CN1787814A - 增加抗癌药剂抗肿瘤活性的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种增加抗癌药剂抗肿瘤活性的方法。该方法包括给予个体抗癌药剂和硒化合物。可在给予抗癌药剂之前、期间或之后给予硒化合物。

Description

增加抗癌药剂抗肿瘤活性的方法
本申请要求2003年5月13日提交的美国临时专利申请no.60/471,183的优先权，该专利的内容通过引用包括在此。
发明领域
本发明总体涉及癌症治疗领域，更具体地说，涉及增加化学治疗药剂抗肿瘤活性的方法。
背景技术
今天，化学治疗已被认可并广泛地应用于癌症的治疗。取决于癌症的类型，化学治疗常常是主要的治疗方式。例如，化学治疗单独或与其它治疗如放射治疗结合而广泛地应用于多种癌症的治疗，包括卵巢、睾丸、乳房、膀胱、结肠、头颈癌以及白血病、淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、骨髓瘤及其它癌症。
化学治疗药剂广义地分为许多类。绝大多数抗癌药物作为细胞毒药物起效。这些药物的分类是基于机理的。虽然已经证明化学治疗药剂在癌症治疗中极为有效，但是几乎所有药剂都伴随着明显的毒效，因为它们具有杀死癌细胞以及健康细胞的能力。抗癌药物相关毒性常常致使治疗中断，对患者的的预后状况和临床结果产生不良影响，导致对生活质量的损害。
在癌症治疗领域中，一直需要开发一种新的化学治疗药剂或增加现有药剂的效力。虽然近来一些体外研究试图通过硒化合物解决抗癌药剂的毒性问题(Steifel等，1999，WO 99/64018；Chen等，1986，J.Nutrition，116(12)：2453-2465；Dobric等，1998，J.Environ.Pathol.Toxicol Oncol.，17：291-299)，但是，硒对化学治疗药剂抗肿瘤活性的影响还是未知的，如果这种影响存在的话。
发明概述
在本发明中，观察到给予硒化合物可增加抗癌药剂的抗肿瘤活性。提供了带有异种移植物的动物中的体内研究数据。
因此，本发明公开了增加抗癌药剂抗肿瘤活性的方法。该方法包括给予患有肿瘤的个体抗肿瘤药剂和硒化合物。可在给予抗癌药剂之前、期间或之后给予硒化合物。在一个实施方式中，在化学治疗之前给予硒化合物，可在化学治疗期间和之后继续给予硒化合物。
附图简要说明
图1描述了在荷有HCT-8结肠异种移植物的裸鼠中，硒对依立替康(CPT-11)抗肿瘤活性的作用。每周一次静脉推注依立替康4周，并且在给予依立替康7天之前，每天口服给予甲基硒代半胱氨酸(MSC)28天。
图2描述了在结肠癌和头颈部鳞状细胞癌移植瘤中，单独使用依立替康或与MSC(0.2毫克/小鼠/天×42天)组合使用4周，硒化合物对依立替康抗肿瘤活性的作用。给予MSC后的第7天开始静脉推注给予依立替康。*、**和***表示50％、100％和20％致死率时的毒性剂量。在依立替康毒性剂量下存活的动物用于计算肿瘤作用。
图3描述了MSC和SLC在荷A253和FaDu肿瘤的移植瘤中增强抗肿瘤活性的有效性。使用浓度为100毫克/千克的依立替康。
图4也描述了两种硒化合物对依立替康抗肿瘤活性的有效性。使用浓度为200毫克/千克的依立替康。
图5描述了在A253和FaDu肿瘤中，MSC对顺铂、紫杉醇、环磷酰胺和阿霉素抗肿瘤活性的作用，对照(●)、单独药物(▲)和药物加MSC(■)。
图6描述了当用对照或单独用奥沙利铂处理，或与MSC组合使用时，硒对荷有晚期Ward结肠直肠癌的大鼠的中位数肿瘤重量的影响。单次静脉注射给予奥沙利铂，并且在使用奥沙利铂治疗之前14天开始每天口服给予MSC(0.75毫克/大鼠/天)，持续21天。2个独立的实验中每组有8只大鼠。
图7描述了硒对奥沙利铂在荷晚期结肠直肠癌大鼠中抗肿瘤活性的影响。显示了单独使用奥沙利铂和奥沙利铂与MSC组合使用的数据。单次静脉注射给予奥沙利铂，并且，在奥沙利铂治疗之前14天开始每天口服给予MSC 0.75毫克/大鼠/天，持续21天。2个独立的实验中每组有8只大鼠。
图8描述了对于对照、单独药物和药物与MSC的组合，MSC对阿霉素和奥沙利铂抗人A253和FaDu头颈移植瘤的抗肿瘤活性的作用。2个独立的实验中每组有8只大鼠。
图9也描述了MSC对阿霉素或奥沙利铂抗人A253和FaDu头颈移植瘤的抗肿瘤活性的作用。单次静脉注射给予阿霉素，每周一次静脉推注奥沙利铂4周。每天口服给予MSC(0.2毫克/小鼠/天)，对于阿霉素为14天，对于奥沙利铂是28天，化学治疗之前7天开始给予。2个独立的实验中每组有10只大鼠。
图10描述了对于对照、单独药物和药物与MSC的组合，MSC对紫杉特尔抗人A253和FaDu头颈移植瘤的抗肿瘤活性的作用。
图11描述了当单独给予或与紫杉特尔组合给予时，硒对作为时间函数的裸鼠平均体重的影响。单次静脉注射给予紫杉特尔，并且，在紫杉特尔治疗之前7天开始每天口服给予MSC 0.2毫克/小鼠/天，持续14天。
图12描述了在大鼠中，硒对紫杉特尔诱导的毒性的作用，以存活百分率测定。以指定剂量单独给予紫杉特尔或与MSC组合给予。在紫杉特尔治疗之前7天开始每天口服给予MSC，持续14天。
发明详述
本文所用的术语“治疗剂量”是指不与硒化合物共同给药时，考虑到其毒性而可接受于临床应用的治疗药剂的剂量。
本文所用的术语“治愈”是指肿瘤完全消失。当不能触诊到肿瘤时即认为肿瘤已完全消失。
本发明公开了一种增加抗癌药剂抗肿瘤活性的方法。该方法包括给予需要这种治疗的个体一种或多种抗癌药剂和一种或多种硒化合物。可在给予抗癌药剂之前、期间或之后给予硒化合物。通过使化学治疗与给予硒化合物相结合，可增加化学治疗药剂的抗肿瘤活性。
本发明在增加抗癌药剂的抗肿瘤活性中有用，所述抗癌药剂包括氟嘧啶、嘧啶核苷、嘌呤、铂类似物、窦杂环素(antroacyclines)、鬼臼毒素、喜树碱、激素和激素类似物、酶、蛋白和抗体、长春花碱、紫杉烷。本发明抗癌药剂通常属于一种或多种以下功能类型：抗激素药、抗叶酸剂、抗微管形成药剂、烷化剂、抗代谢剂、抗生素、拓扑异构酶抑制剂和抗病毒剂。
适用于本发明的硒化合物可是有机或无机形式。优选使用有机形式的硒，因为已知其毒性较小。有用的有机形式的硒化合物的例子包括甲基硒代半胱氨酸(MSC)和硒基-L-蛋氨酸(SLM)。硒化合物的剂量范围约为200微克/人-3.6毫克/人，一年或更长时间内每天给予。已报道，通常认为高达800微克/患者是安全无相关毒性的。
本发明包括使化学治疗与给予硒相结合的步骤。根据癌症化学治疗领域公知的标准可使用一种或多种化学治疗药剂。化学治疗的剂量和给药方案属于本领域技术人员公知范围。可在化学治疗开始前、化学治疗期间或化学治疗终止后，开始给予硒。当在化学治疗开始前给予硒时，可在化学治疗期间和化学治疗终止后继续给予硒。相似地，当在化学治疗期间开始给予硒时，可在化学治疗终止后继续给予硒。
虽然本发明增加抗肿瘤活性的方法适用于任何化学治疗药剂，一些范例是依立替康、FU、紫杉醇、顺铂阿霉素、奥沙利铂、环磷酰胺、紫杉特尔、EGF和VGF抑制剂。此外，本发明还可用于增加其它抗癌治疗如放射治疗的抗肿瘤活性。
为了证明硒在降低化学治疗药剂的毒性作用中的作用，在荷瘤小鼠中进行了研究。值得注意的是，虽然以前的研究表明硒在体外具有降低一些抗癌药剂毒性(如心脏毒性)的作用，但是这些研究并没有评价硒对抗癌药剂效力的影响。
在本发明的一个实施方式中，确定了甲基硒代半胱氨酸(MSC)和硒基-L-蛋氨酸(SLM)是能增加抗癌药剂抗肿瘤活性的有效药剂。选择了代表5种不同类型的临床批准化合物的药剂。这样，受试化学治疗药剂是依立替康(拓扑异构酶I抑制剂)；阿霉素，(拓扑异构酶II抑制剂)，FU(DNA合成抑制剂)；紫杉醇和紫杉特尔(微管抑制剂)以及顺铂和奥沙利铂(DNA烷化剂)。在异种移植肿瘤的小鼠中，对于各种化学治疗药剂，评价了两种含硒化合物。采用含硒化合物的非毒性剂量(约0.2毫克/小鼠/天或更低)观察其体内作用。
需要注意的是，当含硒化合物，5-甲基硒代半胱氨酸(MSC)和硒基-L-蛋氨酸(SLM)以0.2毫克/小鼠/天口服给予正常裸鼠28天后，发现其没有毒性，并且能有效调节抗癌药物诱导的毒性。在一个实施方式中，证明含硒化合物，MSC和SLM使依立替康在药物敏感和相对耐药的移植瘤中的治愈率增加。而且，MSC使紫杉醇、顺铂(CDDP)、奥沙利铂、环磷酰胺、紫杉特尔和阿霉素(Dox)对人A253和FaDu头颈部鳞状细胞癌移植瘤的抗肿瘤活性增加。虽然不是为了被任何具体的理论所束缚，认为抗癌药物效力的增强与抗肿瘤活性增加和毒性降低有关。
本发明可用于以下肿瘤的治疗，包括但不限于：腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、肉瘤、白血病，以及各种组织肿瘤如肺、乳房、卵巢、头和/或颈、前列腺、子宫颈、子宫内膜、结肠直肠、胃、肝、输卵管、食管、小肠、胰、肾、肾上腺、阴道、外阴、脑和睾丸肿瘤。抗肿瘤药剂和硒的组合疗法可与其它抗癌疗法如放射、手术和免疫疗法一起使用。本发明可用于在哺乳动物包括人、小鼠、大鼠、狗等中达到抗肿瘤效果。
提供以下实施例以阐述本发明。这些实施例是示例性的，不可解释为以任何方式限制本发明。
                           实施例1
本实施例描述了实施例2-7所用的硒化合物和抗癌药剂的给药方案。此外，还描述了所建立的移植瘤。
5-甲基硒代半胱氨酸(MSC)。评价了两种方案：1)与依立替康组合，每周给予药物之前7天开始每天口服给予MSC(0.2毫克/小鼠/天×28)，持续28天，及2)与其它药物组合，单次静脉注射给予紫杉醇、CDDP、Dox、紫杉特尔和环磷酰胺之前7天开始每天口服给予MSC(0.2毫克/小鼠/天×14)，持续14天。
给予抗癌药物。抗癌药物的给药方案如下：
i.依立替康(CPT-11)，每周静脉推注，四(4)周
ii.紫杉醇，单次静脉推注
iii.顺铂(CDDP)，单次静脉推注
iv.阿霉素(Dox)，单次静脉推注
v.环磷酰胺，单次静脉推注
vi.奥沙利铂，单次静脉推注
vii.紫杉特尔，单次静脉推注
移植瘤。最初，皮下植入106培养的细胞建立移植瘤(所有肿瘤的倍增时间约为3天)，治疗前移植50毫克或更多非坏死肿瘤组织传代几次。建立了以下移植瘤：
i.HCT-8：低分化性结肠癌，表达野生型p53
ii.HT-29：分化良好的结肠癌，表达突变型p53
iii.A253：分化良好的头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，不表达p53
iV.FaDu：低分化性头颈部磷状细胞癌(SCCHN)，表达突变型p53
                                实施例2
评价含硒化合物对依立替康抗肿瘤活性的作用
在本实施例中，测定了硒对依立替康抗肿瘤活性的作用。100毫克/千克/周×4周(MTD)和200毫克/千克/周×4周(毒性)的依立替康单独和与0.2毫克/小鼠/天×28天的MSC组合，给予荷HCT-8结肠移植瘤的裸鼠。结果如表1所示。数据表明，虽然对100毫克/千克和200毫克/千克依立替康与MSC的组合的反应动力学与治疗终止后1-2周内达到的完全肿瘤消退是相似的，但MSC提供了对依立替康致死剂量(200毫克/千克)的完全保护。依立替康与MSC组合治疗中所有动物都存活，相比较的是，单独用依立替康治疗动物50％存活。因此，MSC能通过增加治愈率和降低毒性以增强依立替康的效力。
图2中的数据总结了在两种结肠癌(HCT-8和HT-29)以及头颈部鳞状细胞癌(FaDu和A253)移植瘤中，用不同剂量的依立替康±MSC治疗的移植瘤的治愈。依立替康的最大耐受每周剂量是100毫克/千克/周×4周。200毫克/千克和300毫克/千克是致死剂量，其中，分别有50％和100％的动物在治疗四周后没能存活。100毫克/千克/周给予依立替康4周(MTD)，在移植瘤HCT-8中治愈率从20％增加到100％，在HT-29中从0％增加到20％，在FaDu中从30％增加到100％，在A253中从20％增加到60％。图2中的数据还表明，虽然与HCT-8和FaDu肿瘤相比，HT-29(结肠)和A253(SCCHN)肿瘤对依立替康MTD的敏感性较差，但是，以200和300毫克/千克/周×4周的较高剂量给予依立替康可产生较高的治愈率，在HT-29中分别为40％和50％，在A253瘤中分别为80％和100％。虽然MSC与200毫克/千克依立替康可增加治愈率而没有毒性(致死)，但MSC与300毫克/千克依立替康具有20％的致死率。相反，200和300毫克/千克依立替康具有50％和100％的致死率。图2中的数据还表明，MSC可有效调节依立替康在几种人移植瘤中的治愈率，其中对依立替康MTD的反应不同。
                          实施例3
比较MSC和SLM与依立替康最大耐受剂量的组合的抗肿瘤活性
本实施例表明，可使用任何硒化合物来提高抗肿瘤药剂的效果。以MSC和SLM为例，使用它们与依立替康的组合。结果如图3所示，比较评价了MSC和SLM(0.2毫克/小鼠/天×28)对依立替康(100毫克/千克/周×4)抗肿瘤活性的作用。在A253和FaDu中，MSC和SLM对依立替康的抗肿瘤活性的增强是相似的，表明此作用不是MSC特有的。
                          实施例4
比较评价MSC和SLM对给予两倍于最大耐受剂量的依立替康的抗肿瘤活 性和毒性的选择性调节
本实施例表明，由于硒化合物可降低抗肿瘤药剂的毒性，因而可增加给予的抗肿瘤药剂的剂量。为了确定移植瘤中与依立替康的治疗协调作用是否是MSC特有的，比较了存在和不存在两种含硒化合物MSC和SLM时，移植瘤A253(SCCHN)中最大耐受剂量(200毫克/千克/周×4)的依立替康的抗肿瘤活性。结果如图4所示。数据比较了MSC和SLM与依立替康(200毫克/千克/周×4)的组合的抗肿瘤活性。图4所列结果表明，MSC和SLM对依立替康抗肿瘤活性的增强是相等的，治愈了80％受治疗动物的疾病而没有毒性，而以此剂量的依立替康处理的动物中约50％观察到了显著致死。在依立替康(200毫克/千克/周×4)与MSC或SLM组合治疗中存活的50％的动物，其治愈率为80％，相比较的，单独用依立替康治疗动物时，治愈率为40％。因此，MSC和SLM在选择性调节依立替康的抗肿瘤活性中，具有相等的作用。
表1总结了MSC增强依立替康抗肿瘤活性的作用。
                         表1
5-甲基硒代半胱氨酸(MSC，0.2毫克/小鼠/天×28)增加依立替康治疗移植瘤的治愈率(CR)而没有毒性
  依立替康毫克/千克/周×4   MSC(.02毫克/小鼠/天×28) 存活率(％)                  存活动物的％CR
HCT-8 HT-29 A253 FaDu
  100100200200300300   -+-+-+   10010050100080   2010030100+NE(致死)100   0201010NE(致死)50   20604080NE(致死)100   3010050100NE(致死)100
+NE，由于4周治疗后100％的动物没能存活，所以不能评价。
数据显示了单独用依立替康和与MSC组合使用抗人移植瘤的抗肿瘤活性(治愈)。在所有四种肿瘤中，MSC可显著增强依立替康的抗肿瘤活性。由于死亡而不能准确评价对依立替康毒性剂量(200和300毫克/千克/周×4)的肿瘤反应，MSC显示的保护正常组织抗依立替康毒性剂量的能力，提供了输送更高剂量依立替康以增加所评价的四种人移植瘤治愈率的可能性。虽然给予300毫克/千克/周×4依立替康导致100％的致死率，但与MSC组合后，％致死率降低至20％。
                          实施例5
在荷人肿瘤的小鼠中，MSC对抗癌药物的抗肿瘤活性的调节。
本实施方式表明，可使用硒化合物增强多种抗肿瘤药剂的抗肿瘤活性。为了确定MXC对依立替康疗效和治愈率的调节是否是药物特异性的，在荷人A253和FaDu(SCCHN)的肿瘤的移植瘤中，评价了代表不同作用机制的药物单独使用及与非毒性剂量和方案的MSC(0.2毫克/小鼠/天×14)组合使用时的抗肿瘤活性(图5)。图5中的数据代表与顺铂(8毫克/千克×1)、环磷酰胺(100毫克/千克×1)，紫杉醇(35毫克/千克×1)和阿霉素(10毫克/千克×1)组合使用的MTD使用剂量。结果表明MSC可增强各种药物在荷A253和FaDu肿瘤的移植瘤中的抗肿瘤活性。MSC对抗肿瘤活性的增强不伴有这些重要的临床化学治疗药剂毒性的任何增加。图5中的数据清楚地证明，MSC可调节多种抗癌药剂的抗肿瘤活性。
                          实施例6
在荷晚期ward癌的大鼠和荷人头颈部鳞状细胞癌A253和FaDu移植瘤的 裸鼠中，硒对奥沙利铂抗肿瘤活性的作用。
本实施例进一步表明，硒可提高多种抗肿瘤药剂的抗肿瘤活性。在本实施例中，试验了硒对奥沙利铂和阿霉素的抗肿瘤活性的作用，过程如下。测定了在荷晚期ward结肠直肠癌(3000毫克)的大鼠中硒对沙利铂抗肿瘤活性的作用。单次静脉注射5和10毫克/千克奥沙利铂之前，给予大鼠MSC(0.75毫克/大鼠/天)或生理盐水十四天，再继续每天口服给予MSC7天，总共21天的MSC，在生理盐水和MSC治疗后14天给予奥沙利铂。数据表明，虽然5和10毫克/千克的奥沙利铂显示相似的抗肿瘤活性(肿瘤生长抑制)，然而，用奥沙利铂和MSC组合治疗的大鼠显示明显提高的肿瘤生长抑制，约在20-24天时，所有动物检测不到肿瘤(治愈)(图6)。值得注意的是，静脉注射给予单剂量奥沙利铂大约3周后，才检测到最佳的治愈率(延迟的抗肿瘤作用)。而且，由于5(MTD)和10毫克/千克产生相似的治愈率，清楚地表明不存在奥沙利铂的剂量反应(图7)。此外，虽然10毫克/千克奥沙利铂是毒性的，但观察到的奥沙利铂和MSC的高治愈率没有任何可检测到的毒性(体重降低和腹泻)。因此，MSC是高度选择性的，并且，在大鼠ward结肠直肠肿瘤的治疗试验中与奥沙利铂组合具有协调作用。
在本实施方式的另一个示例中，试验了硒对奥沙利铂和阿霉素在人鳞状细胞癌移植瘤中的抗肿瘤活性的作用。图8中的数据图示了单独用阿霉素(10毫克/千克×1)和奥沙利铂(15毫克/千克×1)以及与MSC组合使用来治疗时，移植瘤(A253/FaDu)的抗肿瘤反应的动力学。在小鼠中，静脉注射给予药物之前7天开始每天口服给予0.2毫克/小鼠/天的MSC，再继续给予7天，总的MSC治疗为14天。结果表明，在A253和FaDu移植瘤中，MSC都可增强两种药物的抗肿瘤活性(图8和9)。观察到的MSC对奥沙利铂和阿霉素抗肿瘤活性的增强不伴有任何毒性。因此，在荷A253和FaDu肿瘤的移植瘤中，MSC对奥沙利铂和阿霉素抗肿瘤活性的增强是高度选择性的。
总之，比较了单独使用和与MSC组合使用的奥沙利铂和阿霉素的最大耐受剂量，数据表明，当与MSC组合时，由于MSC保护正常组织免受药物诱导的毒性作用，使药物的MTD较高。结果如表2所示。
              表2
  MTD(毫克/千克)
  药物  MSC   大鼠   小鼠
  阿霉素  -   6   10
  阿霉素  +   9   12.5
  奥沙利铂  -   15   7.5
  奥沙利铂  +   20   12.5
  紫杉醇  -   50   35
  紫杉醇  +   100   75
                          实施例7
本实施方式证明，硒可增强另一种抗癌药剂即紫杉特尔的抗肿瘤活性。为了阐述本实施方式，在荷人A253和FaDu(SCCHN)肿瘤的移植瘤中，评价了单独使用及与MSC(0.2毫克/小鼠/天×14)组合使用时紫杉特尔的作用。单次注射给予紫杉特尔，并且，紫杉特尔治疗之前7天开始每天口服给予MSC 14天。结果(图10)表明，虽然两种肿瘤对紫杉特尔的MTD(60毫克/千克)都不敏感，但是MSC与紫杉特尔的组合增加肿瘤治愈动物的数目，在A253移植瘤中增加至60％，在FaDu移植瘤中增加至80％。这些结果表明，MSC可增强紫杉特尔的抗肿瘤活性，并能够逆转这些肿瘤对紫杉特尔的耐药性。
而且，还观察到，硒可抵抗紫杉特尔诱导的毒性。以非毒性剂量(60毫克/千克)或毒性剂量(100毫克/千克)单次注射给予裸鼠紫杉特尔，并且，在紫杉特尔治疗之前开始每天口服给予MSC 14天。平均体重的结果如图11所示。100毫克/千克紫杉特尔可导致约15％总体重降低，而与MSC组合后，体重降低不明显，类似于未处理的动物。对存活率的作用如图12所示。同样，100毫克/千克紫杉特尔可导致40％的致死率，而与MSC组合后，用100毫克/千克紫杉特尔处理的动物100％存活，且没有毒性病征(图12)。
这些结果清楚地表明，硒化合物可增强抗癌药剂的抗肿瘤活性。硒化合物也可降低抗癌药剂的毒性，因而增加抗癌药物的最大耐受剂量。
本领域技术人员将认可，基于本文公开的内容，微小的改进对于本领域技术人员是显而易见的。这些改进包括在本发明范围内。

Claims (19)

1.一种提高抗癌药剂抗肿瘤活性的方法，所述抗癌药剂选自：5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、紫杉醇、依立替康、奥沙利铂、紫杉特尔和阿霉素，所述方法包括给予患有肿瘤的个体治疗有效剂量的抗癌药剂和硒化合物的步骤，其中，硒化合物存在时抗癌药剂的抗肿瘤活性大于硒化合物不存在时的活性。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌药剂是5-氟尿嘧啶。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌药剂是环磷酰胺。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌药剂是紫杉醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌药剂是依立替康。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌药剂是奥沙利铂。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌药剂是阿霉素。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌药剂是紫杉特尔。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硒化合物是硒基-L-蛋氨酸。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硒化合物是甲基硒代半胱氨酸。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在选自下组的时间给予所述硒化合物：给予抗癌药剂之前、给予抗癌药剂期间、给予抗癌药剂之后以及它们的组合。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肿瘤选自：腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺、乳房、卵巢、头、颈、前列腺、子宫颈、子宫内膜、结肠直肠、胃、肝、输卵管、食管、小肠、胰、肾、肾上腺、阴道、外阴、脑和睾丸。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还提供所述个体选自以下的治疗：手术、放射和免疫治疗。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体是人。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体是小鼠或大鼠。
16.一种以高于治疗剂量使用紫杉特尔的方法，所述方法包括给予需要治疗的个体高于治疗剂量的紫杉特尔和硒化合物的步骤，其中，由于给予硒化合物，紫杉特尔的毒性降低，抗肿瘤活性增加。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述硒化合物是硒基-L-蛋氨酸。
18.如权利要求16所述的方法，其中，所述硒化合物是甲基硒代半胱氨酸。
19.如权利要求16所述的方法，其中，在选自下组的时间给予所述硒化合物：给予紫杉特尔之前、给予紫杉特尔期间、给予紫杉特尔之后以及它们的组合。
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