m, 3H, 3-H, PhCH₂), 4.80-4.31 (m, 5H, 1-H, 2PhCH₂), 4.24 (m, 1H, 2-H), 3.85-3.51 (m, 3H, 5-H, linker-2H), 3.43-3.13 (m, 3H, 4-H, linker-2H), 1.99 (s, 3H, CH₃CO), 1.96 (s, 3H, CH₃CO), 1.75 (m, 2H, linker-CH₂), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 171.1, 156.3, 137.9, 137.6, 136.6, 128.7, 128.5, 128.1, 127.9, 127.8, 127.5, 127.3, 97.2, 81.9, 75.1, 74.0, 67.4, 67.1, 64.1, 52.3, 49.9, 43.2, 27.3, 23.1, 21.0, 17.9;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₃₅H₄₂N₂O₈Na⁺(M + Na⁺): 641.2839, found: 641.2828。

実施例２２
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル－４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２２＊）の合成
反応式を図２２に示す。
化合物２１＊（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（０．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、得た反応液を室温で撹拌した。反応終了後、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ１２０陽イオン交換樹脂で反応液を中和し、ろ過して得た有機相を減圧下で蒸留除去した。得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、４：１、ｖ／ｖ）で精製して、無色スラリー状生成物２２＊（６．７ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ, ９７％）を得た。[α]_D ²⁰= + 27.9° (c = 1.10, CHCl₃); IR ν_max (film) 3325, 2938, 1695, 1544, 1424, 1369, 1235, 1120, 1070, 736, 699 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH), 7.44-7.12 (m, 15H, 3Ph), 5.22-5.10 (m, 2H, PhCH₂), 5.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H, PhCH_a1), 4.78-4.63 (m, 2H, PhCH_b1, PhCH_a2), 4.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H, 1-H), 4.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H, PhCH_b2), 4.21 (s, 1H, 3-OH), 4.00 (m, 2H, 2-H, linker-1H), 3.91 (t, J = 9.4 Hz, 1H, 3-H), 3.67 (m, 2H, 5-H, linker-1H), 3.21-3.07 (m, 2H, 4-H, linker-1H), 3.00 (dt, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H, linker-1H), 2.12 (s, 3H, CH₃CO), 1.70 (dq, J = 9.6, 5.4 Hz, 2H, linker-CH₂), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 174.1, 156.7, 138.7, 137.3, 136.5, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 127.7, 127.6, 127.3, 96.9, 84.7, 77.3, 76.0, 75.1, 67.5, 66.5, 62.9, 55.3, 49.4, 42.3, 26.9, 22.6, 17.9;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₃₃H₄₀N₂O₇Na⁺(M + Na⁺): 599.2733, found: 599.2750。

実施例２３
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル－４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（３,４－ジ－Ｏ－アセチル－２－アジド－２－デオキシ－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２３＊）の合成
反応式を図２３に示す。
窒素ガスの保護下、トリフルオロイミデート糖供与体１３＊（１５９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及び受容体２２＊（２０７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン／無水エチルエーテル混合液（１２ｍＬ、１／３, ｖ／ｖ）に溶解し、チオフェン（３４４ μＬ、４．２９６ｍｍｏｌ）及び活性化させた分子篩（ＡＷ－３００型）を加えた後、得た反応液を室温で３０分間撹拌した。－４０℃に降温した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６．５ μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応温度を室温に徐々に上げた。ＴＬＣにより反応終了を確認した後、０℃でトリエチルアミンを滴下して反応をクエンチさせ、珪藻土でろ過して分子篩を除去した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した後、濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、６：１－３：１、ｖ／ｖ）で精製して、目標二糖２３＊（２６２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ, ８８％, α：β ＝１０：１）を得た。[α]_D ²⁰ = - 178.6° (c = 0.90, CHCl₃); IR ν_max (film) 3337, 2936, 2112, 1749, 1680, 1371, 1233, 1044, 975, 751, 700 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.48-7.08 (m, 15H, 3Ph), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 5.40-5.30 (m, 2H, 1´-H, 3´-H), 5.14 (s, 2H, PhCH₂), 5.01 (s, 1H, 4´-H), 4.80-4.69 (m, 2H, PhCH₂), 4.60 (m, 2H, 1-H, NCH_aPh), 4.40 (m, 2H, NCH_bPh, 2-H), 4.30-4.18 (m, 1H, 5´-H), 3.96 (dd, J = 19.8, 9.9 Hz, 1H, 3-H), 3.80 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H, 5-H), 3.70-3.62 (m, 2H, OCH_aCCH_aN), 3.58 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H, 2´-H), 3.29 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 2H, OCH_bCCH_bN), 3.21 (t, J = 9.3 Hz, 1H, 4-H), 2.11 (s, 3H, CH₃CO), 2.06 (s, 3H, CH₃CO), 2.03 (s, 3H, CH₃CO), 1.74 (s, 2H, OCCH₂CN), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H, 6´-CH₃).; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 170.4, 169.8, 156.4, 137.7, 137.5, 136.5, 128.7, 128.6, 128.5, 128.1, 128.0, 127.8, 127.7, 127.5, 127.2, 97.8, 97.5, 83.6, 75.7, 75.5, 70.7, 68.4, 67.6, 67.4, 64.9, 63.9, 57.8, 53.4, 49.8, 43.0, 27.3, 23.1, 20.8, 20.7, 18.2, 15.5;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₄₃H₅₃N₅O₁₂Na⁺(M + Na⁺): 854.3588, found: 854.3582。

実施例２４
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（３,４－ジ－Ｏ－アセチル－２－アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２４＊）の合成
反応式を図２３に示す。
化合物２３＊（２５３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、反応液を４０℃で撹拌し、ＴＬＣにより原料が完全に反応されたことを確認した後、反応液に水（６６ μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃まで加熱反応して還流させ、反応終了後、減圧蒸留して溶剤を除去し、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、４０：１、ｖ／ｖ）で精製して、無色スラリー状のアミノ化合物２４＊（２２４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ, ９１％）を得た。[α]_D ²⁰= - 55.0° (c = 1.10, CHCl₃); IR ν_max (film) 3332, 2937, 1744, 1676, 1424, 1369, 1225, 1132, 1072, 1029, 972, 750, 699 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.49-7.12 (m, 15H, 3Ph), 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 5.25-5.07 (m, 3H, 1´-H, PhCH₂), 4.99 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H, 3´-H), 4.93 (s, 1H, 4´-H), 4.83-4.66 (m, 2H, PhCH₂), 4.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H, NCH_aPh), 4.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H, 1-H), 4.49-4.28 (m, 2H, NCH_bPh, 2-H), 4.27-4.10 (m, 1H, 5´-H), 4.00 (t, J = 9.7 Hz, 1H, 3-H), 3.82 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H, 5-H), 3.68 (ddd, J = 15.0, 12.0, 6.1 Hz, 2H, OCH_aCCH_aN), 3.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H, OCH_bCCH_bN), 3.23-3.09 (m, 2H, 4-H, 2´-H), 2.07 (s, 3H, CH₃CO), 2.03 (s, 6H, 2CH₃CO), 1.74 (s, 2H, OCCH₂CN), 1.59 (s, 2H, NH₂), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 6´-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 170.5, 137.7, 137.4, 128.6, 128.5, 128.0, 127.8, 127.7, 127.5, 127.2, 99.6, 97.6, 83.3, 77.2, 75.6, 75.0, 71.8, 70.7, 67.7, 67.4, 64.8, 63.6, 53.7, 49.7, 49.2, 42.9, 27.2, 23.3, 20.9, 20.6, 18.2, 15.6;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₄₃H₅₅N₃O₁₂Na⁺(M + Na⁺): 828.3683, found: 828.3733。

実施例２５
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（３,４－ジ－Ｏ－アセチル－２－（２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル）アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２５＊）の合成
反応式を図２３に示す。
化合物２４＊（２２４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（７ｍＬ）に溶解し、０℃で、２,２,２－トリクロロエトキシカルボニルクロリド（９６ μＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ緩やかに滴下した。反応液を室温で撹拌し、反応終了後、メタノール３．５ｍＬを加えて反応をクエンチさせた。減圧蒸留して溶剤を除去し、得た粗製品をジクロロメタンに溶解し、水で抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮させた。粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：アセトン、７：１、ｖ／ｖ）で精製して、無色スラリー状生成物２５＊（２３９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ, ８８％）を得た。[α]_D ²⁰= - 34.1° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3322, 2938, 1744, 1679, 1522, 1425, 1369, 1225, 1077, 1045, 740, 700 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.48-7.07 (m, 15H, 3Ph), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H, NH), 5.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H, N’H), 5.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H, 1´-H), 5.13 (m, 3H, 3´-H, PhCH₂), 5.00 (d, J = 11.9 Hz, 1H, Troc-CH_a), 4.81 (m, 2H, 4´-H, PhCH_a), 4.59 (m, 3H, PhCH_a, PhCH_b, Troc-CH_b), 4.45 (s, 1H, 1-H), 4.43-4.28 (m, 2H, 2-H, PhCH_b), 4.27-4.07 (m, 2H, 2´-H, 5´-H), 3.96 (t, J = 9.5 Hz, 1H, 3-H), 3.87-3.68 (m, 2H, 5-H, OCCCH_aN), 3.69-3.54 (m, 1H, OCH_aCCN), 3.19 (m, 3H, OCH_bCCH_bN, 4-H), 2.09 (s, 3H, CH₃CO), 1.96 (s, 6H, 2CH₃CO), 1.72 (m, 2H, OCCH₂CN), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 6´-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 171.0, 170.5, 156.4, 154.9, 137.5, 137.4, 136.4, 128.7, 128.53, 128.46, 128.1, 128.0, 127.7, 127.4, 127.2, 97.7, 97.2, 83.3, 77.2, 75.8, 74.7, 74.5, 70.5, 68.9, 67.8, 67.4, 64.9, 63.5, 53.3, 49.7, 49.4, 42.8, 27.1, 23.0, 20.73, 20.65, 18.2, 15.4;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₄₆H₅₆Cl₃N₃O₁₄Na⁺(M + Na⁺): 1002.2726, found: 1002.2787。

実施例２６
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（２－（２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル）アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２６＊）の合成
反応式を図２３に示す。
化合物２５＊（２３９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（６．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応終了まで撹拌して、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ１２０陽イオン交換樹脂で反応液を中和し、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、４：１、ｖ／ｖ）で精製して、白色固形状製品２６＊（１８１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ, ８３％）を得た。[α]_D ²⁰= + 6.4° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3331, 2934, 1679, 1533, 1456, 1225, 1042, 818, 737, 699 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.40-7.14 (m, 15H, 3Ph), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 6.19 (d, J= 6.7 Hz, 1H, N’H), 5.13 (m, 3H, 1´-H, PhCH₂), 4.77 (m, 3H, Troc-CH₂, PhCH_a), 4.60 (m, 2H, PhCH_a, PhCH_b), 4.44 (s, 1H, 1-H), 4.35 (m, 2H, 2-H, PhCH_b), 4.15-4.01 (m, 2H, 5´-H, 3´-OH), 3.96 (m, 2H, 3-H, 2´-H), 3.83 (m, 3H, OCCCH_aN, 5-H, 3´-H), 3.69-3.55 (m, 1H, OCH_aCCN), 3.36 (s, 1H, 4´-H), 3.33-3.05 (m, 3H, OCH_bCCH_bN, 4-H), 2.60 (s, 1H, 4´-OH), 2.00 (s, 3H, CH₃CO), 1.72 (m, 2H, OCCH₂CN), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H, 6´-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 172.0, 157.5, 156.5, 137.7, 137.3, 136.4, 128.7, 128.5, 128.4, 128.1, 127.8, 127.7, 127.5, 127.2, 127.1, 97.7, 96.9, 95.5, 83.2, 77.2, 75.4, 74.8, 74.7, 71.5, 71.0, 67.8, 67.4, 65.6, 63.3, 53.6, 51.8, 49.6, 42.6, 27.0, 23.0, 18.1, 15.7;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₄₂H₅₂Cl₃N₃O₁₂Na⁺(M + Na⁺): 918.2514, found: 918.2558。

実施例２７
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（３－Ｏ－ナフチルメチレン－２－（２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル）アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２７＊）の合成
反応式を図２３に示す。
化合物２６＊（２００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸して除水した後、半時間真空吸引した。窒素ガスの保護下、無水トルエン３．２ｍＬに溶解して、ジブチルスズオキシド（８３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及び活性化させた４ Å分子篩を加えた。反応液を１時間加熱還流した後、室温に降温してナフチルメチルブロマイド（１４８ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１０８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過して濃縮させ、得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、７：１、ｖ／ｖ）で精製して、白色固形状の生成物２７＊（２１２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ, ９２％）を得た。[α]_D ²⁰= - 14.2° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3013, 2932, 1735, 1670, 1515, 1454, 1215, 1091, 1053 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.93-6.95 (m, 22H, Ar-22H), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 2-NH), 5.43 (d, J= 9.7 Hz, 1H, 2’-NH), 5.27-5.09 (m, 3H, 1’-H, CH₂), 5.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CH₂-1H), 4.86-4.69 (m, 2H, CH₂), 4.65-4.51 (m, 3H, NCH_aPh, CH₂), 4.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H, 1-H), 4.34 (m, 3H, NCH_bPh, CH₂-1H, 2-H), 4.20 (ddd, J = 10.2, 10.2, 3.6 Hz, 1H, 2’-H), 4.01-3.84 (m, 2H, 5’-H, 3-H), 3.83-3.70 (m, 2H, 5-H, linker-1H), 3.69-3.60 (m, 1H, linker-1H), 3.57 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H, 3’-H), 3.43 (s, 1H, 4’-H), 3.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H, linker-1H), 3.20-3.10 (m, 1H, linker-1H), 3.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H, 4-H), 2.38 (s, 1H, 4’-OH), 1.91 (s, 3H, CH₃CO), 1.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H, linker-CH₂), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H, 6’-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 171.2, 156.4, 155.0, 137.6, 137.4, 136.4, 135.1, 133.1, 128.7, 128.5, 128.3, 128.1, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 127.2, 127.0, 126.7, 126.4, 126.2, 125.7, 97.9, 97.7, 95.8, 83.4, 77.2, 76.1, 75.2, 75.0, 74.6, 71.8, 68.8, 67.7, 67.4, 65.7, 63.5, 53.4, 50.1, 49.7, 42.7, 27.1, 23.1, 18.1, 15.8;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₅₃H₆₀Cl₃N₃O₁₂Na⁺(M + Na⁺): 1058.3140, found: 1058.3133。

実施例２８
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（４－Ｏ－［４－Ｏ－ベンジル－３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－β－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル］－３－Ｏ－ナフチルメチレン－２－（２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル）アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２８＊）の合成
反応式を図２３に示す。
窒素ガスの保護下、トリフルオロアセトイミデート糖供与体１１＊（６９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び二糖受容体２７＊（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３．２ｍＬに溶解し、活性化させた分子篩（Ａｗ－３００型）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。室温でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．８ μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で反応液を撹拌し続けた。反応終了後、０℃で４滴のピリジンを加えて反応をクエンチさせ、ろ過して得た有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した後、減圧蒸留して溶剤を除去した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、６：１、ｖ／ｖ）で精製して、白色固形状の目標三糖２８＊（２４．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ, ８２％, β－ｏｎｌｙ）を得た。[α]_D ²⁰ = - 22.9° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3016, 2107, 1743, 1676, 1516, 1454, 1265, 1216, 1092, 1047, 752, 699 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.91-7.07 (m, 33H, 2’’-NH, Ar-32H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H, 2-NH), 5.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H, 2’-NH), 5.22-5.05 (m, 6H, 2CH₂, 1’-H, 1’’-H), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH₂-1H), 4.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H, CH₂-1H), 4.70-4.52 (m, 6H, 5CH₂-1H, 3’’-H), 4.51-4.40 (m, 3H, 2CH₂-1H, 1-H), 4.40-4.26 (m, 2H, CH₂-1H, 2-H), 4.20 (ddd, J = 10.9, 10.6, 3.5 Hz, 1H, 2’-H), 4.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H, 5’’-H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 1H, 5’-H), 3.88 (t, J = 9.7 Hz, 1H, 3-H), 3.80 (s, 1H, 4’-H), 3.78-3.67 (m, 2H, linker-1H, 5-H), 3.66-3.54 (m, 2H, linker-1H, 3’-H), 3.50 (t, J = 9.4 Hz, 1H, 4’’-H), 3.34-3.11 (m, 3H, linker-2H, 2’’-H), 3.06 (t, J= 9.3 Hz, 1H, 4-H), 1.98 (s, 3H, CH₃CO), 1.74 (s, 2H, linker-CH₂), 1.30-1.18 (d, J = 5.3 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 6’-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 171.2, 167.7, 162.4, 156.4, 154.6, 137.7, 137.4, 137.2, 136.4, 134.8, 134.3, 133.3, 133.2, 128.8, 128.7, 128.64, 128.62, 128.5, 128.47, 128.4, 128.1, 128.0, 127.8, 127.51, 127.46, 127.3, 127.2, 126.32, 126.27, 126.2, 100.0, 97.8, 97.6, 97.0, 95.9, 91.9, 83.7, 78.7, 77.2, 75.6, 75.2, 74.7, 74.6, 73.1, 72.5, 67.6, 67.49, 67.45, 66.8, 63.6, 61.9, 57.8, 53.3, 50.9, 49.8, 42.9, 27.2, 23.2, 18.2, 16.6;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₇₅H₇₉Cl₆N₇O₁₇Na⁺ (M + Na⁺): 1584.3532, found: 1584.3595。

実施例２９
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（４－Ｏ－［４－Ｏ－ベンジル－３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－β－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル］－２－（２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル）アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（２９＊）の合成
反応式を図２３に示す。
化合物２８＊（１．１５ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．６ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）の混合液に溶解し、２,３－ジクロロ－５,６－ジシアノ－１,４－ベンゾキノン（２,３－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－５,６－ｄｉｃｙａｎｏ－１,４－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ、ＤＤＱ）（２４６ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で５時間撹拌した。分離して得た有機相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で抽出した後、濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、７：１－６：１、ｖ／ｖ）にかけて、化合物２９＊（０．８９ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ, ８５％）を得た。[α]_D ²⁰= - 6.5° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3317, 2934, 2107, 1704, 1517, 1216, 1039, 826, 751, 697 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.44-7.12 (m, 26H, 5Ph, 2’’-NH), 6.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H, 2-NH), 5.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H, 2’-NH), 5.23 (q, J = 12.2 Hz, 2H, CH₂), 5.18-5.03 (m, 4H, CH₂, 1’-H, 1’’-H), 4.80-4.65 (m, 3H, CH₂, CH_a1), 4.67-4.50 (m, 4H, CH₂, CH_a2, CH_b1), 4.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H, 1-H), 4.41-4.29 (m, 3H, CH_b2, 3’’-H, 2-H), 4.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H, 5’’-H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H, 5’-H), 4.01-3.84 (m, 2H, 2’-H, 3-H), 3.83-3.57 (m, 5H, 5-H, 3’-H, linker-2H, 4’’-H), 3.47 (s, 1H, 3’-OH), 3.41 (s, 1H, 4’-H), 3.23 (m, 3H, linker-2H, 2’’-H), 3.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H, 4-H), 2.00 (s, 3H, CH₃CO), 1.73 (s, 2H, linker-CH₂), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H, 6’-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 171.5, 167.1, 162.0, 156.4, 155.8, 137.7, 137.4, 136.9, 136.4, 134.8, 128.71, 128.67, 128.6, 128.53, 128.47, 128.4, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8, 127.5, 127.2, 127.1, 99.6, 97.7, 95.7, 91.8, 83.4, 83.0, 78.5, 77.3, 75.4, 75.1, 74.9, 74.7, 74.6, 69.4, 67.9, 67.5, 66.5, 63.6, 62.7, 58.1, 53.4, 52.2, 49.7, 42.8, 27.1, 23.1, 18.2, 16.1;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₆₄H₇₁Cl₆N₇O₁₇Na⁺(M + Na⁺): 1444.2906, found: 1444.2916。

実施例３０
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（４－Ｏ［４－Ｏ－ベンジル－３－アジド－２－トリクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－β－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル］－３－Ｏ－アセチル－２－（２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル）アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（３０＊）の合成
反応式を図２３に示す。
化合物２９＊（８２８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン／ピリジン混合液（３０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）に溶解し、０℃に降温した後、酢酸無水物（５５０ μＬ、５．８２１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、ジメチルアミノピリジン（１．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で撹拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応液を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧蒸留して溶剤を除去した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、６：１、ｖ／ｖ）で精製して、白色固形状化合物３０＊（７９８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ, ９４％）を得た。[α]_D ²⁰= - 37.0° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3337, 2964, 2108, 1744, 1521, 1456, 1367, 1260, 1074, 1021, 800, 752, 697 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.42-7.11 (m, 26H, 5Ph, 2’’-NH), 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 2-NH), 5.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H, 2’-NH), 5.23-5.07 (m, 5H, 1’-H, PhCH₂-4H), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH₂-1H), 4.94 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H, 3’-H), 4.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 1’’-H), 4.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H, PhCH₂), 4.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CH₂-1H), 4.64-4.48 (m, 4H, CH₂-4H), 4.47-4.42 (m, 2H, 1-H, 3’’-H), 4.37 (m, 2H, 2-H, NCH₂Ph), 4.21 (ddd, J = 11.4, 9.8, 3.5 Hz, 1H, 2’-H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 1H, 5’-H), 3.92 (m, 2H, 3-H, 5’’-H), 3.83-3.54 (m, 5H, 5-H, 4’’-H, 4’-H, linker-2H), 3.34-3.08 (m, 4H, 4-H, 2’’-H, linker-2H), 1.97 (s, 3H, CH₃CO), 1.96 (s, 3H, CH₃CO), 1.73 (m, 2H, linker-2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H, 6’-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 170.9, 167.6, 162.0, 156.4, 154.8, 137.7, 137.4, 137.0, 136.4, 134.7, 128.8, 128.7, 128.53, 128.46, 128.4, 128.0, 127.9, 127.8, 127.5, 127.3, 98.7, 97.6, 97.4, 95.8, 91.9, 83.4, 79.0, 77.2, 75.6, 75.0, 74.9, 74.5, 67.8, 67.76, 67.5, 65.7, 62.3, 58.4, 53.4, 49.8, 49.2, 42.9, 27.1, 23.1, 20.9, 18.2, 15.8;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₆₆H₇₄Cl₆N₇O₁₈ ⁺(M + H⁺): 1464.3192, found: 1464.3281。

実施例３１
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（４－Ｏ－［４－Ｏ－ベンジル－３－アミノ－２－ジクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－β－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル］－３－Ｏ－アセチル－２－（２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル）アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（３１＊）の合成
反応式を図２３に示す。
化合物３０＊（７４５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をピリジン（５１ｍＬ）に溶解し、水（４．７６ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．６３２ｍｍｏｌ）及び１,３－プロピレンジチオール（１ｍＬ、１０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、５：１－３：１、ｖ／ｖ）で精製して、無色スラリー状化合物３１＊（４６０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ, ６４％）を得た。[α]_D ²⁰ = - 63.1° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3322, 2940, 1746, 1682, 1526, 1454, 1363, 1242, 1074, 738, 699 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.51-7.09 (m, 25H, 5Ph), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H, 2-NH), 5.90 (s, 1H, CHCl₂), 5.47 (s, 1H, 2’-NH), 5.30-5.05 (m, 5H, 2CH₂, 1’-H), 4.98 (m, 2H, 3’-H, CH₂-1H), 4.77 (d, J = 10.9 Hz, 1H, CH₂-1H), 4.71 (s, 1H, 1’’-H), 4.67-4.49 (m, 5H, NCH_aPh, CH₂, 2CH₂-1H), 4.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 1-H), 4.41-4.30 (m, 2H, NCH_bPh, 2-H), 4.29-4.16 (m, 1H, 2’-H), 4.14-3.98 (m, 1H, 5’-H), 3.91 (m, 2H, 5’’-H, 3-H), 3.78 (q, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H, 5-H), 3.83-3.56 (m, 4H, 4’-H, 4’’-H, linker-2H), 3.47 (s, 1H, 2’’-H), 3.36-3.06 (m, 3H, linker-2H, 4-H), 1.96 (s, 6H, 2CH₃CO), 1.73 (m, 2H, linker-CH₂), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6-CH₃), 0.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H, 6’-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 171.1, 168.3, 156.4, 137.9, 137.5, 137.4, 136.5, 134.8, 128.74, 128.68, 128.5, 128.4, 128.1, 127.9, 127.8, 127.5, 127.3, 100.2, 97.6, 95.8, 83.3, 77.2, 75.6, 74.5, 74.4, 69.9, 67.8, 67.6, 67.5, 66.5, 66.0, 63.7, 54.2, 53.4, 49.8, 49.1, 27.2, 23.1, 20.9, 18.2, 15.9;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₆₆H₇₇Cl₅N₅O₁₈ ⁺(M + H⁺): 1404.3677, found: 1404.3643。

実施例３２
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（４－Ｏ－［４－Ｏ－ベンジル－３－Ｎ－（Ｒ）－３－Ｏ－ベンジルブチリル－２－ジクロロアセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－β－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル］－３－Ｏ－アセチル－２－（２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル）アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（３２＊）の合成
反応式を図２３に示す。
（Ｒ）－３－Ｏ－ベンジル酪酸（Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈｅｔａｌ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９８８, ７１, １５５－１６７）（２３４ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２３ｍＬに溶解し、０℃で、塩化オキサリル（０．８ｍＬ、９．１５６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した後、減圧蒸留して溶剤及び残留の試薬を除去し、得た（Ｒ）－３－Ｏ－ベンジルブチリルクロリドを３時間真空吸引した。アミノ化合物３１＊（１１３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン４ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１６７ μＬ、１．２０７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－３－Ｏ－ベンジルブチリルクロリドの無水ジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を加えた後、反応液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、０℃でメタノール０．３ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン、５：１、ｖ／ｖ）にかけて、無色スラリー状化合物３２＊（９２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ, ７２％）を得た。[α]_D ²⁰= - 47.1° (c = 1.00, CHCl₃); IR ν_max (film) 3281, 2935, 1744, 1661, 1532, 1454, 1246, 1045, 737, 698 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H, 2-NH), 7.46-6.88 (m, 30H, 6Ph), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H, 2’’-NH), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H, 3’’-NH), 5.78 (s, 1H, DCA-1H), 5.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H, 2’-NH), 5.29-4.94 (m, 6H, 2CH₂, CH₂-1H, 1’-H), 4.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 3’-H), 4.70 (s, 2H, CH₂), 4.65-4.50 (m, 3H, CH₂-3H), 4.50-4.45 (m, 1H, 1’’-H), 4.44-4.27 (m, 5H, 1-H, 2’’-H, 3’’-H, CH₂), 4.23 (m, 2H, 2’-H, CH₂-1H), 4.02-3.85 (m, 4H, 5’’-H, 5’-H, 3-H, 2-H), 3.79 (m, 2H, butyryl-CH, 5-H), 3.66 (m, 2H, linker-2H), 3.53 (t, J = 8.6 Hz, 1H, 4’’-H), 3.40 (s, 1H, 4’-H), 3.26 (s, 2H, linker-2H), 3.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H, 4-H), 2.40-2.12 (m, 2H, butyryl-CH₂), 1.96 (s, 6H, 2CH₃CO), 1.72 (s, 2H, linker-2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 6-CH₃), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H, butyryl-CH₃), 0.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H, 6’-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 171.9, 171.2, 171.0, 168.0, 164.4, 156.4, 154.5, 137.9, 137.44, 137.35, 136.5, 134.9, 128.8, 128.71, 128.65, 128.6, 128.5, 128.42, 128.38, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.4, 127.3, 102.0, 97.6, 95.9, 83.3, 77.3, 75.6, 75.3, 74.5, 74.0, 71.5, 70.4, 69.8, 67.7, 67.5, 66.3, 66.0, 63.7, 54.6, 53.4, 52.5, 49.8, 49.1, 43.6, 43.0, 27.2, 23.2, 20.9, 19.4, 18.2, 15.9;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₇₇H₈₈Cl₅N₅O₂₀Na⁺(M + Na⁺): 1602.4333, found: 1602.4312。

実施例３３
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（４－Ｏ－［４－Ｏ－ベンジル－３－Ｎ－（Ｒ）－３－Ｏ－ベンジルブチリル－２－アセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－β－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル］－３－Ｏ－アセチル－２－アミノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（３３＊）の合成
反応式を図２３に示す。
三糖３２＊（４８．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に過剰の亜鉛粉を加え、反応液を５５℃に加熱して４時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過した後、濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、２０：１、ｖ／ｖ）で精製して、化合物３３＊（３３．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ, ８１％）を得た。[α]_D ²⁰= - 73.4° (c = 0.50, CHCl₃); IR ν_max (film) 3289, 2924, 1748, 1656, 1546, 1367, 1238, 1073, 739, 698 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.45-6.99 (m, 30H, 6Ph), 5.13 (m, 5H, 2PhCH₂, 1’-H), 4.93 (m, 1H, 3’-H), 4.72 (s, 2H, PhCH₂), 4.68-4.44 (m, 4H, NCH_aPh, PhCH₂-1H, 1-H, 3’’-H), 4.42-4.28 (m, 4H, PhCH₂, PhCH₂-1H, NCH_bPh), 4.27-4.07 (m, 2H, 2-H, 1’’-H), 4.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H, 5’-H), 3.90 (m, 4H, butyryl-CH, 2’’-H, 3-H, 5’’-H), 3.71 (m, 5H, 5-H, 4’-H, linker-2H, 4’’-H), 3.50-3.03 (m, 4H, 2’-H, linker-2H, 4-H), 2.34 (d, J = 31.3 Hz, 2H, butyryl-CH₂), 2.16-1.86 (m, 6H, 2CH₃CO), 1.82 (s, 3H, CH₃CO), 1.77-1.62 (m, 2H, linker-CH₂), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H, butyryl-CH₃), 0.80-0.48 (d, J = 5.6 Hz, 3H, 6’-CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 172.3, 171.0, 168.2, 156.4, 138.3, 138.0, 137.5, 136.5, 134.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 127.7, 127.5, 127.2, 97.4, 77.2, 75.7, 75.3, 74.1, 71.8, 70.4, 67.5, 67.4, 66.0, 54.2, 53.2, 49.8, 48.7, 43.5, 43.1, 29.7, 27.2, 23.3, 21.3, 19.2, 18.1, 15.9;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₇₄H₉₀N₅O₁₈ ⁺(M + H⁺): 1336.6281, found: 1336.6243。

実施例３４
Ｎ－ベンジル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－３－アミノプロピル４－Ｏ－ベンジル－２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（４－Ｏ－［４－Ｏ－ベンジル－３－Ｎ－（Ｒ）－３－Ｏ－ベンジルブチリル－２－アセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－β－Ｄ－グルコピラヌロン酸ベンジル］－３－Ｏ－アセチル－２－アセトアミジノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（３４＊）の合成
反応式を図２３に示す。
アルゴンガスの保護下、アミノ化合物３３＊（１２．５ｍｇ、９．３５ μｍｏｌ）を無水ピリジン２ｍＬに溶解し、０℃に降温した後、ベンジルチオアセトイミデート塩酸塩（３．８ｍｇ、１８．７ μｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で５時間撹拌し、濃縮させて得た粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、２０：１、ｖ／ｖ）で精製して、無色スラリー状化合物３４＊（９．０ｍｇ、６．５３ μｍｏｌ, ７０％）を得た。[α]_D ²⁰ = - 72.7° (c = 0.50, CHCl₃); IR ν_max (film) 3292, 1749, 1657, 1564, 1373, 1232, 1074, 1047, 739, 698 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2-NH, 3’’-NH), 7.44-7.15 (m, 30H, 6Ph), 6.96 (s, 1H, 2’-NH), 5.28-5.07 (m, 4H, 2PhCH₂), 4.99 (m, 2H, 1’-H, 3’-H), 4.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H, PhCH₂-1H), 4.67 (d, J= 15.7 Hz, 1H, PhCH₂-1H), 4.61-4.37 (m, 6H, 2PhCH₂, PhCH₂-1H, 1-H), 4.35-4.11 (m, 5H, PhCH₂-1H, 1’’-H, 2’-H, 2-H, 3’’-H), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H, 5’-H), 3.92 (m, 6H, linker-1H, butyryl-CH, 3-H, 2’’-H, 4’’-H, 5’’-H), 3.86-3.77 (m, 1H, 5-H), 3.67 (m, 2H, linker-1H, 4’-H), 3.17 (m, 2H, linker-1H, 4-H), 3.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H, linker-1H), 2.59 (s, 3H, Am-CH₃), 2.39 (m, 2H, butyryl-CH₂), 2.09 (s, 3H, CH₃CO), 2.02 (s, 3H, CH₃CO), 1.81 (s, 3H, CH₃CO), 1.73 (m, 2H, linker-CH₂), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H, 6-CH₃), 1.17 (d, J = 5.8 Hz, 3H, butyryl-CH₃), 0.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 6’-CH₃).; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 172.9, 170.6, 168.2, 166.8, 156.6, 138.5, 137.7, 137.4, 136.3, 134.8, 128.8, 128.7, 128.65, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.0, 127.9, 127.71, 127.65, 127.6, 127.5, 127.3, 102.3, 97.6, 96.4, 83.2, 77.2, 76.0, 75.8, 75.1, 74.3, 71.9, 70.8, 70.4, 68.0, 67.7, 67.5, 66.2, 63.3, 54.0, 53.0, 50.1, 49.7, 43.5, 42.6, 27.0, 23.3, 21.2, 19.8, 19.5, 18.2, 15.4;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₇₆H₉₃N₆O₁₈ ⁺(M + H⁺): 1377.6546, found: 1377.6526。

実施例３５
３－アミノプロピル２－アセチルアミノ－３－Ｏ－（４－Ｏ－［３－Ｎ－（Ｒ）－３－ヒドロキシブチリル－２－アセチルアミノ－２,３－ジデオキシ－β－Ｄ－グルコピラヌロン酸］－３－Ｏ－アセチル－２－アセトアミジノ－２－デオキシ－α－Ｌ－フコピラノース）－２－デオキシ－α－Ｄ－キノボピラノース（３５＊）の合成
反応式を図２３に示す。
三糖３４＊（４．３ｍｇ、３．１ μｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール／水／ジクロロメタン混合液（３ｍＬ、５：２：１、ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、窒素ガスで反応系を置換した後、１０％パラジウム炭素水素化触媒を加え、窒素ガスで５分間置換し続けた。さらに水素ガスで反応系を５分間置換した後、反応液を水素ガ雰囲気下で２４時間撹拌し、珪藻土でろ過した後、濃縮させて得た粗製品をＣ１８カラム（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ, Ｄｕｅｒｅｎ, ドイツ）（洗脱液を水とメタノールとした）で初期精製し、さらに製品を逆相高速液体クロマトグラフィー（セミ分取ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＨｙｐｅｒｃａｒｂカラム）で精製して、白色固形状の目標生成物３５＊（１．９ｍｇ、２．４ μｍｏｌ, ７７％）を得た。[α]_D ²⁰= - 66.26° (c = 0.10, H₂O); ¹H NMR (700 MHz, D₂O) δ = 5.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 1’-H), 5.10 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H, 3’-H), 4.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H, 1-H), 4.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 1’’-H), 4.53 (q, J = 6.7 Hz, 1H, 5’-H), 4.26 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H, 2’-H), 4.21-4.12 (m, 3H, butyryl-CH, 4’-H, 2-H), 4.05-3.99 (m, 1H, 3’’-H), 3.92-3.84 (m, 1H, 2’’-H), 3.83-3.75 (m, 3H, 5-H, 3-H, linker-CH_a), 3.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H, 5’’-H), 3.71-3.62 (m, 1H, 4’’-H), 3.55 (ddd, J= 21.7, 11.5, 6.1 Hz, 1H, linker-CH_b), 3.34 (t, J = 9.3 Hz, 1H, 4-H), 3.13-3.03 (m, 2H, linker-CH₂), 2.49 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H, butyryl-CH₂), 2.42-2.36 (m, 1H, butyryl-CH₂), 2.26 (s, 3H, Am-CH₃), 2.10 (s, 3H, CH₃CO), 2.01 (s, 3H, CH₃CO), 2.00-1.91 (m, 5H, linker-CH₂, CH₃CO), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6-CH₃), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H, 6’-CH₃, butyryl-CH₃);¹³C NMR (176 MHz, D₂O) δ = 175.1, 174.8, 174.4, 173.6, 173.1, 166.1, 102.7, 96.9, 95.8, 78.9, 77.4, 75.9, 73.5, 70.4, 70.2, 67.8, 66.7, 65.0, 64.9, 54.3, 53.9, 53.4, 50.3, 45.1, 37.2, 27.1, 22.2, 21.8, 21.6, 20.3, 18.8, 16.7, 15.0;HR-ESI-MS (m/z): calcd for C₃₃H₅₇N₆O₁₆ ⁺(M + H⁺): 793.3831, found: 793.3812。

以上、本発明を好適な実施例として開示したが、本発明はこれに限定されるものではなく、当業者でれば、本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずに種々の変更や修正を加えることができ、したがって、本発明の権利範囲は、特許請求の範囲によって定められるものに従うべきである。

Claims

構造が一般式Ｉで示されることを特徴とするプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖の、リンカーアームが組み込まれたオリゴ糖鎖フラグメント。
Ｖ＊－［Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ］_ｎ－Ｖ－Ｏ－Ｌ－ＮＨ_２式Ｉ、
（式中、
ｘは１、２、３であり、ｎは１、２、３であり、
－Ｖ－は、化学結合、－Ｕ_ｘ＋２－、又は－Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－を示し、
Ｖ＊－は、Ｈ－、Ｈ－Ｕ_ｘ－、又はＨ－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ－を示し、
Ｌは、リンカーアームを示し、前記リンカーアームＬは、炭素数２～４０（側鎖の炭素数を含む）の鎖式構造であり、Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２は式Ｖで示される。）

上記構造式中、Acはアセチル基である。
一般式ＩＩとして示され、
Ｖ＊－［Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ］_ｎ－Ｏ－Ｌ－ＮＨ_２式ＩＩ、
（式中、ｘ、ｎ、Ｌ、Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２及びＶ＊は一般式Ｉと同様である。）
一般式ＩＩは、さらに一般式ＩＩ－ａ、ＩＩ－ｂ又はＩＩ－ｃとして示されることを特徴とする請求項１に記載のプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖の、リンカーアームが組み込まれたオリゴ糖鎖フラグメント。

上記構造式中、Acはアセチル基である。
一般式ＩＩＩとして示され、
Ｖ＊－［Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ］_ｎ－Ｕ_ｘ＋２－Ｏ－Ｌ－ＮＨ_２式ＩＩＩ、
（式中、ｘ、ｎ、Ｌ、Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２及びＶ＊は一般式Ｉと同様である。）
一般式ＩＩＩは、さらに一般式ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ又はＩＩＩ－ｃとして示されることを特徴とする請求項１に記載のプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖の、リンカーアームが組み込まれたオリゴ糖鎖フラグメント。

上記構造式中、Acはアセチル基である。
一般式ＩＶとして示され、
Ｖ＊－［Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｕ_ｘ］ｎ－Ｕ_ｘ＋２－Ｕ_ｘ＋１－Ｏ－Ｌ－ＮＨ_２式ＩＶ、
（式中、ｘ、ｎ、Ｌ、Ｕ_ｘ、Ｕ_ｘ＋１、Ｕ_ｘ＋２及びＶ＊は一般式Ｉと同様である。）
一般式ＩＶは、具体的には、一般式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ及びＩＶ－ｃとして示されることを特徴とする請求項１に記載のプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖の、リンカーアームが組み込まれたオリゴ糖鎖フラグメント。

上記構造式中、Acはアセチル基である。
請求項１～４のいずれか１項に記載のプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖の、リンカーアームが組み込まれたオリゴ糖鎖フラグメントを製造する方法であって、
式ＶＩ－１に示される単糖構成ブロック１をオリゴ糖鎖におけるＤ－キノボサミンの原料とすることを特徴とする方法。

（式中、ＰＧ^１はアセチル基、レブリノイル、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、アリルオキシカルボニル基、２－ナフチルメチル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基から選ばれ、ＰＧ^２はベンジル基から選ばれ、ＬＧはエチルチオ基、ｐ－トリルチオ基、フェニルチオ基、臭素、フッ素、トリクロロアセトイミデート、Ｎ－フェニルトリフルオロアセトイミデート、リン酸ジブチルである。）
式ＶＩ－２に示される単糖構成ブロック２をオリゴ糖鎖におけるＬ－フコサミンの原料とすることを特徴とする請求項５に記載の方法。

（式中、ＰＧ^３、ＰＧ^４は、それぞれ独立してアセチル基、レブリノイル、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ピバロイル基、アリルオキシカルボニル基、２－ナフチルメチル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基から選ばれ、ＬＧはエチルチオ基、ｐ－トリルチオ基、フェニルチオ基、臭素、フッ素、トリクロロアセトイミデート、Ｎ－フェニルトリフルオロアセトイミデート、リン酸ジブチルから選ばれる。）
式ＶＩ－３に示される単糖構成ブロック３をオリゴ糖鎖における２,３－ジアミノ－Ｄ－グルクロン酸の原料とすることを特徴とする請求項５又は６に記載の方法。

（式中、ＰＧ^５はトリクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、クロロアセチル基から選ばれ、ＰＧ^６はベンジル基、２－ナフチルメチル基、ｐ－メトキシベンジル基、レブリノイルから選ばれ、ＰＧ^７はベンジル基であり、ＬＧはエチルチオ基、ｐ－トリルチオ基、フェニルチオ基、臭素、フッ素、トリクロロアセトイミデート、Ｎ－フェニルトリフルオロアセトイミデート、リン酸ジブチルから選ばれる。）
ＶＩ－４で示される化合物がリンカーアーム原料としてオリゴ糖鎖の還元端に組み込まれることを特徴とする請求項５に記載の方法。

（式中、ＰＧ^９、ＰＧ^１０は、それぞれ独立してベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基から選ばれる。）
単糖構成ブロック３の重要中間体である３－アジドグルコサミンの製造方法は、３位の二次転位を行うものであり、該製造方法は、
１）３－トリフルオロメシルグルコサミンがＬａｔｔｒｅｌｌ－Ｄａｘ反応を経て、３－ヒドロキシアロサミンとすること、
２）３－ヒドロキシアロサミンがトリフルオロメタンスルホニル化反応を経て、３－トリフルオロメシルアロサミンとすること、および
３）３－トリフルオロメシルアロサミンがアジドで求核置換されて、３－アジドグルコサミンとすることを含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
請求項１～４のいずれか１項に記載のプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖の、リンカーアームが組み込まれたオリゴ糖鎖フラグメントを製造する方法であって、
Ａ：グリコシル化反応；Ｂ：アジドの還元・アセチル化；Ｃ：キノボサミンの３位脱保護；Ｄ：アジドの還元・２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）の修飾；Ｅ：フコサミンの３,４位の選択的なナフチルメチル保護；Ｆ：フコサミンの３位アセチル化；Ｇ：アジドの還元・ブチリル化；Ｈ：Ｔｒｏｃの除去・アセトアミジノ基への修飾；Ｉ：接触水素化による完全脱保護；Ｊ：グルクロン酸の４位脱保護；Ｋ：アジドの還元・アセトアミジノ基への修飾という１１個の反応モジュールを含むことを特徴とする方法。
プレシオモナス・シゲロイデスワクチン又はプレシオモナス・シゲロイデス感染による疾患の医薬品の開発又は製造における、請求項１～４のいずれか１項に記載のプレシオモナス・シゲロイデスＯ５１血清型Ｏ－抗原多糖の、リンカーアームが組み込まれたオリゴ糖鎖フラグメントの使用。