CN1957930A - 和厚朴酚在制备肿瘤化疗增敏剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供和厚朴酚在制备肿瘤化疗增敏剂中的应用，该和厚朴酚英文名为honokiol，CAS number：35354－74－6，分子量：266.33，化学命名为：3，5’－diallyl－4，2’－dihydroxybiphenyl，分子式为C18H18O2，本增敏剂由和厚朴酚和制剂允许的药物赋形剂或载体组成。本发明证实了在加用和厚朴酚后，非耐药肿瘤细胞对于某些常见化疗药物的敏感性大大增加；对于耐药肿瘤细胞，能在一定程度上克服肿瘤耐药性。同时和厚朴酚毒性低，对于人体正常细胞几乎无毒，因此本发明具有临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属天然植物单体化合物的用途，涉及从植物提取的和厚朴酚的新用途，尤其涉及和厚朴酚在制备作为常见化疗药物肿瘤化疗增敏剂中的应用。
背景技术
化学药物治疗(化疗)是癌症主要的治疗手段之一，半个世纪以来，肿瘤化疗有了迅速发展，目前已能单独应用化疗治愈绒毛膜上皮癌，睾丸精原细胞癌，急性淋巴细胞白血病等，对某些肿瘤可获得长期缓解，如乳癌，肾母细胞瘤，颗粒细胞白血病等.但是，在提高癌症病人治愈率和改善生存质量的同时，化疗不可避免地会产生许多不良反应，如肾毒性、心脏毒性、骨髓毒性等。
常见的化疗药物中如阿霉素与柔红霉素应用于人体后会带来一定的心脏毒性：可引起突发心动过速，急性心力衰竭，呼吸困难等，从某种程度上来说，蒽环类抗生素的心脏毒性成为了限制其用于化疗时用药剂量的主要因素；紫杉醇会引起过敏反应，用药后会出现荨麻疹，呼吸窘迫，低血压等反应；足叶乙甙则会引起严重的骨髓抑制，造成粒细胞减少甚至缺乏)；
而在对恶性肿瘤病人的临床化学治疗上，为了能最大限度的杀伤肿瘤细胞，，提高治疗效果，给予的药物剂量一般为”可耐受的最大剂量”，因而化疗药物的毒副反应已成为了制约化疗药物用药剂量从而制约临床化学治疗效果的重要因素
如何在一方面增强化疗药物杀灭肿瘤细胞效果的同时，另一方面保护机体的正常细胞免于细胞毒化疗药物的伤害，一直是人们研究的重要课题之一。
和厚朴酚是从植物厚朴中提取的一种天然化合物。其化学结构如下：
和厚朴酚在对其抗血栓、抗焦虑等体内实验时，证明能被胃肠道吸收，并具有体内滞留时间较长、没有明显毒副作用等特点(Teng CM，Chen CC，Ko FN，et al.Thromb Res.1988；50：757-765，Watanabe K，Watanabe H，Goto Y，et al.PlantaMed.1983；49：103-108)。
发明内容
本发明的目的是提供和厚朴酚在制备肿瘤化疗增敏剂中的应用，和厚朴酚英文名为honokiol，CAS number：35354-74-6，分子量：266.33，化学命名为：3，5’-diallyl-4，2’-dihydroxybiphenyl，分子式为C18H18O2，对人体毒性小，该增敏剂由和厚朴酚和制剂允许的赋形剂或载体组成。
本发明所述的增敏包括能够增加非耐药肿瘤细胞对于化疗药物敏感性的作用，以及能够克服耐药肿瘤细胞耐药性的作用。
化疗药物包括：抗肿瘤抗生素类药，包括柔红霉素，去甲氧柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，平阳霉素，博来霉素，吡喃阿霉素，放线菌素D，阿克拉霉素，丝裂霉素；抗肿瘤植物类药，包括足叶乙甙，替尼泊甙，高三尖酯碱，羟基喜树碱，拓泊替康，紫衫醇，多烯紫衫醇，长春新碱，长春花碱，长春地辛，长春瑞宾，香菇多糖；抗肿瘤激素类药，包括三苯氧胺，福美司坦，依西美坦，阿那曲唑，来曲唑，托瑞米芬，氟他胺，比卡鲁胺；抗代谢类药，包括5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷，替加氟，氟铁龙，氟尿苷，巯嘌呤，甲氨喋呤，吉西他滨，卡培他滨；烷化剂，包括环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，美法仑，苯丁酸氮芥，司莫司汀，雌莫司汀，美司钠；铂类，包括顺铂，卡铂，奥沙利铂；其他种类瘤药，包括氮烯咪胺，门冬酰胺酶，氯甲双膦酸二钠，帕米膦酸二钠，依替膦酸二钠，伊班膦酸盐，贺赛汀，易瑞莎，米托蒽醌，羟基脲，甲基斑蝥胺，去甲斑蝥素，华蟾素，乌苯美司，三氧化二砷，艾迪，氨磷汀，苦参碱，伊马替尼，甘氨双唑钠，卫康醇，丙卡巴肼。
肿瘤耐药包括：P-gp介导的肿瘤耐药；MRP介导的肿瘤耐药；BCRP介导的肿瘤耐药；LRP介导的肿瘤耐药。
本发明所述的制剂的形式主要包括液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、滴丸剂或注射剂。
本发明的有益效果有：(1)提出了和厚朴酚的新用途；(2)在加用了对细胞生长无明显影响或是轻度影响的浓度的和厚朴酚后，非耐药肿瘤细胞对于某些常见化疗药物的敏感性大大增加，即在加用和厚朴酚的基础上，可将用于杀伤肿瘤细胞的化疗药物的浓度降低但疗效并没有随之降低，而化疗药物带来的毒副作用却可以随着用药浓度的降低而减少，保护人体正常细胞；(3)对于耐药肿瘤细胞，加用和厚朴酚后则能在一定程度上克服肿瘤耐药性；(4)和厚朴酚毒性低，对于人体正常细胞几乎无毒，是一种潜在的高效低毒的化疗药物增敏剂。
附图说明
图1A为加用一定浓度和厚朴酚后，HL60细胞对于柔红霉素(DNR)敏感性的变化。
图1B为加用一定浓度和厚朴酚后，HL60ADR细胞对于柔红霉素(DNR)敏感性的变化。
图2A为加用一定浓度和厚朴酚后，MCF-7细胞对于阿霉素(ADM)敏感性的变化。
图2B为加用一定浓度和厚朴酚后，MCF-7ADR细胞对于阿霉素(ADM)敏感性的变化。
图3A为加用一定浓度和厚朴酚后，MCF-7细胞对于足叶乙甙(VP-16)敏感性的变化。
图3B为加用一定浓度和厚朴酚后，MCF-7ADR细胞对于足叶乙甙(VP-16)敏感性的变化。
图4A为加用一定浓度和厚朴酚后，MCF-7细胞对于紫杉醇(Taxol)敏感性的变化。
图4B为加用一定浓度和厚朴酚后，MCF-7ADR细胞对于紫杉醇(Taxol)敏感性的变化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：和厚朴酚增加非耐药肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性
(1)实验材料：
细胞系：本实验中所用细胞人早幼粒白血病细胞HL60及人乳腺癌细胞MCF-7来源于美国American Type Culture Collection(ATCC)公司；和厚朴酚，中国药品与生物制品鉴定所。四甲基偶氮唑蓝(MTT)粉末及二甲基亚砜(DMSO)购自美国Sigma公司；RPMI-1640培养液及胰酶购自美国Promega公司；96孔板购自美国Falcon公司。
仪器：水平震荡仪；酶联免疫仪；细胞培养孵箱；超净台。
(2)实验方法
以上肿瘤细胞均培养于含10％小牛血清的RPMI-1640培养液中。细胞接种到96孔细胞培养板中，加入不同浓度的和厚朴酚及化疗药物后，调零孔和对照组加相应体积的培养液，每组设4个平行孔，培养48h后，每孔加5mg/mlMTT 20μl(调零组除外)，37℃继续培养4小时后，去培养液，加DMSO 100μl/孔，待结晶Formazan完全溶解后，用酶联免疫仪在波长570nm处调零组调零后读取吸光度(A)值。取4孔A值的均数按公式计算细胞抑制率：细胞抑制率(IR)＝[1-(实验孔A均值/对照孔A均值)]×100％；计算出各个孔的IR并采用Origin 7.0数据处理软件用Sigmodel函数拟合求出半数抑制浓度(IC50)；并按公式计算剂量下降指数(Dose Reduction Index，DRI)：DRI＝单用某化疗药物后对肿瘤细胞的IC50/化疗药物加用和厚朴酚后对该肿瘤细胞的IC50；每实验重复三次。
结果：
在本次实验中，我们针对每种不同的非耐药性肿瘤细胞各选择了两个和厚朴酚的作用浓度：浓度一为对肿瘤细胞生长无明显抑制的浓度(以下简称为浓度一)；浓度二为对肿瘤细胞生长仅有轻度抑制的浓度(以下简称为浓度二)。
实验结果发现，在加用了浓度一或浓度二的和厚朴酚后，多种常见化疗药物：柔红霉素(DNR)；阿霉素(ADM)；足叶乙甙(VP-16)；紫杉醇(Taxol)对于本实验所用的两种非耐药性肿瘤细胞的敏感性均大大提高(参见图1A～图4A)，仅足叶乙甙对于MCF-7细胞无明显的增敏作用；同时我们还计算了能够反映出加用和厚朴酚后各个化疗药物对于肿瘤细胞敏感性变化的指标-剂量下降指数(DRI)(参见表1)，DRI变动于-1.20～11.0之间，增敏效果明显。
表1.加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后化疗药物对于非耐药肿瘤细胞IC50与DRI的变化
| IC50 | DRI | ||||
| 单用化疗药 | +HNK1 | +HNK2 | +HNK1 | +HNK2 | |
| HL 60(uM)MCF-7(ug/ml)MCF-7(ug/ml)MCF-7(ug/ml) | 0.0142(DNR)0.055(ADM)8.54(VP-16)0.99(Taxol) | 0.00690.01910.220.26 | 0.00320.0087.300.09 | 2.062.89-1.203.81 | 4.446.81.1711.0 |
对于HL60细胞：1HNK浓度＝4ug/ml；2HNK浓度＝5ug/ml；
对于MCF-7细胞：1HNK浓度＝12.5ug/ml；2HNK浓度＝12.5ug/ml。
图1A：加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后，HL60细胞对于柔红霉素(DNR)敏感性的变化。用MTT方法检测HL60细胞在不同浓度柔红霉素及和厚朴酚作用下，细胞生存率(Cell Viability)的变化。细胞生存率＝实验孔吸光度/对照孔细胞吸光度×100％；实验孔指用不同浓度柔红霉素及和厚朴酚处理后的细胞，对照孔指未加任何药物处理的细胞。
图2A：加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后，MCF-7细胞对于阿霉素(ADM)敏感性的变化。用MTT方法检测MCF-7细胞在不同浓度阿霉素及和厚朴酚作用下，细胞生存率(Cell Viability)的变化。细胞生存率＝实验孔吸光度/对照孔细胞吸光度×100％；实验孔指用不同浓度阿霉素及和厚朴酚处理后的细胞，对照孔指未加任何药物处理的细胞。
图3A：加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后，MCF-7细胞对于足叶乙甙(VP-16)敏感性的变化。用MTT方法检测MCF-7细胞在不同浓度足叶乙甙及和厚朴酚作用下，细胞生存率(Cell Viability)的变化。细胞生存率＝实验孔吸光度/对照孔细胞吸光度×100％；实验孔指用不同浓度足叶乙甙及和厚朴酚处理后的细胞，对照孔指未加任何药物处理的细胞。
图4A：加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后，MCF-7细胞对于紫杉醇(Taxol)敏感性的变化。用MTT方法检测MCF-7细胞在不同浓度紫杉醇及和厚朴酚作用下，细胞生存率(Cell Viability)的变化。细胞生存率＝实验孔吸光度/对照孔细胞吸光度×100％；实验孔指用不同浓度紫杉醇及和厚朴酚处理后的细胞，对照孔指未加任何药物处理的细胞。
实施例2：和厚朴酚克服P-gp介导的肿瘤耐药细胞对于某些化疗药物的耐药性
(1)实验材料：
细胞系：本实验中所用P-gp介导的肿瘤耐药细胞-MCF-7ADR来源于美国American Type Culture Collection(ATCC)公司；和厚朴酚，中国药品与生物制品鉴定所。四甲基偶氮唑蓝(MTT)粉末及二甲基亚砜(DMSO)购自美国Sigma公司；RPMI-1640培养液及胰酶购自美国Promega公司；96孔板购自美国Falcon公司。
仪器：水平震荡仪；酶联免疫仪；细胞培养孵箱；超净台。
(2)实验方法
MCF-7ADR细胞培养于含10％小牛血清的RPMI-1640培养液中。细胞接种到96孔细胞培养板中，加入不同浓度的和厚朴酚及化疗药物后，调零孔和对照组加相应体积的培养液，每组设4个平行孔，培养48h后，每孔加5mg/mlMTT 20μl(调零组除外)，37℃继续培养4小时后，去培养液，加DMSO 100μl/孔，待结晶Formazan完全溶解后，用酶联免疫仪在波长570nm处调零组调零后读取吸光度(A)值。取4孔A值的均数按公式计算细胞抑制率：细胞抑制率(IR)＝[1-(实验孔A均值/对照孔A均值)]×100％；计算出各个孔的IR并采用Origin 7.0数据处理软件用Sigmodel函数拟合求出半数抑制浓度(IC50)；并按公式计算剂量下降指数(Dose Reduction Index，DRI)：DRI＝单用某化疗药物后对肿瘤细胞的IC50/化疗药物加用和厚朴酚后对该肿瘤细胞的IC50；每实验重复三次。
结果：
在本次实验中，我们针对P-gp介导的肿瘤耐药细胞-MCF-7 ADR选择了两个和厚朴酚的作用浓度：浓度一为对肿瘤细胞生长无明显抑制的浓度(以下简称为浓度一)；浓度二为对肿瘤细胞生长仅有轻度抑制的浓度(以下简称为浓度二)。
实验结果发现，在加用了浓度一或浓度二的和厚朴酚后，能够明显地克服P-gp介导的肿瘤耐药细胞-MCF-7 ADR对于多种常见化疗药物(柔红霉素；阿霉素；紫杉醇；足叶乙甙)的耐药作用，(参见图2B～图4B)，加用和厚朴酚后细胞对于化疗药物的IC50下降明显(见表2)。同时我们还计算了剂量下降指数(DRI)，该指标能够反映出加用和厚朴酚后各个化疗药物对于肿瘤细胞敏感性变化，从而间接地反映出和厚朴酚克服P-gp介导的肿瘤耐药细胞-MCF-7ADR对于上述化疗药物耐药的倍数(参见表2)。DRI变动于1.85~17.32之间。增敏效果明显。其中，在MCF-7 ADR细胞中，和厚朴酚对于足叶乙甙增敏的效果最佳，在加用了浓度二的和厚朴酚后，足叶乙甙对于MCF-7ADR细胞的IC50由单用足叶乙甙时的124.34ug/ml降至7.18ug/ml，DRI达到了17.32，增敏效果非常显著。
表2.加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后化疗药物对于MCF7ADR细胞IC50与DRI的变化
| IC50(ug/ml) | DRI | ||||
| 单用化疗药 | +HNK1 | +HNK2 | +HNK1 | +HNK2 | |
| MCF-7ADRMCF-7ADR | 43.1(ADM)124.34(VP-16) | 20.820.54 | 5.47.18 | 2.076.05 | 7.9817.32 |
| MCF-7ADR | 3.87(Taxol) | 209 | 1.10 | 1.85 | 3.52 |
1HNK浓度＝115ug/ml；
2HNK浓度＝12.5ug/ml
图2B：加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后，MCF-7ADR细胞对于阿霉素(ADM)敏感性的变化。用MTT方法检测MCF-7ADR细胞在不同浓度阿霉素及和厚朴酚作用下，细胞生存率(Cell Viability)的变化。细胞生存率＝实验孔吸光度/对照孔细胞吸光度×100％；实验孔指用不同浓度阿霉素及和厚朴酚处理后的细胞，对照孔指未加任何药物处理的细胞。
图3B：加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后，MCF-7 ADR细胞对于足叶乙甙(VP-16)敏感性的变化。用MTT方法检测MCF-7 ADR细胞在不同浓度足叶乙甙及和厚朴酚作用下，细胞生存率(Cell Viability)的变化。细胞生存率＝实验孔吸光度/对照孔细胞吸光度×100％；实验孔指用不同浓度足叶乙甙及和厚朴酚处理后的细胞，对照孔指未加任何药物处理的细胞。
图4B：加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后，MCF-7 ADR细胞对于紫杉醇(Taxol)敏感性的变化。用MTT方法检测MCF-7 ADR细胞在不同浓度紫杉醇及和厚朴酚作用下，细胞生存率(Cell Viability)的变化。细胞生存率＝实验孔吸光度/对照孔细胞吸光度×100％；实验孔指用不同浓度紫杉醇及和厚朴酚处理后的细胞，对照孔指未加任何药物处理的细胞。
实施例3：和厚朴酚克服MRP介导的肿瘤耐药细胞对于某些化疗药物的耐药性
(1)实验材料：
细胞系：本实验中所用MRP介导的肿瘤耐药细胞-HL60 ADR来源于美国American Type Culture Collection(ATCC)公司；和厚朴酚，中国药品与生物制品鉴定所。四甲基偶氮唑蓝(MTT)粉末及二甲基亚砜(DMSO)购自美国Sigma公司；RPMI-1640培养液及胰酶购自美国Promega公司；96孔板购自美国Falcon公司。
仪器：水平震荡仪；酶联免疫仪；细胞培养孵箱；超净台。
(3)实验方法
HL60 ADR细胞培养于含10％小牛血清的RPMI-1640培养液中。细胞接种到96孔细胞培养板中，加入不同浓度的和厚朴酚及化疗药物后，调零孔和对照组加相应体积的培养液，每组设4个平行孔，培养48h后，每孔加5mg/ml MTT20μl(调零组除外)，37℃继续培养4小时后，去培养液，加DMSO 100μl/孔，待结晶Formazan完全溶解后，用酶联免疫仪在波长570nm处调零组调零后读取吸光度(A)值。取4孔A值的均数按公式计算细胞抑制率：细胞抑制率(IR)＝[1-(实验孔A均值/对照孔A均值)]×100％；计算出各个孔的IR并采用Origin 7.0数据处理软件用Sigmodel函数拟合求出半数抑制浓度(IC50)；并按公式计算剂量下降指数(Dose Reduction Index，DRI)：DRI＝单用某化疗药物后对肿瘤细胞的IC50/化疗药物加用和厚朴酚后对该肿瘤细胞的IC50；每实验重复三次。
结果：
在本次实验中，我们针对MRP介导的肿瘤耐药细胞-HL60ADR选择了两个和厚朴酚的作用浓度：浓度一为对肿瘤细胞生长无明显抑制的浓度(以下简称为浓度一)；浓度二为对肿瘤细胞生长仅有轻度抑制的浓度(以下简称为浓度二)。
实验结果发现，在加用了浓度一或浓度二的和厚朴酚后，能够明显地克服MRP介导的肿瘤耐药细胞-HL60ADR对于柔红霉素的耐药作用，(参见图1B)，在加用和厚朴酚后，HL60ADR细胞对于柔红霉素的IC50下降明显(参见表3)。同时我们还计算了剂量下降指数(DRI)，该指标能够反映出加用和厚朴酚后柔红霉素对于HL60ADR细胞敏感性的变化，从而间接地反映出和厚朴酚克服MRP介导的肿瘤耐药细胞-HL60ADR对于柔红霉素耐药的倍数(参见表3)。DRI分别为2.67与9，增敏效果明显。
表3.加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后化疗药物对于HL60ADR细胞IC50与DRI的变化
| IC50(uM) | DRI | ||||
| 单用DNR | +HNK1 | +HNK2 | +HNK1 | +HNK2 | |
| HL 60ADR | 0.72 | 0.27 | 0.08 | 2.67 | 9 |
1HNK浓度＝4ug/ml；
2HNK浓度＝5ug/ml
图1B：加用一定浓度和厚朴酚(HNK)后，HL60ADR细胞对于柔红霉素(DNR)敏感性的变化。用MTT方法检测HL60ADR细胞在不同浓度柔红霉素及和厚朴酚作用下，细胞生存率(Cell Viability)的变化。细胞生存率＝实验孔吸光度/对照孔细胞吸光度×100％；实验孔指用不同浓度柔红霉素及和厚朴酚处理后的细胞，对照孔指未加任何药物处理的细胞。
Claims (5)
1.和厚朴酚在制备肿瘤化疗增敏剂中的应用，和厚朴酚，英文名为honokiol，CAS number：35354-74-6，分子量：266.33，化学命名为：3，5’-diallyl-4，2’-dihydroxybiphenyl，分子式为C18H18O2，所述增敏剂由和厚朴酚和药物允许的赋形剂或载体组成。
2.根据权利要求1所述的和厚朴酚在制备肿瘤化疗增敏剂中的应用，其特征是：在制备增加非耐药肿瘤细胞对于化疗药物敏感性来治疗肿瘤的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的和厚朴酚在制备肿瘤化疗增敏剂中的应用，其特征是：在制备克服耐药肿瘤细胞耐药性来治疗肿瘤的药物中的应用。
4.根据权利要求1-3任一所述的和厚朴酚在制备肿瘤化疗增敏剂中的应用，所述肿瘤耐药是指P-gp介导的肿瘤耐药、MRP介导的肿瘤耐药、BCRP介导的肿瘤耐药、LRP介导的肿瘤耐药中的一种。
5.根据权利要求1-4所述的任一和厚朴酚在制备肿瘤化疗增敏剂中的用途，其特征是：制剂形式为口服液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂或口崩制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070509 |