KR20060015297A - 엑티나시딘-743 및 백금 항종양 화합물의 조합 용도 - Google Patents

엑티나시딘-743 및 백금 항종양 화합물의 조합 용도 Download PDF

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루카 지아니
라파엘라 지아바찌
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도냐케 호세 마리아 지메노
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Abstract

ET-743은 인간 암 환자에서 백금 배위착물 항종양제에 대한 내성을 완화하고, 백금 배위착물 항종양제의 세포독성 효과를 강력하게 하기 위해 이용될 수 있다.

Description

엑티나시딘-743 및 백금 항종양 화합물의 조합 용도{Combined use of ecteinascidin-743 and platinum antineoplastic compounds}
본 발명은 치료, 더욱 구체적으로 암 치료에서 항종양 화합물의 개선된 용도에 관한 것이다.
본 발명은 암 치료를 위한 엑티나시딘 743 및 상기 화합물을 포함하는 제품의 용도, 특히 암의 치료에서 항종양 백금 배위착물과 병용된 엑티나시딘 743의 용도에 관한 것이다.
암은 하기 2개의 카테고리로 분류될 수 있는 악성신생물의 그룹을 포함한다: 임상에서 관찰되는 대부분의 경우를 포함하는 암종, 및 백혈병, 림프종, 중추신경계 종양 및 육종을 포함하는 기타 덜 빈번한 암. 암종은 상피조직에서 이의 기원을 가지는 반면, 육종은 연결조직 및 중배엽성 조직에서 이의 기원을 갖는 그조물로부터 발생한다. 육종은 예를 들면, 근육 또는 뼈에 영향을 줄 수 있으며, 뼈, 방광, 신장, 간, 폐, 귀밑샘, 비장 등에서 발생한다.
암은 공격적이며, 신규 부위로 전이되는 경향이 있다. 이는 직접 주위 조직으로 분산되며, 또한 림프계 및 순환계를 통해 유포될 수 있다.
국부적인 질환에 대해 수술 및 방사선, 및 약물을 포함하는 많은 치료가 암 에 대해 유용하다. 그러나, 많은 암 유형에 대한 유용한 치료의 효능은 제한되며, 임상적인 이점을 보여주는 치료의 신규의 개선된 형태가 요구된다. 이는 진전되고/되거나 전이성 질환을 나타내는 환자에 대해 특히 사실이다. 이는 또한 동일한 요법을 갖는 추가의 치료가 내성의 획득 또는 관련된 독성으로 인해 요법의 투여에서 제한으로 인해 대개 비효과적인 확립된 요법으로 이전에 치료된 후에 진전된 질환이 재발하는 환자에 대해 사실이다.
화학요법은 암 치료에 중요한 역할을 하는데, 이는 원격전이를 갖는 진전된 암의 치료에 요구되며, 종종 수술 전에 종양 감소에 도움이 된다. 많은 항암 약물이 다양한 작용 방식에 기초하여 개발되었다.
항암제의 가장 흔히 이용되는 유형은 하기를 포함한다: DNA-알킬화제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 항대사물질 (예를 들면, 엽산 길항제인 메토트렉세이트, 및 피리미딘 길항제인 5-플루오로우라실), 미세관 파괴물질 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀), DNA 인터컬레이터 (예를 들면, 독소루비신, 다우노마이신, 시스플라틴), 및 호르몬 요법 (예를 들면, 타목시펜, 플루타미드). 이상적인 항종양 약물은 비악성 세포에 대한 이의 독성에 대한 넓은 치료지수를 가지면서, 암세포를 선택적으로 사멸할 것이다. 이는 또한 상기 약물에 장기간 노출 후에조차도, 악성 세포에 대한 이의 효능을 보유할 것이다. 불행하게도, 현재 화학요법의 어느 것도 이상적인 프로필을 가지고 있지 않다. 대부분은 매우 좁은 치료지수를 가지며, 실제적으로 모든 경우에, 화학요법제의 약간 준치사 농도에 노출된 암세포는 상기 물질에 내성을 가질 것이며, 종종 몇 개의 기타 항종 양제에 대해 교차저항을 가질 것이다.
상이한 작용 기작을 갖는 약물을 이용한 병용요법은 치료된 종양에 의한 내성의 발생을 막는 것을 돕는 허용된 치료 방법이다.
엑티나시딘 (본원에 ET 또는 ET's로 약칭함)은 해양 피막이 있는(tunicate) 엑티나시디아 터비나타(Ecteinascidia turbinata)로부터 분리된 매우 강력한 항종양제이다. 수 개의 엑티나시딘이 특허 및 과학 문헌에서 이전에 보고되었다. 예를 들면, 열대 해양 무척추동물인 엑티나시디아 터비나타로부터 추출되고, 거기에 엑티나시딘 729, 743, 745, 759A, 759B 및 770로서 표시된 물질의 신규 화합물을 기재한 미국특허 제5,089,273호를 참고한다. 상기 화합물은 포유동물에서 항세균 및/또는 항종양제로서 유용하다. 미국특허 제5,478,932호는 P388 림프종, B16 흑색종, M5076 난소 육종, Lewis 폐 암종, 및 LX-1 인간 폐 및 MX-1 인간 유선 암종 이종이식에 대한 생체 내 방어를 제공하는 캐리비안 피막이 있는 엑티나시디아 터비나타로부터 분리된 엑티나시딘을 기재한다.
이들 중의 하나인 엑티나시딘-743 (ET-743)은 뮤린 및 인간 종양에서 현저한 시험관 내 및 생체 내 항종양 활성을 가지며, 현재 임상 시험 중인 해양 해초류의 엑티나시디아 터비나타로부터 분리된 신규한 테트라히드로이소퀴놀린 알칼로이드이다.
강력한 항종양 활성은 누드 마우스에서 인간 종양 이종이식을 포함하는 폭 넓은 범위의 생체 내 종양 모델에서 입증되었다. Et-743은 유전자 전사 수준에서 새로운 복잡한 작용 기작을 가진다. ET-743은 DNA의 작은 홈(minor groove)에서 구아닌-시토신 풍부 서열에 결합하며, N2 위치에서 구아닌 잔기를 알킬화시킨다.
인간, 뮤린 및 개 전구세포(progenitor cell)를 이용한 시험관 내 골수 분석은 ET-743에 대한 적혈구생성(erythropoid) 및 골수 세포의 동일한 감수성을 보여주었다. 상기 약물에 대한 장기간 또는 반복된 노출은 1회의 1시간 노출보다 조혈 전구세포에 대해 더욱 독성인 것으로 입증되었다. ET-743의 치료지수는 장기간 노출에 따라 더욱 양호하였다.
암 환자에서 ET-743의 임상 개발 프로그램은 1-시간, 3-시간, 24-시간 및 72-시간 정맥내 주입 스케줄 및 매일 1 시간 x 5 (dx5) 스케줄을 조사하는 I상 연구와 함께 시작하였다. I상 및 II상 임상 시험에서, ET-743은 연조직 육종 및 난소 암종을 포함하는 수 개의 인간 암에 대한 현저한 항종양 활성을 보여주었다. 암에 대한 인체의 치료를 위한 ET-743의 이용에 관한 상세한 것은 본원에 참고로 포함된 WO 0069441에 제공된다.
항암제의 주지되고 이용된 패밀리는 백금 화합물이다. 시스플라틴 (cis-디아민디클로로백금(II))은 세포독성 물질로서 1965년에 처음으로 확인된 백금 배위착물이다. 이는 항종양제로서 폭 넓은 활성을 가지며, 상피암의 치료에 특히 유용하다. 임상 시험에서 평가된 기타 백금 배위착물은 카보플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
백금 배위착물 항종양제, 예를 들면 시스플라틴 또는 카보플라틴을 이용한 암 환자의 치료는 지난 10년에 실질적으로 증가하였다. 시스플라틴은 고환암, 난소암, 및 소세포 폐암을 포함하는 복수의 암의 치료에 유용한 것으로 입증된 반면, 카보플라틴은 뇌종양, 자궁내막암, 생식세포 종양 및 머리 및 목 암에 유용한 것으로 입증되었다. 작용 기작은 현재로 미지이나, 상기 화합물의 DNA에 결합하고, DNA 및 RNA 양자의 합성을 아마도 방해하는 다양한 유형의 가닥 간 및 가닥 내 가교를 형성하는 능력과 관련될 수 있다.
암 환자는 결국 백금 배위착물, 예를 들면 시스플라틴 또는 카보플라틴을 이용한 치료에 내성을 가지게 된다. 상기 화합물에 대한 내성 기작은 불명확하나, 감소된 약물 축적, 상기 약물에 결합하여 불활성화시키는 메탈로티오네인 또는 글루타티온의 세포내 농도의 증가, 또는 감소된 약물-DNA 부가물 형성 또는 수선과 관련될 수 있다. 그러므로, 상기 내성을 극복하는 효과적인 요법을 개발할 필요가 있다.
시험관 내에서 성장하는 암세포주에서, ET-743 및 시스플라틴의 병용은 이소볼로그램 분석에 의해 평가된 부가적인 또는 상승적인 효과를 보여주었다. 상기 상승적인 효과는 또한 생체 내에서 확인되었다: Erba, E. et al. "ET-743 and cisplatin (DDP) show in vitro and in vivo synergy against human sarcoma and ovarian carcinoma cell lines", Proceed. AACR-NCI-EORTC Nov. 2001, abstract 406; Faircloth, Glynn Thomas, Jr., et al. "In vivo combinations of chem기타apeutic agents with Ecteinascidin 743 (Et743) against solid tumors", Proceed. AACR-NCI-EORTC Nov. 2001, abstract 387; D'Incalci M. et al.: "The combination of ET-743 and cisplatin (DDP): From a molecular pharmacology study to a phase I clinicaltrial.", proceed. AACR March 2002, abstract 404; D'Incalci, M. et al. "In Human tumor xenografts the resistance to ET-743 or to cisplatin can be overcome by giving the two drugs in combination.", Proceed. AACR-NCI-EORTC, Nov. 2002, abstract 97.
ET-743을 포함하는 병용요법은 또한 본원에 전체적으로 참고로 포함된 WO 02 36135의 목적이다.
본 발명의 목적은 인간 환자에서 백금 배위착물 항종양제에 대한 내성을 막거나 또는 확립된 내성을 극복하는 효과적인 방법 및 제품을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 임상 세팅에서 백금 배위착물 항종양제의 세포독성 효과를 강화하는 효과적인 방법 및 제품을 제공하는 것이다.
발명의 요약
예기치않게, 병용하여 제공할 때, ET-743 및 백금 화합물, 특히 시스플라틴 또는 카보플라틴의 최대 투여량이 독성의 증가 또는 부가 없이 제공될 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 시스플라틴 및 카보플라틴의 충분한 투여가 Et-743의 증가하는 투여로 성공적으로 제공된 임상 시험에서 확인되었다.
그리하여, 본 발명은 백금 화합물이 ET-743과 병용하여 투여되는 암 환자에 대한 신규 치료 요법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 백금 화합물 및 ET-743을 투여하는 것을 포함하는 인간 암 환자의 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 백금 화합물의 양은 ET-743의 부재시에 백금 화합물에 대한 추천된 투여량의 50% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 100% 이상이며, ET-743의 양은 백금 화합물의 부재시에 ET-743에 대한 추천된 투여량의 50% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 100% 이상이다. 상기 추천된 투여량은 투여제한독성의 연구에 기초한다. 바람직하게는, 백금 화합물 및 ET-743의 양은 각각의 추천된 투여량의 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 100% 이상이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 백금 화합물과 ET-743을 이용한 병용요법에 의해 인간 암 환자의 효과적인 치료를 위한 약물의 제조시 ET-743의 용도에 관한 것으로서, 상기 병용이 각 약물의 독성을 증가시키지 않고, 백금 항종양 화합물에 대한 내성을 극복하는 것을 특징으로 한다.
관련된 양태에서, 본 발명은 백금 화합물을 이용하여 인간 암 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 여기에서 ET-743은 백금 화합물의 투여량에서 보상 감소(compensating drop) 없이 병용요법으로서 투여된다.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, ET-743 및 백금 화합물 각각이 단독으로 투여된다면 제공되는 투여량과 동일한 투여 범위의 ET-743 및 백금 화합물을 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 개인에서 백금 항종양 화합물에 대한 내성을 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 백금 화합물과 병용하여 매주 투여를 위한 ET-743의 추천된 투여량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 하기 설명된 투여 스케줄에 따라 ET-743을 투여하기 위한 인쇄된 지시서, 및 각 투여 단위가 전술한 치료를 위한 적당한 양의 ET-743 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 1 사이클 이상을 위한 투여 단위의 ET-743의 공급을 포함하는, 항종양 백금 화합물과 병용하여 ET-743을 투여하는 의료 키트가 제공된다.
발명의 상세한 설명
ET-743은 하기 화학식으로 표시되는 천연 화합물이다:
Figure 112005067853738-PCT00001
상기 용어 "ET-743"은 또한 수용자에게 투여시, 본원에 기재된 화합물을 (직접 또는 간접으로) 제공할 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 임의의 기타 화합물을 포함할 의도이다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염이 또한 약학적으로 허용가능한 염의 제조시 유용할 수 있기 때문에 본 발명의 범위 내에 해당된다는 것을 인식할 것이다. 염 및 약물전구체 및 유도체의 제조는 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
ET-743은 치료 용도에 적합한 제형물의 ET-743 및 부형제로 이루어진 멸균 동결건조된 제품으로서 공급되며 저장된다.
본 발명의 병용은 ET-743 및 항종양 백금 화합물, 바람직하게는 배위착물을 포함한다. 바람직한 착물에는 시스플라틴, 카보플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴, 옥살리플라틴 등이 포함된다. 바람직하게는, 상기 백금 배위착물은 시스플라틴 또는 카보플라틴이며, 더욱 바람직하게는 시스플라틴이다.
상기 2개의 약물은 동시에 또는 서열로 차례로, 바람직하게는 차례로 제공될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 인간 암 환자의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 환자는 이전 화학요법에 대해 재발하거나 또는 무반응이다. 가장 바람직하게는, 상기 환자는 난소암, 머리 및 목 암, NSCL 암종 또는 흑색종 환자이다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 환자는 난소암 환자이며, 이전 요법은 백금 화합물을 이용한 치료를 포함한다.
부가적으로, 본 발명은 4 시간 이하의 기간에 걸쳐 연속적인 투여로 암을 갖는 인간에게 ET-743을 포함하는 조성물을 정맥내로 주입하는 단계에 이어, 또는 단계 전에 연속적인 투여로 암을 갖는 인간에게 백금 항종양 화합물을 포함하는 조성물을 정맥내로 주입하는 단계를 포함하는, 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 주입 단계는 사이클 기준으로 매주 반복된다.
상기 주입 단계는 전형적으로 사이클 기준으로 반복된다. 사이클 기준은 2가지 상, 즉, 매주 주입하는 상 및 휴식 상으로서 언급되는 주입하지 않는 상을 포함한다. 휴식 상에서, 환자는 회복하도록 허용된다. 통상 상기 사이클은 매주로 수행되므로, 상기 사이클은 1주 이상의 주입상, 및 1주 이상의 휴식 상을 포함한다. 휴식기는 주입상보다 길거나 짧을 수 있다. 각 사이클의 바람직한 지속은 2 내지 4주이며; 복수의 사이클은 필요시 제공될 수 있다. 1 또는 2주 주입을 갖는 3 또는 4주 사이클이 가장 바람직하다.
ET-743이 시스플라틴과 병용하여 투여될 때, ET-743의 투여량은 바람직하게는 3주 또는 4주 스케줄마다 1 및 8일에 700㎍/m2/일 미만, 바람직하게는 약 400 내지 약 650㎍/m2/일, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 650㎍/m2/일, 더 더욱 바람직하게는 약 550 내지 약 650㎍/m2/일이다. 이 경우에, 가장 바람직한 스케줄은 4주마다 1 및 8일에 양자 화합물의 투여이다.
다른 한편으로는, ET-743이 카보플라틴과 병용하여 투여될 때, ET-743의 투여량은 바람직하게는 3주 스케줄마다 1일에 1200㎍/m2/일 미만, 바람직하게는 650 내지 1200㎍/m2/일, 더욱 바람직하게는 800 내지 1000㎍/m2/일, 더 더욱 바람직하게는 800 내지 900㎍/m2/일이다.
시스플라틴의 투여량은 제공된 스케줄 유형에 따라 이용된 충분한 투여 범위이다. 바람직하게는, 이는 약 30-60mg/m2/일, 더욱 바람직하게는 약 40-50mg/m2/일, 더 더욱 바람직하게는 약 40mg/m2/일이다.
카보플라틴의 투여량은 제공된 스케줄 유형에 따라 이용된 충분한 투여 범위이다. 바람직하게는, 이는 약 200-400mg/m2/일, 더욱 바람직하게는 약 250-300mg/m2/일이다.
특정 구현예에서, ET-743의 주입 시간은 1 내지 3 시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간이다. 특히 바람직하게는 약 3 시간이다.
상기 스케줄 및 투여량은 독성을 피하면서, 인간에서 효과적인 병용 암 치료를 허용한다. 시스플라틴 또는 카보플라틴과 병용하여 ET-743은 진전된 또는 전이성을 포함하는 수 개의 암 유형의 치료에 효과적이라는 것을 발견하였다. 바람직하게는, ET-743과 백금 화합물의 병용은 육종, 골육종, 난소암, 유방암, 흑색종, 머리 및 목 암, 결장직장암, 중피종, 신암, 자궁내막암 및 폐암의 치료를 위해 상기 스케줄 및 투여량에 따라 이용된다.
종양의 유형 및 질환의 발생 단계에 의존하여, 본 발명의 치료는 종양의 발생 위험을 막고, 종양 퇴행을 개선하고, 종양 성장을 정지시키고/시키거나 전이를 막는데 유용하다.
투여량에 대한 안내가 상기 제공되지만, 상기 화합물의 올바른 투여량은 특정 제형물, 적용 방식 및 치료되는 특정 위치, 숙주 및 종양에 따라 변할 것이다. 나이, 체중, 성별, 음식, 투여 시간, 배출 속도, 숙주 상태, 약물 병용, 반응 감수성 및 질환의 심각도와 같은 기타 인자가 고려될 것이다. 투여는 최대 허용된 투여량 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다.
실시예 1
생체 내에서 ET-743 및 시스플라틴 (DDP)의 병용의 효과를 평가하기 위해, 우리는 DDP의 단일 투여에 비교적 내성이며, ET-743의 단일 투여에 적당하게 감수성인 특정 이종이식을 선택하였다. 약물의 투여를 위해, 약물 요법과 동일한 스케줄 및 주사 경로를 이용하여 적당한 운반체가 주사되었다. ET-743 및 DDP는 차례로 1시간 간격을 두고 또는 동시에 제공되었다. 피하로 이식된 이종이식에서, 종양 성장을 모니터링하고, 종양 중량(TW)을 2-4일마다 버니어캘리퍼스를 이용하고, 식 TW = d2 × D/2 (d 및 D는 각각 가장 짧은 직경 및 가장 긴 직경을 나타낸다)을 이용하여 종양 직경을 측정함으로써 결정하였다.
독성 사멸을 야기하지 않는 DDP 및 ET-743의 최대 1회 정맥내 투여량은 각각 12 mg/Kg 및 0.2 mg/Kg 이었다. 2가지 약물이 15%의 중앙값으로 상이한 실험에서(n=14) 최대 체중 감소가 10 내지 26%인, 허용가능한 독성과 병용되어 투여될 때, 각 약물의 동일한 투여량이 제공될 수 있었다. 놀랍게도, 병용을 이용한 치료는 단지 각 약물 단독을 이용한 치료보다 약간 더 높은 체중 감소를 야기하였다. 2가지 약물이 동시에 또는 2가지 서열의 각각에서 1시간의 간격으로 차례로 제공되었을 때, 독성은 상이하게 나타나지 않았다.
병용의 항종양 활성은 모든 모델에서 각 약물 단독의 것보다 컸다. TE-671 횡문근육종 및 SK-N-DZ 신경모세포종에서, 모든 3가지 병용 (즉, DDP 전에 1시간 또는 동시에 또는 DDP 후에 1시간에 제공된 ET-743)을 비교하였으며, 항종양 활성 에서 어떠한 현저한 차이도 발견되지 않았다. 또한, 2가지 서열을 비교한 H & N FADU에서, NSCLC LX-1에서, 흑색종 H-187에서 및 난소 SKOV에서, 상기 서열과 관련된 어떠한 일관된 차이도 발견되지 않았다.
집합적으로, 모든 데이타는 병용의 항종양 활성이 각 약물 단독의 것보다 크며, 상기 서열이 일관된 방식으로 치료 효능 및 독성에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 2
상기 병용의 독성이 매우 심하지 않다는 관찰은 ET-743 및 DDP의 투여량을 4일의 간격으로 3번 투여로 나누는 ET-743 및 DDP의 병용의 효과를 시험하게 하였다.
lA9 난소 암종 이종이식은 단일요법으로서 이용된 2가지 약물에 대대 비교적 내성이었다. 대조적으로, 총 투여량 0.3 mg/kg에 대한 0.1 mg/kg의 ET-743 (Q4x3)에 동시에 제공된 총 투여량 12 mg/kg에 대한 4 mg/kg의 DDP (Q4x3)은 73%의 현저한 TWI를 유도하였다.
다시, 우리는 단일 약물(ET-743 및 DDP에 대해 각각 14% 및 12%)과 비교하여 병용(평균 체중 감소 16%)에 대해 어떠한 독성 사멸 또는 심각한 독성을 관찰하지 못했다.
그리하여, 병용요법은 고 투여량을 허용하며, 2가지 약물이 단독으로 제공시 현저한 활성을 생성하지 않는 종양에서조차, 상기 약물의 각각의 병용의 활성의 증거가 있었다. 상기 병용은 특히 난소 암종 이종이식에서 내성을 극복하는데 성공 적이다.
실시예 3
난소 암종 환자에서, 종양은 복강 내로 확산된다. 그러므로, 임상 질환을 모방하기 위해, 우리는 복수(ascite)에서 복강내로 이식되고, 복강에서 파종된 인간 난소 이종이식인 HOC 8을 선택하였다. 상기 종양은 DDP에 부분적으로 감수성이며 (ILS=139%), ET-743에 비감수성이었다 (0.05% 및 0.15 mg/kg에 대해 ILS=21% 및 23%, Q4x3).
상기 2가지 약물을 병용할 때, 효과는 생존에서 극적인 증가를 보이면서 단일 물질로서 제공된 각 약물의 것보다 훨씬 컸다. DDP와 병용된 낮은 (운반체에 대해 ILS=258%) 및 높은 (운반체에 대해 ILS=322%) 투여량의 ET-743은 HOC8을 갖는 마우스의 생존 시간을 증가시켰는데, 이는 단일요법으로서 DDP와 비교하여 현저하게 개선되었다 (ET-743의 낮은 및 높은 투여량을 갖는 DDP 각각에 대해 ILS=49% 및 76%). 3마리의 동물은 12개월 후에도 여전히 살아 있었으며, 이들 중에 2마리는 높은 ET-743 투여량을 받는 그룹에 속하였다. 이들을 희생하고, 상세한 육안 및 현미경 병리학적 평가를 수행하였다. 낮은 ET-743 투여량을 받는 그룹에 속하는 마우스는 간, 비장, 췌장, 골수, 도표(diagram), 난소 자궁 그물막 및 수개의 림프절의 현미경 분석이 음성이었을 때 명백하게 치료되었다. 대신에, 기타 장기간 생존하는 마우스는 그물막의 수준으로 잔류 종양을 보여주었으며, 이들 중의 하나에서 자궁에서 단일 전이가 발견된 반면, 기타 기관에서 어떠한 전이도 검출되지 않았다.
본 실시예는 전이가 있을 때조차도, 난소암에서 병용의 잠재성을 보여준다.
실시예 4
우리는 스테로이드 및 항구토 예방제를 이용한 3-hr 주입으로서 제공된 증가하는 투여량의 ET에 이은, 30분 후에 2 L NS 수화를 갖는 40mg/m2의 고정된 투여량의 1 hr 주입 시스플라틴으로, 3주 스케줄마다 1일 및 8일에 다중중심(multicenter) 투여량 발견 시험을 디자인하였다.
36명의 환자가 참가하였다 (15명은 난소암, 6명은 자궁암, 14명은 연조직 육종, 1명은 기타 종양형이었다). 환자의 이전 치료는 하기와 같다:
이전 치료
진전된 질환을 위해 이전 화학요법을 갖는 PTS 수 35
이전 화학요법의 N° 중앙 1
진전된 질환에 대해 범위 0-2
이전의 백금을 갖는 PTS의 N° 22(61%)
● 응답자 9
● 내성 13
이전의 카보플라틴을 갖는 PTS의 N° 16
● 응답자 6
● 내성 10
ET-743 투여 수준은 300, 400, 500, 600 및 700 ㎍/m2/일이었으며; 3-6 pts는 독성에 따른 투여 수준에 따라 치료되었다.
ET-743 상승은 500 ㎍/m2까지는 중대하지 않았으며; 600 ㎍/m2에서 환자는 이전의 화학요법 정도에 따라 2개의 별도의 위험 그룹으로 생겼다: 저 위험 1 요법 (LR); 고 위험 ≥ 2 요법 (HR).
하기 표는 발견된 혈액학적 독성을 예시한다:
혈액학적 독성
ET-743 D 1 & 8 ㎍/m2 등록된 pts 치료된 pts cy 1에서 독성을 갖는 Pts
G3 G4
300 3 3 없음 없음
400 3 4*# 없음 없음
500 8 7° 2 ANC 없음
600 15 15° 8 ANC 없음
700 7 7 2 ANC 1 Hb 2 ANC 1 PLT
* G4 호중성백혈구감소증의 7일 지속 → DLT °500에서 1 pt 및 600에서 1 pt는 d35까지 호중성백혈구감소증으로부터 회복하지 못했다 → DLT # 500에 등록된 1pt는 사이클 1에서 400을 받았다.
하기 표는 발견된 비혈액학적 독성을 예시한다:
투여량 및 스케줄에 의한 비혈액학적 독성
ET-743 투여량 D 1 & 8 ㎍/m2 치료된 pts의 N° 무력증 N & V AST/ALT
G1 G2 G1 G2 G3 G2 G3
300 3 1 1 - - - 1 -
400 4 1 1 - 1 - 2 1
500 7 5 1 4 1 - 6 -
600 15 6 - 12 1 - 8 4
700 7 4 1 2 3 1 5 2
하기 표는 발견된 기타 비혈액학적 독성을 예시한다:
투여량 및 스케줄에 의한 기타 비혈액학적 독성
ET-743 투여량 D 1 & 8 ㎍/m2 치료된 Pts G1 G2
300 3
400 4* 1 식욕부진 1 정맥염
500 7*
600 15 3 SNP 1 복부경련 1 복부 통증
700 7 1 식욕부진
투여량 제한 독성 (DLT):
● 500: 1/7 치료된 pts는 35일에 회복하지 못하였다.
● 600: 3/15 치료된 pts
● 35일에 혈액학적 독성을 회복하지 못한 1명
● B/L로 회복하지 못한 1 ALT 등급 3
● 빌리루빈 등급 1, ALT 등급 3으로 8일에 재치료하지 못한 1명
● 700: 2/7 치료된 pts ANC 등급 4 7일 이하 지속 (1 pt는 또한 부수하는 Gr 4 저혈소판증을 가졌으며, 35일에 혈액학적 독성을 회복하지 못하였다)
하기 표는 관찰된 효능을 예시한다:
종양 이전 TX ET-743 투여량 D 1 & 8 ㎍/m2 질환 부위 최상의 RESP TTP mos
난소 카보플라틴 + 택솔 NE 600 골반, 간 PR 6+
파클라탁셀 PD
STS gyn 아드리아마이신/이포스파미드 AD 700 폐 PR 3+
난소 카보플라틴 + 택솔 NC 400 폐 PR 6
토포테칸 PD
난소 카보플라틴 + 택솔 PR 600 간 복부 Unc PR 너무 이름
STS gyn 에피루비신 + 이포스파미드 AD 500 복부 방사선 PR 비측정성 손상 5+
겜시타빈 PD
자궁 결장 카보플라틴 NE 400 뼈, 골반 폐 방사선 PR 비측정성 손상 1
택솔 + 에피루비신 + 시스플라틴 CR
(PR: 부분적인 반응; PD: 진행 질환; CR: 완전한 반응; NC: 변화 없음; AD: 보조제; NE: 비평가; TTP: 진행 시간)
상기 연구로부터 우리는 하기를 결론지었다:
● 상기 집단에서, MTD는 4주마다 1 일 및 8일에 이전에 치료된 환자에서 700 ㎍/m2이다.
● 이전에 치료된 환자에서 추천된 투여량 (RD)은 4주마다 1 일 및 8일에 500 ㎍/m2이다.
● DLT는 골수억제, 특히 호중성백혈구감소증이다.
● 3주마다 1일 및 8일에 600 ㎍/m2 이상의 투여량에서, 호중성백혈구감소증으로부터 지연된 회복이 환자의 대부분에서 관찰되었다.
● 주요한 비혈액학적 독성은 투여량 의존성 구역 및 구토 (N & V), 무력증 및 간 독성이다 (항상 가역적이며, 600 ㎍/m2/일까지 마일드함).
● 주요한 비혈액학적 독성은 투여량 의존성 N & V 및 무력증이다.
● 재치료의 최적 간격은 28일이다.
실시예 5
우리는 1 시간 주입으로서 300mg/m2의 고정된 투여량으로 제공된 카보플라틴에 이은, 스테로이드 및 항구토 예방제를 이용한 3 시간 주입으로서 제공된 ET의 증가하는 투여량으로 3주 스케줄마다 1일에 다중중심(multicenter) 투여량 발견 시험을 디자인하였다.
11명의 환자가 참가하였다 (6명은 난소암, 1명은 폐암, 4명은 연조직 육종이었다). 환자의 이전 치료는 하기와 같다:
환자수 11
종양 유형
비 소세포 폐암(NSCLC) 1
상피성 난소 암종 6
연조직 육종 4
이전 치료
1 라인 화학요법 6
2 이상의 라인 5
카보플라틴을 이용한 이전 치료 6 (모든 난소 암종)
ET-743 투여 수준은 500, 650 및 800 ㎍/m2/일이었으며; 3-6 pts는 독성에 따른 투여 수준에 따라 치료되었다.
최대 허용된 투여량 (MTD)은 2 이상의 환자가 사이클 1에서 DLT를 경험한 병용의 시험한 최고의 투여 수준으로서 정의되었다. 한 명의 환자가 사이클 1 또는 2 동안 약물 유도된 DLT를 만난다면, 최대 6명의 환자까지 상기 수준에서 치료될 수 있었다. DLT가 부가적인 환자에서 관찰되지 않는다면, 신규 환자는 다음 더 높은 투여 수준에서 치료될 수 있었다.
혈소판 및 절대적인 중성구 카운트(ANC)에 대한 사이클 1 혈액학적 독성은 하기 표에 보고한다:
수준 환자수 호중성백혈구감소증 저혈소판증
GO G1 G2 G3 GO G1 G2 G3
500 3 2 0 1 0 0 2 1 0
650 3 0 1 2 0 0 3 0 0
800 5 2 1 1 1 1 1 1 2
2명의 환자는 투여 수준 3에서 등급 3 저혈소판증을 가지면서 제 1 과정 동안 DLT를 발생하였다. 2명의 환자는 카보플라틴으로 미리 처리된 난소 암종을 가졌다.
하기 표는 투여된 모든 과정에 대한 혈소판 및 ANC에 대한 혈액학적 독성 뿐만 아니라, 21일 및 28일까지 혈액학적 회복이 없는 사이클의 수를 보여준다.
ET-743 투여량 투여 과정수 +21일에 혈액학적 회복이 없는 과정수 +28일에 혈액학적 회복이 없는 과정수
400* 4 1/4 0/3
500 13(1) 6/13 5/13
650 4(2) 4/4 0/3
800 9 3/6 0/5
* 투여량 감소 후 모두; (1) 투여량 감소 후 8; (2) 투여량 감소 후 1
ET-743 투여량 투여 호중성백혈구감소증 저혈소판증
G0 G1 G2 G3 G0 G1 G2 G3
400* 0 2 2 0 0 3 1 0
500 4 3 5 1 5 5 2 1
650 0 1 3 0 0 3 0 1
800 4 1 1 3 3 2 1 3
* 투여량 감소 후 모두; (1) 투여량 감소 후 8; (2) 투여량 감소 후 1
상기 지연에 대한 이유를 갖는 사이클 2에서 지연되고 (감소된) 투여량을 갖는 환자의 수는 각 투여 수준에 대해 하기 표에 보고된다:
수준 Cy 2를 받는 환자의 수 사이클 2에서 지연되고 (감소된) 투여량 이유
500 3/3 1 pt ANC 2
650 3/3 3 pts 저혈소판증 G1 ANC G2 ANC G2
800 4/5* *너무 이른 한 명의 환자 2 pts ANC G3 ANC G3
치료된 11명의 환자로부터의 사이클 1 데이타로부터 하기를 추론할 수 있다:
- 상기 집단에서, MTD는 고정된 표적에서 카보플라틴(300 mg/m2)을 갖는 800㎍/m2의 ET-743이다.
- DLT는 저혈소판증 등급 3로 이루어진다.
- 두번째 투여 수준의 상기 집단에서, 환자의 100%는 혈액학적 독성 때문에 두번째 사이클에서 투여량 감소를 갖는 투여 지연을 가졌다.
- 세번째 투여 수준에서, 환자의 50%는 혈액학적 독성 때문에 두번째 사이클에서 투여량 감소를 갖는 투여 지연을 가졌다.
ET-743의 적당한 투여 강도를 달성하는 것을 막는 심하지 않은 호중성백혈구 감소증, 및 카보플라틴으로 이전에 미리 처리된 난소 암종을 갖는 2명의 환자에서 저혈소판증 등급 3으로 구성된 2 DLT에도 불구하고, 장기간 지속되는 상기 혈액학적 안전 프로필이 제공되면, 하기 스케줄이 추론될 수 있다:
- 카보플라틴으로 이전에 처리된 환자에서; 1시간 주입에 걸쳐 고정된 표적으로 카보플라틴 (250mg/m2)에 이은 3주마다 1일에 정맥내로 3시간 주입에 걸쳐 ET-743의 투여.
- 카보플라틴으로 이전에 처리되지 않은 환자에서: 1시간 주입에 걸쳐 고정된 표적으로 카보플라틴 (300mg/m2)에 이은 3주마다 1일에 정맥내로 3시간 주입에 걸쳐 ET-743의 투여.

Claims (18)

  1. 환자에게 백금 배위착물 항종양제 및 ET-743을 투여하는 것을 포함하는, 인간 암 환자에서 백금 배위착물 항종양제에 대한 내성을 완화시키는 방법.
  2. 환자에게 백금 배위착물 항종양제 및 ET-743을 투여하는 것을 포함하는, 인간 암 환자에서 백금 배위착물 항종양제의 세포독성 효과를 강화하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    ET-743이 상기 백금 항종양제의 투여량의 보상 감소(compensating drop) 없이 백금 항종양제와 병용요법으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    ET-743 및 백금 화합물 각각이 단독으로 투여된다면 제공되는 투여량과 동일한 투여 범위의 백금 항종양제 및 ET-743을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 백금 항종양제 및 ET-743의 양이 각각의 추천된 투여량의 적어도 90% 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 백금 항종양제가 시스플라틴, 카보플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴, 옥살리플라틴으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 백금 항종양제가 시스플라틴 또는 카보플라틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 백금 항종양제가 시스플라틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 백금 항종양제 및 ET-743이 순차적으로 투여되는 것을 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    4 시간 이하의 기간에 걸쳐 연속적인 투여로 환자에게 ET-743을 포함하는 조성물을 정맥내로 주입하는 단계에 이어, 또는 단계 전에 연속적인 투여로 환자에게 백금 항종양제를 포함하는 조성물을 정맥내로 주입하는 단계, 및 사이클 기준으로 주입하는 단계를 매주 반복하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 사이클 기준은 2가지 상, 즉, 주입상으로서 언급되는 매주 주입하는 상 및 휴식상으로서 언급되는 주입하지 않는 상을 포함하며, 각 사이클은 1 주 이상의 주입상, 및 1 주 이상의 휴식상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 이전 화학요법에 대해 재발하거나 또는 무반응인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 육종, 골육종, 난소암, 유방암, NSCL 암종, 흑색종, 머리 및 목 암, 결장직장암, 중피종, 신암, 자궁내막암 및 폐암으로부터 선택된 암을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 난소암, NSCL 암종, 흑색종, 머리 및 목 암으로부터 선택된 암을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 추천된 투여량의 백금 배위착물 항종양제 및 추천된 투여량의 ET-743을 포함하는 매주 투여용 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 위한 약물의 제조시 백금 배위착물 항종양제의 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 위한 약물의 제조시 ET-743의 용도.
  18. 각 투여 단위가 적당한 양의 ET-743 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 1 사이클 이상을 위한 투여 단위의 ET-743의 공급, 및 투여 스케줄에 따라 ET-743을 투여하기 위한 인쇄된 지시서를 포함하는, ET-743과 병용하여 항종양 백금 항종양제를 투여하기 위한 의료 키트.
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ZA (1) ZA200509600B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD878432S1 (en) 2017-08-23 2020-03-17 Samsung Electronics Co., Ltd. Shelf for refrigerator

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
NZ525730A (en) * 2000-11-06 2004-12-24 Pharma Mar S Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
BR0213424A (pt) * 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
GB0202544D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
PT1689404E (pt) * 2003-11-13 2008-12-15 Pharma Mar Sau Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro
AU2004291037A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer
PT1720540E (pt) * 2004-02-18 2008-09-10 Gpc Biotech Ag Métodos de tratamento de tumores resistentes ou refractários
EP1768671A2 (en) * 2004-07-09 2007-04-04 Pharma Mar, S.A. Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1
CZ2004964A3 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
WO2006035244A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents
CN101119750B (zh) * 2004-10-26 2013-03-06 法马马私人股份有限公司 抗癌治疗
PL1658848T3 (pl) * 2004-10-29 2007-12-31 Pharma Mar Sa Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
US20100267732A1 (en) * 2007-10-19 2010-10-21 Pharma Mar, S.A. Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment
AU2008319767B8 (en) * 2007-10-29 2014-01-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo [1,2-C] imidazole derivatives for use in the prophylaxis or treatment of cancer which is refractory to known cancer therapies
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
CA2327468C (en) * 1998-04-06 2008-05-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Semi-synthetic ecteinascidins
MY130271A (en) * 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
EP1356097A2 (en) * 2000-08-11 2003-10-29 City of Hope The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr
NZ525730A (en) * 2000-11-06 2004-12-24 Pharma Mar S Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743
WO2002076459A1 (en) * 2001-03-06 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
BR0213424A (pt) * 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
US20040019027A1 (en) * 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
PT1689404E (pt) * 2003-11-13 2008-12-15 Pharma Mar Sau Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
PL1658848T3 (pl) * 2004-10-29 2007-12-31 Pharma Mar Sa Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD878432S1 (en) 2017-08-23 2020-03-17 Samsung Electronics Co., Ltd. Shelf for refrigerator

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