JP7208995B2 - ヘリコバクタ‐・ピロリリポ多糖の外部コアの八炭糖の調製方法 - Google Patents
ヘリコバクタ‐・ピロリリポ多糖の外部コアの八炭糖の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7208995B2 JP7208995B2 JP2020529450A JP2020529450A JP7208995B2 JP 7208995 B2 JP7208995 B2 JP 7208995B2 JP 2020529450 A JP2020529450 A JP 2020529450A JP 2020529450 A JP2020529450 A JP 2020529450A JP 7208995 B2 JP7208995 B2 JP 7208995B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- arch
- sugar
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
式中、Rは-(CH2)n-N-Y1Y2又は-(CH2)n-N-Y1Y2(linker)であり、n=1~10であり、Y1はH又はベンジル基(Bn)であり、Y2はH又はベンジルメトキシカルボニル基(Cbz)である。R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R12、R14、R15、R16、R18、R20、R21、R23、R24、R26はH又はベンジル基(Bn)であり、R5、R11、R17、R19、R22、R25はH又は2-ナフチルメチル基(Nap)であり、R4、R9、R13、R27はエステル基である。Nは窒素である。
具体的には、単糖ブロックAの合成方法は、ペルアセチル化グルコ-スを出発原料として、ルイス酸の作用下、p-トルエンチオ-ルと作用してペルアセチル化チオグリコシド化合物を生成し、アルカリ性条件下でアセチルを除去して4つのヒドロキシを露出し、得られたテトラヒドロキシ化合物とベンズアルデヒドジメチルアセタ-ル(PhCH(OCH3)2)をp-トルエンスルホン酸(p-TsOH・H2O)により触媒して、4,6-ベンジリデン基で保護されたチオグリコシド化合物を生成することと、4,6-ベンジリデン基で保護されたチオグリコシド化合物の3-OHを2-メチルナフタレン(2-Nap)で保護し、2-OHをベンジル基(Bn)で保護して、全保護化合物を得た後、ボラン(BH3・THF)とルイス酸の作用下、4,6-ベンジリデン基を選択的に開いて6-OHを露出させ、露出させた6-OHをアシル基で保護し、全保護グルコ-スチオグリコシド化合物を得て、全保護グルコ-スチオグリコシド化合物をNBS又はNIS条件下加水分解し、末端基に位置するOHを露出させて、末端基に位置する-OHとCF3CNPhClを反応させ、グルコ-スブロックAを得ることと、を含む。
具体的には、単糖ブロックBの合成方法は、化合物2,3-ジ-プロピリデン-6-ベンジルエチルチオガラクト-スを出発原料として、2-OHをBzで保護し、2-OBz化合物を得て、2-OBz化合物について酸の作用下でプロピリデンを開いて2,3-ジヒドロキシ化合物を得て、2,3-ジヒドロキシ化合物の3-OHをBnで選択的に保護して、3-OBn化合物を得て、3-OBn化合物の4-OHをLevで保護して、4-Levチオグリコシド化合物を得て、4-Levチオグリコシド化合物をNBS条件下で加水分解し、末端基に位置するOHを露出させ、末端基に位置する-OHとt-ブチルジメチルクロロシラン(TBSCl)を反応させ、末端基がTBSで全保護されたガラクト-スを得て、酢酸ヒドラジン作用下でLevを除去してガラクト-スブロックBを得ることを含む。
具体的には、単糖ブロックC、Dの合成方法は、2,3-O-プロピリデン-4-O-ベンジルマンノ-スエチルチオグリコシドを出発原料として、swern酸化を行い、対応するアルデヒドを得て、次にウィッティヒ反応により6位の炭素鎖を延長させ、6位が脱酸素化されたオレフィン化合物を得て、オレフィン化合物をジヒドロキシ化して6,7-ジ-ヒドロキシ化合物を得て、7-OHをジブチルスズオキシド(Bu2SnO)で選択的にNap保護して7-Nap化合物を得て、6-OHをBnで保護して、全保護化合物を得ることと、全保護化合物から80%の酢酸作用下でプロピリデンを除去して、2,3-ジ-ヒドロキシ化合物を得て、ジブチルスズオキシド(Bu2SnO)及びNapで3-OHを選択的に保護し、ヘプト-スブロックCを得ることと、糖ブロックCの2-OHをLevで保護して、2-Lev化合物を得て、2-Lev化合物とリンカ-(linker)を反応させ、末端基の位置がリンカ-であるヘプト-ス化合物を得て、7-NapをDDQの作用下で離脱させ、7-OH化合物を得て、7-OH化合物をアセチルで保護して化合物7-OAcを得て、最後に、酢酸ヒドラジンの作用下でLevを除去して、ヘプト-スブロックDを得ることと、を含む。
具体的には、グリコシル供与体と受容体をトルエンにて3回共同蒸発し、無水DCM又は体積比1:2のDCM/Et2Oを加え、基質の濃度を0.02-0.05 Mとし、活性化させた3Å又は4Å分子篩を乾燥剤として、グリコシル供与体の10当量に相当するチオフェンを加え、室温下で20~30 min撹拌した後、0℃に冷却し、TMSOTfを促進剤として加え、3-5 h反応させ、ピリジンで反応を終了させる。
本発明の収率の計算方法は、「生成物(mol)/反応基質(mol)×100%」である。本発明における化合物の構造を同定する方法は、核磁気共鳴スペクトルの測定(400M / 600M / 700M)、高分解能質量スペクトルの測定、旋光度測定であり、これらの結果は、各化合物の具体的な合成にリストされている。
糖ブロック8の合成は図1に示される。
図1に示されるように、ペルアセチル化グルコ-ス1を出発原料として、三フッ化ホウ素ジエチルエ-テル錯体(BF3・OEt2)の作用下で、p-トルエンチオ-ルと作用してペルアセチル化チオグリコシド化合物2を生成した。ペルアセチル化チオグリコシド化合物2のアセチル基がナトリウムメトキシド(NaOCH3)の作用下で脱アセチル化し、4つのヒドロキシを露出して、テトラヒドロキシ化合物を得た。テトラヒドロキシ化合物とベンズアルデヒドジメチルアセタ-ル(PhCH(OCH3)2)をp-トルエンスルホン酸(p-TsOH・H2O)により触媒して、4,6-ベンジリデン基で保護されたチオグリコシド3化合物を生成した。チオグリコシド3化合物の3-OHを2-メチルナフタレン(2-Nap)で選択的に保護して、化合物4を得て、化合物4の2-OHをベンジル基(Bn)で保護して、化合物5を得た。ボラン(BH3・THF)とトリメチルシリルトリフレ-ト(TMSOTf)の作用下で、化合物5の4,6-ベンジリデン基を選択的に開いて6-OHを露出させ、化合物6を得た。化合物6の6-OHをベンゾイル基(Bz)で保護して、全保護グルコ-スチオグリコシド化合物7を得た。化合物7のチオグリコシドをNBS条件下で加水分解して、末端基の位置のOHを露出させ、末端基の位置の-OHとCF3CNPhClを反応させ、グルコ-スブロック8を得た。
具体的な試験操作及びステップ
化合物2:ペルアセチル化グルコ-ス1(10.0 g、25.6 mmol)をDCM(128 mL)に溶解した。0℃でp-トルエンチオ-ル(4.8 g、38.6 mmol)及びBF3・OEt2(4.8 mL、38.4 mmol)を加えた。反応液を室温に回復させ、12時間撹拌した。反応液をDCMで希釈した後、飽和NaHCO3で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮させたものをカラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、3:1)、化合物2(10.1 g、87%)を得た。[α]22 D = 11.6 (c 1.0, CH3Cl); 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 7.42 ‐ 7.35 (m, 2H, Ar), 7.12 (m, J = 7.8, 2H, Ar), 5.20 (dd, J = 9.4, 9.4 Hz, 1H, H-3), 5.02 (dd, J = 9.4, 9.8 Hz, 1H, H-4), 4.93 (dd, J = 10.0, 9.4 Hz, 1H, H-2), 4.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H-1), 4.25-4.13 (m, 2H, H-6a, 6b), 3.70 (ddd, J = 9.8, 4.8, 2.7 Hz, 1H, H-5), 2.35 (s, 3H, SPhCH3), 2.09 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.01 (s, 3H, OAc), 1.98 (s, 3H, OAc). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 170.6, 170.2, 169.4, 169.2, 138.8, 133.8, 129.7, 127.5, 85.8 (C-1), 75.8, 74.0, 69.9, 68.2, 62.1, 21.2, 20.8, 20.7, 20.6, 20.6; HRMS (ESI) m/zcalcd for C21H26O9SNa [M+Na]+477.1190, found 477.1198.
化合物3:化合物2(7.3 g、16.1 mmol)をメタノ-ル(108 mL)に溶解した。MeONa(173 mg、3.2 mmol)を加え、反応を室温下1 h撹拌した。反応液をIR-120樹脂(H+)で中和した。ろ過して濃縮させ、粗製品をトルエンと2回共沸した。得られた粗生成物をDMF(54 mL)に溶解し、p-トルアルデヒドジメチルアセタ-ル(3.6 mL、24.1 mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(456 mg、2.4 mmol)を加え、反応を65℃で12 h撹拌して、NEt3で反応をクエンチした。濃縮後、カラムクロマトグラフィ-により精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、1:1)、化合物3(5.4 g、89%)を得た。[α]22 D = 25.6 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 7.50 ‐ 7.41 (m, 4H, Ar), 7.38 ‐ 7.32 (m, 3H, Ar), 7.16 ‐ 7.11 (m, 2H, Ar), 5.51 (s, 1H, ArCH), 4.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-1), 4.36 (m, 1H, H-6a), 3.87 ‐ 3.67 (m, 2H, H-6b, H-4), 3.52 ‐ 3.44 (m, 2H, H-3, H-2), 3.41 (m, 1H, H-5), 2.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H, OH), 2.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H, OH), 2.36 (s, 3H, SPhCH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 138.9, 136.9, 133.7, 129.9, 129.3, 128.3, 127.2, 126.3, 101.9, 88.7 (C-1), 80.2, 74.5, 72.5, 70.5, 68.6, 21.2. HRMS (ESI) m/zcalcd for C20H22O5SNa [M+Na]+397.1080, found 397.1078.
化合物4:化合物3(498 mg、1.33 mmol)及びBu2SnO(397 mg、1.6 mmol)を無水トルエン(4.3 mL)に溶解して6時間加熱還流した。混合物を室温に冷却して濃縮させた。粗生成物をDMF(6.7 mL)に溶解し、次に、CsF(260 mg、1.73 mmol)、TBAB(560 mg、1.73 mmol)、2-NapBr(350 mg、1.6 mmol)を加え、反応液を70℃で12 h撹拌した。原料がすべて反応された後、減圧濃縮させ、塩化メチレンに溶解して、水及び飽和食塩水を順次洗浄した。無水MgSO4で乾燥させて、濃縮させ、カラムクロマトグラフィ-により精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、5:1)、化合物4(417 mg、61%)を得た。[α]22 D = -33.8 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.89 ‐ 7.59 (m, 4H, Ar), 7.51 ‐ 7.41 (m, 7H, Ar), 7.39 ‐ 7.34 (m, 3H, Ar), 7.12 (m, J = 7.9 Hz, 2H, Ar), 5.57 (s, 1H, ArCH), 5.09 (d-like, J = 11.8 Hz, 1H, ArCH), 4.96 (d-like, J = 11.8 Hz, 1H, ArCH), 4.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-1), 4.37 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H, H-6a), 3.78 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H, H-6b), 3.66 (m, 1H, H-4), 3.66 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H, H-3), 3.56 ‐ 3.42 (m, 2H, H-2, H-5), 2.57 (s, 1H, OH), 2.34 (s, 3H, SPhCH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 138.8, 137.2, 135.7, 133.8, 133.3, 133.1, 129.8, 129.0, 128.3, 128.2, 127.9, 127.7, 127.2, 126.9, 126.1, 126.0, 126.0, 125.9, 101.4, 88.7 (C-1), 81.5, 81.1, 74.8, 72.3, 70.8, 68.7. HRMS (ESI) m/z calcd for C31H30O5SNa [M+Na]+ 537.1706, found 537.1701.
化合物5:化合物4(130 mg、0.25 mmol)を無水DMF(1.4 mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。
NaH(22.4 mg、0.56 mmol)を加え、次にBnBr(49.9 μL、0.42 mmol)を加えて、反応液を室温で3.5 h撹拌した。反応物がなくなった後、溶液を0℃に冷却して、水を滴下して反応をクエンチした。反応液をDCMで3回抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、6:1)、化合物5(130 mg、86%)を得た。[α]22 D = -9.3 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 ‐ 7.62 (m, 4H, Ar), 7.52 ‐ 7.27 (m, 15H, Ar), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ar), 5.60 (s, 1H, ArCH), 5.08 (d-like, J = 11.4 Hz, 1H, ArCH), 4.93 (d-like, J = 11.4 Hz, 1H, ArCH), 4.90 (d-like, J = 10.4 Hz, 1H, ArCH), 4.83 (d-like, J = 10.4 Hz, 1H, ArCH), 4.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H, H-1), 4.38 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H, H-6a), 3.88 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H, H-3), 3.80 (dd, J= 10.3 , 9.8 Hz, 1H, H-6b), 3.71 (dd, J = 9.4, 9.4 Hz, 1H, H-4), 3.51 (dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 1H, H-2), 3.45 (ddd, J = 9.7, 9.8, 4.9 Hz, 1H, H-5), 2.33 (s, 3H, SPhCH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.2, 138.1, 137.3, 135.8, 133.3, 133.0, 133.0, 129.8, 129.2, 129.0, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8, 127.6, 126.8, 126.2, 126.0, 126.0, 125.8, 101.2, 88.6 (C-1), 83.0, 81.5, 80.5, 75.8, 75.3, 70.2, 68.7, 21.1. HRMS (ESI) m/z calcd for C38H36O5SNa [M+Na]+ 627.2176, found 627.2171.
化合物5’:化合物5(768 mg、1.1 mmol)をDCM/H2O(9:1、v/v、48.9 mL)の混合溶媒に溶解し、反応液を0℃に冷却し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(186 mg、0.82 mmol)を加え、反応温度を室温まで上昇し、4 h反応させ続けた。反応液をDCMで希釈し、10%のNa2S2O3溶液、飽和NaHCO3溶液で順次に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、10:1)、化合物5’(275 mg、92%)を得て、構造同定デ-タは文献により報告されている。
化合物6:化合物5(455 mg、0.75 mmol)を乾燥したDCM(3.75 mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、BH3・THF(1 M、3.75 mL)を加えて、0℃で10分間撹拌した。TMSOTf(20.3 μL、0.11 mmol)を滴下し、反応液を室温に回復させ1 h撹拌した。原料がなくなった後、飽和NaHCO3を加えて反応を終了させた。混合液をDCMで3回抽出した。無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させ、ろ過した。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、5:1)、化合物6(441 mg、97%)を得た。[α]22 D = 17.1 (c 1.0, CH3Cl).1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 ‐ 7.62 (m, 4H, Ar), 7.51 ‐ 7.35 (m, 6H, Ar), 7.36 ‐ 7.24 (m, 8H, Ar), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ar), 5.06 (d-like, J = 11.2 Hz, 1H, ArCH), 5.01 (d-like, J = 11.2 Hz, 1H, ArCH), 4.95 (d-like, J = 10.3 Hz, 1H, ArCH), 4.87 (d-like, J = 11.0 Hz, 1H, ArCH), 4.78 (d-like, J = 10.3 Hz, 1H, ArCH), 4.67 (d-like, 1H, 11.0 Hz, ArCH), 4.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H, H-1), 3.88 (ddd, J = 12.0, 6.3, 2.7 Hz, 1H, H-6a), 3.77 (dd, J = 9.1, 8.9 Hz, 1H, H-3), 3.70 (ddd, J = 12.0, 7.3, 4.9 Hz, 1H, H-6b), 3.59 (dd, J = 9.1, 9.5 Hz, 1H, H-4), 3.49 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H, H-2), 3.38 (ddd, J = 9.5, 4.9, 2.7 Hz, 1H, H-5), 2.34 (s, 3H, SPhCH3), 1.91 (dd, J = 6.3, 7.3 Hz, 1H, OH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.1, 138.0, 137.9, 135.8, 133.3, 133.0, 132.7, 129.8, 129.5, 128.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.9, 127.9, 127.9, 127.7, 126.5, 126.1, 125.9, 125.8, 87.8 (C-1), 86.6, 81.2, 79.3, 77.7, 75.8, 75.5, 75.1, 62.2, 21.1. HRMS (ESI) m/z calcd for C38H38O5SNa [M+Na]+ 629.2332, found 629.2324.
化合物7:化合物6(194 mg、0.33 mmol)をピリジン(3.2 mL)に溶解し、0℃で5 min撹拌した。BzCl(74 μL、0.64 mmol)及び触媒量のDMAPを加えた。反応液を室温で4 h撹拌した。反応液を飽和NaHCO3、飽和食塩水で一回洗浄した。無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、5:1)、化合物7(224 mg、98%)を得た。[α]22 D = 9.1 (c 1.0, CH3Cl).1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 ‐ 7.85 (m, 2H, Ar), 7.87 ‐ 7.65 (m, 4H, Ar), 7.65 ‐ 7.50 (m, 1H, Ar), 7.52 ‐7.38 (m, 9H, Ar), 7.37 ‐ 7.29 (m, 3H, Ar), 7.28 ‐ 7.17 (m, 5H, Ar), 7.04 ‐ 6.66 (m, 2H, Ar), 5.08 (d-like, J = 11.0 Hz, 1H, ArCH), 5.01 (d-like, J = 11.0 Hz, 1H, ArCH), 4.97 (d-like, J = 10.3 Hz, 1H, ArCH), 4.90 (d-like, J = 10.8 Hz, 1H, ArCH), 4.77 (d-like, J = 10.3 Hz, 1H, ArCH), 4.68 (dd, J = 11.9, 1.6 Hz, 1H, H-6a), 4.64 (d-like, J = 10.8 Hz, 1H, ArCH), 4.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-1), 4.46 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H, H-6b), 3.81 (dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H, H-3), 3.70-3.63 (m, 2H, H-4, H-5), 3.52 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H, H-2), 2.26 (s, 3H, SPhCH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.1, 138.1, 137.9, 137.6, 135.7, 133.3, 133.1, 133.1, 133.0, 130.0, 129.8, 129.6, 129.2, 128.5, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.7, 126.7, 126.1, 126.0, 125.9, 87.5 (C-1), 86.8, 80.8, 77.7, 76.1, 75.5, 75.3, 75.2, 63.6, 21.1. HRMS (ESI) m/zcalcd for C45H42O6SNa [M+Na]+ 733.2594, found 733.2589.
化合物8:化合物7(100 mg、0.14 mmol)をDCM/H2O(v/v、10:1、7 mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、TfOH(1.2 μL、0.014 mmol)を加えた。反応を0℃で3 h撹拌した。NEt3を加えて反応を終了させた。反応液を飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により精製し、中間生成物(78.6 mg)を得た。中間生成物を乾燥DCM(3.75 ml)に溶解し、反応液を0℃に冷却し、N-フェニルトリフルオロアセチルクロリド(97 μl、0.365 mmol)及びDBU(58 μl、0.39 mmol)を加えた。反応を室温で2 h撹拌し、反応液を濃縮させて、カラムクロマトグラフィ-により精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、20:1)、化合物8(96 mg、88%)を得た。[α]22 D = 71.3 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 ‐ 8.00 (m, 5H), 7.94 ‐ 7.73 (m, 12H), 7.68 ‐ 7.07 (m, 37H), 6.87 ‐ 6.67 (m, 5H), 6.55 (bs, 1H, H-1α), 5.80 (bs, 1H, H-1β), 5.27 ‐ 4.80 (m, 13H, ArCH), 4.75 ‐ 4.55 (m, 8H, ArCH, H-6α, H-6β), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.94 ‐ 3.63 (m, 8H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.2, 166.1, 143.5, 143.4, 137.7, 137.6, 137.5, 137.4, 135.8, 135.6, 133.4, 133.3, 133.2, 133.2, 133.1, 129.8, 129.7, 129.1, 128.8, 128.7, 128.6, 128.6, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 128.0, 128.0, 127.8, 127.7, 127.7, 126.9, 126.7, 126.2, 126.2, 126.1, 126.1, 126.0, 126.0, 125.9, 125.3, 124.4, 124.2, 119.4, 119.3, 97.0 (C-1β), 93.0 (C-1α), 84.5, 81.6, 80.8, 79.5, 77.3, 76.1, 75.9, 75.5, 75.5, 75.3, 75.2, 73.9, 73.4, 71.7, 63.2, 63.0, 21.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C46H40F3NO7Na [M+Na]+ 798.2649。
糖ブロック21の合成スキ-ムは図2に示される。
図2に示されるように、2,3-O-プロピリデン-4-O-ベンジルマンノ-スエチルチオグリコシド9を出発原料として、swern酸化を行い、対応するアルデヒド化合物10を得た。次にウィッティヒにより6位の炭素鎖を延長させ、6位が脱酸素化されたオレフィン化合物11を得た。オレフィン化合物をオスミウム酸カリウム(K2OsO4)、フェリシアン化カリウム(K3Fe(CN)6)及び炭酸カリウム(K2CO3)による共同作用下で、ジヒドロキシ化して、6,7-ジ-ヒドロキシ化合物12を得た。7-OHをジブチルスズオキシド(Bu2SnO)で選択的にNap保護して、化合物13を得た。6-OHをBnで保護して、化合物14を得た。80%酢酸作用下でプロピリデンを除去して、化合物15を得て、Napで3-OHを選択的に保護し、ヘプト-スブロック16を得た。糖ブロック16の2-OHをLevで保護して、化合物17を得た。化合物17と5炭素リンカ-(linker)を反応させ、末端基の位置がリンカ-であるヘプト-ス18を得た。7-NapをDDQの作用下で離脱させ、化合物19を得た。化合物の7-OHをアセチルで保護して、化合物20を得て、最後に、酢酸ヒドラジンの作用下でLevを除去して、ヘプト-スブロック21を得た。
具体的な試験操作及びステップ
化合物11:塩化オキサリル(0.36 mL、4.23 mmol)を乾燥DCM(2.2 mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却し、DCM(3 mL)に溶解したDMSO(0.6 mL、8.46 mmol)を塩化オキサリル溶液に滴下して、反応を-78℃で0.5 h撹拌した。化合物9(1.0 g、2.82 mmol)をDCM(11.5 mL)に溶解したものを反応液に滴下した。反応液を-78℃で1 h撹拌し、NEt3を加え、反応温度を4 h以内に徐々に室温に戻した。原料が完全に反応された後、水を加えて反応を終了させた。反応液をDCMで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。臭化メチルトリフェニルホスホニウムをTHFに溶解し、溶液を0℃で撹拌し、n-BuLi(4.7 mL、11.3 mmol、2.4 M in THF)を反応フラスコに加えて、撹拌しながら30 min反応後、反応の温度を-78℃に下げ、前のステップの粗生成物をTHF(5 mL)に溶解したものを反応液に滴下し、反応を徐々に室温に回復させ、さらに12 h反応させた。飽和NH4Clを加えて反応を終了させ、反応液を酢酸エチルで3回抽出し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、20:1)、化合物11(592 mg、60%)を得た。[α]22 D = 129.25 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 ‐ 7.26 (m, 5H, Ar), 5.99 (ddd, J = 17.3, 10.6, 5.5 Hz, 1H, H-6), 5.58 (s, 1H, H-1), 5.41 (ddd, J = 17.3, 1.6, 1.6 Hz, 1H, H-7a), 5.25 (ddd, J = 10.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H, H-7b), 4.85 (d-like, J = 11.6 Hz, 1H, ArCH), 4.63 (d-like, J= 11.6 Hz, 1H, ArCH), 4.42 (dddd, J = 10.0, 5.5, 1.6, 1.6 Hz, 1H, H-5), 4.29 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 1H, H-3), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H-2), 3.38 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H, H-4), 2.72 ‐ 2.39 (m, 2H, SCH2CH3), 1.49 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 3H, CH3), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.2, 134.9, 128.2, 128.0, 127.6, 117.3, 109.4, 80.1 (C-1), 79.5, 78.5, 73.2, 69.5, 28.0, 26.4, 24.4, 14.6. HRMS (ESI) m/z calcd for C19H26O4SNa [M+Na]+373.1449, found 373.1447.
化合物12:K2OsO2(OH)4(103 mg、0.28 mmol)、K3Fe(CN)6(11.2 g、33.9 mmol)及びK2CO3(5.2 g、37.3 mmol)を、tert-ブタノ-ル(56.5 mL)と水(56.5 mL)を含有する反応フラスコに加えた。反応液を0℃に冷却し、化合物11をトルエン(22 mL)に溶解したものを反応フラスコに加え、反応を0℃で29 h撹拌し、原料が完全になくなった後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を1 M KOHで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、1:1)、化合物12(3.2 g、74%)を得た。[α]22 D = 173.6 (c 1.0, CH3Cl).1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 ‐ 7.28 (m, 5H, Ar), 5.55 (s, 1H, H-1), 4.98 (d-like, J = 11.4 Hz, 1H, ArCH), 4.64 (d-like, J= 11.4 Hz, 1H, ArCH), 4.32 (dd, J= 7.0, 5.7 Hz, 1H, H-3), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H-2), 4.06 (dd, J= 9.9, 6.3 Hz, 1H, H-5), 3.88 (dt, J = 6.3, 4.2 Hz, 1H, H-6), 3.69 (dd, J= 9.9, 7.0 Hz, 1H, H-4), 3.65 (m, 2H, H-7a, H-7b), 3.54 (bs, 1H, OH), 2.80 ‐ 2.47 (m, 2H, SCH2CH3), 2.27 (bs, 1H, OH), 1.54 (s, 3H, CH3), 1.37 (s, 3H, CH3), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.2, 128.6, 128.3, 128.2, 109.6, 79.6 (C-1), 79.5, 78.3, 76.5, 73.2, 72.8, 67.7, 62.8, 28.1, 26.3, 24.1, 14.1. HRMS (ESI) m/zcalcd for C19H28O6SNa [M+Na]+407.1499, 407.1491.
化合物13:化合物12(11.2 mg、29.3 mmol)をトルエン(146 mL)に溶解し、反応フラスコにBu2SnO (10.9 g、44 mmol)を加え、反応液を4 h加熱還流した。半分のトルエンを蒸発させて、反応液を室温に冷却した。CsF(6.7 g、44 mmol)、2-NapBr(9.7 g、44 mmol)、CH3CN(73.3 mL)を加えた。反応液を70℃で一晩反応させた。反応液を珪藻土でろ過して濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、3:1)、化合物12(3.2 g、74%)を得た。[α]22 D = 78.4 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 ‐ 7.75 (m, 4H, Ar), 7.47 ‐ 7.33 (m, 3H, Ar), 7.33 ‐ 7.26 (m, 5H, Ar), 5.51 (s, 1H, H-1), 4.91 (d-like, J = 11.4 Hz, 1H, ArCH), 4.70 (d-like, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH), 4.65 (d-like, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH), 4.59 (d-like, J = 11.3 Hz, 1H, ArCH), 4.30 (dd, J = 6.6, 5.8 Hz, 1H, H-3), 4.17 (dd, J = 5.8, 1H, H-2), 4.12 (m, 1H, H-6), 4.09 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H, H-5), 3.70 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H, H-4), 3.61 (m, 2H, H-7a, H-7b), 3.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H, OH), 2.70 ‐ 2.37 (m, 2H, SCH2CH3), 1.51 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 3H, CH3), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.7, 135.7, 133.3, 133.0, 128.4, 128.4, 128.1, 128.1, 127.9, 127.8, 127.7, 126.4, 126.0, 125.8, 125.7, 109.5, 79.7 (C-1), 78.6, 78.0, 76.7, 76.5, 73.6, 72.8, 72.3, 71.0, 68.5, 28.0, 26.4, 24.1, 14.2. HRMS (ESI) m/z calcd for C30H36O6SNa [M+Na]+ 547.2125, found 547.2135.
化合物14:化合物13(10.3 g、19.6mmol)を無水DMF(1.4 mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却してNaH(1.56 g、39.2 mmol)を加え、次にBnBr(4.7 mL、39.2 mmol)を加え、反応液を室温で3.5 h撹拌した。反応物がなくなった後、溶液を0℃に冷却し、水を滴下して反応をクエンチした。反応液をDCMで3回抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、10:1)、化合物14(11.0 g、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 ‐ 7.69 (m, 4H, Ar), 7.49 ‐ 7.24 (m, 13H, Ar), 5.55 (s, 1H, H-1), 4.82 (d-like, J = 11.4 Hz, 1H, ArCH), 4.74 (d-like, J= 11.8 Hz, 1H, ArCH), 4.69 (d-like, J= 11.8 Hz, 1H, ArCH), 4.65 (d-like, J= 12.3 Hz, 1H, ArCH), 4.59 (d-like, J= 12.3 Hz, 1H, ArCH), 4.53 (d-like, J= 11.4 Hz, 1H, ArCH), 4.33 ‐ 4.23 (m, 2H, H-3, H-5), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H-2), 4.08 (ddd, J = 5.8, 5.3, 1.5 Hz, 1H), 3.75 ‐ 3.72 (m, 2H, H-7a, H-7b), 3.70 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H, H-4), 2.77 ‐ 2.41 (m, 2H, SCH2CH3), 1.41 (s, 3H, CH3), 1.34 (s, 3H, CH3), 1.22 (t, J= 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.7, 138.2, 136.0, 133.3, 132.9, 128.2, 128.2, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 126.2, 126.0, 125.7, 125.6, 109.3, 79.5 (C-1), 79.0, 77.8, 76.4, 76.3, 73.2, 72.7, 72.5, 70.5, 69.3, 28.0, 26.5, 23.8, 14.3. HRMS (ESI) m/z calcd for C37H42O6SNa [M+Na]+ 637.2594, found 637.2587.
化合物15:化合物14を80%酢酸水溶液に溶解し、反応液を60℃で12 h撹拌した。TLC板により原料が完全に反応されたことを示した反応液が濃縮した後、DCMで希釈して、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、3:1)、化合物16(9.8 g、96%)を得た。[α]22 D = 71.5 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 ‐ 7.70 (m, 4H, Ar), 7.50 ‐ 7.27 (m, 8H, Ar), 7.25 ‐ 7.15 (m, 5H, Ar), 5.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H-1), 4.76 (d-like, J = 11.9 Hz, 1H, ArCH), 4.71 (d-like, J = 11.9 Hz, 1H, ArCH), 4.70 ‐ 4.61 (m, 4H, ArCH), 4.30 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H, H-5), 4.03 (ddd, J = 6.8, 5.2, 1.6 Hz, 1H, H-6), 3.94 (dd, J= 3.4, 1.9 Hz, 1H, H-2), 3.89 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H, H-3), 3.84 (dd, J= 10.2, 5.2 Hz, 1H, H-7a), 3.84 (dd, J= 9.4, 8.6 Hz, 1H, H-4), 3.74 (dd, J= 10.2, 6.8 Hz, 1H, H-7b), 2.75 ‐ 2.49 (m, 2H, SCH2CH3), 2.45 (bs, 1H, OH), 2.23 (bs, 1H, OH), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.7, 138.3, 135.8, 133.4, 133.1, 128.7, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 126.6, 126.2, 126.0, 125.9, 83.5 (C-1), 77.8, 76.5, 74.4, 73.6, 72.7, 72.6, 72.2, 71.7, 70.6, 24.8, 14.9. HRMS (ESI) m/z calcd for C34H38O6SNa [M+Na]+ 597.2281, found 597.2278.
化合物16:化合物15(50 mg、87 umol)をトルエン(0.58 mL)に溶解し、反応フラスコにBu2SnO (24.9 mg、0.1 mmol)を加え、反応液を3 h加熱還流した。反応液を室温に冷却した。CsF(15.2 mg、0.1 mmol)、TBAB (32.2 mg、0.1 mmol)、BnBr(11.9 化合物μL, 44 mmol)を加えた。反応液を3時間加熱還流した。反応液を珪藻土でろ過して濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、3:1)、化合物16(43 mg、74%)を得た。[α]22 D = 87.2 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 ‐ 7.67 (m, 4H), 7.49 ‐ 7.35 (m, 5H), 7.34 ‐ 7.07 (m, 13H), 5.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 4.96 ‐ 4.53 (m, 8H, ArCH), 4.32 (dd, J = 9.7, 1.3 Hz, 1H, H-5), 4.06 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H, H-2), 4.04 ‐ 4.01 (m, 1H, H-6), 3.92 (dd, J = 9.7, 9.1 Hz, 1H, H-4), 3.85 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H, H-3), 3.80 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H, H-7a), 3.74 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H, 7H-b), 2.77 ‐ 2.26 (m, 3H, SCH2CH3, OH), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.7, 138.7, 138.3, 138.2, 137.5, 137.5, 135.9, 135.9, 133.3, 132.9, 128.6, 128.6, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 128.0, 128.0, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 127.6, 127.6, 127.5, 127.4, 127.4, 126.2, 126.0, 126.0, 125.7, 125.7, 83.0 (C-1), 80.9, 78.0, 74.7, 74.6, 73.3, 72.3, 72.1, 71.8, 70.8, 69.6, 69.6, 24.6, 14.7. HRMS (ESI) m/z calcd for C41H44O6SNa [M+Na]+ 687.2751, found 687.2753.
化合物17:化合物16(728 mg、1.1 mmol)をDCM(24 mL)に溶解し、LevOH(192 mg、1.65 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(340 mg、1.65 mmol)、N,N-ジメチルピリジン(DMAP)(202 mg、1.65 mmol)を加え、反応を室温で2 h撹拌した。濃縮させてカラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、3:1)、化合物17(839 mg、100%)を得た。[α]22 D = 54.8 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 ‐ 7.71 (m, 4H, Ar), 7.50 ‐ 7.36 (m, 5H, Ar), 7.35 ‐ 7.22 (m, 11H, Ar), 7.15 (m, 2H, Ar), 5.40 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H, H-2), 5.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 4.85 ‐ 4.57 (m, 8H, ArCH), 4.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H-5), 4.04 (ddd, J = 6.9, 4.6, 1.2 Hz, 1H, H-6), 3.95 (dd, J = 9.1, 9.1 Hz, 1H, H-4), 3.91 (dd, J = 9.1 , 2.8 Hz, 1H, H-3), 3.79 (dd, J= 10.4, 4.6 Hz, 1H, H-7a), 3.73 (dd, J = 10.4, 6.9 Hz, 1H, H-7b), 2.82 ‐ 2.35 (m, 6H, SCH2CH3, C(O)CH2CH2(O)C), 2.09 (s, 3H, CH3), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.2, 171.9, 138.7, 138.3, 137.6, 135.9, 133.2, 132.9, 128.4, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.8, 127.8, 127.6, 127.5, 127.5, 127.4, 126.2, 126.1, 126.0, 125.7, 125.6, 82.0 (C-1), 78.9, 78.4, 76.7, 74.8, 74.5, 73.3, 72.3, 72.2, 71.6, 71.0, 70.4, 37.9, 29.7, 28.0, 25.3, 14.8. HRMS (ESI) m/z calcd for C46H50O8SNa [M+Na]+ 785.3119, found 785.3106.
化合物18:化合物17(595 mg、0.78 mmol)とN-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル-5-アミノ-アミルアルコ-ル(510 mg、0.78 mmol)をトルエンで3回共同蒸発し、混合物に乾燥DCM(5 mL)、4Å分子篩を加えた。混合液を室温で半時間撹拌した後、0℃に冷却し、NIS(211 mg、0.94 mmol)とTMSOTf(14 μL、78 ummol)を加え、反応液を0℃で3 h撹拌した。NEt3を加えて反応を終了させた。ろ過して、10%Na2S2O3溶液、飽和NaHCO3溶液で順次に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、2:1)、化合物18(562 mg、72%)を得た。[α]22 D = 11.5 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 ‐ 7.62 (m, 4H, Ar), 7.53 ‐ 7.29 (m, 21H, Ar), 7.28 ‐ 7.11 (m, 7H, Ar), 5.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H, H-2), 5.20 (d, J = 11.0 Hz, 2H, COOCH2Ph), 4.87 (d-like, J = 10.6 Hz, 1H, ArCH), 4.83 -4.74 (m, 3H, H-1, ArCH), 4.72 ‐ 4.60 (m, 7H, ArCH), 4.08 (dd, J = 6.7, 4.6 Hz, 1H, H-5), 3.99 -3.90 (m, 3H, H-3, H-4, H-6), 3.83 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H, H-7a), 3.78 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H, H-7b), 3.63 (m, 1H, OCH2), 3.37 ‐ 3.16 (m, 3H, OCH2, NCH2 ), 2.75 ‐ 2.51 (m, 4H, C(O)CH2CH2(O)C ), 2.11 (s, 1H, CH3), 1.66 ‐ 1.45 (m, 4H, CH2CH2), 1.31 ‐ 1.11 (m, 2H, CH2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.3, 172.0, 138.8, 138.3, 138.0, 135.9, 133.3, 132.9, 128.6, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.3, 128.1, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.6, 127.4, 127.2, 126.2, 126.1, 125.8, 125.6, 97.4 (C-1), 78.7, 78.3, 75.0, 74.4, 73.4, 72.5, 72.0, 71.7, 70.9, 68.8, 67.6, 67.2, 50.5, 50.2, 47.1, 46.1, 37.9, 29.8, 29.1, 28.1, 28.0, 27.5, 23.4. HRMS (ESI) m/z calcd for C64H69NO11Na [M+Na]+1050.4763, found 1050.4736.
化合物19:化合物18(420 mg、0.41 mmol)をDCM/H2O(9:1、v/v、15.2 mL)の混合溶媒に溶解し、反応液を0℃に冷却し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(186 mg、0.82 mmol)を加え、反応温度を室温に上昇して、3時間反応させ続けた。反応液をDCMで希釈し、10%Na2S2O3溶液、飽和NaHCO3溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、1:1)、化合物19(275 mg、76%)を得た。[α]22 D = 13.8 (c 0.5, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 ‐ 7.18 (m, 25H, Ar), 5.35 (s, 1H, H-2), 5.20 (d, J = 15.5 Hz, 2H, COOCH2Ph), 4.93 (d-like, J = 10.7 Hz, 1H, ArCH), 4.78 (bs, 2H, H-1, ArCH), 4.74 ‐ 4.46 (m, 6H, ArCH), 4.02 ‐ 3.90 (m, 2H, H-6, H-5), 3.84 (m, 3H, H-3, H-4, H-7a), 3.65 (m, 3H, H-7b, OCH2), 3.45 ‐ 3.14 (m, 3H, OCH2, NCH2), 2.87 ‐ 2.61 (m, 4H, C(O)CH2CH2(O)C), 2.17 (s, 3H, CH3), 1.74 ‐ 1.46 (m, 4H, CH2CH2), 1.32 ‐ 1.17 (m, 2H, CH2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.0, 137.9, 137.8, 128.6, 128.5, 128.4, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.3, 127.2, 97.3 (C-1), 78.6, 75.0, 74.2, 72.0, 71.9, 71.7, 68.7, 67.9, 67.3, 50.5, 50.2, 47.1, 46.1, 38.1, 29.9, 29.1, 28.2, 28.0, 27.5, 23.4. HRMS (ESI) m/z calcd for C53H61NO11Na [M+Na]+ 910.4137, found 910.4117.
化合物20:化合物19(210 mg、0.24 mmol)をピリジン(2.3 mL)に溶解し、0℃で酢酸無水物(0.45 mL、4.74 mmol)及び触媒量のDMAPを加え、反応液を室温に回復させて12 h撹拌し、濃縮させてカラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、3:1)、化合物20(203 mg、92%)を得た。[α]22 D = 20.4 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.51 ‐ 7.04 (m, 25H, Ar), 5.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H, H-2), 5.21 (d, J= 14.5 Hz, 1H, COOCH2Ph), 4.93 (d-like, J = 10.7 Hz, 1H), 4.78 ‐ 4.71 (m, 3H, H-1, ArCH), 4.67 ‐ 4.47 (m, 5H, ArCH), 4.34 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H, H-7a), 4.27 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H, H-7b), 4.02 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H, H-5), 3.95 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 1H, H-6), 3.92 (m, 1H, H-3), 3.83 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 1H, H-4), 3.64 (m, 1H, OCH2), 3.44 ‐ 3.12 (m, 3H, OCH2, NCH2), 2.84 ‐ 2.64 (m, 4H, C(O)CH2CH2(O)C), 2.19 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, OAc), 1.62 ‐1.47 (m, 4H, CH2CH2), 1.38 ‐ 1.18 (m, 2H, CH2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.3, 172.0, 170.8, 138.3, 138.1, 137.9, 137.9, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 127.6, 127.4, 127.3, 127.2, 97.4 (C-1), 78.6, 76.6, 75.0, 74.1, 72.1, 71.7, 71.7, 71.7, 68.6, 67.7, 67.2, 64.6, 50.6, 50.2, 47.1, 46.1, 38.0, 29.9, 29.8, 29.2, 28.2, 27.9, 27.5, 23.4, 23.4, 21.0. HRMS (ESI) m/z calcd for C55H63NO12Na [M+Na]+ 952.4242, found 952.4233.
化合物21:化合物20(190 mg、0.2 mmol)をDCM/MeOH(20:1、v/v、4 mL)の混合溶媒に溶解し、酢酸ヒドラジン(27.6 mg、0.3 mmol)を加え、反応液を室温で2 h撹拌して、反応液をNaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4乾燥させた。濃縮させて、カラムクロマトグラフィ-により精製分離し(石油エ-テル/酢酸エチル、3:1)、化合物21(158 mg、95%)を得た。[α]22 D = 34.5 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 ‐ 7.13 (m, 25H), 5.18 (d, J= 14.0 Hz, 2H, COOCH2Ph), 4.87 (d-like, J = 10.8 Hz, 1H, ArCH), 4.81 (m, 1H, H-1), 4.76 ‐ 4.45 (m, 7H, ArCH), 4.31 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H, H-7a), 4.25 (dd, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H, H-7b), 4.00 (s, 1H, H-2), 3.94 ‐ 3.85 (m, 3H, H-3, H-5, H-6), 3.82 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1H, H-4), 3.69 ‐ 3.56 (m, 1H, OCH2), 3.37 ‐ 3.16 (m, 3H, OCH2, NCH2), 2.42 (bs, 1H, OH), 1.97 (s, 3H, OAc), 1.63 ‐ 1.64 (m, 4H, CH2CH2), 1.37 ‐ 1.13 (m, 2H, CH2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.8, 138.3, 138.1, 137.9, 137.8, 128.6, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.9, 127.7, 127.6, 127.3, 127.2, 98.9 (C-1), 80.8, 76.4, 75.0, 74.1, 72.1, 72.0, 71.4, 68.1, 67.5, 67.2, 64.4, 50.5, 50.2, 47.1, 46.1, 29.1, 27.9, 27.5, 23.4, 21.0. HRMS (ESI) m/z calcd for C50H57NO10Na [M+Na]+854.3875, found 854.3863.
糖ブロック28の合成スキ-ムは図3に示される。
図3に示されるように、化合物22を出発原料として、2-OHをBzで保護し、化合物23を得た。化合物23について80%酢酸作用下でプロピリデンを開いて、化合物24を得た。化合物24の3-OHをBnで選択的に保護して、化合物25を得た。化合物25の4-OHをLevで保護し、化合物26を得た。チオグリコシド26をNBS条件下で加水分解し、末端基の位置のOHを露出させ、末端基の位置の-OHとt-ブチルジメチルクロロシラン(TBSCl)を反応させて、末端基がTBSで全保護されたガラクト-ス27を得た。酢酸ヒドラジンの作用下でLevを除去してガラクト-スブロック28を得た。
具体的な試験操作及びステップ
化合物23:化合物22(4.2 g、11.8 mmol)をピリジン(59.5 mL)に溶解し、0℃で5 min撹拌した。BzCl(2.78 mL、24 mmol)及び触媒量のDMAPを加えた。反応液を室温で4 h撹拌した。反応液を飽和NaHCO3、飽和食塩水で一回洗浄した。無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、10:1)、化合物23(5.2 g、96%)を得た。[α]22 D = 22.9 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 ‐ 7.94 (m, 2H, Ar), 7.60 ‐ 7.51 (m, 1H, Ar), 7.45 ‐ 7.42 (m, 2H, Ar ), 7.38 ‐ 7.27 (m, 5H, Ar), 5.28 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H, H-2), 4.66 (d-like, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH), 4.58 (d-like, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH), 4.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H, H-1), 4.34 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 1H, H-3), 4.30 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H, H-4), 4.03 (dt, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H, H-5), 3.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H, H-6a, H-6b), 2.89 ‐ 2.57 (m, 2H, SCH2CH3), 1.61 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 3H, CH3), 1.25 (t, J= 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.5, 138.1, 133.1, 129.9, 129.8, 128.4, 128.3, 127.7, 127.7, 110.5, 82.9 (C-1), 77.1, 75.9, 73.9, 73.6, 72.2, 69.4, 27.8, 26.4, 24.3, 14.9. HRMS (ESI) m/zcalcd for C25H31O6SN [M+NH4]+476.2101, found 476.2104.
化合物24:化合物23(1.2 g、2.6 mmol)を80%酢酸水溶液(25 mL)に溶解し、反応液を60℃で5 h撹拌した。TLC板により原料が完全に反応されたことを示した。反応液濃縮後、DCMで溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮させて、カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、1:1)、化合物24(0.98 g、90%)を得た。[α]22 D = -19.4 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 ‐ 7.90 (m, 2H, Ar), 7.63 ‐ 7.51 (m, 1H, Ar), 7.49 ‐ 7.41 (m, 2H, Ar), 7.39 ‐7.28 (m, 5H, Ar), 5.30 (dd, J = 9.6 , 9.6 Hz, 1H, H-2), 4.60 (d, J= 1.8 Hz, 2H, ArCH), 4.56 (d, J= 9.6 Hz, 1H, H-1), 4.13 (ddd, J = 3.6, 3.6, 1.1 Hz, 1H, H-4), 3.82 (m, 2H, H-6a, H-6b), 3.78 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H, H-3), 3.71 (dt, J= 5.3, 1.1 Hz, 1H, H-5), 3.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H, OH), 3.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H, OH), 2.86 ‐ 2.63 (m, 2H, SCH2CH3), 1.26 (t, J= 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.8, 137.7, 133.3, 130.0, 129.7, 128.5, 128.4, 127.9, 127.8, 83.3 (C-1), 77.2, 73.9, 73.8, 72.3, 69.9, 69.6, 23.9, 15.0. HRMS (ESI) m/z calcd for C22H26O6SNa [M+Na]+441.1342, found 441.1347.
化合物25:化合物24(4.2 g、10.1 mmol)をトルエン(60 mL)に溶解し、反応フラスコにBu2SnO (3.8 g、15.2 mmol)を加え、反応液を2 h加熱還流した。反応液を室温に冷却した。TBAI(5.6 g、15.2 mmol)、BnBr(1.8 g、15.2 mmol)を加えた。反応液を65℃で一晩反応させた。反応液を珪藻土でろ過して濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、6:1)、化合物25(4.5 g、87%)を得た。[α]22 D = 19.4 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 ‐ 7.89 (m, 2H, Ar), 7.64 ‐ 7.53 (m, 1H, Ar), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, Ar), 7.40 ‐ 7.28 (m, 5H, Ar), 7.23 ‐ 7.12 (m, 5H, Ar), 5.53 (dd, J= 9.7, 9.7 Hz, 1H, H-2), 4.67 (d-like, J = 12.3 Hz, 1H, ArCH), 4.60 (s, 2H, ArCH), 4.53 (d-like, J = 12.3 Hz, 1H, ArCH), 4.48 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-1), 4.19 (ddd, J = 3.1, 1.5, 1.5 Hz, 1H, H-4), 3.83 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H, H-6a), 3.77 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H, H-6b), 3.67 ‐ 3.69 (m, 1H, H-5), 3.65 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H, H-3), 2.81 ‐ 2.65 (m, 2H, SCH2CH3), 2.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.4, 137.9, 137.1, 133.1, 130.0, 129.9, 128.4, 128.4, 128.4, 128.3, 128.0, 127.8, 127.8, 83.5 (C-1), 79.3, 73.8, 71.3, 69.6, 69.0, 66.4, 23.6, 14.9. HRMS (ESI) m/z calcd for C29H32O6SNa [M+Na]+531.1811, found 531.1819.
化合物26:化合物25(4.0 g、7.9 mmol)をDCM(150 mL)に溶解し、LevOH(1.36 g、11.7 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(2.41 g、11.7 mmol)、N,N-ジメチルピリジン(DMAP)(1.43 mg、11.7 mmol)を加え、反応を室温で2 h撹拌した。濃縮させて、カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、4:1)、化合物26(3.9 g、82%)を得た。[α]22 D = 42.1 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 ‐ 7.80 (m, 2H, Ar), 7.64 ‐ 7.55 (m, 1H, Ar), 7.50 ‐ 7.41 (m, 2H, Ar), 7.41 ‐ 7.25 (m, 5H, Ar), 7.22 ‐ 7.04 (m, 5H, Ar), 5.72 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H, H-4), 5.41 (dd, J = 9.8, 9.8 Hz, 1H, H-2), 4.63 (d-like, J = 12.7 Hz, 1H, ArCH), 4.54 -4.51 (m, 3H, H-1, ArCH), 4.41 (d-like, J = 12.7 Hz, 1H, ArCH), 3.80 (ddd, J = 7.0, 5.6, 1.1 Hz, 1H, H-5), 3.66 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H, H-6a), 3.65 (dd, J= 9.4, 3.0 Hz, 1H, H-6b), 3.56 (dd, J = 9.4, 7.0 Hz, 1H, H-6b), 2.91 ‐ 2.57 (m, 6H, SCH2CH3,C(O)CH2CH2(O)C), 2.18 (s, 3H, CH3), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.4, 172.1, 165.4, 137.7, 137.3, 133.2, 130.0, 129.8, 128.5, 128.3, 128.3, 128.2, 128.0, 127.9, 127.7, 83.9 (C-1), 77.2, 76.2, 73.8, 70.7, 69.5, 68.0, 66.5, 38.1, 29.9, 28.1, 24.2, 14.9. HRMS (ESI) m/zcalcd for C34H38O8SNa [M+Na]+629.2180, found 629.2181.
化合物27:化合物26(317 mg、0.52 mmol)をTHF/H2O(v/v、1:1、5mL)に溶解し、NBS(223 mg、1.25 mmol)を加えた。反応を室温で5 h撹拌した。反応液を飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により精製し、中間生成物(225 mg)を得た。中間生成物を乾燥DCM(2.5 ml)に溶解し、反応液を0℃に冷却して、イミダゾ-ル(75 mg、1.11 mmol)及びTBSCl(84 mg、0.56 mmol)を加えた。反応を室温で12 h撹拌し、反応液を飽和NH4Clでクエンチし、混合溶液をDCMで3回抽出し、有機相を水洗し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィ-により精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、20:1)、化合物27(248 mg、71%)を得た。[α]22 D = 44.8 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.02 ‐ 7.80 (m, 2H, Ar), 7.64 ‐ 7.50 (m, 1H, Ar), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H, Ar), 7.39 ‐ 7.27 (m, 5H, Ar), 7.20 ‐ 7.04 (m, 5H, Ar), 5.65 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H, H-4), 5.34 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H, H-2), 4.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H, H-1), 4.63 (d-like, J = 12.9 Hz, 1H, ArCH), 4.54 (s, 2H, ArCH), 4.40 (d-like, J = 12.9 Hz, 1H, ArCH), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H, H-5), 3.68 ‐ 3.61 (m, 2H, H-6a, H-6b), 3.59 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H, H-3), 2.88 ‐ 2.64 (m, 4H, C(O)CH2CH2(O)C), 2.19 (s, 3H, CH3), 0.75 (s, 9H, OTBS), 0.06 (s, 3H, OTBS), -0.02 (s, 3H, OTBS); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.6, 172.1, 165.3, 137.8, 137.5, 133.0, 130.1, 129.8, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8, 127.6, 96.3 (C-1), 76.1, 73.8, 73.1, 72.5, 70.6, 68.2, 66.4, 38.1, 29.9, 28.2, 25.4, 17.8, -4.2, -5.3. HRMS (ESI) m/zcalcd for C34H38O9SiNa [M+Na]+699.2960, found 699.2957.
化合物28:化合物27(203 mg、0.30 mmol)をDCM/MeOH(20:1、v/v、3.5 mL)の混合溶媒に溶解し、酢酸ヒドラジン(41.4 mg、0.45 mmol)を加え、反応液を室温で4 h撹拌し、反応液をNaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮させて、カラムクロマトグラフィ-により精製分離し(石油エ-テル/酢酸エチル、6:1)、化合物28を得た。[α]22 D = 18.6(c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (m, 2H, Ar), 7.63 ‐ 7.53 (m, 1H, Ar), 7.49 ‐7.40 (m, 2H, Ar), 7.39 ‐ 7.26 (m, 5H, Ar), 7.25 ‐ 7.09 (m, 5H, Ar), 5.42 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H, H-2), 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-1), 4.69 (d-like, J = 12.4 Hz, 1H, ArCH), 4.61 (s, 2H, ArCH), 4.52 (d-like, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 3.4, 1.4 Hz, 1H, H-4), 3.87 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H, H-6a), 3.75 (dd, J= 9.8, 6.0 Hz, 1H, H-6b), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H, H-5), 3.59 (dd, J= 9.8, 3.3 Hz, 1H, H-3), 2.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H, OH), 0.74 (s, 9H, OTBS), 0.07 (s, 3H, OTBS), -0.01 (s, 3H, OTBS). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.3, 138.1, 137.2, 132.9, 130.2, 129.8, 128.5, 128.4, 128.3, 127.9, 127.9, 127.8, 96.3 (C-1), 78.1, 73.8, 73.6, 73.2, 71.1, 69.2, 66.2, 25.5, 17.8, -4.2, -5.3. HRMS (ESI) m/z calcd for C33H42O7SiNa [M+Na]+601.2592, found 601.2586.
グリコシル化反応の条件及び脱アシル保護剤の条件:
本発明では、特に説明しない場合、グリコシル化反応の条件(反応条件4.1)は、以下のとおりである。グリコシル供与体と受容体をトルエンにて3回共同蒸発した。乾燥DCM又はDCM/Et2O(v/v、1:2)を加えて、反応濃度を0.02-0.05 Mとし、活性化させた3Å又は4Å分子篩を加えた。グリコシル供与体の10当量に相当するチオフェンを加え、混合液を室温で30 min撹拌した後、0℃に冷却し、TMSOTfを促進剤として加えて、3-5 h反応させた。反応終了後、ピリジンで反応を終了させた。反応液をろ過して、用DCMで希釈した後、飽和NaHCO3で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により精製分離した。
本発明では、特に説明しない場合、アルカリ性条件での脱アシル条件(反応条件4.2)は、以下のとおりである。出発原料をDCM/MeOH(v/v、1:1)に溶解して、反応濃度を0.05 Mとし、0.5当量のMeONa(5M in MeOH)を加えた。反応温度を室温とし、TLC板により反応が終了したことを示したとき、Amerlite IR 120 (H+) 樹脂で反応液を、pHが7となるまで中和した。ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィ-により精製した。
三炭糖供与体32の組み立てスキ-ムは図4に示される。
具体的な試験操作及びステップ
化合物29:反応条件4.1に従って、グリコシル供与体8(335 mg、0.43 mmol)とグリコシル受容体28(301 mg、0.52 mmol)を反応させて、化合物29(361 mg、72%)を得た。[α]22 D = 93.1 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 ‐ 7.94 (m, 4H, Ar), 7.85 ‐ 7.67 (m, 4H, Ar), 7.63 ‐ 7.11 (m, 28H), 5.55 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H, H-2b), 5.11 (d, J = 3.8 Hz, 3H, H-1a, 2 × ArCH), 4.97 (t-like, J= 11.3 Hz, 2H, ArCH), 4.77 (d, J= 7.5 Hz, 1H, H-1b), 4.78 ‐ 4.73 (m, 2H, ArCH), 4.68 (d-like, J = 11.2 Hz, 1H, ArCH), 4.62 ‐ 4.50 (m, 2H, H-5a, ArCH), 4.39 (dd, J = 9.4, 9.4 Hz, 1H, H-3a), 4.33 ‐4.18 (m, 5H, H-6a, H-6a’, H-4b, 2 × ArCH), 4.10 ‐ 3.99 (m, 1H, H-6b), 3.79 (t, J = 9.4 Hz, 1H, H-4a), 3.63 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 2H, H-2a), 3.60 ‐ 3.51 (m, 3H, H-6b’, H-3b, H-5b), 0.80 (s, 9H, OTBS), 0.22 (s, 3H, OTBS), 0.10 (s, 3H, OTBS); 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ166.02, 165.19, 138.61, 138.22, 137.91, 137.47, 136.04, 133.35, 132.95, 132.82, 132.79, 130.39, 130.17, 129.78, 129.63, 128.37, 128.33, 128.29, 128.25, 128.22, 128.12, 127.99, 127.90, 127.69, 127.67, 127.66, 127.63, 127.60, 127.55, 127.38, 127.05, 126.96, 126.31, 125.89, 125.77, 99.46 (C-1a), 96.92 (C-1b), 81.81, 80.84, 77.79, 77.73, 75.90, 74.57, 74.05, 73.77, 73.69, 73.14, 71.44, 69.36, 67.64, 63.08, 25.67, 17.88, -3.84, -4.27. HRMS (ESI) m/z calcd for C71H76O13SiNa [M+Na]+ 1187.4947, found 1187.4907.
化合物30:化合物29(940 mg、0.81 mmol)をDCM/MeOH(9:1、v/v、18. mL)の混合溶媒に溶解し、反応液を0℃に冷却し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(545 mg、2.4 mmol)を加え、反応温度を室温に上昇して、10 h反応させ続けた。反応液をDCMで希釈し、10%Na2S2O3溶液、飽和NaHCO3溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により分離精製し(石油エ-テル/酢酸エチル、1:1)、化合物30(581 mg、70%)を得た。[α]22 D = 75.6 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 ‐ 7.92 (m, 4H, Ar), 7.60 ‐ 7.51 (m, 2H, Ar), 7.48 ‐ 7.27 (m, 16H, Ar), 7.22 ‐ 7.11 (m, 8H, Ar), 5.46 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H, H-2b), 5.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-1a), 4.86 ‐ 4.77 (m, 2H, ArCH), 4.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-1b), 4.75 ‐ 4.68 (m, 3H, ArCH), 4.56 - 4.48 (dd, 2H, H-5a, ArCH), 4.44 (dd, J = 9.4, 9.4 Hz, 1H, H-3a), 4.24 - 4.26 (d, 3H, H-6a, 2 × ArCH), 4.24 ‐ 4.19 (m, 2H, H-6a’, H-4b), 3.96 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H, H-6b), 3.70 ‐ 3.61 (m, 1H, H-4a), 3.62 ‐ 3.47 (m, 3H, H-3b, H-5b, H-6b’), 3.46 (dd, J= 10.1, 3.4 Hz, 1H, H-2a), 0.76 (s, 9H, OTBS), 0.10 (s, 3H, OTBS), 0.00 (s, 3H, OTBS); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.1, 165.1, 138.4, 138.3, 137.9, 137.4, 132.9, 132.8, 130.3, 130.2, 129.8, 129.7, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.3, 128.1, 127.8, 127.7, 127.6, 127.5, 98.9 9 (C-1a), 96.7 (C-1b), 80.3, 77.8, 77.5, 73.9, 73.8, 73.6, 73.5, 73.3, 73.1, 72.8, 71.4, 68.8, 67.7, 63.2, 25.6, 17.9, -4.1, -4.9. HRMS (ESI) m/z calcd for C60H68O13SiNa [M+Na]+1047.4321, found 1047.4304.
化合物31:反応条件4.1に従って、グリコシル供与体8(100 mg、0.13 mmol)とグリコシル受容体30(87.3 g、0.085 mmol)を反応させて、化合物31(78 mg、57%)を得た。[α]22 D = 93.4 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 ‐ 7.98 (m, 8H, Ar), 7.85 ‐ 7.68 (m, 4H, Ar), 7.62 ‐ 7.04 (m, 40H, Ar), 5.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-1a), 5.55 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H, H-2c), 5.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H, H-1b), 5.13 ‐ 5.06 (m, 2H, ArCH), 4.99 (d-like, J = 10.9 Hz, 1H, ArCH), 4.89 ‐ 4.82 (d-like, J = 10.9, 1H, ArCH), 4.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-1c), 4.79 ‐ 4.62 (m, 8H, H-3b, H-5b, 6 × ArCH), 4.56 ‐ 4.48 (m, 3H, H-5a, 2 × ArCH), 4.47 ‐ 4.38 (m, 2H, H-6a, H-6b), 4.37 ‐ 4.23 (m, 3H, H-6a’, H-3b, ArCH), 4.22 ‐ 4.13 (m, 3H, H-3a, H-6b’, H-3c), 4.03 ‐ 3.95 (m, 2H, H-4b, H-6c), 3.72 (dd, J = 10.4, 9.2 Hz, 1H, H-4a), 3.67 (dd, J= 10.1, 3.1 Hz, 1H, H-2a), 3.64 ‐ 3.52 (m, 4H, H-2b, H-3c, H-5c, H-6c’), 0.75 (s, 9H, OTBS), 0.20 (s, 3H, OTBS), 0.09 (s, 3H, OTBS); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.1, 166.0, 165.0, 138.3, 138.2, 138.0, 137.9, 137.6, 137.4, 136.1, 133.3, 132.9, 132.9, 132.8, 132.7, 130.4, 130.2, 130.2, 129.8, 129.7, 129.7, 129.1, 128.4, 128.4, 128.4, 128.3, 128.3, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.7, 127.7, 127.6, 127.5, 127.2, 127.1, 126.6, 126.1, 126.0, 125.8, 125.3, 98.6 (C-1b), 97.0 (C-1a), 96.8 (C-1c), 82.3, 80.0, 79.9, 78.6, 78.2, 77.7, 75.8, 75.1, 75.0, 74.7, 73.8, 73.6, 73.5, 73.5, 73.2, 71.9, 71.6, 68.7, 68.4, 68.2, 63.2, 63.1, 25.5, 17.8, -3.8, -4.4. HRMS (ESI) m/z calcd for C98H102O19SiNa [M+Na]+ 1633.6677, found 1633.6667.
化合物32:化合物31(54.0 mg、0.034 mmol)をTHF(1.7 mL)に溶解し、0℃に冷却し、AcOH(19.4 μL、0.34 mmol)を加えた後、1 M TBAF in THF(0.34 mL、0.34 mmol)を加えた。溶液を室温で2 h撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、3回水洗した。無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィ-により分離精製して、中間生成物を得た。中間生成物を乾燥DCMに溶解して、0℃に冷却し、N-フェニルトリフルオロアセチルクロリド(20 μL、0.14 mmol)及びDBU(12.6 μL、0.084 mmol)を加え、反応液を室温で2 h撹拌した。濃縮させて、クロマトグラフィ-カラムにより分離精製し、化合物32(49.3 mg、87%)を得た。[α]22 D = 122.6 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 ‐ 7.94 (m, 6H, Ar), 7.87 ‐ 6.52 (m, 51H, Ar), 5.96 (bs, 1H, H-1c), 5.76 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H, H-2c), 5.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1a), 5.15 ‐ 5.04 (m, 3H, H-1b, 2 × ArCH), 4.99 (d-like, J = 10.9 Hz, 1H, ArCH), 4.85 (d-like, J = 10.8 Hz, 1H, ArCH), 4.81 ‐ 4.67 (m, 4H, ArCH), 4.67 ‐ 4.47 (m, 8H, H-5a, H-6a, H-3b, H-5b, 4 × ArCH), 4.47 ‐ 4.28 (m, 3H, H-6a’, H-6b’, ArCH), 4.28 ‐ 4.09 (m, 4H, H-3a, H-6b’, H-4c, ArCH), 3.99 ‐ 3.85 (m, 2H, H-4b, H-6c), 3.82 ‐ 3.51 (m, 5H, H-2a, H-4a, H-2b, H-3c, H-5c, H-6c’); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.1, 164.7, 138.2, 138.1, 137.9, 137.9, 137.5, 137.0, 136.0, 133.3, 133.2, 133.0, 132.9, 132.9, 130.1, 130.0, 129.9, 129.7, 129.6, 129.4, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.3, 128.3, 128.1, 128.1, 128.0, 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 127.7, 127.7, 127.6, 127.3, 127.2, 126.6, 126.0, 126.0, 125.8, 120.4, 119.3, 98.6 (C-1a), 97.2 (C-1b), 95.2 (C-1c), 82.4, 80.0, 79.9, 78.7, 77.8, 75.8, 75.3, 75.1, 73.8, 73.2, 71.8, 69.1, 68.9, 63.2, 63.0. HRMS (ESI) m/z calcd for C100H92F3NO19Na [M+Na]+ 1690.6108, found 1690.6102.
五炭糖受容体39の組み立てスキ-ムは図5に示される。
具体的な試験操作及びステップ
化合物33:反応条件4.1に従って、グリコシル供与体8(1.32 g、1.7 mmol)とグリコシル受容体16(1.33 g、2.0 mmol)を反応させて、化合物33(1.17 mg、55%)を得た。[α]22 D = 71.9 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 ‐ 8.03 (m, 2H, Ar), 7.85 ‐ 7.51 (m, 10H, Ar), 7.47 ‐ 7.05 (m, 32H, Ar), 5.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1a), 5.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1b), 5.03 ‐ 4.86 (m, 3H, ArCH), 4.81 ‐ 4.60 (m, 9H, ArCH), 4.59 (m, 1H, H-6a), 4.53 ‐ 4.43 (m, 3H, H-6a’, 2 × ArCH), 4.35 ‐ 4.24 (m, 3H, H-4b, H-5b, H-2b), 4.19 (ddd, J= 10.0, 5.5, 1.9 Hz, 1H, H-5a), 4.12 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H, H-3a), 4.02 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 1H, H-6b), 3.93 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H, H-3b), 3.85 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H, H-7b), 3.77 (dd, J = 10.4, 7 Hz, 1H, H-7b’), 3.63 ‐3.53 (m, 2H, H-2a, H-4a), 2.65 ‐ 2.43 (m, 2H, SCH2CH3), 1.20 (t, J= 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.3, 138.9, 138.5, 138.4, 137.7, 137.7, 136.1, 136.1, 133.3, 133.3, 133.1, 132.9, 132.9, 129.8, 129.8, 128.5, 128.5, 128.4, 128.2, 128.2, 128.2, 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.6, 127.6, 127.5, 127.3, 127.3, 127.2, 126.5, 126.0, 126.0, 125.9, 125.9, 125.8, 125.6, 125.6, 97.1 (C-1a), 83.8 (C-1b), 81.8, 81.4, 79.8, 79.1, 77.8, 75.8, 75.4, 75.1, 74.6, 74.6, 73.3, 72.9, 72.8, 72.6, 71.5, 71.5, 69.6, 63.9, 25.4, 14.9. HRMS (ESI) m/z calcd for C79H78O12SNa [M+Na]+ 1273.5106, found 1273.5109.
化合物34:反応条件4.2に従って、化合物36(180 mg、0.14 mmol)を脱エステル化して、化合物34(161 mg、当量)を得た。[α]22 D = 101.2 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 ‐ 7.56 (m, 8H, Ar), 7.46 ‐ 7.05 (m, 31H, Ar), 5.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1a), 5.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1b), 4.98 ‐ 4.86 (m, 3H, ArCH), 4.80 ‐ 4.55 (m, 9H, ArCH), 4.48 (t-like, J = 11.0 Hz, 2H, ArCH), 4.30 ‐ 4.21 (m, 2H, H-4b, H-5b), 4.18 (dd, J = 1.7, 2.2 Hz, 1H, H-2b), 4.07 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H, H-3a), 4.01 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H, H-6b), 3.92 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H, H-3b), 3.89 ‐ 3.71 (m,5H, H-5a, H-6a, H-6a’, H-7b, H-7b’), 3.59 ‐ 3.48 (m, 2H, H-2, H-4), 2.72 ‐ 2.51 (m, 2H, SCH2CH3), 1.67 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H, OH), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.9, 138.5, 138.4, 138.1, 137.8, 136.3, 136.1, 133.3, 133.3, 132.9, 128.5, 128.2, 128.2, 128.1, 127.9, 127.9, 127.9, 127.9, 127.8, 127.6, 127.5, 127.3, 127.3, 126.3, 126.1, 125.9, 125.9, 125.7, 125.6, 125.6, 97.4 (C-1a), 83.7 (C-1b), 81.7, 81.4, 79.8, 79.1, 75.6, 75.3, 75.1, 74.9, 74.6, 73.3, 73.0, 72.9, 72.5, 71.6, 71.5, 71.5, 62.0, 25.5, 15.1. HRMS (ESI) m/zcalcd for C72H74O11SNa [M+Na]+1169.4844, found 1169.4828.
化合物35:反応条件4.1に従って、グリコシル供与体8(350 mg、0.46 mmol)とグリコシル受容体37(400 mg、0.35 mmol)を反応させて、化合物35(380 mg、63%)を得た。[α]22 D = 48.8 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 ‐ 7.94 (m, 2H, Ar), 7.83 ‐ 7.58 (m, 13H, Ar), 7.54 ‐ 7.04 (m, 46H, Ar), 5.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1b), 5.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1c), 5.03 (d-like, J = 11.1 Hz, 1H, ArCH), 5.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-1a), 4.98 ‐ 4.86 (m, 4H, ArCH), 4.77 ‐ 4.58 (m, 12H, ArCH), 4.57 ‐ 4.53 (m, 1H, H-6a), 4.52 ‐ 4.37 (m, 3H, H-6a’, 2 × ArCH), 4.35 ‐ 4.26 (m, 3H, H-2c, H-5c, ArCH), 4.25 ‐ 4.17 (m, 2H, H-3a, H-4c), 4.14 (ddd, J = 10.3, 4.8, 2.0 Hz, 1H, H-5a), 4.06 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H, H-3b), 4.03 ‐ 3.95 (m, 2H, H-5b, H-6c), 3.91 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H, H-3c), 3.90 ‐ 3.79 (m, 2H, H-6b, H-7c), 3.81 ‐ 3.69 (m, 2H, H-6b’, H-7c’), 3.66 ‐ 3.59 (m, 2H, H-2a, H-4a), 3.56 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H, H-4b), 3.36 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H, H-2b), 2.70 ‐ 2.50 (m, 2H, SCH2CH3), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.2, 138.9, 138.6, 138.4, 138.4, 138.2, 137.9, 137.8, 136.4, 136.2, 136.1, 133.4, 133.3, 133.3, 133.0, 133.0, 132.9, 132.9, 130.0, 129.6, 128.4, 128.4, 128.4, 128.2, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 127.6, 127.6, 127.5, 127.3, 127.2, 127.2, 126.7, 126.3, 126.2, 126.0, 126.0, 125.9, 125.8, 125.7, 125.6, 125.6, 96.7 (C-1a, C-1b), 83.9 (C-1c), 81.9, 81.8, 80.4, 79.8, 79.3, 75.8, 75.6, 75.3, 75.1, 74.6, 73.4, 73.2, 72.8, 72.7, 72.5, 72.5, 71.6, 71.2, 71.1, 68.9, 66.0, 63.6, 25.5, 15.0. HRMS (ESI) m/z calcd for C110H108O17SNa [M+Na]+ 1755.7199, found 1755.7195.
化合物36:反応条件4.2に従って、化合物35(58 mg、0.033 mmol)を脱エステル化して、化合物36(52.6 mg、98%)を得た。[α]22 D = 73.2 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 ‐ 7.66 (m, 13H, Ar), 7.48 ‐ 7.02 (m, 43H, Ar), 5.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1b), 5.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1c), 5.13 (d-like, J = 11.2 Hz, 1H, ArCH), 5.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-1a), 5.00 ‐ 4.89 (m, 5H, ArCH), 4.76 ‐ 4.44 (m, 13H, ArCH), 4.36 (d-like, J = 12.0 Hz, 1H, ArCH), 4.32 ‐ 4.20 (m, 3H, H-1c, H-4c, H-5c), 4.12 (dd, J= 8.5, 8.5 Hz, 1H, H-3a), 4.08 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H, H-3b), 4.03 ‐ 3.96 (m, 2H, H-5b, H-6c), 3.95 ‐ 3.87 (m, 2H, H-6b, H-3c), 3.84 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H, H-7c), 3.81 ‐ 3.64 (m, 6H, H-5a, H-6a, H-6a’, H-4b, H-6b’, H-7c’), 3.60 ‐3.53 (m, 2H, H-2a, H-4a), 3.44 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H, H-2b), 2.69 -2.53 (m, 2H, SCH2CH3), 1.22 (t, J= 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.9, 138.6, 138.5, 138.4, 138.3, 138.3, 137.8, 136.4, 136.4, 136.1, 133.3, 133.3, 133.3, 132.9, 132.9, 132.9, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 127.7, 127.6, 127.6, 127.5, 127.3, 127.2, 127.2, 126.5, 126.4, 126.1, 126.0, 125.9, 125.9, 125.7, 125.7, 125.6, 125.6, 97.2 (C-1a), 97.0 (C-1b), 83.8 (C-1c), 81.8, 81.7, 80.3, 79.9, 79.2, 77.7, 75.6, 75.6, 75.3, 75.1, 75.0, 74.6, 73.8, 73.2, 72.8, 72.5, 72.4, 71.5, 71.4, 71.3, 70.9, 66.2, 62.0, 25.5, 15.0. HRMS (ESI) m/z calcd for C103H104O16SNa [M+Na]+ 1651.6937, found 1651.6931.
化合物37:反応条件4.1に従って、グリコシル供与体8(163 mg、0.21mmol)とグリコシル受容体36(257 mg、0.16 mmol)を反応させて、化合物37(230 mg、65%)を得た。[α]22 D = 133.8 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.02 ‐ 7.92 (m, 2H, Ar), 7.85 ‐ 7.01 (m, 76H, Ar), 5.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1c), 5.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1d), 5.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1a), 5.13 ‐ 5.08 (m, 2H, ArCH), 5.01 ‐ 4.87 (m, 8H, H-1b, 7 × ArCH), 4.81 ‐ 4.52 (m, 15H, ArCH), 4.52 ‐ 4.37 (m, 3H, H-6a, H-6a’, ArCH), 4.35 ‐ 4.17 (m, 4H, H-2d, H-4d, H-5d, ArCH), 4.16 ‐ 4.04 (m, 3H, H-3a, H-3b, H-3c), 4.04 ‐ 3.90 (m, 5H, H-5a, H-5c, H-6c, H-3d, H-6d), 3.88 ‐ 3.80 (m, 4H, H-4a, H-5c, H-6b, H-7d), 3.81 ‐ 3.66 (m, 4H, H-4b, H-6b’, H-6c’, H-7d’), 3.64 (dd, J = 10.1, 8.9 Hz, 1H, H-4c), 3.59 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H, H-2a), 3.45 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-2c ), 3.43 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-2b ), 2.73 ‐ 2.39 (m, 2H, SCH2CH3), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H, SCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.2, 138.9, 138.6, 138.5, 138.4, 138.3, 137.9, 137.8, 136.5, 136.1, 136.0, 133.3, 133.3, 133.3, 133.0, 132.9, 132.9, 132.9, 129.9, 129.6, 128.4, 128.4, 128.4, 128.4, 128.2, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 127.7, 127.6, 127.5, 127.5, 127.5, 127.3, 127.2, 127.1, 126.8, 126.5, 126.3, 126.2, 126.2, 126.0, 126.0, 125.9, 125.9, 125.9, 125.8, 125.6, 125.6, 97.2 (C-1c), 97.1 (C-1a, C-1b), 83.9 (C-1d), 81.8, 80.5, 80.3, 80.0, 79.2, 75.8, 75.6, 75.3, 75.1, 74.6, 73.7, 73.2, 72.8, 72.5, 72.4, 72.1, 71.5, 71.4, 70.9, 68.9, 66.1, 65.4, 63.3, 29.7, 25.5, 15.0. HRMS (ESI) m/zcalcd for C141H138O22SNa [M+Na]+2237.9292, found 2237.9287.
化合物38:反応条件4.1に従って、グリコシル供与体37(150 mg、0.068 mmol)、グリコシル受容体21(113 mg、0.136 mmol)、NIS(30.6 mg、0.136 mmol)、TfOH(0.88 uL、0.01 mmol)を反応させ、温度は-20℃~0℃であり、反応時間は6hであり、化合物38(148 mg、73%)を得た。[α]22 D = 62.5 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (700 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 ‐ 7.97 (m, 2H, Ar), 7.84 ‐ 6.84 (m, 101H, Ar), 5.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-1c), 5.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H, H-1a), 5.16 ‐ 5.02 (m, 4H, ArCH), 4.99 ‐ 4.95 (m, 3H, H-1b, 2 × ArCH), 4.94 ‐ 4.85 (m, 6H), 4.81 (m, 2H, H-1d, ArCH), 4.77 ‐ 4.64 (m, 9H), 4.63 ‐ 4.58 (m, 6H, H-1e), 4.56 ‐ 4.46 (m, 5H), 4.46 ‐ 4.38 (m, 8H), 4.33 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 4.28 ‐ 4.15 (m, 5H), 4.08 ‐ 3.99 (m, 3H), 3.98 ‐ 3.92 (m, 2H), 3.92 ‐ 3.86 (m, 3H), 3.85 ‐ 3.78 (m, 3H), 3.77 ‐ 3.67 (m, 4H), 3.66 ‐ 3.57 (m, 4H), 3.50 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H, H-2b), 3.49 ‐ 3.44 (m, 2H, H-2c, H-6b), 3.41 (dd, J = 9.4, 3.5 Hz, 1H, H-2a), 3.29 ‐ 3.06 (m, 3H, OCH2, NCH2), 1.86 (s, 3H, OAc), 1.52 ‐1.36 (m, 4H, CH2CH2), 1.22 ‐ 1.04 (m, 2H, CH2); 13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 170.6, 166.1, 138.9, 138.8, 138.8, 138.7, 138.6, 138.5, 138.3, 138.0, 137.7, 136.7, 136.5, 136.0, 136.0, 133.3, 133.3, 133.2, 133.0, 133.0, 132.9, 132.8, 132.8, 130.0, 129.6, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 128.2, 128.1, 128.1, 128.1, 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 127.7, 127.6, 127.6, 127.6, 127.6, 127.5, 127.5, 127.5, 127.4, 127.4, 127.4, 127.3, 127.3, 127.1, 127.0, 126.9, 126.6, 126.3, 126.2, 126.1, 126.0, 126.0, 126.0, 125.9, 125.9, 125.8, 125.7, 125.6, 125.6, 125.6, 125.5, 125.5, 97.3 (C-1a, C-1e), 97.2 (C-1b), 96.4 (C-1d), 95.7 (C-1c), 84.6, 82.1, 81.7, 81.7, 80.7, 80.6, 80.4, 79.4, 77.8, 76.5, 75.8, 75.5, 75.4, 75.1, 74.8, 74.7, 74.6, 73.2, 72.6, 72.5, 71.9, 71.9, 71.8, 71.7, 71.5, 70.9, 70.9, 68.8, 67.8, 67.1, 66.1, 65.4, 64.4, 63.3, 50.5, 50.2, 47.1, 46.1, 29.2, 28.0, 27.5, 23.4, 20.9. HRMS (ESI) m/z calcd for C187H187NO31Na2[M+2Na]2+ 3030.2977, found 1515.1508.
化合物39:化合物38(126 mg)をDCM/MeOH(1/1、v/v、2.6 mL)に溶解し、0℃に冷却し、AcCl(0.26 mL)を加えた。反応液を室温で24 h反応させた。反応終了後、反応液をDCMで希釈し、NaHCO3で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、クロマトグラフィ-カラムにより分離精製し、化合物39(101 mg、82%)を得た。 [α]22 D = 39.5 (c 0.9, CH3Cl). 1H NMR (700 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 ‐ 6.78 (m, 101H), 5.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-1c), 5.18 (d, J= 3.4 Hz, 2H, H-1a, ArCH), 5.18 ‐ 5.12 (m, 2H),5.09 ‐ 5.02 (m, 3H, H-1b, 2 × ArCH), 5.00 ‐ 4.87 (m, 7H), 4.87 ‐ 4.78 (m, 3H, H-1d, 2 × ArCH), 4.76 ‐ 4.54 (m, 15H, H-1e), 4.51 ‐ 4.40 (m, 11H), 4.39 ‐ 4.27 (m, 3H), 4.27 ‐4.15 (m, 3H), 4.12 ‐ 4.02 (m, 3H), 3.98 ‐ 3.72 (m, 14H), 3.71 ‐ 3.52 (m, 8H), 3.48 ‐ 3.41 (m, 2H), 3.29 ‐ 3.06 (m, 3H, OCH2, NCH2), 1.52 ‐ 1.35 (m, 4H, CH2CH2), 1.23 ‐ 1.05 (m, 2H, CH2);13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 192.4, 192.3, 166.2, 156.7, 156.2, 139.0, 138.7, 138.7, 138.7, 138.6, 138.6, 138.5, 138.1, 138.0, 137.9, 137.7, 136.9, 136.7, 136.5, 136.5, 136.1, 136.0, 134.6, 134.5, 133.4, 133.3, 133.3, 133.2, 133.1, 133.0, 132.9, 132.9, 132.8, 132.7, 130.0, 129.8, 129.7, 129.6, 129.1, 129.0, 128.6, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.4, 128.3, 128.3, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.8, 127.7, 127.7, 127.6, 127.6, 127.6, 127.6, 127.5, 127.5, 127.5, 127.4, 127.4, 127.3, 127.3, 127.2, 127.2, 127.2, 127.1, 127.1, 127.0, 127.0, 126.6, 126.4, 126.3, 126.1, 126.1, 126.0, 126.0, 125.9, 125.9, 125.9, 125.8, 125.8, 125.7, 125.7, 125.6, 125.5, 122.8, 97.4 (C-1a, C-1e), 97.2 (C-1b), 96.6 (C-1d), 95.7 (C-1c), 84.7, 82.0, 81.7, 81.7, 80.7, 80.5, 80.4, 79.4, 78.7, 78.1, 77.7, 77.4, 77.3, 75.9, 75.5, 75.5, 75.3, 75.2, 74.9, 74.8, 74.8, 74.7, 73.2, 72.7, 72.5, 72.1, 71.9, 71.9, 71.8, 71.8, 71.5, 71.0, 70.9, 68.9, 67.7, 67.2, 66.1, 65.4, 63.2, 61.8, 50.5, 50.2, 47.1, 46.2, 29.3, 28.0, 27.5, 23.4. HRMS (ESI) m/z calcd for C189H189NO32Na [M+Na]+ 2965.2979, found 2965.2993.
目的の八炭糖41の合成スキ-ムは、図6に示される。
具体的な試験操作及びステップ
化合物40:三炭糖供与体32(38.0 mg、0.015 mmol)と五炭糖受容体39(29.4 mg、0.01 mmol)をトルエンにて3回共同蒸発した。乾燥DCM(1.0 mL)、活性化させた4Å分子篩を加え、溶液を室温で30 min撹拌した後、0℃に冷却し、TMSOTf(0.05 M in DCM、30 uL、1.5 umol)を加えて、0℃で6 h撹拌した。反応終了後、ピリジンで反応を終了させた。反応液をろ過して、DCMを加えて希釈した後、飽和NaHCO3で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィ-により精製分離し、化合物40(24.8 mg、56%)を得た。[α]22 D = 62.8 (c 1.0, CH3Cl). 1H NMR (700 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 ‐ 7.86 (m, 8H), 7.83 ‐ 6.88 (m, 145H), 5.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-1c), 5.58 (m, 2H, H-1h, H-2f), 5.10 (m, 2H), 5.07 (d, J = 3.8 Hz, 2H, H-1a, H-1g), 5.07 ‐ 4.98 (m, 6H), 4.98 ‐ 4.87 (m, 10H, H-1b), 4.87 ‐ 4.81 (m, 2H), 4.80 ‐ 4.72 (m, 4H, H-1d), 4.72 ‐ 4.62 (m, 11H), 4.62 ‐4.48 (m, 18H, H-1e), 4.48 ‐ 4.26 (m, 26H, H-1f), 4.25 ‐ 4.17 (m, 8H), 4.16 ‐ 4.10 (m, 3H), 4.09 ‐ 4.01 (m, 3H), 4.01 ‐ 3.92 (m, 5H), 3.93 ‐ 3.84 (m, 5H), 3.82 ‐ 3.64 (m, 7H), 3.63 ‐ 3.45 (m, 12H), 3.45 ‐ 3.29 (m, 6H), 3.25 ‐ 2.93 (m, 3H, OCH2, NCH2), 1.41 ‐ 1.31 (m, 2H, CH2), 1.24 ‐ 1.14 (m, 2H, CH2), 1.09 ‐ 0.88 (m, 2H, CH2). 13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 166.1, 166.0, 165.0, 139.4, 139.0, 138.9, 138.9, 138.8, 138.7, 138.7, 138.6, 138.4, 138.2, 138.1, 138.1, 138.0, 138.0, 137.7, 137.6, 137.4, 136.9, 136.5, 136.4, 136.1, 136.1, 136.0, 133.4, 133.3, 133.3, 133.3, 133.1, 133.0, 133.0, 132.9, 132.9, 132.9, 132.8, 132.7, 130.3, 130.2, 130.2, 130.1, 129.9, 129.8, 129.7, 129.7, 129.6, 129.0, 129.0, 128.7, 128.6, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.4, 128.4, 128.3, 128.3, 128.3, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.9, 127.9, 127.8, 127.7, 127.7, 127.7, 127.6, 127.6, 127.6, 127.6, 127.5, 127.5, 127.4, 127.4, 127.4, 127.3, 127.3, 127.2, 127.2, 127.1, 127.1, 126.9, 126.9, 126.8, 126.7, 126.6, 126.4, 126.4, 126.4, 126.1, 126.1, 126.1, 126.0, 126.0, 125.9, 125.9, 125.8, 125.8, 125.7, 125.7, 125.6, 102.1 (C-1f), 98.4 (C-1a, C-1g), 97.7 (C-1b), 97.2 (C-1e), 97.1 (C-1h), 96.1 (C-1c, C-1d), 84.3, 82.5, 82.2, 81.9, 81.7, 80.8, 80.5, 80.4, 80.3, 80.2, 79.3, 79.1, 78.5, 78.4, 77.9, 76.6, 76.1, 75.8, 75.8, 75.6, 75.6, 75.1, 75.1, 74.9, 74.6, 74.3, 74.2, 73.6, 73.5, 73.3, 73.3, 73.1, 72.7, 72.6, 72.5, 71.9, 71.7, 71.7, 71.6, 71.4, 70.8, 70.2, 69.0, 68.8, 68.6, 67.8, 67.6, 67.1, 65.6, 63.4, 63.3, 63.2, 50.5, 50.1, 47.1, 46.2, 44.8, 32.0, 29.7, 29.5, 29.4, 29.1, 27.9, 27.5, 23.2, 22.7. The JC-H coupling constants were 176.4 Hz (c), 174.4 Hz (h), 170.0 Hz (a), 170.4 Hz (g), 170.4 Hz (b), 168.8 Hz (d), 170.4 Hz (e), 163.6 Hz (f). HRMS (ESI) m/zcalcd for C279H273NO49Na2 [M+2Na]2+4466.8686, found 2233.4497.
化合物41:化合物41は、式Iに示される構造中のRnはすべてHであるものである。化合物40(10 mg、2.3 μmmol)をMeOH/THF(1:1、v/v、1mL)に溶解し、15%NaOH(100 μL)を加えて1 h撹拌し、MeONa(50 mg)を加えた。溶液を室温で12 h撹拌し、反応液にAmberlite IR120 H+ 樹脂を加えて、PHが7となるまで中和した。ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィ-により精製分離し、半脱保護された生成物を得た。半脱保護された生成物をDCM/t-Butanol/H2O(3:6:1、v/v/v、2 mL)に溶解し、Pd/Cを加えた。混合物を1大気圧のH2圧で3日間反応後、ろ過して濃縮させた。C18逆相カラムにより精製し、全脱保護された生成物41(2.1 mg、63%)を得た。1H NMR (700 MHz, D2O) δ 5.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-1c), 5.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H, H-1f), 5.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-1a), 4.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-1g), 4.96 (s, 1H, H-1d), 4.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H, H-1h), 4.79 (s, 1H, H-1e), 4.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-1f), 4.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.23 ‐ 4.16 (m, 3H), 4.13 ‐ 4.08 (m, 2H), 4.08 ‐ 4.01 (m, 4H), 3.99 (dt, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 3.95 ‐ 3.90 (m, 2H), 3.89 ‐ 3.67 (m, 25H), 3.67 ‐3.59 (m, 4H), 3.59 ‐ 3.52 (m, 7H), 3.51 ‐ 3.41 (m, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 ‐ 1.62 (m, 4H), 1.52 ‐ 1.42 (m, 2H). 13C NMR (176 MHz, D2O) δ 103.6, 100.1, 99.5, 99.1, 98.7, 97.8, 97.7, 97.4, 80.0, 76.9, 76.8, 76.4, 75.2, 74.0, 73.4, 73.1, 73.0, 72.6, 72.1, 72.1, 72.0, 71.8, 71.7, 71.6, 71.5, 71.5, 70.9, 70.8, 70.7, 70.7, 70.5, 70.4, 70.3, 69.7, 69.5, 69.4, 69.2, 69.2, 68.0, 67.7, 67.6, 65.2, 62.5, 61.8, 60.5, 60.2, 60.0, 59.8, 39.4, 28.0, 26.6, 22.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C55H97NO43Na [M+H]+ 1460.5507, found 1460.547.
Claims (7)
- 式Iに示されることを特徴とする、ヘリコバクター・ピロリの外部コアの八炭糖。
[式中、Rは、-(CH2)n-N-Y1Y2又は-(CH2)n-N(Bn)Cbz、又は-(CH2)n-SBn、又は-(CH2)n-N3であり、n=1~10であり、Nは窒素であり、Y1はH又はベンジル基(Bn)であり、Y2はH又はベンジルメトキシカルボニル基(Cbz)であり、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R12、R14、R15、R16、R18、R20、R21、R23、R24、R26はH又はベンジル基(Bn)であり、R5、R11、R17、R19、R22、R25はH又は2-ナフチルメチル基(Nap)であり、R4、R9、R13、R27はベンゾイル基である。] - グリコシル化反応には、基質の濃度は0.01M~0.1Mであり、反応温度は-50℃~0℃~室温であり、室温は20~30℃であり、反応時間は1h~7hである、ことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- ステップ3では、溶媒としてメタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレンのうちの1種又は2種の混合溶媒を使用して、保護された八炭糖をアルカリ性条件下で脱アシル化し、反応終了後、H+樹脂で中和し、反応温度を室温、反応時間を2h~12hとし、半脱保護された八炭糖を得る、ことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- ステップ3では、溶媒としてテトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、tert-ブタノール、水、メタノール、酢酸のうちの複数種を使用して、パラジウム炭素、水素ガスで半脱保護された生成物を全脱保護し、
前記パラジウム炭素は10%パラジウム炭素であり、パラジウム炭素と反応物の質量比は0.1:1~0.5:1であり、ベンジル基と2-ナフチルメチル基の除去に使用される水素ガス圧は1~100atmであり、前記反応温度は常温であり、反応時間は1~48hである、ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - ヘリコバクター・ピロリ感染により引き起こされる疾患を予防又は治療するためのワクチン又は医薬の開発又は調製における、請求項1に記載のヘリコバクター・ピロリの外部コアの八炭糖の使用。
- 請求項1に記載のヘリコバクター・ピロリの外部コアの八炭糖グルコースにおけるαグリコシド結合の生成方法であって、
グリコシル供与体と受容体をトルエンにて2~3回共同蒸発し、無水CH2Cl 2 又は体積比1:2のCH2Cl 2 /Et2Oを加え、基質の濃度を0.01-0.1Mとし、活性化させた3Å又は4Å分子篩を乾燥剤とし、グリコシル供与体の10当量に相当するチオフェンを加え、室温下20~30min撹拌した後、-50~0℃に冷却し、TMSOTfを促進剤として加え、1~7h反応させ、ピリジンで反応を停止する、ことを特徴とするグルコースαグリコシド結合の生成方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711304779.6 | 2017-12-11 | ||
CN201711304779.6A CN107955082B (zh) | 2017-12-11 | 2017-12-11 | 幽门螺旋杆菌脂多糖外核心八糖的制备方法 |
PCT/CN2017/116187 WO2019113889A1 (zh) | 2017-12-11 | 2017-12-14 | 幽门螺旋杆菌脂多糖外核心八糖的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021505706A JP2021505706A (ja) | 2021-02-18 |
JP7208995B2 true JP7208995B2 (ja) | 2023-01-19 |
Family
ID=61957601
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020529450A Active JP7208995B2 (ja) | 2017-12-11 | 2017-12-14 | ヘリコバクタ‐・ピロリリポ多糖の外部コアの八炭糖の調製方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7208995B2 (ja) |
CN (1) | CN107955082B (ja) |
WO (1) | WO2019113889A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109776634B (zh) * | 2019-01-28 | 2021-03-02 | 江南大学 | 一种幽门螺旋杆菌o2血清型o抗原寡糖类化合物的合成 |
CN109776632B (zh) * | 2019-03-01 | 2021-01-29 | 江南大学 | 一种幽门螺旋杆菌o:6血清型o-抗原糖链的合成方法 |
CN111467368B (zh) * | 2020-04-13 | 2021-05-28 | 江南大学 | 含庚糖链的寡糖化合物在制备幽门螺旋杆菌疫苗中的应用 |
CN112592379B (zh) * | 2020-12-18 | 2021-11-16 | 广东药科大学 | 一种β-D-葡萄糖短链脂肪酸酯化合物及其制备方法和应用 |
CN114874345B (zh) * | 2022-05-09 | 2023-04-28 | 江南大学 | 一种幽门螺旋杆菌核心脂多糖寡糖抗原糖链的化学合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013501080A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | ピロリ菌リポ多糖類の外殻エピトープ |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1141309C (zh) * | 1999-11-25 | 2004-03-10 | 中国科学院生态环境研究中心 | 一种制备1→6连接的、具有1,2反式糖苷键吡喃寡糖的方法 |
CN1673234A (zh) * | 2005-01-05 | 2005-09-28 | 达县师范高等专科学校 | 裂裥八糖烷基苷类化合物及其制备方法 |
US8025880B2 (en) * | 2007-03-01 | 2011-09-27 | Helicure Ab | Immunoglobulin against Helicobacter pylori |
PL2217246T3 (pl) * | 2007-11-08 | 2015-06-30 | Nestec Sa | Zastosowanie oligosacharydów zawierających n-acetylolaktozaminę do dojrzewania odpowiedzi odpornościowych u noworodków |
PT2827899E (pt) * | 2012-03-19 | 2015-11-18 | Max Planck Ges Zur Förderung Der Wissenschaften E V | Vacinas conjugadas de antígeno polissacárido e de glicolipídeo |
-
2017
- 2017-12-11 CN CN201711304779.6A patent/CN107955082B/zh active Active
- 2017-12-14 JP JP2020529450A patent/JP7208995B2/ja active Active
- 2017-12-14 WO PCT/CN2017/116187 patent/WO2019113889A1/zh active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013501080A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | ピロリ菌リポ多糖類の外殻エピトープ |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BRITTON, S. et al.,Carbohydrate Research,2005年,Vol. 340,pp. 1605-1611 |
MONTEIRO, M. A.,Advences in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry,2001年,Vol. 57,pp. 99-158 |
PARK, J. et al.,Organic Letters,2007年,Vol. 9,pp. 1959-1962 |
PENG, W. et al.,Glycobiology,2012年,Vol. 22,pp. 1453-1464 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107955082B (zh) | 2019-05-10 |
CN107955082A (zh) | 2018-04-24 |
JP2021505706A (ja) | 2021-02-18 |
WO2019113889A1 (zh) | 2019-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7208995B2 (ja) | ヘリコバクタ‐・ピロリリポ多糖の外部コアの八炭糖の調製方法 | |
ES2423888T3 (es) | Pentasacáridos de heparina sintéticos | |
US20210309683A1 (en) | Method for Synthesizing O-Antigen Saccharide Chain of Helicobacter pylori serotype O:6 | |
JP7085631B2 (ja) | プレシオモナス・シゲロイデスo51血清型o-抗原オリゴ糖の化学合成方法 | |
EP3046587B1 (en) | Protein and peptide-free synthetic vaccines against streptococcus pneumoniae type 3 | |
Gening et al. | Synthesis of β-(1→ 6)-linked glucosamine oligosaccharides corresponding to fragments of the bacterial surface polysaccharide poly-N-acetylglucosamine | |
van der Es et al. | Synthesis of E. faecium wall teichoic acid fragments | |
US20240068001A1 (en) | Method for Chemically Synthesizing Helicobacter pylori Core Lipopolysaccharide Oligosaccharide Antigen Carbohydrate Chain | |
EP3303357B1 (en) | Vaccines against streptococcus pneumoniae serotype 5 | |
Wang et al. | Expedient synthesis of an α-S-(1→ 6)-linked pentaglucosyl thiol | |
AU2010234779A1 (en) | Heparan sulfate synthesis | |
JP7209815B2 (ja) | 緑膿菌o11血清型o抗原オリゴ糖の化学合成方法 | |
NO885594L (no) | Polysakkarider og makromolekylaere konjugater av slike. | |
US10669353B2 (en) | Preparation method of outer core octasaccharide of Helicobacter pylori lipopolysaccharide | |
Morelli et al. | Synthesis of Neisseria meningitidis X capsular polysaccharide fragments. | |
WO2014067970A1 (en) | Glycoconjugates and their use as potential vaccines against infection by shigella flexneri | |
Zhu et al. | Synthesis of the Trisaccharide and Tetrasaccharide Moieties of the Potent Immunoadjuvant QS‐21 | |
US20090137793A1 (en) | Disaccharide compounds | |
Mulard et al. | First synthesis of a branched pentasaccharide representative of the repeating unit of the Shigella flexneri serotype 5a O-antigen | |
EP2386563A1 (en) | Novel O-acetylated decasaccharides | |
Du et al. | A simple access to 3, 6-branched oligosaccharides: Synthesis of a glycopeptide derivative that relates to Lycium barbarum L. | |
EP0340780A2 (en) | Azidochlorination and diazidization of glycals | |
Wessel et al. | Selectively Deoxygenated Derivatives of β-Maltosyl-(1→ 4)-Trehalose as Biological Probes | |
Gao et al. | Toward a General Glycosylation Strategy: Exploring the Dual Functions of Acyl Group Direction in Various Nucleophilic Environments | |
Berni | Synthesis and application of cell wall glycopolymer fragments from Staphylococci and Enterococci |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210824 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220531 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220822 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230106 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7208995 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |