CN1853625A - 木犀草素与一种铂类化疗药物的联合 - Google Patents

木犀草素与一种铂类化疗药物的联合 Download PDF

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Abstract

本发明公开了木犀草素在制备一种与铂类化疗药物包括顺铂、奥沙利铂或卡铂联合以治疗肿瘤的药物中的用途。本发明还公开了上述用途中有用的药物组合物。

Description

木犀草素与一种铂类化疗药物的联合
技术领域
本发明涉及用于抗肿瘤的由一种黄酮类化合物与一种铂类化疗药物组成的组合物;本发明还涉及该化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
“化疗”是“化学药物治疗”的简称。目前化疗的概念一般被理解为“肿瘤的化疗”,即使用抗肿瘤化疗药物,采用某些措施和方案治疗肿瘤的方法。其中“铂类抗肿瘤化疗药物”具有相相似的抗肿瘤作用机理:主要的作用靶点位于DNA,可以通过形成DNA琏内交联、链间交联、DNA-蛋白质交联,破坏DNA的复制及抑制细胞分裂等作用来抑制肿瘤细胞的生长。常见的有:顺铂(cisplatin CDDP)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin,草酸铂,L-OH)、奈达铂(nedaplatin)、络铂(lobaplatin)等。作为同类化疗药物它们有着类似的抗肿瘤药理机理,也有着类似的毒副作用。
然而,常见的化疗药物如长春新碱、顺铂、甲氨喋呤、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶(5-Fu)等可产生注射局部疼痛、静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经病变等毒副作用。
为减少化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生,选择不同的化疗药物联合使用,已成为肿瘤化疗的重要手段之一。例如,临床上将顺铂与5-Fu、博来霉素或表鬼臼毒素等联合使用治疗食管癌。
“协同作用”(Synergistic Effect)是指两种药物联合使用时所产生的疗效大于相同剂量时两药单独使用时的疗效之和。根据中效原理(Joseph R.Bertino,Ting-Chao Chou,Chemotherapy:Synergism and Antagonism,Encyclopedia of Cancer,1996,Academic Press,Inc.),两药联合使用时的作用效果可通过“联合指数”(Combination Index,CI)进行判断:
CI = D 1 ( Dx ) 1 + D 2 ( Dx ) 2 + α × D 1 × D 2 ( Dx ) 1 × ( Dx ) 2
其中,D1、D2分别为药物1和药物2单独使用时,细胞增殖抑制率达到x%时的药物浓度;(Dx)1、(Dx)2为达到相同细胞增殖抑制率时混和物中药物1和药物2的浓度。
对相互独立的两种药物α=0;而互不独立的药物α=1。
当CI<1时,为协同作用,CI=1时,为相加作用;CI>1时,为拮抗作用。
由于动物体内试验很难类似体外试验方式,即多剂量,多浓度的药物作用模式。所以难于获得CI数值。故本领域的普通技术人员也有采用金氏公式的Q值计算和统计学处理后获得的显著性差异有否(p值)来作为对动物试验结果的判定(戴体均,中国药理学通报,1998,14(5):479-480):
Q=E(a+b)/Ea+Eb(1-Ea);
其中E为抑瘤率,当Q<0.85为拮抗,Q0.85~1.15之间为相加,Q>1.15为协同。
根据美国国立癌症研究所在1983年确立的抗肿瘤物质筛选的动物试验模式,用于小鼠体内移植瘤株的有:小鼠黑色素细胞瘤细胞株B16,小鼠纤维肉瘤细胞株M5076等固体肿瘤(实体肿瘤)瘤株;小鼠白血病细胞株L1210等血液系肿瘤瘤株。故本领域的普通技术人员多采用选用某种肿瘤瘤株来作为针对移植肿瘤的动物体内试验模式:如选用小鼠黑色素细胞瘤细胞株B16的小鼠动物试验来作为针对实体肿瘤的动物体内试验模式;选用小鼠白血病细胞株L1210的小鼠动物试验来作为针对血液系肿瘤的动物体内试验模式。通过结合体内外试验结果来判断待测物质是否具有抗肿瘤作用。
木犀草素(别名:黄色色素、黄示灵等;英文名:Luteolin),属于黄酮类化合物,可从一些植物如金银花、菊花等中提取得到。为黄色晶体,分子量286.2,熔点:328℃-330℃,微溶于水,溶于碱溶液。结构式如下:
Figure A20061007420900041
据文献报道,木犀草素具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗癌、解痉、祛痰、抑酶、利尿利胆的作用。
迄今未见有关木犀草素和化疗药物在抗肿瘤上具有协同作用的报道。
发明内容
本发明的问世部分地是基于这样一个意外的发现:木犀草素和一种铂类化疗药物包括顺铂、奥沙利铂和卡铂具有协同抗肿瘤作用;联合使用木犀草素和一种铂类化疗药物如顺铂、奥沙利铂或卡铂比起单用其中一种药物能产生更强的抗肿瘤作用。
本发明涉及一种木犀草素或其可药用盐在制备一种与铂类化疗药物包括顺铂、奥沙利铂和卡铂联合以治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明的第二个方面是涉及一种抗肿瘤的药物组合物,包括木犀草素和一种铂类化疗药物。
本发明还涉及一种治疗肿瘤的方法,其包括对需要进行治疗的哺乳动物使用有效量的一种铂类化疗药物和木犀草素组合物。
本发明的具体实施方式将在以下部分阐述。本发明的其他特点、目的和优势将通过以下阐述得以彰显。
具体实施方式:
本发明人研究发现,当本发明的木犀草素与一种铂类化疗药物包括但不限于:顺铂、奥沙利铂或卡铂先后或者同时给药时,可明显提高两者的抗肿瘤活性,具有协同作用;从而可减少两者的用量,降低其毒副作用。因此,本发明的木犀草素与一种铂类化疗药物包括但不限于:顺铂、奥沙利铂或卡铂可联合使用以治疗肿瘤。
如本发明所用,术语“治疗”是指基于治愈、缓解、改善、减轻、影响治疗对象疾病、症状、疾病体质(predisposition)的目的而给予需要进行治疗的哺乳动物联合使用本发明的木犀草素与一种铂类化疗药物。
术语“可药用盐”包括各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐;各种无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷(TRIS,tromethane)和N-甲基-葡萄糖胺。
本发明所引用参考资料的技术内容就其整体一并引入本文作为参考。
本发明的木犀草素可从金银花、菊花等植物中提取得到。本发明的木犀草素也可通过商业途径获得或者通过本领域的普通合成技术制得或者通过微生物的作用制得。用于分离或合成本发明的木犀草素的化学品包括溶剂、试剂、催化剂、保护基团试剂、去保护基团试剂。所述分离与合成还可以包括加入或去除适宜的保护基团以最终得到所需木犀草素的步骤。用于制备本发明的木犀草素的合成化学转化和基团保护(去保护)的方法对本领域的普通技术人员来说是公知的,可参见R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Green and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999),L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续著作。
本发明涉及使用两种成分(木犀草素与一种铂类化疗药物包括但不限于:顺铂、奥沙利铂或卡铂)的组合物的治疗方法。这两种成分可以同时或先后给药,或将木犀草素及一种铂类化疗药物在一种可药用载体中制成一种药物组合物使用。该药物组合物的成分可以任何方便的肠道或非肠道途径给药的剂型分别或一起给药。肠道给药制剂包括但不限于:胶囊、片剂、乳剂、水悬浮剂、胶体液、溶液、微胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂、粉剂。常用于胶囊剂的可药用载体包括乳糖和干玉米淀粉。常用于片剂的可药用载体包括乳糖和玉米淀粉,通常还会加入硬脂酸镁等润滑剂。当制成口服水悬浮剂和/或乳剂时,本发明的药物组合物可悬浮或溶解于油相里并与乳化剂或悬浮剂相结合。如果需要,也可以加入一些甜味剂和/或香味剂和/或增色剂。
非肠道给药途径包括皮下、皮内、动脉、静脉、肌肉、关节、滑液、胸骨、鞘内、病灶内、颅内注射或滴注。其它给药途径可包括局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、粘膜、气管或尿道。此外,本发明的药物组合物还可以通过气雾吸入或植入蓄积或针刺等方式给药。
本发明的药物组合物可被制成无菌注射剂,如无菌水相或油相悬浮液。该悬浮液可按本领域的常规方法,使用适宜的分散剂或湿润剂(如Tween 80)及悬浮剂等制得。其还可以是在可肠道外给药的无毒稀释剂或溶剂中的水溶液或悬浮液,如在1,3-丁二醇中的溶液。相关的可用载体或溶剂包括甘露醇、水、林格氏液、等渗氯化钠等,还可能含有土温类或丙二醇等增溶剂。另外,无菌的固定油(bland fixed oil)常被作为溶剂或悬浮剂的媒介,因而包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的多种柔和的固定油均适用。脂肪酸,如十八烯酸及其甘油酯衍生物(如橄榄油或蓖麻油,特别是其聚氧乙烯基衍生物)等可用于制备所述注射剂。所述油溶液或悬浮液还可包含一种长链的乙醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的其他分散剂,此类物质常用于制备可药用乳剂和/或悬浮剂。其它一些制剂常用的表面活性剂如Tweens或Spans和/或其他类似的乳化剂或生物利用度促进剂等也同样可用于制备本发明的制剂。
本发明的药物组合物可制成栓剂通过直肠给药,方法是将本发明的药物组合物与适宜的非刺激性赋形剂混合,后者在室温下为固体而在直肠温度下为液体,因而该栓剂可溶解于直肠中并释放出活性成份。此类赋形剂包括但不限于:可可油、蜂蜡和聚乙烯。本发明的药物组合物的局部给药制剂(如油膏)可直接用于患处。此类局部制剂含有活性成份及可药用载体,后者包括但不限于:矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化腊或水。另外,本发明的药物组合物还可制成洗剂或油剂。适用的载体包括但不限于:矿物油、三梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸腊酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇或水。本发明的药物组合物还可制成灌肠剂等用于直肠局部给药。
局部透皮贴剂亦在本发明的保护范围之内。本发明的药物组合物亦可经鼻喷雾或者吸入给药,即按本领域的常规方法,使用苯甲基乙醇或其他防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂制得盐溶液。
本发明的药物组合物还可通过植入给药。采用植入给药方式可达到在给药对象体内持续,定时释放本发明的药物组合物的效果。另外,植入给药还能在局部组织和器官定位给药(Negrin et al.,Biomaterials 22(6):563,2001)定时释放技术亦可用于本发明的药物组合物的给药中,如基于聚合体技术的定时释药胶囊、缓释技术和制剂包裹技术(如聚合体和脂质体)等。
贴剂同样包括在本发明的保护范围之内。其包括基层(如聚合体、布、纱和绷带)和本发明的药物组合物。基层的一边可设有一保护层以防止活性成份的流出。所述贴剂还可含有一用于固定的粘合剂,后者可以是一种自然的或者合成的物质,当其与给药对象的皮肤接触时可暂时粘附于皮肤上。粘合剂可以是防水的。
“可药用载体”不会破坏本发明的药物组合物的药学活性,同时其有效用量,即能够起到药物载体作用时的用量对人体无毒。“可药用载体”包括但不限于:离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温(Tweens)或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活化剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二纳、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、环糊精如α-、β-及γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的药物组合物的药物传递。
本发明的药物组合物所含的木犀草素与一种铂类化疗药物包括但不限于:顺铂、奥沙利铂或卡铂的协同作用的有效范围(摩尔浓度比)已通过合适的体外试验(in vitro assay)得以验证。作为一种常用的肿瘤化疗药物,顺铂、卡铂和奥沙利铂的常规用量及给药途径如下:顺铂15-35毫克/平方米(人体表面积)连续用药数日,也有70-100毫克/平方米单次用药;卡铂300-400毫克/平方米单次用药或分数次数日给药;奥沙利铂85-135毫克/平方米单次用药。尚未见有关木犀草素临床抗肿瘤剂量及其适宜的给药途径的文献报道。所使用的组合物中任何成分的准确用量在临床实际使用过程中可根据所用化合物的效力、病人的年龄、体重、身体状况和病人的敏感性等来确定。本领域的普通技术人员亦应知如何通过本领域的常规技术,按照本发明公开的摩尔浓度比,将木犀草素与顺铂、奥沙利铂或卡铂混合在一起,制备本发明的具有肿瘤治疗作用的药物组合物。
为了便于理解本发明,特列举以下实施例。其作用应被理解为是对本发明的诠释而绝非对本发明的任何形式的限制。
实施例1  木犀草素对顺铂(CDDP)在抗肝癌细胞上的协同作用
人肝癌细胞株HepG2,将细胞株悬浮在含有10%(小)牛胎儿血清的细胞培养液中,以5×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后,加入木犀草素,并与顺铂以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。最终浓度:木犀草素0.3-200μg/ml,顺铂:0.3-3μg/ml。再继续培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用木犀草素和顺铂时对HepG2增殖的抑制率,用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的HepG2细胞增殖抑制率,以及联合用药指数值见表1:
                               表1
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀1   15±2.2
  木犀2   27.75±3
  木犀4   50.7±3
  木犀8   72.5±3.2
  木犀16   87.2±3.1
  Pt1   15.2±2
  Pt2   32.8±3
  Pt4   40.9±3.5
  Pt8   72.9±3
  Pt1+木犀1   31.9±2.3   0.9
  Pt2+木犀2   55±2   0.85
  Pt4+木犀4   95±2   0.2
  Pt8+木犀8   99±3.5   0.11
  Pt1+木犀2   47.9±2   0.8
  Pt2+木犀4   75.75±3   0.63
  Pt4+木犀8   99±3.7   0.1
  Pt1+木犀4   70.82±3.2   0.65
  Pt2+木犀8   92±3.5   0.3979
  Pt4+木犀16   99±2.9   0.155
  Pt8+木犀32   99±3.8   0.311
  Pt1+木犀10   92±3   0.447
  Pt2+木犀20   99±2   0.177
  Pt4+木犀40   99±3   0.36
注:木犀=木犀草素;Pt=顺铂(CDDP)
结论:
表1显示木犀草素与顺铂(CDDP)在对HepG2联合用药时,当顺铂与木犀草素的摩尔浓度比为1∶1、1∶2、1∶4,1∶10时呈现出良好的协同作用效果。
实施例2  木犀草素对顺铂(CDDP)在抗肺癌细胞上的协同作用
人肺癌细胞株A549,将细胞株悬浮在含有10%(小)牛胎儿血清的细胞培养液中,以5×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后,加入木犀草素,并与顺铂以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。最终浓度:木犀草素0.3-200μg/ml,顺铂:0.3-3μg/ml。再继续培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用木犀草素和顺铂时对A549增殖的抑制率,用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的A549细胞增殖抑制率,以及联合用药指数值见表2:
                                表2
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀2.5   4.01±3
  木犀5   10.01±3.2
  木犀10   28.03±4.1
  木犀20   49.37±3.7
  木犀40   68.67±3
  Pt1   0.01±2
  Pt2   29.8±3.2
  Pt4   32.85±3.7
  Pt8   44.1±2.9
  Pt1+木犀2.5   23.53±3.5   0.55
  Pt2+木犀5   64.22±3.2   0.38
  Pt4+木犀10   73.11±2.7   0.5957
  Pt8+木犀20   88.5±4.1   0.6475
  Pt1+木犀5   37.33±3.2   0.534
  Pt2+木犀10   75±3.2   0.48
  Pt4+木犀20   77.7±3.9   0.7126
  Pt8+木犀40   90.7±2.5   0.7584
  Pt1+木犀10   62.7±2.9   0.4429
  Pt2+木犀20   70±3   0.7168
  Pt4+木犀40   85±2.7   0.81
注:木犀=木犀草素;Pt=顺铂(CDDP)
结论:
表2显示木犀草素与顺铂(CDDP)在对A549联合用药时,当顺铂与木犀草素的摩尔浓度比为1∶2.5、1∶5、1∶10时呈现出良好的协同作用效果。
实施例3  木犀草素对顺铂(CDDP)在抗胃癌细胞上的协同作用
人胃癌细胞株MKN28,将细胞株悬浮在含有10%(小)牛胎儿血清的细胞培养液中,以5×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后,加入木犀草素,并与顺铂以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。最终浓度:木犀草素0.3-200μg/ml,顺铂:0.3-3μg/ml。再继续培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用木犀草素和顺铂时对MKN28增殖的抑制率,用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的MKN28细胞增殖抑制率,以及联合用药指数值见表3:
                                  表3
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀2.5   0.34±2
  木犀5   0.9±2
  木犀10   46.2±3.2
  木犀20   67.22±2.7
  木犀40   80.88±3.2
  Pt1   16.32±3.5
  Pt2   18.83±3.7
  Pt4   38.01±3.5
  Pt8   61.51±4.2
  Pt1+木犀2.5   15.92±3   1.087
  Pt2+木犀5   21.84±3.2   1.56
  Pt4+木犀10   56.6±2   1.02
  Pt8+木犀20   87.3±3.7   0.778
  Pt1+木犀5   27±3.8   0.829
  Pt2+木犀10   53.9±3   0.816
  Pt4+木犀20   75.1±2   0.98
  Pt8+木犀40   93.52±2   0.9672
  Pt1+木犀10   60.33±3.2   0.479
  Pt2+木犀20   73.04±2.3   0.91
  Pt4+木犀40   93±3.3   0.95
注:木犀=木犀草素;Pt=顺铂(CDDP)
结论:
表3显示木犀草素在与顺铂(CDDP)在对MKN28联合用药时,当顺铂与木犀草素的摩尔浓度比为1∶2.5、1∶5、1∶10时呈现出良好的协同作用效果。
实施例4  木犀草素对顺铂(CDDP)在抗大肠癌细胞株上的协同作用
人大肠癌细胞株HCT116,将细胞株悬浮在含有10%(小)牛胎儿血清的细胞培养液中,以5×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后,加入木犀草素,并与顺铂以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。最终浓度:木犀草素0.3-200μg/ml,顺铂:0.3-3μg/ml。再继续培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用木犀草素和顺铂时对HCT116增殖的抑制率,用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的HCT116细胞增殖抑制率,以及联合用药指数值见表4:
                                表4
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀2.5   8±2
  木犀5   19.1±3
  木犀10   37.7±3
  木犀20   49±3.2
  木犀40   56.85±3.5
  Pt1   15±3.8
  Pt2   30.1±3
  Pt4   48.3±4.2
  Pt8   70.85±3.8
  Pt1+木犀2.5   10.85±2.3   2.255
  Pt2+木犀5   48.1±3.5   0.76
  Pt4+木犀10   75.1±2.5   0.55
  Pt8+木犀20   92.8±2.9   0.32
  Pt1+木犀5   39.2±2.8   0.689
  Pt2+木犀10   63±3   0.575
  Pt4+木犀20   79.6±2   0.55
  Pt8+木犀40   89.2±2.5   0.568
  Pt1+木犀10   61±3   0.447
  Pt2+木犀20   74.11±2.9   0.51
  Pt4+木犀40   88±2   0.429
注:木犀=木犀草素;Pt=顺铂(CDDP)
结论:
表4显示木犀草素在与顺铂(CDDP)在对HCT116联合用药时,当顺铂与木犀草素的摩尔浓度比在1∶2.5,1∶5,1∶10时呈现出良好的协同作用效果。
实施例5  木犀草素对顺铂(CDDP)在抗食道癌上的协同作用
人食道癌细胞株TE2,将细胞株悬浮在含有10%(小)牛胎儿血清的细胞培养液中,以5×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后,加入木犀草素,并与顺铂以不同摩尔浓度比混合加入培养液里。最终浓度:木犀草素0.3-200μg/ml,顺铂:0.3-3μg/ml。再继续培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用木犀草素和顺铂时对HE2增殖的抑制率,用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值(CI)法进行数据分析。
单独用药和联合用药时的TE2细胞增殖抑制率,以及联合用药指数值见表5:
                               表5
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀2.5   7.4±2
  木犀5   17.8±3
  木犀10   45±4.2
  木犀20   67.75±3.2
  木犀40   79.22±2.8
  Pt1   15.2±3
  Pt2   30.37±2.7
  Pt4   45.8±3
  Pt8   72.1±3
  Pt1+木犀2.5   22.5±2.5   1.1
  Pt2+木犀5   64.8±2.7   0.5472
  Pt4+木犀10   73.02±3.2   0.82
  Pt8+木犀20   92.1±2   0.5477
  Pt1+木犀5   49.15±2   0.6325
  Pt2+木犀10   76.7±3   0.515
  Pt4+木犀20   86.2±3.2   0.6446
  Pt8+木犀40   92.1±2.9   0.81
  Pt1+木犀10   72.25±3.5   0.497
  Pt2+木犀20   81.86±3.7   0.669
  Pt4+木犀40   95±2   0.4786
注:木犀=木犀草素;Pt=顺铂(CDDP)
结论:
表5显示木犀草素在与顺铂(CDDP)在对TE2联合用药时,当顺铂与木犀草素的摩尔浓度比在1∶2.5,1∶5,1∶10时呈现出良好的协同作用效果。
实施例6  木犀草素联合顺铂(CDDP)对移植性肿瘤的抗肿瘤协同作用
将B16黑色素瘤细胞株在体外培养两代后,以2×106细胞/只接种于实验动物雌性C57BL/6(体重在20克左右)小鼠腋下皮下。接种后第二天随机分组,并按0.1ml/10g体重开始给药。木犀草素(陕西慧科植物开发有限公司),并与顺铂(Sigma公司产品)以单独给药,联合给药等不同的给药方式分组进行抗肿瘤试验。每组的实验动物均为10只。给药前测定动物体重,试验第15日称动物体重后脱颈处死,剥取瘤块组织称重。抑瘤率的测定按计算公式;抑瘤率=(1-治疗组瘤重/空白对照组瘤重)×100%计算瘤重抑制率和进行统计学(t检验)处理。并按照金氏公式计算出Q值。
试验结果见表6:
表6单独用药和联合顺铂用药时对移植B16黑色素瘤的动物试验结果
 分组   剂量mg/kg   给药日程   体重减少率%   瘤重(g)均值±SD   抑瘤率%   动物数(只)始/末
 对照组顺铂木犀木犀木犀顺铂+木犀顺铂+木犀顺铂+木犀   -2510202+52+102+20 2-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-10   <0<5<5<5<5<5<5<5   2.65±0.221.59±0.282.535±0.222.328±0.152.035±0.101.33±0.071.27±0.091.118±0.119 404.312.1523.249.8*##52**##57.8**#   10/1010/1010/1010/1010/1010/1010/1010/10
木犀=木犀草素
给药方式:顺铂;腹腔,木犀草素;腹腔给药
*与单用顺铂组相比P<0.05
**与单用顺铂组相比P<0.01
#Q值显示相加作用
##Q值显示协同作用
试验结果可见木犀草素和顺铂合用时体现了明显的抗肿瘤增效作用。顺铂+木犀草素5mg/kg,顺铂+木犀草素10mg/kg,顺铂+木犀草素20mg/kg各组与单用顺铂组相比较都具有统计学上显著差异。Q值也显示出具有相加和协同作用。动物试验结果明显地支持了体外试验的结果,即木犀草素和顺铂在1∶2.5~1∶10浓度比附近的区域具有比较明显的协同用药效果。从动物体重变化可以看到,各合用组未见有任何毒性增强趋势。
综合动物试验可见;木犀草素和顺铂具有良好的协同抗肿瘤作用。
实施例7  木犀草素联合奥沙利铂(草酸铂)在人肿瘤细胞株体外生长抑制的协同作用
将各类人肿瘤细胞株细胞悬浮在含有10%(小)牛胎儿血清的细胞培养液中,以5×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后,加入木犀草素(陕西慧科植物开发有限公司),并与奥沙利铂(Sigma公司产品)以不同浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用木犀草素和奥沙利铂时对细胞增殖的抑制率,用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值(CI)法进行数据分析。当CI<1时,为协同作用,CI=1时,为相加作用;CI>1时,为拮抗作用。
各人肿瘤细胞株为:人大肠癌细胞HCT116          表7
                  人肺癌细胞株A549            表8
                  人胃癌细胞株MKN45           表9
单独用药和联合用药时的细胞增殖抑制率,以及联合用药指数值见表7:
表7  木犀草素单独用药和联合奥沙利铂用药时的HCT116细胞增值抑制率,以及联合用
药指数
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀2.5   7±2.7
  木犀5   18±3
  木犀10   38.7±4.1
  木犀20   57±3.5
  木犀40   67±2.7
  奥铂1   32.2±3.2
  奥铂2   49.7±2.9
  奥铂4   59.8±3.2
  奥铂8   67±3.2
  奥铂1+木犀5   42±2.2   1
  奥铂2+木犀10   67.7±2.9   0.574
  奥铂4+木犀20   82.2±3.5   0.487
  奥铂8+木犀40   92±2   0.387
  奥铂0.5+木犀5   39±2   0.785
  奥铂1+木犀10   57±3   0.705
  奥铂2+木犀20   79.8±3.2   0.465
  奥铂4+木犀40   90.2±2.9   0.418
  奥铂0.5+木犀7.5   45.2±3.2   0.753
  奥铂1+木犀15   75.8±3.2   0.4
  奥铂2+木犀30   92.8±2.8   0.221
表8木犀草素单独用药和联合奥沙利铂用药时的A549细胞增值抑制率,以及联合用药指数
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀2.5   4.01±3
  木犀5   10.01±3.2
  木犀10   28.03±4.1
  木犀20   49.37±3.5
  木犀40   68.67±2.7
  奥铂1   27.8±3.1
  奥铂2   39±3.9
  奥铂4   50.2±3.5
  奥铂8   79±3.2
  奥铂0.5+木犀2.5   15±3.2   1.288
  奥铂1+木犀5   32±3.9   1.1
  奥铂2+木犀10   62±3.2   0.77
  奥铂4+木犀20   87±2.9   0.481
  奥铂0.5+木犀5   17±2.8   1.478
  奥铂1+木犀10   42±3.2   1
  奥铂2+木犀20   77±3.2   0.627
  奥铂4+木犀40   95±2.9   0.332
  奥铂0.5+木犀7.5   47±3.5   0.575
  奥铂1+木犀15   72±3.2   0.5
  奥铂2+木犀30   92.9±2.9   0.3
表9木犀草素单独用药和联合奥沙利铂用药时的MKN45细胞增值抑制率,以及联合用药指数
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀2.5   5±3.2
  木犀5   12.5±3.1
  木犀10   46.2±3.5
  木犀20   67.22±3.2
  木犀40   80.88±2.9
  奥铂1   30±3.2
  奥铂2   45±3.5
  奥铂4   52±3.5
  奥铂8   69±3.5
  奥铂0.5+木犀2.5   18±3.5   1.7
  奥铂1+木犀5   39±3.5   1
  奥铂2+木犀10   69±3.7   0.665
  奥铂4+木犀20   92±2.9   0.373
  奥铂0.5+木犀5   20.5±2.9   1.8
  奥铂1+木犀10   51±3.5   1
  奥铂2+木犀20   82±3.5   0.652
  奥铂4+木犀40   95±3.2   0.5
  奥铂0.5+木犀7.5   45±3.2   0.815
  奥铂1+木犀15   72±3.5   0.692
  奥铂2+木犀30   92.8±2.8   0.472
注:木犀=木犀草素;奥铂=奥沙利铂
抑制率%;均值±SD,n=3
当CI<1时,为协同作用,CI=1时,为相加作用;CI>1时,为拮抗作用。
表7-9显示在此浓度比附近的区域(1∶5~1∶15)内均有良好的联合用药指数,可以明显地表明木犀草素与奥沙利铂在对人大肠癌细胞株HCT116、人肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株MKN45都具有良好的联合用药效果。
实施例8  木犀草素对奥沙利铂在抗移植性肿瘤上的协同作用
将B16黑色素瘤细胞株在体外培养两代后,以2×106细胞/只接种于实验动物雌性C57BL/6(体重在20克左右)小鼠腋下皮下。接种后第二天随机分组,并按0.1ml/10g体重开始给药。木犀草素(陕西慧科植物开发有限公司),并与奥沙利铂(Sigma公司产品)以单独给药,联合给药等不同的给药方式分组进行抗肿瘤试验。每组的实验动物均为10只。给药前测定动物体重,试验第15日称动物体重后脱颈处死,剥取瘤块组织称重。抑瘤率的测定按计算公式;抑瘤率=(1-治疗组瘤重/空白对照组瘤重)×100%。计算瘤重抑制率和进行统计学(t检验)处理。并按照金氏公式计算出Q值。
试验结果见表10:
表10单独用药和联合奥沙利铂用药时对移植B16黑色素瘤的动物试验结果
 分组   剂量mg/kg   给药日程   体重减少率%   瘤重(g)均值±SD   抑瘤率%   动物数(只)始/末
 对照组奥铂木犀木犀木犀奥铂+木犀奥铂+木犀   -21020302+102+20 2-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-10   <0<5<5<5<5<5<5   2.65±0.221.62±0.252.328±0.152.035±0.101.58±0.051.32±0.081.219±0.06 38.912.1523.24048**#54**#   10/1010/1010/1010/1010/1010/1010/10
 奥铂+木犀   2+30   2-4,8-10   <5   1.115±0.116   58**#   10/10
木犀=木犀草素;奥铂=奥沙利铂
给药方式:奥沙利铂;腹腔,木犀草素;腹腔给药
**与单用奥沙利铂组相比P<0.01
#Q值显示相加作用
试验结果可见木犀草素和奥沙利铂合用时体现了明显的抗肿瘤增效作用。奥沙利铂+木犀草素10mg/kg,奥沙利铂+木犀草素20mg/kg,奥沙利铂+木犀草素30mg/kg各组与单用奥沙利铂组相比较都具有统计学上显著差异。Q值也显示出具有相加作用。动物试验结果明显地支持了体外试验的结果,即木犀草素对和奥沙利铂在1∶5~1∶15浓度比附近的区域具有比较明显的协同用药效果。从动物体重变化可以看到,各合用组未见有任何毒性增强趋势。
综合动物试验可见;木犀草素和奥沙利铂具有良好的协同抗肿瘤作用。
实施例9  木犀草素联合卡铂在人肿瘤细胞株体外生长抑制的协同作用
将人肺癌细胞株细胞A549悬浮在含有10%(小)牛胎儿血清的细胞培养液中,以5×103/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后,加入木犀草素(陕西慧科植物开发有限公司),并与卡铂(Sigma公司产品)以不同浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐(MTT)法染色并计算单用及联用木犀草素和卡铂时对细胞增殖的抑制率,用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值(CI)法进行数据分析。当CI<1时,为协同作用,CI=1时,为相加作用;CI>1时,为拮抗作用。
单独用药和联合用药时的细胞增殖抑制率,以及联合用药指数值见表11:表11木犀草素单独用药和联合卡铂用药时的A549细胞增值抑制率,以及联合用药指数
  单剂药物作用浓度(μm)   联合药物作用浓度(μm)   细胞生长抑制率(%)   联合用药系数值(CI)
  木犀2.5   1±3.5
  木犀5   9±3.2
  木犀10   22±3.2
  木犀20   49±3.8
  木犀40   77±2.7
  卡铂2.5   5±3.2
  卡铂5   12±3.2
  卡铂10   25±3.2
  卡铂20   52±3.2
  卡铂40   87±3.5
  卡铂2.5+木犀2.5   7±3.2   1.16
  卡铂5+木犀5   32±3.2   0.8
  卡铂10+木犀10   59±3.9   0.915
  卡铂20+木犀20   87±2.7   0.97
  卡铂2.5+木犀5   12±2.7   1.17
  卡铂5+木犀10   42±2.7   0.96
  卡铂10+木犀20   72±3.5   1
  卡铂20+木犀40   92±3.2   0.88
  卡铂5+木犀2.5   17±3.2   1
  卡铂10+木犀5   59±3.2   0.7
  卡铂20+木犀10   82±3.2   0.82
  卡铂40+木犀20   92±2.8   0.88
注:木犀=木犀草素
抑制率%;均值±SD,n=3
当CI<1时,为协同作用,CI=1时,为相加作用;CI>1时,为拮抗作用。
表16显示出在卡铂对和木犀草素对A549细胞株的IC50之摩尔浓度比约为(1∶1),显示在此浓度比附近的区域(1∶2~2∶1)内均有良好的联合用药指数,可以明显地表明与卡铂和木犀草素对人肺癌细胞株A549具有良好的联合用药效果。
实施例10木犀草素联合卡铂对移植性肿瘤的抗肿瘤协同作用
将B16黑色素瘤细胞株在体外培养两代后,以2×106细胞/只接种于实验动物雌性C57BL/6(体重在20克左右)小鼠腋下皮下。接种后第二天随机分组,并按0.1ml/10g体重开始给药。木犀草素(陕西慧科植物开发有限公司),并与卡铂(Sigma公司产品)以单独给药,联合合给药等不同的给药方式分组进行抗肿瘤试验。每组的实验动物均为10只。给药前测定动物体重,试验第15日称动物体重后脱颈处死,剥取瘤块组织称重。抑瘤率的测定按计算公式;抑瘤率=(1-治疗组瘤重/空白对照组瘤重)×100%计算瘤重抑制率和进行统计学(t检验)处理。并按照金氏公式计算出Q值。
试验结果见表12
表12单独用药和联合卡铂用药时对移植B16黑色素瘤的动物试验结果
 分组   剂量mg/kg   给药日程   体重减少率%   瘤重(g)均值±SD   抑瘤率%   动物数(只)始/末
 对照组卡铂木犀木犀木犀卡铂+木犀卡铂+木犀卡铂+木犀   -7510207+57+107+20 2-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-102-4,8-10   <0<5<5<5<5<5<5<5   2.65±0.221.65±0.252.535±0.222.328±0.152.035±0.101.35±0.071.23±0.071.018±0.126 37.74.312.1523.249**##53.58**##61.58**##   10/1010/1010/1010/1010/1010/1010/1010/10
木犀=木犀草素
给药方式:卡铂;腹腔,木犀草素;腹腔给药
**与单用卡铂组相比P<0.01
#Q值显示相加作用
##Q值显示协同作用
试验结果可见木犀草素和卡铂合用时体现了明显的抗肿瘤增效作用。卡铂+木犀草素5mg/kg,卡铂+木犀草素10mg/kg,卡铂+木犀草素20mg/kg各组与单用卡铂组相比较都具有统计学上显著差异。Q值也显示出具有相加和协同作用。动物试验结果明显地支持了体外试验的结果,即木犀草素对和卡铂在1∶2~2∶1浓度比附近的区域具有比较明显的协同用药效果。从动物体重变化可以看到,各合用组未见有任何毒性增强趋势。
综合动物试验可见;木犀草素和卡铂具有良好的协同抗肿瘤作用。
上文所列的各相关文献均以全篇引入本申请作为参考。本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而,应理解的是,在不偏离本发明精神之前提下,本领域技术人员可对其进行等同变换和修饰。它们的范围也包括在所附的权利要求中。

Claims (18)

1.木犀草素或其可药用盐在制备一种与铂类化疗药物联合以治疗肿瘤的药物中的用途。
2.权利要求1的用途,其中所述铂类化疗药物选自顺铂、奥沙利铂和卡铂。
3.权利要求2的用途,其中当所述铂类化疗药物为顺铂时,所述肿瘤选自黑色素瘤、肝癌、肺癌、大肠癌、胃癌、食道癌和其他实体瘤。
4.权利要求2的用途,其中当所述铂类化疗药物为奥沙利铂时,所述肿瘤选自黑色素瘤、大肠癌、肺癌、胃癌和其他实体瘤。
5.权利要求2的用途,其中当所述铂类化疗药物为卡铂时,所述肿瘤选自黑色素瘤、肺癌和其他实体瘤。
6.一种治疗肿瘤的药物组合物,包括权利要求1的木犀草素和一种铂类化疗药物。
7.权利要求6的药物组合物,其中所述铂类化疗药物选自顺铂、奥沙利铂和卡铂。
8.权利要求7的药物组合物,其中当所述铂类化疗药物为顺铂时,所述顺铂和木犀草素的摩尔浓度比为1∶2.5至1∶10。
9.权利要求8的药物组合物,其中所述肿瘤为实体瘤。
10.权利要求8的药物组合物,其中所述肿瘤为黑色素瘤。
11.权利要求7的药物组合物,其中当所述铂类化疗药物为奥沙利铂时,所述奥沙利铂和木犀草素的摩尔浓度比为1∶5至1∶15。
12.权利要求11的药物组合物,其中所述肿瘤为实体瘤。
13.权利要求11的药物组合物,其中所述肿瘤为黑色素瘤。
14.权利要求7的药物组合物,其中当所述铂类化疗药物为卡铂时,所述卡铂和木犀草素的摩尔浓度比为1∶2至2∶1。
15.权利要求14的药物组合物,其中所述肿瘤为实体瘤。
16.权利要求14的药物组合物,其中所述肿瘤为黑色素瘤。
17.权利要求6~16的任一药物组合物的制备方法,该方法包括将一种铂类化合物与权利要求1的木犀草素混合。
18.权利要求17的方法,其中所述铂类化合物选自顺铂、奥沙利铂和卡铂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102697768A (zh) * 2012-06-07 2012-10-03 中国人民解放军第二军医大学 一类木犀草素类似黄酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
CN101456881B (zh) * 2007-12-13 2012-10-17 北京嘉事联博医药科技有限公司 木犀草素及其衍生物的铂类配合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789000A (en) * 1994-11-14 1998-08-04 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum
AP2001002109A0 (en) * 1998-09-25 2001-03-31 Warner Lambert Co Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin.
US7326734B2 (en) * 2003-04-01 2008-02-05 The Regents Of The University Of California Treatment of bladder and urinary tract cancers

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101456881B (zh) * 2007-12-13 2012-10-17 北京嘉事联博医药科技有限公司 木犀草素及其衍生物的铂类配合物、制备方法及其应用
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