CN1798561A - 海鞘素－743和铂抗肿瘤化合物的联合应用 - Google Patents

海鞘素－743和铂抗肿瘤化合物的联合应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1798561A
CN1798561A CNA2004800148785A CN200480014878A CN1798561A CN 1798561 A CN1798561 A CN 1798561A CN A2004800148785 A CNA2004800148785 A CN A2004800148785A CN 200480014878 A CN200480014878 A CN 200480014878A CN 1798561 A CN1798561 A CN 1798561A
Authority
CN
China
Prior art keywords
platinum
dosage
patient
cancer
medicament
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800148785A
Other languages
English (en)
Inventor
M·丁卡利
L·詹尼
R·贾瓦齐
M·加尔恰马丁
I·贾德森
D·J·M·希梅诺
C·塞萨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmamar SA
Original Assignee
Pharmamar SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmamar SA filed Critical Pharmamar SA
Publication of CN1798561A publication Critical patent/CN1798561A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

可以将ET－743用于在人癌症患者中减轻对铂配位络合物抗肿瘤药的抗性和增强其细胞毒性效应。

Description

海鞘素-743和铂抗肿瘤化合物的联合应用
本发明涉及治疗，更特别地涉及抗肿瘤化合物在癌症治疗中的改进应用。
发明领域
本发明涉及海鞘素743(ecteinascidin 743)和包含该化合物的产品用于癌症治疗的应用，特别涉及联合抗肿瘤药铂配位络合物将海鞘素743应用在癌症治疗中的应用。
发明背景
癌症包括一组恶性肿瘤，其可以被分成两类：癌，其包括在临床上观察到的大部分病例，和其它较少发生的癌症，其包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和肉瘤。癌在上皮组织中具有它们的起源，而肉瘤形成自结缔组织和在中胚层组织中具有它们起源的那些结构。肉瘤可以影响，例如肌肉或骨并且发生在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺、脾等中。
癌是侵入性的并倾向于转移到新位点。其直接扩散到周围组织中，并还可以通过淋巴和循环系统散布。
可以获得用于癌症的许多治疗方法，包括对定位疾病进行外科手术和辐射，以及药物。但是，在许多癌症类型上的可获得的治疗方法的效率是有限的，并且需要显示临床益处的新的改进形式的治疗。这对于患有晚期和/或转移性疾病的那些患者是尤其适用的。这对于以前经过确定疗法治疗后复发进行性疾病的患者也是适用的，对于所述确定疗法，具有相同疗法的进一步治疗由于获得的抗性通常是无效的或由于相关的毒性在施用该疗法中受到限制。
化学疗法是癌症治疗中的重要部分，因为具有远距离转移灶的晚期癌症的治疗需要它，并且其通常对于在外科手术前减少肿瘤是有帮助的。基于各种作用方式，已经开发了许多抗癌药物。
最常见使用的抗癌药剂的类型包括：DNA烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺)，抗代谢药(例如，甲氨蝶呤，叶酸拮抗剂，和5-氟尿嘧啶，嘧啶拮抗剂)，微管干扰剂(disrupters)(例如，长春新碱，长春碱，紫杉醇)，DNA插入剂(例如，多柔比星，柔红霉素，顺铂)，和激素疗法(例如，他莫昔芬，氟他胺)。理想的抗肿瘤药物将选择性杀死癌症细胞，并具有相对于其针对非-恶性细胞的毒性的广泛的治疗指数。其还将保持针对恶性细胞的功效，甚至在延长对药物的暴露时间后。不幸的是，目前的化学疗法都不具有理想的模式。大部分具有非常窄的治疗指数并在实际上每种情况中，暴露于轻微亚致死浓度的化疗药物的癌细胞将形成对这种药剂的抗性，以及对一些其它抗肿瘤药的相当频繁的交叉抗性。
使用具有不同作用机制的药物的联合疗法是被接受的治疗方法，所述联合疗法帮助阻止被治疗的肿瘤的抗性的发展。
所述海鞘素(本文缩写为ET或ET′s)是分离自海洋被囊动物Ecteinascidia turbinata的非常有效的抗肿瘤药剂。以前在专利和科学文献中已经报道了一些抗肿瘤药。见，例如，美国专利号5,089,273，其描述提取自热带海洋无脊椎动物Ecteinascidia turbinata的新的物质的化合物，并在那里将其称为海鞘素729，743，745，759A，759B和770。这些化合物在哺乳动物中作为抗菌药和/或抗肿瘤药是有用的。美国专利号5,478,932描述分离自加勒比海被囊动物Ecteinascidia turbinata的抗肿瘤药，其提供针对P388淋巴瘤，B16黑色素瘤，M5076卵巢肉瘤，Lewis肺癌，和LX-1人肺和MX-1人乳腺癌异种移植物的体内保护。
它们之一，海鞘素-743(ET-743)是分离自海洋海鞘类(ascidian)Ecteinascidia turbinata的新的四氢异喹啉生物碱，其在鼠和人肿瘤中具有相当大的体外和体内抗肿瘤活性，并且目前在临床试验中。
已经在广泛范围内的体内肿瘤模型中证实了有效的抗肿瘤活性，所述体内肿瘤模型包括在裸鼠中的人肿瘤异种移植物。Et-743在基因转录水平上具有新的复杂作用机制。ET-743结合DNA小沟的富含鸟嘌呤-胞嘧啶的序列并在N2位置上对鸟嘌呤残基进行烷基化。
使用人、鼠和犬祖细胞进行的体外骨髓分析显示了红细胞和骨髓细胞对ET-743的相等的敏感性。与单一的1小时暴露相比，延长的或重复的对药物的暴露证明了对造血前体的毒性更强。随着延长的暴露，ET-743的治疗指数更为有利。
ET-743在癌症患者中的临床发展计划起自I期研究，所述I期研究研究了1小时，3小时，24小时和72小时的静脉内输注时间表和每天1小时×5(d×5)的时间表(schedule)。在I期和II期临床试验中，ET-743已经显示了针对包括软组织肉瘤和卵巢癌的一些人恶性肿瘤的明显的抗肿瘤活性。在WO 0069441中给出了在ET-743用于治疗人体癌症的应用中的另外的细节，将其并入本文作为具体参考。
抗癌药剂的众所周知的和已应用的家族是铂化合物。顺铂(顺式-二胺二氯铂(II))是首先于1965年鉴定为细胞毒性试剂的铂配位络合物。作为抗肿瘤药剂，其具有广泛的活性并在治疗上皮恶性肿瘤中是尤其有用的。已经在临床试验中被评价的其它铂配位络合物包括卡铂，四铂，ormiplatin，异丙铂和奥沙利铂。
用铂配位络合物抗肿瘤药剂诸如顺铂或卡铂对癌症患者的治疗在最近10年已经充分增加了。已经证明顺铂在包括睾丸癌，卵巢癌，和小细胞肺癌的多种恶性肿瘤的治疗中是有用的，其中已经证明卡铂在脑部肿瘤，子宫内膜癌，胚原基细胞肿瘤及头颈癌中是有用的。目前，尚不清楚作用机制，但是可能涉及这些化合物与DNA结合的能力和形成各种类型的链间和链内的交联，其可能干扰DNA和RNA二者的合成。
癌症患者最终对于用铂配位络合物诸如顺铂或卡铂的治疗形成抗性。针对这些化合物抗性的机制尚不清楚，但是其可能涉及药物积累减少，结合并钝化药物的金属硫蛋白或谷胱甘肽的胞内浓度增加，或涉及药物-DNA加成化合物的形成或修复的减少。因此，需要开发克服这种抗性的有效疗法。
在生长于体外的癌症细胞系中，ET-743和顺铂的联合显示了通过isobologram分析评价的附加或协同效应。还已经在体内证实了这种协同效用：Erba，E.et al.“ET-743 and cisplatin(DDP)show in vitro and in vivosynergy against human sarcoma and ovarian carcinoma cell lines”，Proceed.AACR-NCI-EORTC Nov.2001，abstract 406；Faircloth，Glynn Thomas，Jr.，et al.“In vivo combinations of chemotherapeutic agents with Ecteinascidin743(Et743)against solid tumors”，Proceed.AACR-NCI-EORTC Nov.2001，abstract 387：D’Incalci M.et al.：“The combination of ET-743 and cisplatin(DDP)：From a molecular pharmacology study to a phase I clinical trial.″，proceed.AACR March 2002，abstract 404；D′Incalci，M.et al.“In Humantumor xenografts the resistance to ET-743 or to cisplatin can be overcome bygiving the two drugs in combination.”，Proceed.AACR-NCI-EORTC，Nov.2002，abstract 97。
包括ET-743的联合疗法也是WO 02 36135的目标，将其全部内容并入本文作为具体参考。
本发明的一个目的是提供有效方法和产品，所述有效方法和产品在人患者中用于预防对铂配位络合物抗肿瘤药的抗性或克服对其已经建立的抗性。本发明的另一个目的是提供用于在临床设置中加强铂配位络合物抗肿瘤药的细胞毒性效应的有效方法和产品。
发明概述
意外地，我们发现当联合给药时，可以施用最大剂量的ET-743和铂化合物，特别是顺铂或卡铂，而不会增加或附加毒性。这已经在临床试验中得以证实，其中充足剂量的顺铂和卡铂已经成功地与逐步升高剂量的Et-743一起进行了给药。
因此，本发明涉及癌症患者的新的治疗方案，其中使铂化合物与ET-743联合进行施用。
本发明还提供了治疗人癌症患者的方法，所述方法包括施用铂化合物和ET-743，其中在ET-743缺乏时，铂化合物的量是铂化合物的推荐剂量(Recommended Dose)的至少50％，至少75％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少100％，并且在缺乏铂化合物时，ET-743的量是ET-743推荐剂量的至少50％，至少75％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少100％。推荐剂量基于剂量限制毒性(Dose Limiting Toxicity)的研究。优选地，铂化合物和ET-743的量都是各自推荐剂量的至少85％，至少90％，至少95％，或至少100％。
在另一方面，本发明涉及ET-743用于制备药剂的应用，所述药剂通过应用ET-743和铂化合物的联合疗法有效治疗人癌症患者，其特征在于该联合克服了针对铂抗肿瘤化合物的抗性而不增加每个药物的毒性。
在相关方面中，本发明提供了一种用铂化合物治疗人癌症患者的方法，其中ET-743作为联合疗法，在铂抗肿瘤药剂的剂量中没有补偿滴剂(compensating drop)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种减少患有肿瘤疾病的个体中针对铂抗肿瘤药化合物的抗性的方法，所述方法包括向个体施用剂量范围内的ET-743和铂化合物，所述剂量范围与如果ET-743和铂化合物每个单独施用所给出的剂量相同。
本发明还提供包含与铂化合物联合进行每周施用的推荐剂量的ET-743及药用载体的药物组合物。
在本发明的另一个方面中，提供了联合抗肿瘤铂化合物施用ET-743的医疗试剂盒，所述试剂盒包括按照下面提出的剂量给药时间表施用ET-743的印刷说明书，以及用于至少一个周期的以剂量单位提供的ET-743的供应品，其中每个剂量单位包含进行如上定义的治疗的适当量的ET-743和药用载体。
发明详述
ET-743是由下式所代表的天然化合物：
Figure A20048001487800081
在本文，术语“ET-743”还倾向于覆盖在施用给接受者后能够提供(直接或间接)如本文所述的化合物的任何药用盐、酯、溶剂化物、水合物或任何其它化合物。但是，将理解的是非药用盐也在本发明范围内，因为这些可以在制备药用盐中是有用的。可以按照本领域已知的方法进行盐和前药和衍生物的制备。
将ET-743供应和贮存为无菌冻干产品，其由在足够治疗应用的制剂中的ET 743和赋形剂组成。
本发明的联合(combination)包括ET-743和抗肿瘤铂化合物，优选地配位络合物。优选的络合物包括顺铂，卡铂，四铂，ormiplatin，异丙铂，奥沙利铂等。优选地，铂配位络合物是顺铂或卡铂，更优选地是顺铂。
这两个药物可以同时给药或按任一顺序一个在另一个后面给药，优选地顺序给药。
如已报道的，本发明提供一种治疗人癌症患者的方法。优选地，对于以前的化学疗法，患者复发疾病或难以医治。更优选地，患者是卵巢癌、头颈癌、NSCL癌或黑素瘤患者。在一个特别优选的实施方案中，患者是卵巢癌患者并且以前的治疗包括用铂化合物进行治疗。
另外地，本发明提供一种治疗人癌症的方法，所述方法包括以持续剂量在多至4小时期间内，向患有癌症的人静脉内输注包含ET-743的组合物，在此之后或之前，以持续剂量向患有癌症的人静脉内输注包含铂抗肿瘤药化合物的组合物，其中输注步骤在周期基础上每周重复。
所述输注步骤典型地在周期基础上重复。周期基础包括两个阶段，每周输注的阶段和称为休息阶段的不输注的阶段。在休息阶段中，使患者恢复。通常该周期在数周内进行，因此该周期包括一个或多个星期的输注阶段，和一个或多个星期的休息阶段。休息阶段可以比输注阶段长或短。每个周期优选的持续时间是2-4周；按照需要，可以进行多个周期。最优选3或4周的周期中有1或2周的输注。
当ET-743与顺铂联合施用时，ET-743的剂量方案的量在每3或4周时间表的第1&8天上优选地低于700μg/m2/天，优选地从约400-约650μg/m2/天，更优选地从约500-约650μg/m2/天，甚至更优选地从约550-约650μg/m2/天。在这种情形中，最优选的时间表是在每4周第1&8天上施用两个化合物。
另一方面，当ET-743与卡铂联合施用时，ET-743的剂量在每3周时间表的第1天上优选地低于1200μg/m2/天，优选地介于650和1200μg/m2/天之间，更优选地介于800和1000μg/m2/天之间，甚至更优选地介于800和900μg/m2/天之间。
顺铂的剂量方案的量是按照所给出的时间表的类型使用的充分剂量范围。优选地，它是约30-60mg/m2/天，更优选地约40-50mg/m2/天，甚至更优选地约40mg/m2/天。
卡铂的剂量方案的量是按照所给出的时间表的类型所使用的充分剂量范围。优选地，它是约200-400mg/m2/天，更优选地约250-300mg/m2/天。
在一个特别实施方案中，ET-743的输注时间介于1和3小时之间，优选地介于2和3小时之间。尤其优选约3小时的时间。
上述时间表和剂量方案容许在人中的有效联合的癌症疗法，同时避免毒性。我们已经发现ET-743联合顺铂或卡铂在治疗包括晚期或转移性的一些癌症类型的治疗中是有效的。优选地，ET-743与铂化合物的联合按照上述时间表和剂量方案使用以治疗肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌、结肠直肠癌、间皮瘤、肾癌、子宫内膜癌和肺癌。
取决于肿瘤的类型和疾病的发展阶段，本发明的治疗在预防发展肿瘤的风险，在促进肿瘤消退，在阻止肿瘤生长和/或在预防转移中是有用的。
尽管上面给出了剂量方案的指导，所述化合物的正确剂量方案将按照特定制剂，应用的方式，和特定的位点、宿主和被治疗的肿瘤而变化。应该考虑的其它因素如年龄、体重、性别、饮食、施用时间、排泄率、宿主疾病、药物组合、疾病的反应敏感性和严重性。施用可以在最大耐受剂量内持续地或周期地施用。
实施例
实施例1
为了评价ET-743和顺铂(DDP)体内联合的作用，我们选择了一些对DDP的单一剂量具有相对抗性和对ET-743具有适度敏感性的异种移植物。对于药物的施用，使用与药物疗法相同的时间表和注射路径，注射了合适的赋形剂。ET-743和DDP以1小时间隔的顺序或同时进行给药。在移植的异种移植物中，通过用Vernier卡尺每2-4天测量肿瘤直径和使用式TW＝d2×D/2(其中d和D分别代表最短和最长的直径)来监测肿瘤生长和确定肿瘤重量(TW)。
不造成毒性死亡的DDP和ET-743的最大单一i.v.剂量分别是12mg/Kg和0.2mg/Kg。当这两个药物联合施用并具有可耐受的毒性时，可以给药相同剂量的每个药物，其中在不同实验中(n＝14)中最大重量损失范围在10-26％范围内，中值为15％。令人惊奇地，与单独用每个药物治疗相比，联合治疗仅导致了稍高的重量损失。当这两个药物同时给药或以两种顺序的任一以1小时间隔一个在另一个后进行给药时，毒性没有显示不同。
在所有的模型中，联合的抗肿瘤活性比每个药物单独的抗肿瘤活性更大。在TE-671横纹肌肉瘤和SK-N-DZ神经母细胞瘤中，比较了所有的三种联合(即，ET-743在DDP 1小时前给药或与DDP同时给药或在DDP 1小时后给药)并且没有观察到在抗肿瘤活性中有明显的不同。还在H&NFADU中，在NSCLC LX-1中，在黑素瘤H-187中和在卵巢SKOV中，当比较两种顺序时，没有发现与顺序相关的一致不同。
所有的数据共同显示了联合的抗肿瘤活性比每个药物单独的抗肿瘤活性要大，并且该顺序以一致的方式不影响治疗功效和毒性。
实施例2
联合的毒性似乎非常适度的观察提示我们检验将两个药物的剂量分开在以4天间隔的三次施用中的ET-743和DDP组合的作用。
1A9卵巢癌异种移植物对用作单一疗法的两个药物具有相对抗性。相反，以4mg/kg(Q4×3)，进行总剂量为12mg/kg的DDP的给药，同时以0.1mg/kg(Q4×3)，进行总剂量为0.3mg/kg的ET-743的给药诱导了73％的显著TWI。
与单一药物相比(ET-743和DDP分别是14％和12％)，我们再次观察到，组合没有导致毒性死亡或严重的毒性(平均体重损失16％)。
因此，联合疗法容许高剂量并且甚至在其中两个药物的单独给药没有产生明显的活性的肿瘤中，存在每个药物的联合的活性的证据。这种联合在克服卵巢癌异种移植物中的抗性中特别成功。
实施例3
在卵巢癌患者中，肿瘤扩散到腹膜腔中。因此，为了模拟临床疾病，我们已选择了人卵巢癌异种移植物，HOC 8，所述异种移植物从腹水被腹膜内地移植并播散到腹膜腔中。该肿瘤对DDP部分敏感(ILS＝139％)并对ET-743不敏感(对于0.05％和0.15mg/kg，Q4×3，ILS＝21％和23％)。
当两种药物联合时，效果比每种药物作为单一药剂给药的效果更大，并且存活大大增加。低(ILS＝258％对赋形剂)和高(ILS＝322％对赋形剂)剂量的ET-743与DDP联合增加了具有HOC 8的小鼠的存活时间，所述存活时间与DDP作为单一疗法时的存活时间相比明显增加(ILS＝49％和76％对分别伴随低和高剂量的ET-743的DDP)。三个动物在12个月后仍然存活，它们中的两只属于接受高ET-743剂量的组。将它们处死并进行详细的宏观和微观病理评价。属于接受低ET-743剂量的组的小鼠明显被治愈，因为肝、脾(splen)、胰腺、骨髓、图(diagram)、卵巢子宫网膜和一些淋巴结是阴性的。替代地，两个其它长期存活的小鼠都显示了在网膜水平上的残余的肿瘤并且在它们之一中发现了在子宫中的单转移瘤，而在其它器官中没有检测到转移瘤。
该实施例显示了联合在卵巢癌中的效力，即使那里存在转移。
实施例4
我们在每3周时间表的第1&8天上，设计了多中心剂量决定试验，将逐步升高剂量的ET作为与类固醇和止吐剂预防一起的3小时输注给药，30分钟后，进行40mg/m2固定剂量的伴随2L NS水合的1小时顺铂输注。
36个患者参与(15个具有卵巢癌，6个具有子宫癌，14个具有软组织肉瘤，1个具有其它肿瘤类型)。患者的在先(prior)的治疗如下：
                    在先治疗
  对于晚期疾病具有在先化疗的患者的数量对于晚期疾病在先化疗方案的N°   35中值1范围0-2
  PTS W/在先的铂的N°   22(61％)
  应答者   9
  抗性者   13
  PTS W/在先卡铂的N°   16
  应答者   6
  抗性者   10
ET-743剂量水平是300、400、500、600和700μg/m2/天；按照根据毒性的剂量水平治疗3-6pts。
ET-743平静逐步升高到500μg/m2；在600μg/m2上，按照在先化学疗法程度，患者在2个单独的风险同龄组中产生：低风险1方案(LR)；高风险≥2方案(HR)。
如下的表举例说明了发现的血液学毒性：
                                血液学毒性
  ET-743D1&8μg/m2   加入的患者   治疗的患者   在cy1具有毒性的患者(pts)
  G3   G4
  300   3   3   无   无
  400   3   4*#   无   无
  500   8   7°   2ANC   无
  600   15   15°   8ANC   无
  700   7   7   2ANC 1Hb   2ANC 1PLT
*G4中性白细胞减少症的7天持续时间→DLT
°在500的1pt和在600的1pt通过＞d35→DLT没有从中性白细胞减少症恢复
#在500加入的1pt接受在周期1的400
如下的表举例说明发现的非-血液学毒性：
               剂量&时间表的非-血液学毒性
  ET-743剂量D 1&8μg/m2  治疗的pts的N°   衰弱        N&V   AST/ALT
  G1   G2   G1   G2   G3   ≤G2   G3
  300   3   1   1   -   -   -   1   -
  400   4   1   1   -   1   -   2   1
  500   7   5   1   4   1   -   6   -
  600   15   6   -   12   1   -   8   4
  700   7   4   1   2   3   1   5   2
如下的表举例说明发现的其它非血液学毒性：
          剂量&时间表的其它非血液学毒性
  ET-743剂量D1&8μg/m2   治疗的患者   G1   G2
  300   3
  400   4*   1厌食症1静脉炎
  500   7*
  600   15   3SNP   1腹部痛性痉挛1腹痛
  700   7   1厌食症
剂量限制毒性(DLTs)：
·500：1/7治疗的pts没有在第35天恢复
·600：3/15治疗的pts
·1个在第35天没有从血液学毒性恢复
·1个ALT等级3没有恢复到B/L
·1个没有在第8天消退，胆红素等级1，ALT等级3
·700：2/7治疗的pts ANC等级4持续＞7天(1pt还具有伴随的Gr4血小板减少并且没有在第35天从血液学毒性中恢复)
下面的表举例说明了观察到的功效：
  肿瘤   在先的TX   ET-743剂量D1&8μg/m2   疾病位占   最好的RESP   TTP    5mos
  卵巢   卡铂+紫杉醇 NE   600   骨盆，肝   PR   6+
  紫杉醇   PD
  STSgyn   阿霉素/异环磷酰胺   AD   700   肺   PR   3+
  卵巢   卡铂+紫杉醇   NC   400   肺   PR   6
  托泊替康   PD
  卵巢   卡铂+紫杉醇   PR   600   肝腹部   UncPR   过早
  STS-gyn   表阿霉素+异环磷酰胺   AD   500   腹部   放射PR不可测量的损害   5+
  吉西他滨   PD
  子宫结肠   卡铂   NE   400   骨，骨盆肺   放射PR不可测量的损害   1
  紫杉醇+表阿霉素+顺铂   CR
(PR：部分反应；PD：进行性疾病；CR：完全反应；NC：没有变化；AD：辅助性的；NE：不可评估的；TTP：进展的时间)
从该研究，我们得出结论：
·在该群体中，在以前每4周的第1&8天治疗的患者中，MTD是700μg/m2
·在以前治疗的患者中，推荐剂量(RD)是500μg/m2，每4周的第1&8天
·DLT是myleosuppression，特别是中性白细胞减少症
·在≥600μg/m2，每3周第1&8天的剂量上，在大部分患者中观察到从中性白细胞减少症的延迟的恢复。
·主要的非血液学毒性是剂量依赖的恶心和呕吐(N&V)、衰弱和肝毒性(总是可逆的并且温和的一直到600μg/m2天)
·主要的非血液学毒性是剂量依赖的N&V和衰弱。
·复治的最佳间隔是28天
实施例5
我们设计了多中心的剂量决定试验，在每3周时间表的第1天上，将卡铂以300mg/m2的固定剂量作为1小时的输注给药，随后将逐步升高剂量的ET作为与类固醇和止吐剂预防一起的3小时输注给药。
11个患者参与(6个具有卵巢癌，1个具有肺癌，4个具有软组织肉瘤)。患者的在先治疗如下：
  患者的N  11
  肿瘤类型
  非小细胞肺癌(NSCLC)  1
  上皮卵巢癌  6
  软组织肉瘤  4
  以前的治疗
  一线(one line)化学疗法  6
  两个或多个线(lines)  5
  以前用卡铂进行治疗  6(所有的卵巢癌)
ET-743的剂量水平是500、650和800g/m2/天；按照根据毒性的剂量水平治疗3-6个pts。
将最大耐受剂量(MTD)定义为联合的所测试的最高剂量水平，其中至少2个患者在周期1中体验DLT。如果一个患者在周期1或2的过程中遇到药物诱导的DLT，多至最多6个的患者可以在那个水平被治疗。如果在另外的患者中没有观察到DLT，新的患者可以在接下来更高的剂量水平被治疗。
在如下的表中报道了血小板的周期1血液毒性和绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)：
  水平   患者的数量   中性白细胞减少症   血小板减少症
  G0   G1   G2   G3   G0   G1   G2   G3
  500   3   2   0   1   0   0   2   1   0
  650   3   0   1   2   0   0   3   0   0
  800   5   2   1   1   1   1   1   1   2
在第一个病程(course)中，两个患者发展了DLT，所述病程具有在剂量水平3中的等级3血细胞减少症。两个患者都具有用卡铂预处理的卵巢癌。
下表显示施用的所有病程中的血小板的血液学毒性和ANC，以及在第21天和28天没有血液学恢复的周期数量。
  ET-743剂量施用   病程的数量   在第+21天没有血液学恢复的病程的数量   在第+28天没有血液学恢复的病程的数量
  400*   4   1/4   0/3
  500   13(1)   6/13   5/13
  650   4(2)   4/4   0/3
  800   9   3/6   0/5
*剂量减少后的所有；(1)剂量减少后8；(2)剂量减少后1
  ET-743剂量施用   中性白细胞减少症   血小板减少症
  G0   G1   G2   G3   G0   G1   G2   G3
  400*   0   2   2   0   0   3   1   0
  500   4   3   5   1   5   5   2   1
  650   0   1   3   0   0   3   0   1
  800   4   1   1   3   3   2   1   3
*所有在剂量减少后；(1)剂量减少后8；(2)剂量减少后1
并且在如下的表中，报道了对于每种剂量水平，在周期2具有剂量延迟(和减少)的患者的数量以及这种延迟的原因：
  水平   接受Cy2的患者的数量  在周期2的剂量延迟(和减少)   原因
  500   3/3   1pt   ANC G2
  650   3/3   3pts   血小板减少症G1ANC G2ANC G2
  800   4/5* *一个患者过早   2pts   ANC G3ANC G3
如可以从11个被治疗的患者的周期1的数据中推断：
-在该群体中，MTD是800g/m2的ET-743，伴随卡铂在固定的目标上(300mg/m2)
-DLTs包括血小板减少症等级3
-在于第二个剂量水平上的群体中，100％的患者因为血液学毒性在第二个周期上具有伴随剂量减少的剂量延迟
-在第三个剂量水平上，50％的患者因为血液学毒性在第二个周期上具有伴随剂量减少的剂量延迟
考虑到具有长持久性的这种血液学安全模式，尽管防止获得充足剂量强度的ET-743的适度中性白细胞减少症，和在两个患有卵巢癌并且以前用卡铂预处理过的患者中由血小板等级3组成的2DLTs，可以推断出如下时间表：
-在以前用卡铂治疗过的患者中：经过1小时的输注以固定目标(250mg/m2)施用卡铂，随后在每3周的第1天经过3小时的iv输注施用ET-743。
-在以前没有用卡铂治疗过的患者中：经过1小时的输注以固定目标(300mg/m2)施用卡铂，随后在每3周的第1天经过3小时的iv输注施用ET-743。

Claims (18)

1.一种在人癌症患者中减轻对铂配位络合物抗肿瘤药剂的抗性的方法，其包括向所述患者施用铂配位络合物抗肿瘤药剂和ET-743。
2.一种在人癌症患者中加强铂配位络合物抗肿瘤药剂的细胞毒性作用的方法，其包括向所述患者施用铂配位络合物抗肿瘤药剂和ET-743。
3.一种按照权利要求1或2的方法，其中将ET-743作为与铂抗肿瘤药剂的联合疗法进行施用，在铂抗肿瘤药剂的剂量中没有补偿滴剂。
4.一种按照权利要求1或2的方法，其包括以剂量方案的量向个体施用铂抗肿瘤药剂和ET-743，所述剂量方案的量与如果单独施用ET-743和所述铂化合物中的每一种时所给予的剂量在相同的范围内。
5.一种按照权利要求4的方法，其中铂抗肿瘤药剂和ET-743的量都是各自推荐剂量的至少90％。
6.一种按照前述权利要求任一项的方法，其中所述铂抗肿瘤药剂选自顺铂、卡铂、四铂、ormiplatin、异丙铂、奥沙利铂。
7.一种按照权利要求6的方法，其中所述铂抗肿瘤药剂是顺铂或卡铂。
8.一种按照权利要求7的方法，其中所述铂抗肿瘤药剂是顺铂。
9.一种按照前述权利要求任一项的方法，其中顺序施用所述铂抗肿瘤药剂和ET-743。
10.一种按照权利要求9的方法，其包括在多至4小时的期间内，以持续剂量向患者静脉内输注包含ET-743的组合物，在此之后或之前，以持续剂量向患者静脉内输注包含铂抗肿瘤药剂的组合物，其中在周期基础上每周重复上述输注步骤。
11.一种按照权利要求10的方法，其中所述周期基础包括两个阶段，被称为输注阶段的每周输注阶段，和被称为休息阶段的非输注阶段，其中所述周期包括一个或多个星期的输注阶段和一个或多个星期的休息阶段。
12.一种按照前述权利要求任一项的方法，其中所述患者对于以前的化学疗法复发或是难医治的。
13.一种按照前述权利要求任一项的方法，其中所述患者患有选自肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、NSCL癌、黑素瘤、头颈癌、结肠直肠癌、间皮瘤、肾癌、子宫内膜癌和肺癌的癌症。
14.一种按照前述权利要求任一项的方法，其中所述患者患有选自卵巢癌、NSCL癌、黑素瘤、头颈癌的癌症。
15.一种包含推荐剂量的铂配位络合物抗肿瘤药剂和推荐剂量的ET-743的每周施用的药物组合物。
16.铂配位络合物抗肿瘤药剂用于制备药剂的应用，所述药剂用于按照权利要求1-14任一项的方法。
17.ET-743在制备用于按照权利要求1-14任一项的方法的药剂中的应用。
18.一种联合ET-743施用抗肿瘤的铂抗肿瘤药剂的医疗试剂盒，所述试剂盒包括用于至少一个周期的以剂量单位形式存在的ET-743的供应品和按照剂量给药时间表施用ET-743的印刷的说明书，在所述供应品中，每个剂量单位包含适当量的ET-743和药用载体。
CNA2004800148785A 2003-05-29 2004-06-01 海鞘素－743和铂抗肿瘤化合物的联合应用 Pending CN1798561A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0312407.0 2003-05-29
GBGB0312407.0A GB0312407D0 (en) 2003-05-29 2003-05-29 Treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1798561A true CN1798561A (zh) 2006-07-05

Family

ID=9959022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800148785A Pending CN1798561A (zh) 2003-05-29 2004-06-01 海鞘素－743和铂抗肿瘤化合物的联合应用

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20070128201A1 (zh)
EP (1) EP1635831A1 (zh)
JP (1) JP2007500201A (zh)
KR (1) KR20060015297A (zh)
CN (1) CN1798561A (zh)
AU (1) AU2004243236B2 (zh)
CA (1) CA2525887A1 (zh)
GB (1) GB0312407D0 (zh)
IL (1) IL171942A0 (zh)
NO (1) NO20056026L (zh)
NZ (1) NZ543503A (zh)
RU (1) RU2391101C2 (zh)
UA (1) UA87981C2 (zh)
WO (1) WO2004105761A1 (zh)
ZA (1) ZA200509600B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
NZ525730A (en) * 2000-11-06 2004-12-24 Pharma Mar S Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
BR0213424A (pt) * 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
GB0202544D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
PT1689404E (pt) * 2003-11-13 2008-12-15 Pharma Mar Sau Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro
AU2004291037A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer
PT1720540E (pt) * 2004-02-18 2008-09-10 Gpc Biotech Ag Métodos de tratamento de tumores resistentes ou refractários
EP1768671A2 (en) * 2004-07-09 2007-04-04 Pharma Mar, S.A. Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1
CZ2004964A3 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
WO2006035244A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents
CN101119750B (zh) * 2004-10-26 2013-03-06 法马马私人股份有限公司 抗癌治疗
PL1658848T3 (pl) * 2004-10-29 2007-12-31 Pharma Mar Sa Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
US20100267732A1 (en) * 2007-10-19 2010-10-21 Pharma Mar, S.A. Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment
AU2008319767B8 (en) * 2007-10-29 2014-01-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo [1,2-C] imidazole derivatives for use in the prophylaxis or treatment of cancer which is refractory to known cancer therapies
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
USD878432S1 (en) 2017-08-23 2020-03-17 Samsung Electronics Co., Ltd. Shelf for refrigerator

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
CA2327468C (en) * 1998-04-06 2008-05-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Semi-synthetic ecteinascidins
MY130271A (en) * 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
EP1356097A2 (en) * 2000-08-11 2003-10-29 City of Hope The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr
NZ525730A (en) * 2000-11-06 2004-12-24 Pharma Mar S Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743
WO2002076459A1 (en) * 2001-03-06 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
BR0213424A (pt) * 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
US20040019027A1 (en) * 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
PT1689404E (pt) * 2003-11-13 2008-12-15 Pharma Mar Sau Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
PL1658848T3 (pl) * 2004-10-29 2007-12-31 Pharma Mar Sa Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd

Also Published As

Publication number Publication date
NZ543503A (en) 2009-11-27
AU2004243236A1 (en) 2004-12-09
WO2004105761A1 (en) 2004-12-09
RU2005141408A (ru) 2006-08-10
KR20060015297A (ko) 2006-02-16
US20070128201A1 (en) 2007-06-07
RU2391101C2 (ru) 2010-06-10
AU2004243236B2 (en) 2010-01-28
GB0312407D0 (en) 2003-07-02
ZA200509600B (en) 2007-02-28
NO20056026L (no) 2006-02-14
UA87981C2 (ru) 2009-09-10
JP2007500201A (ja) 2007-01-11
IL171942A0 (en) 2006-04-10
EP1635831A1 (en) 2006-03-22
CA2525887A1 (en) 2004-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1798561A (zh) 海鞘素－743和铂抗肿瘤化合物的联合应用
RU2587013C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
CN106860870B (zh) 抗肿瘤生物碱的联合治疗
CN1486193A (zh) 有效的抗肿瘤治疗方法
CN1303294A (zh) 抗肿瘤剂
CN1606449A (zh) 抗肿瘤化合物在癌症治疗中的改良用途
CN1711076A (zh) 一种gst活化的抗癌化合物与另一种抗癌疗法的复合癌症疗法
CN101123966A (zh) 包含使用et-743和多柔比星来治疗癌症的联合疗法
CN1679631A (zh) 用于治疗癌症的海鞘素743的组合物和用途
CN1290504C (zh) 含有combretastatin和抗癌剂的复合药物
CN1917885A (zh) 抗癌疗法
EP1689404B1 (en) Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer
CN1674908A (zh) erb B激酶抑制剂和抗肿瘤疗法的联合治疗
CN111902147A (zh) 五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合癌症治疗
CN1897949A (zh) 包含使用et－743和紫杉醇来治疗癌症的联合疗法
CN1283248C (zh) 包含埃坡霉素的组合及其药学应用
Ajani et al. A multi-center phase II study of BMS-247550 (Ixabepilone) by two schedules in patients with metastatic gastric adenocarcinoma previously treated with a taxane
WO2023196545A1 (en) Cancer treatments using mta-cooperative prmt5 inhibitors
CN1787814A (zh) 增加抗癌药剂抗肿瘤活性的方法
US20100240595A1 (en) Improved Antitumoral Treatments
CN1553803A (zh) 4-吡啶基甲基酞嗪在治疗癌症中的应用
CN114599399A (zh) 治疗癌症的方法
CN101036652A (zh) 4－吡啶基甲基酞嗪在治疗癌症中的应用
CN1911218A (zh) 包含埃坡霉素的组合及其药学应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20060705