CN1785208A - 杂多钒酸盐抗肿瘤药物及其合成方法 - Google Patents

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CN1785208A CN 200510017216 CN200510017216A CN1785208A CN 1785208 A CN1785208 A CN 1785208A CN 200510017216 CN200510017216 CN 200510017216 CN 200510017216 A CN200510017216 A CN 200510017216A CN 1785208 A CN1785208 A CN 1785208A
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Abstract

本发明属于化学合成药物及其合成方法，涉及到杂多钒酸盐的抗肿瘤药物及其合成方法。本发明是利用杂多化合物的特性，借助于分子自组装，采用有机－无机杂化方法，合成了杂多钒酸盐的抗肿瘤药物。本发明抗肿瘤活性高、毒性低、价格低廉，制备方法简单，有利于推广应用。

Description

杂多钒酸盐抗肿瘤药物及其合成方法
技术领域
本发明属于化学合成药物及其合成方法，涉及到杂多酸[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14]化学药物及其合成方法。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率现已占所有疾病死亡率的第二位。目前肿瘤的治疗一般有手术治疗、放射治疗和化学治疗等，但在很大程度上仍以化学治疗为主。现有的抗肿瘤药物虽然能治愈部分肿瘤，对大多数肿瘤也有一定疗效，但存在治疗效率低，选择性差，毒副作用大及癌细胞耐药等问题，因此对现有临床疗效但副作用较大的抗癌药物的化学修饰以寻找高效、低毒、特异的抗肿瘤药物是目前肿瘤药物研究的当务之急。
杂多化合物属于多金属氧簇化合物，其药物化学研究七十年代就有报道，八十年代法国Jasmin等报道(NH4)17[NaSb9W21O86]14H2O(HPA-23)可抑制由病毒诱发的肿瘤，如抑制鼠的白血病和肉瘤病毒。八十年代末匈牙利的Jozsef在抗癌专利药方中首次使用了(NH4)6[Mo7O24]6H2O作为抗癌药物。九十年代日本Yamase等提出(NH3Pr i)6[Mo7O24]3H2O(PM-8)抗肿瘤作用的氧化还原机理。二○○○年王晓红等报道β-(NBu4)7[(CpTi)3SiW9O37]的体内外抗肿瘤作用。近年来，许多研究者根据杂多化合物的特点设计合成了一些杂多化合物与生物小分子如氨基酸，嘧啶及二肽等结合生成有机-无机杂化的具有一定生物学活性的新型化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤活性高、毒性低、价格低廉的杂多钒酸盐抗癌药物。
利用杂多化合物的特性，借助于分子自组装，采用有机-无机杂化方法，合成了在现有的[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14]的抗癌药物。制备上述药物的方法如下：0.25-0.4g V2O5和0.2-0.5mL磷酸共同溶解于20-50mL水中，在剧烈搅拌下pH值调至6.0-7.0之间，其中pH以6.5为佳，然后在70℃-90℃下加热1-1.5小时，冷却后过滤，滤液放置室温，两周后析出黑色晶体。过滤，水洗，在空气中干燥。产率64％。
附图说明
图1为杂多钒酸盐抗肿瘤药物单元结构图：
图2为杂多钒酸盐抗肿瘤药物的二维层状结构图
具体实施方式
杂多钒酸盐抗肿瘤药物的制备方法实施例1：
0.36g V2O5和0.3mL磷酸共同溶解于22mL水中，在剧烈搅拌下pH值调至6.5，然后在80℃下加热1.2小时，冷却后过滤，滤液放置室温，两周后析出黑色晶体。过滤，水洗，在空气中干燥。产率64％。元素分析：Calc.for C4H12N3O14V6(M＝631.81)：C，7.60；H，1.92；N，6.65；V，48.38％.Found：C，7.2；H，1.7；N，6.8；V，48.4％.FT/IR data(cm-1)：1636(w)，1497(m)，1435(m)，1411(w)，1392(s)，1252(m)，1106(s)，1062(w)，935(s)，910(s)，834(s)，732(w)，6940m)，662(w)，564(m)，525(m).
杂多钒酸盐抗肿瘤药物的制备方法实施例2：
0.25g V2O5和0.2mL磷酸共同溶解于20mL水中，在剧烈搅拌下pH值调至6.0，然后在70℃下加热1小时，冷却后过滤，滤液放置室温，两周后析出黑色晶体。过滤，水洗，在空气中干燥。产率63％。元素分析：Calc.for C4H12N3O14V6(M＝631.81)：C，7.60；H，1.92；N，6.65；V，48.38％.Found：C，7.2；H，1.7；N，6.8；V，48.4％.FT/IR data(cm-1)：1636(w)，1497(m)，1435(m)，1411(w)，1392(s)，1252(m)，1106(s)，1062(w)，935(s)，910(s)，834(s)，732(w)，6940m)，662(w)，564(m)，525(m).
杂多钒酸盐抗肿瘤药物的制备方法实施例3：
0.4g V2O5和0.5mL磷酸共同溶解于50mL水中，在剧烈搅拌下pH值调至7.0，然后在90℃下加热1.5小时，冷却后过滤，滤液放置室温，两周后析出黑色晶体。过滤，水洗，在空气中干燥。产率63％。元素分析：Calc.for C4H12N3O14V6(M＝631.81)：C，7.60；H，1.92；N，6.65；V，48.38％.Found：C，7.2；H，1.7；N，6.8；V，48.4％.FT/IR data(cm-1)：1636(w)，1497(m)，1435(m)，1411(w)，1392(s)，1252(m)，1106(s)，1062(w)，935(s)，910(s)，834(s)，732(w)，6940m)，662(w)，564(m)，525(m).
单晶数据收集
块状晶体尺寸为0.22×0.24×0.33mm3小型的粘在玻璃丝上，单晶数据用Rigaku R-AXISRAPID IP diffractometer衍射仪，钼靶，收集角度2.50°＜θ＜27.48°，共收集数据衍射数据3317，独立衍射点1947个。结构用直接法用SHELX-97软件解析，吸收校正为经验吸收校正，所有非氢原子进行各向异性，所有氢原子为理论加氢。
一、药效学实验
(一)体外实验：MTT法检测受试药物对肿瘤细胞抑制作用
1、实验材料
肿瘤细胞    MCF-7(人乳腺癌细胞)
            A375(人黑色素瘤细胞)
            SPC-A-1(人肺腺癌细胞)
        培养液含10％小牛血清的RPMI1640的培养液
2、实验步骤
常规复苏细胞，待细胞生长状态良好，调细胞浓度至3×105/ml。每孔100μl细胞悬液种入96孔平底培养板，于37℃ 5％CO2培养24h后，每个浓度四复孔，药物孔设6个浓度，每孔加入药液100μl，同时设阳性对照、阴性对照。37℃ 5％CO2培养箱内继续培养72h，实验结束前4h每孔加入(5mg/ml)10μl MTT液继续培养4h，终止培养，弃上清液，每孔加入100μl DMSO，振荡10min，MTT结晶物充分溶解，震荡混匀后在酶标仪492nm波长处测OD值。根据所测OD值按下列公式计算抑制率。
抑制率＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％
同一样品不同浓度所得的不同抑制率经统计处理求得半数抑制浓度IC50。
3、实验结果
                              表1受试药物对MCF-7人乳腺癌细胞的抑制作用
  剂量(mol/L)   OD   抑瘤率
  对照组1×10-71×10-61×10-51×10-41×10-35-Fu1×10-4   1.004±0.04381.069±0.0281.063±0.0220.935±0.0290.516±0.026500.199±0.014 -1.1015.8693.9310010084.55
P＜0.05            IC50＝6.37μg/L
                                      表2受试药物对A375人黑色素瘤细胞的抑制作用
  剂量(mol/L)   OD   抑瘤率
  对照组1×10-71×10-61×10-51×10-41×10-35-Fu1×10-4   0.624±0.0860.034±0.0080.013±0.0020000.027±0.004 94.5597.9210010010095.67
P＜0.05    IC50＝0.276μg/L
                                         表3  受试药物对SPC-A-1人肺腺癌细胞的抑制作用
  剂量(mol/L)   OD   抑瘤率
  对照组1×10-71×10-61×10-51×10-41×10-35-Fu1×10-4   0.624±0.0860.034±0.0080.013±0.0020000.027±0.004 26.1052.2172.2997.6996.0893.07
P＜0.05    IC50＝9.56μg/L
(二)体内实验
1、实验材料：受试药物：杂多酸[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14]东北师范大学化学系首创合成的杂多酸化合物。
实验动物：昆明系小白鼠，雄性，体重22.12±0.12g，由长春高新医学动物实验研究中心提供。
2、实验方法：实验设80、20、8mg/kg 3个试验剂量组及Hep-A-22肝癌荷瘤昆明小鼠细胞感染对照组，每日经口腔给药。对照组每日经口腔给生理盐水。小鼠腹腔接种Hep-A-22细胞7天，在无菌条件下取出并配制成2×107细胞/ml。在小鼠后腿腹股皮下接种0.1ml/鼠，接种给24h，随机分成5组，10只动物/组，给药10天，第11天处死，解剖称取瘤重，计算抑瘤率。
3、实验结果：
                              表4.1受试药物对Hep-A-22肝癌荷瘤小鼠瘤重的影响
  剂量(mg/kg)   瘤重(g)X±SD   抑瘤率(％)
  阴性对照0mg/kg80mg/kg20mg/kg8mg/kg   3.385±0.6141.635±0.416**1.953±0.486**2.166±0.374** 51.7042.3036.01
  阳性对照20mg/kg   2.206±0.161**   34.83
P＜0.001以阴性对照组比较
二、急性毒性实验：
将100只健康昆明系小白鼠，体重19.20±0.8g，雌雄各半，随机分成8组，每组10只，雌雄各半最高剂量1412.54mg/kg，最低剂量199.53mg/kg，各剂量组药液等比稀释，按0.3ml/kg体重经口灌胃给药，实验前禁12h，给药后观察小鼠中毒反应，记录小鼠死亡时间，并作尸体解剖，连续观察二周，采用改良寇氏法计算LD50
                                 表5.受试药物急性毒性实验结果
  组别   剂量(mg/kg)   剂量对数   动物数   死亡数   p   p.q
  87654321   1412.541188.501000.00707.90501.14354.81281.84199.53   3.153.0753.002.852.702.552.452.30   1020201010101010   10191365410   00.10.40.50.60.650.951.0   00.04750.22750.240.250.240.090
LD50＝403.42mg/kg
结果表明：
半数致死剂量LD50＝403.42mg/kg，LD50及95％可信范围为314.63---492.27mg/kg.

Claims (3)

1、杂多钒酸盐抗肿瘤药物，其特征是分子式为[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14]。
2、杂多钒酸盐抗肿瘤药物的合成方法，其特征是0.25-0.4gV2O5和0.2-0.5mL磷酸共同溶解于20-50mL水中，在剧烈搅拌下pH值调至6.0-7.0之间，其中pH以6.5为佳，然后在70℃-90℃下加热1-1.5小时，冷却后过滤，滤液放置室温，两周后析出黑色晶体，过滤，水洗，在空气中干燥。
3、按权利要求2的杂多钒酸盐抗肿瘤药物的合成方法，其特征是0.36gV2O5和0.3mL磷酸共同溶解于22mL水中，在剧烈搅拌下pH值调至6.5，然后在80℃下加热1.2小时，冷却后过滤，滤液放置室温，两周后析出黑色晶体，过滤，水洗，在空气中干燥，产率64％。
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