CN1897949A - 包含使用et－743和紫杉醇来治疗癌症的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗人体癌症的方法。在一方面，联合剂量范围在0.5到1mg/m2之间的ET－743来施用有效治疗量的紫杉醇。在相关方面，联合剂量范围在80和140mg/m2之间的紫杉醇来施用有效治疗量的ET－743。

Description

包含使用ET-743和紫杉醇来治疗癌症的联合疗法 本发明涉及联合疗法，更具体地涉及用于癌症的联合疗法。
发明领域
本发明涉及将海鞘素-743和包含该化合物的产品用于治疗癌症。具体而言，本发明涉及与紫杉醇联合使用海鞘素-743来治疗癌症。
发明背景
癌症包括一组恶性肿瘤，其可以被分成两类：癌(carcinoma)，其包括在临床上观察到的大部分病例，和其它较少发生的癌症，其包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和肉瘤。癌在上皮组织中具有它们的起源，而肉瘤形成自结缔组织和在中胚层组织中具有它们起源的那些结构。肉瘤可以影响，例如肌肉或骨并且发生在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺、脾等中。
癌症是侵入性的并倾向于转移到新位点。其直接扩散到周围组织中，并还可以通过淋巴和循环系统散布。
可以获得用于癌症的许多治疗方法，包括对定位疾病进行外科手术和辐射，以及药物。但是，在许多癌症类型上的可获得的治疗方法的效率是有限的，并且需要显示临床益处的新的改进形式的治疗方法。
这对于患有晚期和/或转移性疾病的那些患者是尤其适用的。这对于以前经过确定疗法治疗后复发进行性疾病的患者也是适用的，对于所述确定疗法，具有相同疗法的进一步治疗由于获得的抗性通常是无效的或由于相关的毒性在施用该疗法中受到限制。
化学疗法是癌症治疗中的重要部分，因为具有远距离转移灶的晚期癌症的治疗需要它，并且其通常对于在外科手术前减少肿瘤是有帮助的，基于各种作用方式，已经开发了许多抗癌药物。
最常见使用的抗癌药剂的类型包括：DNA烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺)，抗代谢药(例如，甲氨蝶呤，叶酸拮抗剂，和5-氟尿嘧啶，嘧啶拮抗剂)，微管干扰剂(disrupters)(例如，长春新碱，长春碱，紫杉醇)，DNA插入剂(例如，紫杉醇，柔红霉素，顺铂)，和激素疗法(例如，他莫昔芬，氟他胺)。理想的抗肿瘤药物将选择性杀死癌症细胞，并对非-恶性细胞具有相对其毒性而言的广泛的治疗指数。即使在延长对药物的暴露时间后，其仍将保持针对恶性细胞的功效。不幸的是，目前的化学疗法都不具有理想的模式。大部分具有非常窄的治疗指数并在实际上每种情况中，暴露于轻微亚致死浓度的化疗药物的癌细胞将形成对这种药剂的抗性，以及对一些其它抗肿瘤药的相当频繁的交叉抗性。
所述海鞘素(本文缩写为ETs)是分离自海洋被囊动物Ecteinascidiaturbinata的非常有效的抗肿瘤药剂。以前在专利和科学文献中已经报道了一些海鞘素。见，例如，美国专利号5,089,273，其描述提取自热带海洋无脊椎动物Ecteinascidia turbinata的化合物，并在那里将其称为海鞘素729，743，745，759A，759B和770。这些化合物在哺乳动物中作为抗菌药和/或抗肿瘤药是有用的。美国专利号5,478,932描述分离自加勒比海被囊动物Ecteinascidia turbinata的抗肿瘤药，其提供针对P388淋巴瘤，B16黑色素瘤，M5076卵巢肉瘤，Lewis肺癌，和LX-1人肺和MX-1人乳腺癌异种移植物的体内保护。
ETs的其中之一，海鞘素-743(ET-743)是分离自海洋海鞘类(ascidian)Ecteinascidia turbinata的新的四氢异喹啉生物碱，其在鼠和人肿瘤中具有相当大的体外和体内抗肿瘤活性，并且目前处于临床试验中。ET-743具有针对在无胸腺小鼠生长的多种人肿瘤异种移植物的有效抗肿瘤活性，所述肿瘤包括黑素瘤和卵巢及乳腺癌。
ET-743在癌症患者中的临床发展计划起自I期研究，所述I期研究研究了1小时，3小时，24小时和72小时的静脉内输注时间表和每天1小时×5(d×5)的时间表(schedule)。在具有肉瘤和乳腺癌和卵巢癌的患者中观察到了有前景的应答。因此，目前在具有多种肿瘤疾病的癌症患者中，在一些二期临床试验中进行了对这种新药物的深入研究。
在WO 0069441中给出了在ET-743用于治疗人体癌症的应用中的另外的细节，将其全部内容并入本文作为参考。在第8页和第9页，该专利说明书说明ET-743可以与另一种药物一起用在联合疗法中。提供了其它药物的候选物的列表并且提及了紫杉醇。
ET-743的最近的综述，其化学性质，作用机制和临床前及临床发展可以见于Kesteren，Ch.Van等，2003，Anti-Cancer Drugs，14(7)，页487-502：″Yondelis(trabectedin，ET-743)：the development of an anticancer agent ofmarine origin″，及其参考文献。
使用具有不同作用机制的药物的联合疗法是一种被接受的治疗方法，其有助于阻止被治疗的肿瘤的抗性形成。已经研究了与其它抗癌药剂联合的ET-743的体外活性，见，例如WO 02 36135，将其全部内容并入本文作为参考。
具体而言，WO 0236135提及ET-743与紫杉醇的联合。在动物模型中的测试表明了效果。
Takahashi等在Clinical Cancer Research，7：3251-3257，2001，报道了在软组织肉瘤细胞中，由海鞘素-743(ET-743)与多柔比星或紫杉醇产生的顺序依赖型的细胞毒性的增加。它们使用了两种软组织肉瘤细胞系，并报道当紫杉醇在ET-743前施用时，ET-743和紫杉醇导致强烈的细胞毒性协同作用，但是少于当ET-743与紫杉醇同时或在其之前施用的附加毒性。
在Cancer Research 62：6909-6915，2002中，Takahashi等描述了在体外和在体内在人乳腺癌细胞系中进行的海鞘素-743和紫杉醇的顺序依赖型协同的细胞毒性的研究。他们发现在ET-743前用紫杉醇进行预处理是在三种乳腺癌细胞系中最有效的联合，并且在ET-743之后使用紫杉醇的顺序治疗增加了在具有癌异种移植物的裸鼠中的抗肿瘤效果，而无增加的毒性。
本发明的目标是提供基于ET-743和紫杉醇的有效的癌症联合治疗方法。
发明简述
按照本发明，我们提供了用于治疗人的癌症的联合疗法，所述疗法使用周期性(cyclical)给药方案应用海鞘素-743和紫杉醇。提供了典型的给药方案用于进行联合疗法。从I期临床试验，我们已经确定了在人中ET-743和紫杉醇的联合是可容许的和可行的，并且在给定的剂量和方案，存在抗肿瘤活性的证据。
我们还提供了治疗癌症患者的方法，其包括以特定的顺序施用ET-743和紫杉醇。ET-743和紫杉醇在预定周期的基础上进行适合地施用。
我们还提供ET-743在药物制备中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。我们还提供紫杉醇在药物制备中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。我们提供ET-743和紫杉醇在制备药物中的用途，所述药物用于进行治疗的方法。
发明详述
ET-743是由下式所代表的天然化合物：
Figure A20048003369500071
式：
用于本文时，术语“ET-743”还覆盖在施用给接受者后能够提供(直接或间接)化合物ET-743的任何药用盐、酯、溶剂化物、水合物或前药化合物。可以按照本领域已知的方法进行盐和其它衍生物和前药的制备。
典型地，将ET-743以无菌冻干产品供应和贮存，其中ET-743和赋形剂在足以治疗用的制剂，特别是包含甘露醇和缓冲到足够pH的磷酸盐的制剂中。
将按照给药时间表来选择ET-743的剂量，所述时间表考虑了在服药限制毒性上的现存数据，对于其见例如被并入的WO专利说明书，并还见Kesteren，Ch.Van等，2003，Anti-Cancer Drugs，14(7)，页487-502：″Yondelis(trabectedin，ET-743)：The development of an anticancer agent of marineorigin″。将该文章完全并入本文作为具体参考。
对于在接近每个周期起始时的ET-743的单独施用，我们优选在0.2到2mg/m2，更优选地0.4到1.4mg/m2，最优选地0.5到1mg/m2范围内的剂量。在一个实施方案中，ET-743的剂量是约0.58-0.9mg/m2。在该阶段，我们目前优选约0.65mg/m2，约0.775mg/m2或约0.9mg/m2的剂量。当以每周或每日的时间表进行给药时，更低的量是适合的。
如被并入的Kesteren的文章中所指出，ET-743与地塞米松的联合给出了没有预料到的优势。其在肝预防中具有作用。因此，我们优选将地塞米松典型地在接近输注ET-743的时间施用给患者。例如，我们优选在同一天在给药ET-743之前施用地塞米松。地塞米松的施用可以被延伸到，例如ET-743之前或之后的一天或数天。
将紫杉醇用于治疗许多癌症，包括，例如转移性乳腺癌，转移性卵巢癌，皮肤多发性出血性肉瘤，头和颈部癌症，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，和膀胱癌。
紫杉醇的剂量的量优选地在50到200mg/m2，更优选地60到150mg/m2范围内。在该阶段，我们目前优选约80mg/m2，约120mg/m2或约140mg/m2的给药。
在本发明中，作为抗肿瘤治疗的部分，进行ET-743和紫杉醇的联合施用。优选通过输注来施用所述联合。ET-743和紫杉醇可以被提供为单独的药物在相同的时间或在不同的时间进行施用。优选地，ET-743和紫杉醇被提供为单独的药物在不同的时间进行施用。当单独地并在不同的时间施用时，在ET-743之后施用紫杉醇是优选的。
输注步骤典型地以周期性基础进行重复，其可以在例如1-35个周期中适当地进行重复。所述周期包括输注所述联合的阶段，并通常还包括不输注所述联合的阶段。典型地，所述周期以数周进行，并且因此所述周期通常包括一周或数周的药物输注阶段，和一周或数周，来完成所述周期。通常一个周期可以是1-6周。在一个实施方案中，优选2周的周期。在每个周期中，输注阶段本身可以是单一的施用，所述施用为大约1-72小时，更通常地约1，3或24小时。当紫杉醇和ET-743被提供为单独的药物用于在不同的时间进行施用时，每次的输注时间可以不同。紫杉醇的输注时间通常多达6小时，更优选地是1-3小时，最优选1小时。ET-743的输注时间通常是多达24小时，更优选地是约1，约3或约24小时。容许进行治疗而不需留在医院过夜的短的输注时间尤其理想。因此，例如，优选在2周的周期的第一天单一施用紫杉醇，其后的第二天单一施用ET-743。参考该实施方案，可以设计其它的施用方案。
可以给出前药物处理(premedication)和支持性药疗法。已经提过地塞米松与ET-743，但是另外的选择包括紫杉醇的地塞米松前药物处理，紫杉醇的二苯羟基胺(diphehydramine)前药物处理，紫杉醇的雷尼替丁前药物处理，ET-743的5-HT3拮抗剂前药物处理或支持性药疗法。
根据肿瘤的类型和疾病的发展阶段，本发明的治疗在阻止形成肿瘤的危险，在促进肿瘤退化，在阻止肿瘤生长和/或在阻止转移中是有用的。具体而言，本发明的方法适合于人患者，尤其是对于以前的化疗法复发或难治的那些。还预想了一线治疗(first line therapy)。
优选地，按照上述时间表和剂量来将联合疗法用于治疗肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，结肠直肠癌，间皮瘤，肾癌，子宫内膜癌和肺癌。最优选地，患者是肉瘤患者，尤其是那些具有软组织肉瘤的患者。优选地，卵巢癌和乳腺癌也适合于联合疗法。
在本发明的另一个方面，提供了与紫杉醇组合施用的医用试剂盒，其包括按照上述提出的给药时间表施用ET-743的印刷的说明书，和以用于至少一个周期的以剂量单位形式存在的ET-743的供应品，其中每个剂量单位包含如上限定的适量的ET-743和药用载体。
尽管上面给出了剂量的指导，所述化合物的正确剂量将按照具体的制剂，施用的模式和具体的位点，被治疗的宿主和肿瘤而变化。还将考虑其它因子如年龄，体重，性别，饮食，施用的时间，排泄率，宿主的疾病，药物组合，反应敏感性和疾病的严重性。在最大耐受剂量范围内，持续性或周期性地进行施用。
实施例：I期临床试验
进行紫杉醇和trabectedin联合的I期临床试验。本发明的目标是确定在作为1小时输注施用紫杉醇的24小时后作为3小时输注施用ET-743的顺序施用的最大耐受剂量，安全模式和耐受性，所述施用每2周在具有晚期固体肿瘤的患者中进行。
参与本研究的所有患者满足下列标准：
-晚期固体肿瘤的组织学诊断，
-距化疗，免疫治疗，激素治疗或任何抗肿瘤治疗或包含＞25％的骨髓储备的研究药剂和宽场(wide-field)辐射至少4周(距nitrosureas和丝裂霉素C6周)，
-年龄至少18岁
-ANC≥1500/mm3，PLT≥100,000/mm3和Hgb≥8.5g/dL，
-肾功能完全：计算的肌酐清除率≥50ml/min，
-肝功能完全：白蛋白≥2.5g/dL，总胆红素≤1.0xULN，AST & ALT≤3xULN，总ALKP≤1.5xULN，
-中心静脉评估或将进行中心静脉评估的安排
-东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG))行为能力(PS)评分0-2，
-预期生命＞3个月，
-被治疗的或无症状的CNS转移瘤
-没有任何同时发生的严重医学疾病，其可能在治疗过程中增加患者的危险，
-前面没有ET-743接触或没有被证明有针对ET-743的变态反应，
-具有≤1的末梢神经病
在该研究中，用增加剂量的ET-743和紫杉醇来处理至少3个患者的每组。处理计划如下：
1.紫杉醇施用：
-前药物处理：施用紫杉醇前30-60分钟地塞米松20mg i.v.，二苯羟基胺50mg i.v.和雷尼替丁50mg i.v.，
-在每个周期的第一天将紫杉醇施用为1小时的输注，除了在第一个周期中其在第-7天进行施用(第一个周期第一天前7天)。
2.ET-743施用：
-前药物处理：在施用ET-743前30-60分钟地塞米松10mg i.v.和5-HT3拮抗剂i.v.
-ET-743通过中枢静脉导管在每个周期的第二天作为3小时的输注进行施用，
-支持性药疗法：在ET-743施用24小时后开始给药5-HT3拮抗剂，进行3天。
在治疗的开始的头2个周期中，将剂量-限制毒性(DLT)定义为：
-ANC＜500/μL超过5天，
-ANC＜1000/μL，发烧(≥38.5℃)
-PLT＜25,000/μL，
-等级3达＞7天或导致周期的延迟的等级4 transaminitis
-任何等级3或4非血液学毒性，除了未被充分治疗的恶心或呕吐，
-由于毒性在后来的周期起始中的延迟达＞1周，
-任何等级4 transaminitis
总共18个患者参与了开始的5个剂量水平。所述患者的特征列表如下：
中位值年龄(范围)                                39(18-67)
男性∶女性                                      11∶7
深度预处理∶轻微预处理                          13∶5
在前的化疗法的中位值数量，
方案(范围)                                      3(1-5)
有辅助化疗的患者的数量                          8
有新辅助化疗的患者的数量                        4
在前的异环磷酰胺/多柔比星                       13
有在前的自体BMT的患者的数量                     2
有在前的辐射的患者的数量                        6
肿瘤的类型
软组织肉瘤                                    17
黑素瘤                                        1
ET-743/紫杉醇的周期的中位值数量(范围)         4(1-28)
表1显示暴露于紫杉醇/ET-743的每个剂量的患者的数量和观察到的剂量限制毒性。
表1
  紫杉醇(mg/m2)/ET-743(mg/m2)的剂量   在组中的患者的数量  剂量限制毒性
  组1：80/0.525   3  Nil
  组2：80/0.58   3  Nil
  组3：120/0.58   6  由于ANC＜1.5周期2的延迟＞1周
  组4：120/0.65   3  Nil
  组5：120/0.775   3  由于ANC＜1.5周期3的延迟＞1周
表2显示频繁报道的药物相关毒性。为了限定毒性等级，使用了NCI一般标准。
表2
  毒性   组1   组2   组3
  白细胞减少症   Gr1(1)Gr2(1)   Gr1(2)Gr2(1)   Gr1(1)Gr4(1)
  中性白细胞减少症   Gr1(1)Gr2(1)   Nil   Gr2(1)Gr4(1)
  贫血   Gr1(2)Gr2(1)   Gr2(1)   Gr1(3)Gr2(1)
  AST/ALT升高   Gr1(1)Gr2(1)   Gr1(1)Gr2(1)   Gr1(1)Gr2(1)
  末梢神经病   Gr1(1)   Gr1(2)   Nil
  虚弱   Gr1(1)   Nil   Gr1(5)
  恶心/呕吐   Nil   Gr1(2)   Gr1(3)
  肌肉疼痛   Nil   Nil   Gr1(2)
  脱发   Gr4(1)   Nil   Gr4(1)
  肌酐的升高   Nil   Gr1(1)   Gr1(2)
  CK的升高   Gr2(1)   Nil   Nil
表2(续)
  毒性   组4   组5
  白细胞减少症   Gr1(1)Gr2(1)   Gr2(1)Gr3(1)
  中性白细胞减少症   Gr2(1)Gr4(1)   Gr2(1)Gr4(1)
  贫血   Gr1(1)Gr2(1)   Nil
  AST/ALT升高   Gr1(1)G2(1)   Gr1(1)
  末梢神经病   Gr1(1)   Gr1(1)
  虚弱   Gr1(1)   Gr1(2)
  恶心/呕吐   Nil   Gr2(2)
  肌肉疼痛   Nil   Gr2(1)
  脱发   Nil   Nil
  肌酐的升高   Nil   Nil
  CK的升高   Gr2(1)   Nil
关于所述联合的抗肿瘤活性，在第8个周期后直到第16个周期，在一个多柔比星/异环磷酰胺-抗性脂质肉瘤患者中和在第4个周期后在一个原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor(pNET))患者中观察到了正反应(PR)。此外，在一个原始神经外胚层肿瘤(pNET)患者(第28个周期)中，在一个黑素瘤患者(第26个周期)中和在一个脂质肉瘤患者(第20个周期)中观察到了稳定性延长的疾病(prolonged Stabilisationdisease)(SD＞24周)。
总之，除了在组5中的一个深度预处理平滑肌肉瘤经历了DLT(其由于ANC＜1.5而使得周期3延迟超过1周)，这种每2周的紫杉醇和ET-743的顺序联合的耐受性极好。
在一个多柔比星/异环磷酰胺抗性脂质肉瘤和一个pNET中观察到了一些抗肿瘤活性，并且还在一个pNET，一个黑素瘤和一个脂质肉瘤中观察到了稳定性延长的疾病。

Claims (16)

1.一种治疗人体癌症的方法，其包括联合剂量范围在0.5和1mg/m2之间的ET-743施用有效治疗量的紫杉醇。
2.一种治疗人体癌症的方法，其包括联合剂量范围在80和140mg/m2之间的紫杉醇施用有效治疗量的ET-743。
3.按照权利要求1或2的方法，其中紫杉醇和ET-743被提供为单独的药物在不同的时间进行施用。
4.按照权利要求3的方法，其中紫杉醇在ET-743的施用之前进行施用。
5.按照权利要求4的方法，其中紫杉醇和ET-743通过静脉内注射进行施用。
6.按照权利要求5的方法，其中静脉内注射的输注时间是对于紫杉醇多至3小时而对于ET-743多至24小时。
7.按照权利要求6的方法，其中对于静脉内注射的输注时间是对于紫杉醇约1小时而对于ET-743约3小时。
8.按照权利要求7的方法，其中以1-6周的间隔进行所述输注。
9.按照权利要求8的方法，其中所述输注以2周的间隔进行输注。
10.按照权利要求9的方法，其中在以多至120mg/m2的剂量施用紫杉醇后，以多至0.775mg/m2的剂量施用ET-743。
11.按照权利要求10的方法，其中在以约120mg/m2的剂量施用紫杉醇后，以约0.650mg/m2的剂量施用ET-743。
12.按照前述权利要求任一项的方法，其中患者患有选自肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，结肠直肠癌，间皮瘤，肾癌，子宫内膜癌和肺癌的癌症。
13.按照权利要求12的方法，其中所述患者患有选自肉瘤，卵巢癌和乳腺癌的癌症。
14.紫杉醇在药物制备中的应用，所述药物用于权利要求1-13中任一项的方法。
15.ET-743在药物制备中的应用，所述药物用于权利要求1-13中任一项的方法。
16.一种联合紫杉醇施用ET-743的医用试剂盒，所述试剂盒包括用于至少一个周期的以剂量单位形式存在的ET-743供应品和用于依照剂量给药时间表施用ET-743的印刷说明书，在所述供应品中，每个剂量单位包含适当量的用于治疗的ET-743和药用载体。
CNA2004800336958A 2003-11-14 2004-10-28 包含使用et－743和紫杉醇来治疗癌症的联合疗法 Pending CN1897949A (zh)

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