CN1673234A - 裂裥八糖烷基苷类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的裂裥八糖烷基苷类化合物，其结构通式为：本发明同时提供的该类化合物的制备方法为采用糖供体和糖受体为反应物，以路易斯酸作催化剂，在非极性溶剂中利用醚键将两者结合在一起。
Description
(一)技术领域
本发明是关于有生物活性的，特别是涉及有可能用作医药的裂裥八糖烷基苷类化合物及其制备方法。
(二)背景技术
裂裥多糖(Sizofiran)是从裂裥菌提取的多糖，是与香菇多糖齐名的中药抗癌药物，裂裥多糖在日本已成为注册药物。据报道，裂裥多糖对肺癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌等有显著的治疗作用，在部分施用了裂裥多糖的患者身上还发现了肿瘤细胞消失或显著减少的现象，特别是对无法进行胃切除的胃癌患者，施用裂裥多糖可大大延长存活时间(参见K.Tabata，Carbohydyate Research，1981，89，P121-135.)。
研究认为，裂裥多糖的抑制肿瘤作用是通过人体的免疫系统来实现的，机体中免疫活性细胞的种类主要有单核巨噬细胞系统、淋巴细胞系统和粒细胞系统等。当机体具有正常的生理功能时，这些免疫活性细胞能吞噬并清除衰亡突变细胞(如癌细胞)、各种病原体(如细菌、真菌、寄生虫)等。部分专家认为，人人体内都有癌细胞存在。带有癌细胞的健康人不患癌症主要是因为人体中的免疫活性细胞的存在使癌细胞的繁殖速度与清除衰亡细胞速度处于一个动态平衡状态，若这一动态平衡因机体免疫系统的损伤而破坏，则癌细胞的繁殖速度就会大大高于被吞噬清除的速度，表现为癌症的发作。普通的化疗药物没有专一性，在杀害肿瘤细胞的同时也将大量正常细胞杀死，对人体有较大的毒副作用，也损伤了患者的元气，增添了病人完全康复的难度。裂裥多糖的抗癌作用不是通过直接杀死癌细胞，它是通过宿主中介而起作用，即刺激机体的各种免疫活性细胞的成熟、分化和繁殖，使机体免疫系统恢复平衡，由机体的本身抗体去清除、吞噬癌细胞，它对人体细胞无任何毒害作用。
最新研究表明：寡糖具有与相应多糖相似或更优良的生理功能，如抗癌药物香菇多糖的核心结构片段-香菇寡糖(六糖)-具有比香菇多糖更优良的抗癌活性(参见Jun Ning，WenhuiZhang，Yuetao Yi，Guangbin Yang，Zhikui Wu，Jie Yi，Fanzuo Kong，Bioorg.Med.Chem.2003，11/10，2193-2203)。
(三)发明内容
所以，本发明的第一个目的是提供一类含有裂裥多糖结构重复单元的裂裥八糖烷基苷类化合物，该类化合物具有化学结构明确，易于大量合成，易于质量控制等裂裥多糖不可比拟的优点，具备取代裂裥多糖用于制药和保健品领域的良好前景。
本发明的第二个目的是提供上述裂裥八糖烷基苷类化合物的合成方法。
首先，本发明提供了一种具有如下通式结构的裂裥八糖烷基苷类化合物，
式中：n为1-18的整数。
本发明采用糖供体和糖受体为反应物，以路易斯酸作催化剂，在非极性溶剂中利用醚键将两者结合在一起。
为了更好地实现其目的，本发明的路易斯酸催化剂为常用的三氟化硼-乙醚、三甲基硅三氟甲磺酸酯、N-碘代丁二酰亚胺，非极性溶剂为乙醚、乙腈、二氯甲烷、甲苯。
(五)具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。
实施例
裂裥八糖十二烷基苷的制备
1、四糖供体9的制备：
(1)单糖受体5的制备
在反应器中，加入乙酸酐150毫升、无水乙酸钠15克，在搅拌、加热回流的同时，小心分批加入无水葡萄糖1(18.0克，0.10摩尔)，回流2小时后减压蒸出大部分乙酸酐，往所得剩余物中加入300毫升冰水，然后用乙酸乙酯萃取3次(每次50毫升)，乙酸乙酯液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后得白色固体2(35.9克)，产率92％。
在反应器中，加入2(19.5克，0.05摩尔)、二氯甲烷80毫升、异丙硫醇7毫升、三氟化硼乙醚13毫升，室温搅拌反应1小时，加二氯甲烷100毫升稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗3次，浓缩后上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到3(16.3克)，产率80％。
在反应器中，加入3(16.3克，0.04摩尔)、无水甲醇150毫升，通氨饱和，放置3小时，浓缩后上硅胶柱精制，用乙酸乙酯作为淋洗液，收集相应组分，得到4(9.1克)，产率95％。
在反应器中，加入4(8.4克，0.035摩尔)、乙腈40毫升、苯甲醛13毫升、原甲酸三乙酯17毫升、对甲苯磺酸0.9克，室温搅拌反应3小时，用三乙胺中和，浓缩后上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到5(10.3克)，产率90％。
(2)三糖供体6的制备
三糖供体6的制备，在本发明之前已有公开记载，可按公开文献(Jun Ning，Wenhui Zhang，Yuetao Yi，Guangbin Yang，Zhikui Wu，Jie Yi，Fanzuo Kong，Bioorg.Med.Chem.2003，11/10，2193-2203)的方法制备。
(3)四糖供体9的制备
在反应器中，加入5(1.65克，0.005摩尔)、6(7.8克，0.005摩尔)、二氯甲烷50毫升、三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTF)30微升，室温搅拌反应3小时，用三乙胺中和，浓缩后上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到7(7.4克)，产率85％。
在反应器中，加入7(6.9克，0.004摩尔)、90％乙酸水溶液40毫升，40℃放置24小时，减压蒸出溶剂后，乙酸乙酯溶样上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到8(5.8克)，产率88％。
在反应器中，加入8(5.7克，3.5毫摩尔)、吡啶20毫升、乙酸酐10毫升，室温搅拌反应2小时，加二氯甲烷80毫升稀释，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗，浓缩后上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到9(5.6克)，产率90％。
2、四糖受体15的制备
(1)三糖供体10的制备
三糖供体10的制备，在本发明之前已有公开记载，可按公开文献(Jun Ning，Wenhui Zhang，Yuetao Yi，Guangbin Yang，Zhikui Wu，Jie Yi，Fanzuo Kong，Bioorg.Med.Chem.2003，11/10，2193-2203)的方法制备。
(2)四糖受体15的制备
在反应器中，加入5(3.3克，0.01摩尔)、10(13.1克，0.01摩尔)、二氯甲烷100毫升、三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTF)50微升，室温搅拌反应3小时，用三乙胺中和，浓缩后上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到11(12.3克)，产率83％。
在反应器中，加入11(11.8克，0.008摩尔)、90％乙酸水溶液70毫升，40℃放置24小时，减压蒸出溶剂后，乙酸乙酯溶样上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到12(11.6克)，产率88％。
在反应器中，加入12(9.7克，0.007摩尔)、吡啶40毫升、乙酸酐20毫升，室温搅拌反应2小时，加二氯甲烷150毫升稀释，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗，浓缩后上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到13(9.8克)，产率92％。[α]D-29.5°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01-7.26(m，20H，4Phh)，5.87-5.68(m，3H)，5.53-5.40(m，2H)，5.18-5.10(m，2H)，5.03-4.94(m，3H)，4.85(m，1H)，4.66-4.45(m，4H)，4.39-4.20(m，4H)，4.03-3.88(m，6H)，3.83-3.70(m，4H)，3.67-3.45(m，3H)，3.18(m，1H)，2.11-1.91(m，25H)，1.33-1.25(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.67，170.60，169.57，169.30，169.17，168.96，168.84，168.60(8C，8COCH3)，166.05，165.84，165.16，164.99(4C，4COPh)，134.09-128.32(Ph，CH2CH＝CH2)，116.97(CH2CH＝CH2)，101.25，100.48，100.27(3C，C-1B，1C，1D)，83.10(1C，C-1A)。
在反应器中，加入13(9.1克，0.006摩尔)、十二醇(2.3克，0.012摩尔)、二氯甲烷90毫升、氮-碘代丁二酰亚胺(NIS)2.7克、TMSOTF80微升，室温搅拌反应2小时，用三乙胺中和，浓缩后上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到14(5.5克)，产率56％。
在反应器中，加入14(4.9克，0.003摩尔)、二氯甲烷25毫升、无水甲醇50毫升、氯化钯200毫克，室温搅拌反应8小时，过滤，减压蒸出溶剂后，二氯甲烷溶样上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到15(4.1克)，产率86％。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.466，170.41，169.66，169.35，169.11，168.93，168.81，168.58(8C，8 COCH3)，166.15，165.92，165.14，164.95(4C，4 COPh)，133.97-127.92(Ph，)，101.07，100.28，100.74，100.54(4C，C-1A，1B，1C，1D)，31.77，29.46，20.44，29.36，29.20，29.14，29.11，25.62，22.55，20.89，20.65，20.56，20.51，20.44，20.40，20.24(8C，8 COCH3)，14.03。
3、裂裥八糖十二烷基苷的制备
在反应器中，加入15(3.2克，0.002摩尔)、9(3.5克，0.002摩尔)、二氯甲烷50毫升、氮-碘代丁二酰亚胺(NIS)1.0克、TMSOTF30微升，室温搅拌反应2小时，用三乙胺中和，浓缩后上硅胶柱精制，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)作为淋洗液，收集相应组分，得到16(3.9克)，产率60％。
在反应器中，加入16(3.3克，0.001摩尔)、二氯甲烷30毫升、无水甲醇400毫升、通氨饱和，室温放置10天，用薄层分析检测反应，反应完成后，减压蒸干溶剂，用二氯甲烷洗涤，弃掉洗涤液，得到粉末状产物I(1.4克)，产率95％。[α]D15.4°(c1.0，H2O).13C NMR(100MHz，D2O)δ：105.24，105.08，105.07，104.97，104.67，104.46，104.38，101.25(8C-1)，31.75，29.44，29.42，29.33，29.18，29.10，25.59，22.54，14.00.Anal.calcd forC60H106O41：C，4 8.58；H，7.16.found：C，48.02；H，7.76。
本发明的其它化合物的制备方法与本实施例相近，本专业的技术人员容易类比得出，在此不再多述。
动物抑瘤试验实例
取昆明小鼠61只、体重24-26g、雌雄兼用。取接种7-8天之腹水瘤按1∶15稀释计数、使终浓度为1000万个S180瘤细胞/ml；每鼠腋下接种0.2ml(含200万个S180瘤细胞)、次日随机均分5组：实施例制备的化合物I4mg/kg、2mg/kg、1mg/kg、空白对照组及环磷酰胺(CY)40mg/kg组，药物组每天给药一次(尾静脉注射iv)，连续给药9天，对照组则给予相应体积的生理盐水(NS)液，CY组间日给药一次，末次给药后停药一天，脱颈处死动物、称体重、剖瘤称重、按下公式计算肿瘤抑制率并用t检验比较组间差异。
试验结果：见下表
实施例制备的化合物对S180小鼠的抗肿瘤作用
| 组别 | 计量(mg/kg) | 途径/次数 | 动物数(只)开始 药后 | 体重(g)开始 药后 | 瘤株 | 瘤重x±sd | 抑瘤率(％) | P值 |
| 空白组IIICY | -42140 | -iv×9iv×9iv×9sc×9 | 21 2110 1010 1010 1010 10 | 25.0 38.225.2 36.825.1 36.325.0 37.425.1 31.8 | S180S180S180S180S180 | 3.68±1.052.30±0.842.34±0.912.42±0.710.63+0.28 | 37.536.434.282.8 | ＜0.01＜0.01＜0.01＜0.001 |
从试验结果可见：实施例制备的化合物对荷S180小鼠肿瘤有明显抑制作用(＜0.01)。
Claims (3)
1、一种具有抗肿瘤作用的裂裥八糖烷基苷类化合物，具有如下结构：
式中：n为1-18的整数。
2、根据权利要求1所述的裂裥八糖烷基苷类化合物的制备方法，其特征在于：采用糖供体和糖受体为反应物，以路易斯酸作催化剂，在非极性溶剂中利用醚键将两者结合在一起。
3、权利要求2所述的制备方法，其特征在于：路易斯酸催化剂为常用的三氟化硼-乙醚、三甲基硅三氟甲磺酸酯、N-碘代丁二酰亚胺，非极性溶剂为乙醚、乙腈、二氯甲烷、甲苯。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN 200510020122 CN1673234A (zh) | 2005-01-05 | 2005-01-05 | 裂裥八糖烷基苷类化合物及其制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107955082A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-04-24 | 江南大学 | 幽门螺旋杆菌脂多糖外核心八糖的制备方法 |
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2005
- 2005-01-05 CN CN 200510020122 patent/CN1673234A/zh active Pending
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