CN1674908A - erb B激酶抑制剂和抗肿瘤疗法的联合治疗 - Google Patents

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Abstract

不可逆酪氨酸激酶抑制剂如CI－1033和一种或多种其它抗肿瘤药，或电离辐射的联合给予对治疗肿瘤具有协同作用。

Description

erb B激酶抑制剂和抗肿瘤疗法的联合治疗
发明领域
本发明涉及一种将erb B受体酪氨酸激酶抑制剂与常规抗肿瘤药和物理疗法联合应用治疗细胞增生紊乱的方法。在肿瘤治疗方案中，这种药物的联合使用与单一药物相比能够得到意想不到的更佳效果。
发明背景
病理条件导致细胞的异常增生是人类疾病的常见原因。良性哺乳动物疾病与恶性病(癌症)的不同之处主要在于其不能从身体的一个部分扩散到另一个部分以及其通常较慢的生长速度。两者都能使受害者死亡或残废。腹部手术后的内部粘连和疤痕的产生能导致肠绞窄和坏死。糖尿病引起失明起因于眼内新血管的异常增生。神经纤维良性瘤能导致外形受损。银屑病是一种皮肤疾病，由原本正常细胞的异常过度增生所致。癌症是引起死亡的一种主要原因。然而近年来肿瘤化学疗法已取得极大的发展。许多肿瘤可以通过天然产物或合成药物这些化合物进行有效地治疗。此外，其它癌症疗法，如电离放射疗法，能有效地用于治疗一些癌症。采用联合药物疗法治疗癌症常常是必需的，通常是作为一种提供更佳治疗效果的手段，以及减少单独使用一种疗法所常引起的毒性作用。
化学疗法也是癌症治疗的主流方法，并成功地常规用于治疗许多类型的癌症和其它过度增生性细胞紊乱。然而，有些类型的癌症不适合采用目前所使用的常规化学疗法。一些类型的肿瘤对化学疗法的标准方法甚至没有反应，或在一段时间内起反应，随后变得不敏感，导致癌症的复发。因而非常需要新的方法来改进目前的化学治疗方法。
许多抗肿瘤药已经用于治疗癌症。使用广泛有吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、卡铂、顺铂、托泊替康、CPT-11、依托泊甙、阿霉素和卡帕西滨。这些药物许多只有有限的治疗效果。大部分这些药物必需大剂量使用，以至于普遍出现严重的副作用。除上面提到的化学疗法以外，放射疗法也已成功地用于中断疾病的发展和致使肿瘤衰退。
吉西他滨是2′-脱氧-2′，2′二氟-胞嘧啶核苷的通用名。市场上以单盐酸盐和β-异构体的形式出售。其在化学领域还被称为1-(4-氨基-2-氧-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2，2-二氟核糖。吉西他滨首先公开于美国专利4,808,614和5,464,826中，这些专利文献引用于此作为参考，用于教导如何合成、配制制剂以及使用吉西他滨治疗敏感肿瘤。吉西他滨盐酸盐作为单方的上市制剂被指示用于局部晚期(不可切除的II期和III期)或转移的(VI期)胰腺癌或肺细胞癌(NSCLC)患者的一线治疗，且通常用于之前已经进行5-氟尿嘧啶治疗的患者。它还常规地与其它已知的抗肿瘤药联合应用，最突出的是联合放射疗法。然而，迄今为止没有报道过有协同效果的联合治疗。
紫杉醇是一种天然产物有丝分裂抑制剂。它是一种抗微管药物，能促进微管由微管蛋白二聚体进行聚集，并通过阻止解聚合作用稳定微管。这种稳定性导致抑制微管网状结构的正常动态学重组，而这种重组对于重要的细胞分裂间期和有丝分裂期的细胞功能是极其重要的。而且，紫杉醇在整个细胞周期中能诱导微管的非正常排列或成束，并在有丝分裂时诱导出微管多重星状体。紫杉醇被标明主要用于卵巢癌和乳腺癌，尽管也可用于治疗其它癌症。紫杉醇公开于美国专利5,496,804、5,641,803、5,670,537和6,510,398中，这些专利文献被引用于此作为参考，用以教导如何合成、配制制剂以及用紫杉醇治疗敏感肿瘤。服用紫杉醇通常伴有不利的副作用，包括过敏反应、低血压、心动过缓、高血压、恶心和呕吐、以及注射部位的反应。紫杉醇在市场上以商业名Taxol(Bristol-Myers Squibb)销售。
多西他奇是一种半合成化合物，属于紫杉烷家族。它是一种抗微管药物，能促进微管由微管蛋白二聚体进行聚集，并通过阻止解聚合作用稳定微管。这种稳定性导致抑制微管网状结构的正常动态学重组，而这种重组对于重要的细胞分裂间期和有丝分裂期的细胞功能是极其重要的。而且多西他奇在整个细胞周期中能诱导微管的非正常排列或成束，并在有丝分裂时诱导出微管多重星状体。多西他奇被标明主要用于乳腺癌和细胞肺癌，尽管也可用于治疗其它癌症。多西他奇公开于美国专利4,814,470、5,438,072、5,698,582和5,714,512中，这些专利文献被引用于此作为参考，用以教导如何合成、配制制剂以及用多西他奇治疗敏感肿瘤。服用多西他奇通常伴有不利的副作用，包括过敏反应、低血压、心动过缓、高血压、恶心和呕吐、以及注射部位的反应。多西他奇三水合物在市场上以商业名Taxotere(Aventis Phamaceutical Products，Inc)销售。
卡铂和顺铂分别为[1，1-环丁烷-二羧化(2-)-O，O′]-二胺(SP-4-)铂和顺式二氨基二氯铂(II)的通用名。两者以静脉注射剂的形式在市场上销售。卡铂公开于美国专利4,657,927中，该专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何合成、配制制剂和使用卡铂治疗敏感肿瘤。类似地，顺铂公开于德国专利DE2,318,020中，该专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何合成、配制制剂和使用顺铂治疗敏感肿瘤。卡铂和顺铂烷基化DNA，从而干扰DNA的复制和转录。卡铂和顺铂用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、胃肠道癌、肺癌、软组织和骨骼肉瘤、以及非何杰金氏淋巴瘤。服用铂化合物通常伴有一些副作用，包括骨髓抑制、恶心和呕吐、肾小管异常、耳毒性和过敏反应。
托泊替康和CPT-11为Hycamptin和Camptosar的通用名。这些化合物是喜树碱的衍生物。托泊替康盐酸盐的化学名为(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮单盐酸盐。CPT-11的化学名为(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)酰氧基]-1H-吡喃并[3，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮盐酸盐。两者以静脉注射剂的形式在市场上销售。托泊替康公开于美国专利5,004,758中，该专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何合成、配制制剂和使用托泊替康治疗敏感肿瘤。类似地，CPT-11公开于美国专利4,604,463中，该专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何合成、配制制剂和使用CPT-11治疗敏感肿瘤。托泊替康和CPT-11与DNA拓扑异构酶I相互作用，导致DNA单股链并最终导致双股链断裂。托泊替康和CPT-11用于治疗细胞肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌以及食道癌。服用喜树碱类似物通常伴有一些副作用，包括骨髓抑制、恶心和呕吐、以及过敏反应。
依托泊甙或VP-16是表鬼臼毒素的通用名。依托泊甙的化学名为4′-去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷。市场上销售的依托泊甙为口服胶囊或者静脉注射溶液。依托泊甙公开于美国专利3,524,844中，该专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何合成、配制制剂和使用依托泊甙治疗敏感肿瘤。依托泊甙与DNA拓扑异构酶II相互作用，导致DNA单股链并最终导致双股链断裂。依托泊甙用于治疗小细胞和细胞肺癌、生殖细胞癌和淋巴瘤。服用依托泊甙通常伴有一些副作用，包括骨髓抑制、恶心和呕吐、过敏反应以及皮肤粘膜作用。
阿霉素是Adriamycin的通用名。阿霉素的化学名为10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-(α)-L-lyxo-吡喃己糖糖基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-5，12-丁省二酮盐酸盐(8S-页式)。市场上销售的阿霉素用于静脉注射。阿霉素公开于美国专利3,590,028中，该专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何合成、配制制剂和使用阿霉素治疗敏感肿瘤。阿霉素与核酸结合，推测其通过平面蒽环霉素母核特异地插入DNA双螺旋，导致非正常的细胞复制。阿霉素用于治疗乳房癌、膀胱癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、胃癌和甲状腺癌；骨骼和软组织肉瘤；淋巴瘤和白血病；以及儿童肿瘤。服用阿霉素常伴有一些副作用，包括骨髓抑制、恶心和呕吐、皮肤粘膜影响和心脏影响。
卡帕西滨是Xeloda的通用名。卡帕西滨的化学名为5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷。市场上销售的卡帕西滨为口服片剂。卡帕西滨公开于美国专利4,966,891和5,472,949中，这些专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何合成、配制制剂和使用卡帕西滨治疗敏感肿瘤。该药物通过酶促作用在体内转变成5-氟尿嘧啶(5-FU)。正常细胞和肿瘤细胞都能使5-氟尿嘧啶代谢成单磷酸5-氟-2′-脱氧尿苷(FdUMP)和三磷酸5-氟尿苷(FUTP)。这些代谢物通过两种机制使细胞受损。第一，FdUMP和叶酸辅因子N-5，10-亚甲基四氢叶酸结合于胸苷酸合酶(TS)形成共价键结合的三元络合物。这种结合抑制2′-脱氧尿苷酸形成胸苷酸。胸苷酸是三磷酸胸苷必需的前体，而三磷酸胸苷又是DNA合成必不可少的，因此胸苷酸的缺乏可以抑制细胞分裂。第二，在RNA合成过程中，核转录酶错误地结合FUTP而取代三磷酸尿苷(UTP)。这种代谢错误能干扰RNA的加工和蛋白质的合成。卡帕西滨用于治疗乳腺癌和结肠直肠癌。服用卡帕西滨常伴有一些副作用，包括腹泻、恶心、呕吐、骨髓抑制、口腔炎和手足综合征。
在许多情况下选择放射疗法治疗肿瘤，包括食道、乳腺、头颈部、脑部、前列腺等部位的癌症和某些白血病。然而，众所周知即使完成严格的放射治疗后，如果不能完全杀死肿瘤细胞，能导致癌症的复发。当然，有人认为一些细胞群体因受到放射刺激反而增生，因此完全不能达到治疗目的。很明显，需要更为有效的方法来杀死持续存在的肿瘤细胞，以及一种清除放射治疗引起的细胞增生的方法是非常有益的。
此外，放射治疗常伴有严重的副作用，包括纤维化、粘膜炎、白细胞减少症和恶心。若放射疗法的发展能够减少受照射的次数，或降低每次照射的剂量，或两者同时兼有，而仍然能够取得相同或提高的抗肿瘤活性，则是极为有利的。
目前对经电离射线照射后肿瘤细胞被杀死、存活或刺激增生的分子机制还不十分清楚。一些报道表明射线能激活体外细胞内的多种信号通路，结果是或者增加细胞的死亡，或提高增生，取决于放射剂量和培养条件[Verheij等(1996)Nature，380，75-79；Rosette和Karin(1996)Science 274，1194-1197；Chmura等(1997)Cancer Res.57，1270-1275；Santana等，(1996)Cell 86，189-199；Kyriakis和Avruch(1996)Bioessays 18，567-577；Xia等，(1995)Science 270，1326-1331；Kasid等(1996)Nature 382，813-816]。已有研究表明放射介导的酸性鞘磷酸脂酶的激活能产生神经酰胺，并随后激活压力激活蛋白(SAP)激酶通路(文献有时称为c-Jun NH.sub.2-末端激酶(JNK)通路)。这条通路被认为在通过放射引发细胞凋亡(细胞死亡)中发挥主要作用(Verheij等；Rosette等；Chmura等；Santana等；Kyriakis和Avruch；Xia等)。
对于细胞对放射治疗的反应，有人指出涉及另一个细胞靶点。表皮生长因子(EGF)受体显示出以照射剂量依赖的方式被激活[Schmidt-Ullrich等，(1996)Radiation Research，145，81-85；Schmidt-Ullrich等，(1997)Oncogene 15，1191-1197]。
最近开发的化学治疗药靶点特异性化学实体。由于EGF与某些肿瘤类型和细胞增殖相关，因此开放了许多抑制EGF受体酪氨酸激酶的药物。EGF受体酪氨酸激酶家族包括erb B受体激酶erb B1、erb B2、erb B3和erb B4。大部分erb B酪氨酸激酶抑制剂是可逆的抑制剂。它们能与受体结合并被释放。并且，大部分酪氨酸激酶抑制剂仅仅特异地针对erbb受体酪氨酸激酶家族的一种。然而，美国专利6,344,455和6,344,459公开了erb B受体酪氨酸激酶erb B1、erb B2、erb B3和erb B4的不可逆抑制剂，即PAN erb B受体酪氨酸激酶抑制剂。优选的PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂是N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。其又名CI-1033。其公开于WO00/31048中，该专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，如何将其配制成制剂以及如何使用它治疗癌症和其它细胞增生性紊乱。
发明概述
本发明涉及抗肿瘤药的协同联合疗法，以及治疗肿瘤的方法，包括在治疗方案中将erb B抑制剂与至少一种其它化疗药物或放射疗法一起施用于患者。优选erb B抑制剂是erb B酪氨酸激酶家族受体中至少一种受体的不可逆抑制剂。更优选erb B抑制剂是一种PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂。最优选erb B抑制剂是一种不可逆的PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂。优选的不可逆PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂是N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(CI-1033)。更特别地本发明提供了一种治疗方案，包括第一种组分CI-1033和选自吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨和放射疗法的第二种组分。本发明还提供一种治疗方案，包括至少一种erb B激酶抑制剂和至少一种其它化疗药物。
附图说明
图1显示CI-1033和Taxotere对人H125非小细胞肺癌异种移植的协同作用。
图2显示CI-1033和放射治疗对鼠Rif-1肉瘤的协同作用。
图3显示了紫杉醇与CI-1033联合治疗MDA-MB-468乳腺癌细胞的时间依赖性。
图4显示了CI-1033与顺铂联合用药时的体内时间依赖性。
发明详述
本发明目的之一是提供一种延缓生长或杀死过度增生性细胞的方法，包括使过度增生性细胞接受至少一种erb B激酶抑制剂与另一种传统抗肿瘤药的联合治疗。优选erb B酪氨酸激酶抑制剂是一种不可逆erb B抑制剂。更优选的erb B酪氨酸激酶抑制剂能抑制一种以上的erb B激酶。本发明另一个目的是提供一种治疗细胞过度增生性紊乱的方法，例如但不局限于哺乳动物癌症。该方法包括采用可致死的疗法(如电离放射、化疗药物、加热、紫外线、光动力学治疗中使用的高强度红光等)和一种抑制剂，优选erb B酪氨酸激不可逆酶抑制剂，进行联合治疗。给予这种erb B酪氨酸激酶抑制剂能增强放射治疗或化学治疗、或两者联合或其它致死疗法的效能，致使癌细胞凋亡，从而稳定疾病的发展和降低癌症的复发。
本发明包括使用任意一种PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂，优选一种不可逆PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂。优选的不可逆PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂为N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，其为一种不可逆的erb B抑制剂。又名CI-1033。CI-1033公开于WO00/31048中，该专利文献被引用于此作为参考，用于教导如何制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，如何将其配制成制剂以及如何使用它治疗癌症如治疗结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肺癌，以及其它癌症如腺癌和肉瘤。
PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂的给药例如可以在放射治疗或化学治疗之前，之后或同时进行。本领域技术人能够认识到PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为足以增强放射治疗和/或化学治疗的抗肿瘤效果的剂量。这种剂量依据患者的性别、年龄、体重和状态而具体发生变化，必需根据具体病例决定。剂量可根据肿瘤的大小和类型，以及随后所采用的具体放疗或化疗方案而进行改变。通常，合适剂量为使肿瘤部位抑制剂浓度达到0.5nM-200μM的范围，更常见的是达到20nM-80nM。预计大多数情况下血清浓度达到40nM-150nM时即已足够。给药方式可以是口服、非肠道或局部给药，可能是口服或静脉给药。抑制剂可以采用几种剂型中的任一种，包括片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋、扁囊剂(cachets)、酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体介质中)、软胶囊或硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和口服或局部给药的无菌包装散剂。
实施本发明所用组合物包括上述活性成分或其合适的盐以及常用的赋形剂、稀释剂和载体。
优选的治疗包括CI-1033与吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、或卡帕西滨中的一种或多种联合使用。另一中优选的组合是在治疗癌症的方案中将CI-1033与放射治疗联合使用。另一个优选的实施方案是一种治疗癌症的方法，包括在治疗方案中给予CI-1033和进行放射治疗以及给予选自吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨的另一种抗肿瘤药。
本发明提供一种显示出显著协同效应的抗肿瘤药的独特联合用药。这种联合应用不可逆的PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂，并联合给予细胞毒性药物如吉西他滨、紫杉醇、多西他奇，或者与电离放射治疗联合。这些联合治疗在治疗实体瘤患者特别是细胞肺癌以及其它晚期实体瘤时尤其有效。
本发明的目的之一是提供一种联合治疗过度增生性细胞紊乱的方法，包括CI-1033与选自吉西他滨、紫杉醇、泰索帝、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨或放射治疗的至少一种进行联合。术语过度增生性细胞紊乱包括例诸如银屑病、癌症和再狭窄的紊乱。本发明另一目的是提供一种组合物，包括：协同量的CI-1033与吉西他滨、协同量的CI-1033与紫杉醇、协同量的CI-1033与泰索帝、协同量的CI-1033与顺铂、协同量的CI-1033与卡铂、协同量的CI-1033与依托泊甙、协同量的CI-1033与阿霉素、协同量的CI-1033与托泊替康、协同量的CI-1033与CPT-11、协同量的CI-1033与卡帕西滨、以及与放射疗法联合应用的协同量的CI-1033。
在本发明又一个实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，包括对需要治疗的动物给予有效量的CI-1033，并联合实施选自电离放疗、吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨的至少一种疗法。
一种优选的方法包括用CI-1033与传统的抗肿瘤疗法联合治疗实体瘤。
更优选的方法是使用抗肿瘤剂量的CI-1033，并联合实施有效剂量的吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨、或电离放疗中的至少一种疗法来治疗敏感癌症，包括细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、骨髓瘤、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌以及其它实体瘤。在另一个实施方案中，本发明可应用CI-1033联合两种或以上其它抗肿瘤方式(antineoplastic therapeuticmodalities)。
本发明的另一个实施方案是一种试剂盒，包括置于一个格内的一定剂量CI-1033，和置于另一格内的一定剂量选自吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨或它们药学上可接受的盐的一种药物。在另一实施方案中，试剂盒包括一定剂量的CI-1033和一定剂量选自吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11或卡帕西滨中的至少两种药物。试剂盒中还包含本发明联合药物的使用说明书，包括对剂量、给药时间以及联合药物中所用药物的配制和服用方法的说明。
本发明方法中使用的化合物可以以通常临床上所用剂量进行给药。根据发病期、肿瘤类型和需要治疗的哺乳动物的总体状况，每种抗肿瘤药可以给予比传统给药剂量更小剂量，来获得与传统单药治疗相似的抗肿瘤效果，同时减少副作用。这个剂量可以用标准方式计算，如利用体表面积。例如以约10.0mg至200mg，优选约50.0mg至200.0mg的连续剂量给予CI-1033。在理想条件下，CI-1033给予一定剂量后能使药物血浆浓度达到约5-约100μg/mL。CI-1033通常为口服制剂，如活性成分量为5、25、50、75、100和200mg/胶囊的胶囊剂。在整个疗程中，通常为15至30天，CI-1033每天给予大约相同的剂量。可选的，CI-1033每日剂量可在24h小时内分次给予。疗程的长短可根据主治医生的判断和特殊患者及治疗情况而定。在患者医疗状况允许的条件下，或与其它同时进行的医疗方案相协调的情况下，也可以考虑CI-1033的静脉给药。
吉西他滨的给药剂量可与临床上常规用量相当。例如，吉西他滨，通常为盐酸盐，首次剂量约1000mg/m2体表面积。吉西他滨常规地被配制成无菌溶液并通过静脉输液给药，输液时间通常为约30分钟，用约2至4周的剂量，约每28至30天重复此过程。依据这种治疗方案1000mg/m2的剂量至多给约7周，或一直给药直到观察到不利的副作用。如果需要可以使用其它盐的形式，例如氢溴酸盐、单磷酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐和琥珀酸盐都易于制备。
卡帕西滨用于单一治疗时，通常以2500mg/m2/每天的剂量给药2周，然后间歇1周。市场上提供的产品为150mg和500mg的片剂。在治疗时期，片剂的给药频率可以是约1至约4次/天。
紫杉醇或多西他奇通常制成无菌注射液，常规静脉注射剂量为约60至175mg/m2，每日或间歇给药。紫杉醇也可以以135-175mg/m2的剂量静脉给药，输液时间为3小时，或者多西他奇以60-100mg/m2的剂量1小时内输入。可选的，可以进行单剂量为2.5至56Gy进行电离放疗。电离放疗可以以较长的时间间隔重复给予单一剂量，或分成小剂量更频繁地给药。这个周期可以约每4至8周重复进行。
顺铂被制成无菌注射液，常规静脉给药剂量大约为20mg/m2/日，连用5天，或是每4周剂量为75-100mg/m2。
卡铂被制成无菌散剂，在静脉注射前重新配制，常规静脉给药剂量为约每4周360mg/m2。
托泊替康被制成无菌散剂，在静脉注射前重新配制，常规静脉给药剂量为约每3周1.5mg/m2。
CPT-11被制成无菌液体，在静脉注射前进行稀释，常规静脉给药剂量为每周50-150mg/m2/，连用4周，然后间歇2周。
依托泊甙被制成无菌液体，在静脉注射前进行稀释，常规地按几种不同的治疗进程进行静脉给药，包括第1-3天静脉给药120mg/m2，每21天重复；第1-5天静脉给药50-100mg/m2，每2-4周重复；第1，3，5天给药125-140mg/m2，每3-5周重复。依托泊甙给药还包括21天给予50mg/m2片剂/胶囊剂，每4-5周重复进行。
阿霉素被制成无菌散剂，在静脉给药之前必须重新配制和稀释。阿霉素静脉给药剂量为每3周60-75mg/m2，每周15-20mg/m2，或第1天和第8天给药30mg/m2，每4周重复进行。
在联合化学治疗方案中，这些药物的剂量和给药方案可以不同。另外，上述被具体列出的以外的盐也可以用于联合治疗方案中。本领域技术人员能够理解这些联合疗法仅仅是示范的，这些抗肿瘤药相关的化合物或衍生物都可以与可逆或不可逆erb B酪氨酸激酶抑制剂联合使用。
对于本发明提供的联合疗法对几种不同体内肿瘤模型的效果已经进行了体内评价。在两种不同的体内肿瘤模型中进行了CI-1033与放射治疗的联合试验。应用五种不同的体内肿瘤模型和七种不同化学治疗药物进行了联合化学疗法试验。
虽然结果是以CI-1033，一种不可逆PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂为例的，其它抑制这些激酶的药物也产生类似的效果。
当连续治疗14天时，临床上CI-1033的给药剂量为50mg-750mg/天。该治疗可以延长，有或者没有停药休息时期。小剂量的CI-1033可每日给药，连用8周，然后间歇2周。单独给予CI-1033，没有迹象表明重复疗程和延长接受CI-1033时间后出现蓄积毒性。在单独给予CI-1033的初步研究中，其反应包括：一名高剂量预治疗的NSCLC患者出现了局部反应，肾细胞癌和NSCLC患者各一名出现了较小的反应。
以下具体实施例进一步确定CI-1033与吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨或放射治疗中的一种之间的协同作用。这些实施例仅仅是示范性的，而不是为了对本发明的范围进行限定。
实施例1
CI-1033和吉西他滨联合化学疗法治疗常位移植L3.6pl人胰腺癌的裸鼠的抗癌效果
本发明提供的协同联合疗法已经在标准化学疗法研究中使用雌性免疫缺陷裸鼠进行了评价。评价CI-1033与吉西他滨联合治疗常位移植(orthotopically implanted)人胰腺异种移植的效果。
将COLO 357快速生长细胞注射到裸鼠的胰腺，随后收集肝转移细胞并重新移植到胰腺，进行三个循环，建立L3.6pl人胰腺癌细胞。得到的L3.6pl细胞比母代细胞产生显著高的肝脏和淋巴结转移发生率。将细胞保持在塑料平板中Dulbecco’s改进的伊格尔培养基(DMEM)中，其中培养基补充有5％胎儿的牛血清(FBS)、丙酮酸钠、非必需氨基酸、L-谷酰胺以及2倍维生素溶液(GIBCO，Grand Island，NY)，在5％CO2-95％空气中于37℃下进行培养。从冷冻保存复苏的培养物的保持不能超过8周。
动物和肿瘤细胞的常位移植
雄性无胸腺BALB/c裸鼠来自于the National Cancer Institute-FrederickCancer Research and Development Center)(Frederick，MD)。小鼠供养在经American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care批准的无病原体的层流间内，且它们在这些试验中的使用经Institutional Animal Careand Use Committee认可。
为产生肿瘤，用0.25％胰蛋白酶和0.2％乙二胺四乙酸处理亚融合培养物，从中收集细胞。用含有10％FBS的培养液终止胰酶消化，用不含血清的培养液洗涤细胞一次，然后以2×107细胞/ml的浓度重新混悬于Hank′s平衡盐溶液(HBSS)中。只有存活力大于90％的单细胞混悬液用于注射。用methyoxyflurane麻醉小鼠(8-10周龄)，暴露胰腺，将1×106个混悬于0.05ml溶液中的细胞注射到胰腺体内。切口用闭合夹闭合。小鼠在肿瘤生长5-6周后处死。原发肿瘤的大小和重量以及淋巴结和肝脏的转移的发生率在处死时刻测定。
用CI-1033和吉西他滨治疗建立的人胰腺癌异种移植
在第0天将1×106个L3.6pl人胰腺癌细胞植入小鼠胰腺内。在肿瘤细胞移植后第7天开始治疗。治疗持续四个星期。在最终处死时刻记录胰腺重量、肿瘤重量和转移发生率。将溶于0.5ml生理盐水的吉西他滨(125mg/kg)经腹膜内给药，2次/周，给药4周。将CI-1033以30mg/kg(高剂量)和10mg/kg(低剂量)口服给药，每日一次，每周给药五天，给药4周。本研究包括六个试验组，每组最少10只小鼠。6组分别为：对照组、吉西他滨单独治疗组、30mg/kg剂量的CI-1033单独治疗组、10mg/kg剂量的CI-1033单独治疗组、吉西他滨联合30mg/kg剂量的CI-1033组、以及吉西他滨联合10mg/kg齐量的CI-1033组。
到四个星期治疗期结束时，对照组动物较初始体重下降17％。在最终处死时，对照组动物较初始体重下降24％。本组体重下降是由胰腺癌的发展所致。单独给予125mg/kg剂量的吉西他滨，2次/周，治疗患肿瘤动物，在治疗期间体重有轻微的增加，但在最终处死时较初始体重下降了4％。剂量为10和30mgkg CI-1033的小鼠在治疗期间体重分别较初始体重下降了6％和9％，但在治疗末期和最终处死之间体重有所增加。CI-1033(10mg/kg)加吉西他滨治疗组在治疗期间较初始体重下降了10％，但是在治疗末期后体重恢复。CI-1033(30mg/kg)加吉西他滨治疗组在第二星期末体重下降了16％。由于体重的大幅度下降，本联合剂量组的第三治疗周停止给药，在研究的第四周重新给药。
测试总胰腺重或者肿瘤体积所得到的抗肿瘤效果趋势相同。联合治疗组与单独使用吉西他滨或CI-1033治疗组相比表现出增强的疗效，表明联合用药的抗肿瘤效果高于单个药物治疗。治疗效果的高低顺序为CI-1033(30mg/kg)联合吉西他滨＞CI-1033(10mg/kg)联合吉西他滨＞CI-1033(30mgkg)＝吉西他滨＞CI-1033(10mg/kg)。根据肿瘤体积计算的T/C％值得到的治疗效果的高低顺序相同。这些治疗方案都不能减少向淋巴结的转移。然而，CI-1033减少向肝转移的数目似乎比吉西他滨大。CI-1033和吉西他滨的联合治疗产生的抗肿瘤效果高于任一单个药物产生的效果。
实施例2
CI-1033和紫杉醇联合治疗常位移植人膀胱癌253JBV的裸鼠的抗肿瘤效果
本发明提供的协同联合疗法已经在标准化学疗法研究中使用雌性免疫缺陷裸鼠进行了评价。评价CI-1033与紫杉醇联合治疗常位移植人移行细胞(膀胱)的异种移植的效果。高转移性人移行细胞癌253 JB-V在改进的Eagle′s最低必需培养基上进行单层保存，培养基补充有前面述及的10％胎儿的牛血清、维生素、丙酮酸钠盐、L-谷酰胺和非必需氨基酸。
动物和常位移植的肿瘤细胞
雄性无胸腺BALB/c裸鼠来自于the National Cancer Institute-FrederickCancer Research and Development Center)(Frederick，MD)。小鼠供养在经American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care批准的无病原体的层流间内，且它们在这些试验中的使用经Institutional Animal Careand Use Committee认可。
为产生肿瘤，用0.25％胰蛋白酶和0.2％乙二胺四乙酸处理亚融合培养物，从中收集细胞。用含有10％FBS的培养液终止胰酶消化，用不含血清的培养液洗涤细胞一次，然后以2×107细胞/ml的浓度重新混悬于Hank′s平衡盐溶液(HBSS)中。只有存活力大于90％的单细胞混悬液用于注射。用methyoxyflurane麻醉小鼠(8-10周龄)至起效，在低位腹中线处进行切口，暴露膀胱。把能存活的肿瘤细胞(1×106细胞混悬于0.05ml溶液中)注入到膀胱壁。切口用闭合夹闭合。小鼠在肿瘤生长6周后处死。在死亡时记录原发膀胱肿瘤的大小和体重。
CI-1033和紫杉醇对建立的人膀胱癌异种移植模型的治疗
在第0天将1×106253 JB-V人膀胱癌细胞植入小鼠的膀胱壁。细胞移植后第14天开始治疗。治疗持续时间为4周。在最终处死时记录膀胱肿瘤重量。在肿瘤细胞植入后第14、20和27天将溶于0.5mL生理盐水的紫杉醇(8mg/kg)经腹膜给药。CI-1033口服给药，剂量可以是30mg/kg(高剂量)和10mg/kg(小剂量)，1次/日，5天/周，给药4周，或者是30mg/kg，2次/周，给药4周。第一次研究包括六个试验组，每组最少6只小鼠。6组分别为：对照组、紫杉醇单药治疗组、30mg/kg剂量的CI-1033单药治疗组、10mg/kg剂量的CI-1033单药治疗组、紫杉醇联合30mg/kg剂量CI-1033的治疗组和紫杉醇联合10mg/kg剂量CI-1033的治疗组。第一次研究中CI-1033口服给药，5天/周，给药4周。第二次研究也包括6组，每组最少8只小鼠。第二次研究中的各组为：对照组、紫杉醇单药治疗组、CI-1033(30mg/kg)每周5天单药治疗组、CI-1033(30mg/kg)每周2次单药治疗组、紫杉醇联合CI-1033(30mg/kg)每周5天治疗组，和紫杉醇联合CI-1033(30mg/kg)每周2次治疗组。
这两项研究中对照组动物较初始体重下降了1％-7％。CI-1033或紫杉醇单药治疗体重减少不超过5％，表明基于体重的下降，单药治疗无显著的毒性。联合治疗组体重降低2％至6％每天给予CI-1033(30mg/kg)联合紫杉醇治疗组除外，该组开始两周治疗期间比初始体重下降10％。在后两周治疗期间，该治疗组下降的体重恢复了很多，从开始给药至处死体重下降了3％。联合治疗组体重下降程度表明，与按照这些研究中的剂量和给药方案与单药治疗相比，CI-1033联合紫杉醇的联合治疗并没有增强毒性。
对照组和在第14、20和27天腹膜给予8mg/kg紫杉醇的单药治疗组没有显著地减小膀胱肿块的大小。在第14-18天、第21-25天、第28-32天和第35-39天或者在第14、17、21、24、28、31、35和38天以10或30mg/kg剂量口服给予CI-1033。在10或30mg/kg剂量的CI-1033单药治疗组中，肿块大小(在最终处死时测量)分别降低至对照组的42％和25％。当口服给予CI-1033(10或30mg/kg的剂量)联合给予紫杉醇(8mg/kg，腹膜内给药)，肿块大小进一步减少到对照组的22％和14％。
在两项研究中，每日或按照间歇治疗方案给予单药CI-1033至少能够达到紫杉醇相同的效果。间歇给予30mg/kg剂量的CI-1033与每日给予相同剂量水平效果相同。
紫杉醇联合每日给予10mg/kg或30mg/kg剂量CI-1033，与两者中任意一种单独给药相比，肿块大小减小程度更大，结果T/C％值分别为25％和14％。第二项研究结果也表明，与单药治疗相比，按照两种治疗方案给药的CI-1033联合紫杉醇治疗都能提高抗肿瘤效果。
总的来说，这些数据表明，对于253 JB-V人膀胱癌，紫杉醇和CI-1033的联合治疗在减少肿块大小方面比任何一种药物单独治疗都要优越。
CI-1033/多西他奇顺序给药的联合治疗
许多临床前研究表明erb B家族酪氨酸激酶受体抑制剂与紫杉醇联合治疗比任意一种药物单独治疗能够取得更好的治疗效果。这个结果以前在IressaTM对一些人肿瘤异种移植的作用中就已经报道，这些人肿瘤异种移植包括人表皮A431、肺LX-1、肺A549以及GEO结肠癌。[Sirotnak等，Clin.Cancer Res.6：4885-92，2000；Ciardiello等，Clin.Cancer Res.7：1459-65，2001；Ciardiello等，Clin.Cancer Res.6：2053-63，2000.]。针对于erb B家族单一受体的单克隆抗体与此种药物联合也显示有效。HerceptinTM，中和erb B-2作用，能够提高紫杉醇治疗BT-474人乳腺癌的体内活性[Baselga J，等，Cancer Res.58：2825-31，1998.]以及体外对多种不同人肿瘤细胞系的活性[Pegram，等，Oncogene 18：2241-51，1999.]，并且，C-225，针对于EGF受体，已经显示能够提高紫杉醇对人膀胱253JB-V异种移植的无胸腺裸鼠的抗肿瘤效果[Inoue，Clin.Cancer Res.6：4874-84，2000]。
然而，上述的erb B家族酪氨酸激酶抑制剂中没有一种是不可逆的，也不是PAN erb B酪氨酸激酶抑制剂。以上所述已显示CI-1033与紫杉醇联合用药能够提高治疗效果。下述实验证明特定的给药顺序能提高两种药物联合用药的活性。在体外试验中，MDA-MB-453人乳腺癌细胞接受紫杉醇和CI-1033的单独或者联合治疗显示增强了紫杉醇诱导的细胞凋亡，其最大效果取决于首先接受的紫杉醇治疗。在这些实验中，单独接受3天紫杉醇治疗能诱导23％细胞凋亡，然而单独接受CI-1033治疗不能影响凋亡的百分率。同时接受紫杉醇和CI-1033联合的治疗，结果细胞死亡量仅少量地增加至27％。然而，如果先加入紫杉醇，然后在24小时后再加入CI-1033，凋亡百分率增加两倍至47％。相比之下，如果细胞在接受紫杉醇24小时之前先接受CI-1033，凋亡被显著地抑制到仅6％。CI-1033与紫杉醇联合用于人肿瘤A431异种移植的体内效能测试中显示，首先用紫杉醇治疗，1天后再用CI-1033治疗是一个非常有效的方案，按这种方式给药的联合治疗比任意一种药物单独治疗产生更大的治疗效果。此外，这种联合治疗耐受性好，并显示没有毒性的叠加。这些结果同紫杉醇与EGF受体抗体C225的联合治疗所增强的效果一致，当化疗之2天后再给予抗体C225。[Inoue，Clin.Cancer Res.6：4874-84，2000.]
EGF受体抗体C225和托泊替康联合治疗所观察到的抗肿瘤活性显示出明显的顺序-依赖性，当先给予托泊替康，一日后再给予抗体时，可获得最大的效果。当同时给予两个药物时抗肿瘤活性变小，而当先给予C225时，抗肿瘤活性被显著地抑制。[Ciardiello等，Clin.Cancer Res.5：909-16，1999.]
对CI-1033的研究显示，其与另外两种药物也有明显的顺序依赖性。在体外当细胞首先接受吉西他滨，然后再接受CI-1033时，可观察到增强的细胞杀伤力[Nelson，等，J.Biol.Chem.276：14842-14847，2001]，与上述紫杉醇的研究相类似。在CI-1033对人类表皮癌A431的体内试验中，CI-1033与顺铂也显示了明显的顺序依赖性，先给予顺铂再给予CI-1033产生更好的治疗效果，而先给予CI-1033则抑制了其活性。
总之，这些数据说明不应该在多西他奇之前给予CI-1033，尽管两者同时给药能产生有益效果，但按照先用多西他奇治疗用CI-1033治疗的顺序给药很可能获得最佳抗肿瘤效果。
实施例3
生长延迟(T-C)试验的设计
本发明提供的协同联合治疗已经在标准化学疗法研究中使用18-20g重量雌性常规的免疫缺陷裸鼠进行了评价。在试验的第0天，每只小鼠经手术移植(皮下)重约30mg的肿瘤。小鼠每周称重，用标准卡尺每周测量肿瘤大小三次(宽度和长度，mm)。根据以下公式计算每只动物肿块的大小：
大小＝(a×b2)/2，
其中″a″代表肿瘤宽度(mm)，″b″代表肿瘤长度(mm)。抗肿瘤活性根据T-C公式进行评价，其中″T″和″C″分别代表治疗组和控制组达到预定肿瘤尺寸750mg(评价尺寸)时所需要的中值时间(天)。将CI-1033溶于50mM乳酸钠缓冲液中，pH为4.0，以0.5mL体积口服给予不同的剂量。标准试剂按包装说明书所述的进行稀释，给予0.5ml不同剂量水平的注射剂。
在每个实验中，将带建立了肿瘤模型的小鼠随机分到四个治疗组中的一组。一组为对照试验组。第2组进一步分成四个亚组，每个亚组以特定水平活性的剂量药物口服给予CI-1033。根据下文指示的方案给予CI-1033。第3组进一步分成四个亚组，每个亚组按下文指示的途径和方案给予指定的标准药物。
第4组进一步再分成接受联合治疗的亚组。CI-1033的每个剂量用每个标准化疗的剂量水平进行评价。
在实施例1和2常位肿瘤模型研究中提供的数据证实CI-1033和吉西他滨或紫杉醇的联合治疗在减少动物的肿瘤增长率方面有令人惊讶的活性。联合使用时这些药物的活性证实了联合药物作为一种抗肿瘤药，比单独使用任意一种药物的效果都强。
实施例4
CI-1033联合多西他奇的肿瘤生长延迟
因为观察到CI-1033和紫杉醇的联合治疗有令人惊讶的显著协同效应，因此对多西他奇和CI-1033联合治疗皮下植入非小细胞肺癌H125异种移植的肿瘤生长延迟进行研究。在第19-23天和第26-30天给建立的H125人细胞肺癌异种移植模型的小鼠口服40、10、2.5、0.7和0.2mg/kg剂量的CI-1033。在第19、23和27天静脉注射多西他奇，剂量为12、8和5mg/kg。CI-1033和多西他奇单药治疗，最佳肿瘤生长延迟分别为11.7和35.7天。一些进行联合化学疗法的组显示肿瘤生长延迟超过35天，表明多西他奇和CI-1033的联合治疗能够提高治疗效果。图1显示了CI-1033和多西他奇联合治疗提高了肿瘤生长延迟效果。完全反应定义为在研究期间肿块大小减小100％。部分反应定义为在研究期间肿块大小减小至少50％。在此研究中，接受两种治疗药物联合治疗的动物出现的部分和完全反应的数目高于接受单药治疗的动物数。然而，此研究中接受两种治疗药物的动物出现的完全反应数目比接受单药治疗的有显著的提高(13.3％对4％和0)。这两种药物的联合治疗没有影响毒性、致命性或体重的下降。
实施例5
CI-1033联合依托泊甙的肿瘤延迟生长
本发明提供的协同联合治疗已经在标准化学疗法研究中使用雌性免疫缺陷裸鼠进行了评价。对CI-1033和依托泊甙联合治疗皮下植入人非小细胞肺癌异种移植H125的效果进行了评价。
在CI-1033和依托泊甙联合治疗的一个试验中，在3次依托泊甙给药中的每次给药后24小时，以200、124和77mg/kg的剂量给予CI-1033。依托泊甙在第12、16和20天腹膜内注射给药，剂量为80、50和31mg/kg。在本试验中，单独给予最大耐受剂量50mg/kg的依托泊甙，其对延迟H125的生长相对无效，而CI-1033非常有效。将50mg/kg依托泊甙和77mg/kgCI-1033联合用药比单独使用任意一种单药能更有效的延迟肿瘤生长。所有其它联合治疗方案不比CI-1033单独治疗效果好。然而，只有在最低剂量测试时，依托泊甙才有好的耐受性。
实施例6
CI-1033与卡帕西滨的联合治疗
本发明提供的协同联合治疗已经在标准化学疗法研究中使用BALB/C雌性小鼠进行了评价。对CI-1033和卡帕西滨联合治疗皮下植入鼠科结肠癌C26模型的效果进行了评价。
在CI-1033和卡帕西滨联合治疗的一项试验中，40、20和10mg/kg剂量的CI-1033与每次卡帕西滨同时口服给药。在第14-16、21-23和28-30天口服给予卡帕西滨，剂量为750和500mg/kg。CI-1033和卡帕西滨单药治疗，最佳肿瘤生长延迟分别为3.6和22.5天。一些进行联合化学治疗的组显示肿瘤生长延迟超过22天，表明卡帕西滨和CI-1033的联合治疗能够提高治疗效果。
在本试验中，卡帕西滨单药治疗结肠癌C26出现3/6的完全反应和2/6的部分反应，而CI-1033单药治疗无效。750或500mg/kg剂量的卡帕西滨联合CI-1033产生比加和效应更强的完全反应(14/36(39％))和部分反应(5/36(14％))。CI-1033和卡帕西滨单药治疗分别有0和8％的无肿瘤存活者，而CI-1033和卡帕西滨联合治疗有16％的无肿瘤存活者。
因此，此实验表明卡帕西滨和CI-1033联合治疗晚期鼠科的结肠26/克隆10的小鼠模型，比任意一种单药能产生更有效的抗肿瘤效果。
实施例7
CI-1033与顺铂的联合
对CI-1033和顺铂联合治疗皮下植入人非小细胞肺癌H125异种移植的雌性免疫缺陷的裸鼠模型的效果进行了评价。
在第28-37天给晚期人卵巢癌OVCAR-5异种移植小鼠口服40、20、10、5和2.5mg/kg剂量的CI-1033。在第28、32和34天静脉注射12、6、3和1.5mg/kg剂量的顺铂。顺铂或CI-1033单药治疗晚期人卵巢癌OVCAR-5异种移植的小鼠均不能产生有意义的抗肿瘤效果。在此试验中，与任意一种单药相比，给予顺铂后再给予CI-1033的疗法对晚期OVCAR-5的抗肿瘤效果都更好，即，例如，5和10mg/kg剂量的CI-1033与12mg/kg的顺铂的联合治疗使肿瘤生长延迟大于18天(分别大于18和21天)，比单独给予此剂量顺铂(10天)效果更好。
还设计了针对鳞状细胞癌A431的试验，测定单独给予CI-1033之前或之后肿瘤对顺铂的敏感性。为了评价使用CI-1033和顺铂的治疗方案中不同给药方案的效果，对肿瘤移植16天后的晚期A-431异种移植的小鼠，在给予100或200mg/kg剂量的CI-1033之前或之后24小时，腹膜内注射6mg/kg剂量的顺铂。对肿瘤生长进行评价，结果给予顺铂后再给予CI-1033联合治疗产生比加和效果更好的作用，这一点可通过肿瘤生长比顺铂单药治疗延迟11-13.5天得到证实。图4。
按照不同的给药方案CI-1033和卡铂获得相似的结果。
实施例8
CI-1033与托泊替康的联合治疗
向建立的H125人细胞肺癌异种移植模型的免疫缺陷雌性裸鼠给予CI-1033和托泊替康。在第32-35天口服给予40、20或10mg/kg剂量的CI-1033；在第26-30天腹膜内注射1.6、1和0.62mg/kg剂量的托泊替康。对CI-1033和托泊替康联合治疗H125人细胞肺癌的异种移植的效果进行了评价。
通过肿瘤生长延迟的测定，CI-1033和托泊替康二者都对晚期H125 NSC肺异种移植都能产生有意义的抗肿瘤效果。两者联合给药比单独给予任意一种药物的抗肿瘤效果都要强，没有毒性加强的迹象。
用CPT-11也得到相似的结果，尽管治疗方案有所改变。
实施例9
CI-1033与放疗的联合治疗
本发明提供的协同联合治疗在标准化学疗法研究中采用CI-1033和放疗的联合治疗对鼠科的鳞状细胞癌SCC7皮下植入的C3H雌性小鼠的效果进行了评估。
进行了两项研究。在两项研究中，在第7-18天口服给予多剂量CI-1033(40、20、10和5mg/kg)。在5天期间内以单剂量或分成多剂量进行放疗。在这些试验中，在单剂量和多剂量放疗方案中，放疗之前1小时给予CI-1033。在对SCC-7治疗的单剂量放疗方案中，在第7天给予12剂口服剂量中的首剂CI-1033之后1小时，使肿瘤接受5或10Gy的射线。在本试验中，SCC-7癌对CI-1033单独治疗不敏感。单剂量的10和5Gy的放疗使肿瘤生长分别延迟13.6和0.8天。放疗与CI-1033的联合治疗比单独放疗或CI-1033治疗产生更好的抗肿瘤效果(91％的提高)。10-Gy的放射剂量产生更显著的效果，提高了抗肿瘤效果，同时完全或部分退化的数量显著增加。
基于单剂量放疗方案对SCC-7的有效性，进行了多剂量放疗联合多剂量CI-1033对rif-1肉瘤效果的研究。本研究评估了5日剂量放疗的有效性，其中放疗在5日剂量CI-1033的每次给药1小时之后进行。与对SCC-7的作用观察到的结果类似，基于按照本研究所用剂量进行的5天治疗进程所产生的3.7天的肿瘤生长延迟，说明CI-1033对Rif-1肉瘤的效果极小。5Gy剂量的放疗使肿瘤生长延迟28.5天。5Gy的放疗与CI-1033的联合治疗与单独放疗相比产生了令人惊讶地优越效果(42％增加)，表明使用临床上相关的分次照射治疗具有优越的抗肿瘤效果。这些效果的代表性数据见表I和图2。
CI-1033与放疗联合治疗LoVo肿瘤，一种结肠癌模型，能观察到相似提高的效果。
                        表I.CI-1033联合X射线对SCC-7鼠鳞状细胞癌的抗肿瘤效果
       CI-1033         X-射线   毒性死亡数    ％体重改变c             抗肿瘤效果
  剂量a    治疗方案     剂量b   治疗方案     CRd    PRe     T-Cf
   40201004020105    POg，D7-18PO，D7-18PO，D7-18PO，D7-18PO，D7-18PO，D7-18PO，D7-18PO，D7-18 1010101010 TOg，D7TO，D7TO，D7TO，D7TO，D7   0/60/60/60/60/60/60/60/6    -2-1-1-15-14-15-13-15 5/62/62/6 1/61/6     0.91.21.313.626.020.49.711.1
在第0天用0.2ml 10％肿瘤粘稠物对小鼠进行移植。
首次治疗时对照组肿瘤块中值质量为75mg。研究在第44天结束。
a剂量单位为mg/kg。
b剂量单位为戈瑞(Gy)。
c治疗相关的最大体重降低量，用初始治疗组重量的百分数表示。净增加重量用“+”表示
d完全反应表示在研究期间肿瘤质量缩小100％。
e部分反应表示在研究期间肿瘤质量缩小至少50％。
fT-C定义为治疗组和对照组肿瘤达到固定的评价尺寸750mg所需的中值时间之差，单位为天。
gPO，口服治疗；TO，仅仅对肿瘤和邻近组织照射，不是对整个小鼠。
这些实施例用CI-1033联合各种抗肿瘤化学治疗药物，以及用CI-1033联合电离放射疗法对肿瘤进行治疗，获得了出人意料的有益结果。因此，本发明提供一种治疗敏感肿瘤的方法，包括在治疗方案中给予CI-1033和一种或多种其它化学治疗药物、其药学上可接受的盐或电离射线。
治疗药物的联合药物可以包装在一起。该包装通常包括分别包装各活性成分，从而避免给药之前药物之间任何相互作用，以及分别包装的每种药物所用的缓冲液或稀释剂。如果需要，分别包装的药物置于一个盒内作为试剂盒，从而给主治医师或医生提供方便。这种试剂盒可以含有两个格，一个格中容纳CI-1033，另一个格中容纳抗肿瘤药。本发明所包括也包括至少三个格的试剂盒，其中一个格中包括CI-1033，第二个和第三个格中分别容纳两种不同的抗肿瘤药(连同它们的单独包装的稀释剂或缓冲液)。
根据本发明所要治疗的敏感肿瘤包括一种或多种erb B受体发生突变或过度表达的肿瘤。符合这种标准的肿瘤有实体瘤，尤其是晚期实体瘤和非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、小细胞肺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、黑素瘤、结肠直肠的癌、肾细胞癌、胰腺癌、头颈癌例如食道或颈癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺的癌、肉瘤、慢性髓细胞性白血病和乳腺癌。

Claims (15)

1.一种治疗细胞增生性疾病的方法，包括在治疗方案中给予至少一种erb B酪氨酸激酶的抑制剂和至少一种选自吉西他滨、紫杉醇、多西他奇、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨或其药学上可接受的盐的抗肿瘤药或电离辐射。
2.权利要求1的方法，其中所述erb B酪氨酸激酶的抑制剂是一种不可逆的抑制剂。
3.权利要求1的方法，其中所述抑制剂抑制一种以上erb B酪氨酸激酶。
4.根据权利要求2的方法，其中所述抑制剂是N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
5.权利要求1的方法，其中所述细胞增生性疾病选自癌症、牛皮癣、再狭窄和良性增生疾病。
6.根据权利要求1的方法，其中至少一种所述抗肿瘤药是吉西他滨或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6方法，其中至少一种所述抗肿瘤药是紫杉烷或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1中的联合治疗方法，其中至少一种所述抗肿瘤药是紫杉醇或多西他奇。
9.一种治疗过度增生性细胞紊乱的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给予足以抑制细胞过度增生量的权利要求1所述的至少一种erb B酪氨酸激酶抑制剂和至少一种抗肿瘤的药物。
10.权利要求9的方法，其中所述的癌症选自实体瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、小细胞肺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、黑素瘤、结肠直肠的癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、头颈癌如食道或颈癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌、肉瘤、慢性髓细胞性白血病和乳腺癌。
11.权利要求1的方法，包括在联合治疗中施用CI-1033和电离辐射。
12.权利要求1的方法，包括在治疗方案中给予CI-1033和至少一种选自吉西他滨、紫杉醇、泰索帝、顺铂、卡铂、依托泊甙、阿霉素、托泊替康、CPT-11、卡帕西滨的抗肿瘤药或电离辐射。
13.根据权利要求2的方法，其中所述的抗肿瘤药在给予erb B酪氨酸激酶抑制剂之前给药。
14.根据权利要求2的方法，其中所述的抗肿瘤药在与酪氨酸激酶抑制剂大约相同的时间给药。
15.根据权利要求2的方法，其中所述的抗肿瘤药在给予erb B酪氨酸激酶抑制剂之后给药。
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