CN113698439B - 一种Lindqvist型杂多酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Lindqvist型杂多酸衍生物及其制备方法和应用,所述Lindqvist型杂多酸衍生物的结构式为:Na3[W2V4O19(CH2)3CCH2OH]。本发明通过对钨钒杂多酸进行修饰改性,不仅使其具有优异的抗肿瘤活性,同时对正常细胞毒性较小。本发明的Lindqvist型杂多酸衍生物具有生物稳定性强,生物兼容性好,抗肿瘤活性好的优点,对人乳腺癌MCF7细胞的抑制作用强,并且对正常细胞的杀伤力小,效果显著优于目前医用的抗肿瘤药物5‑氟尿嘧啶,同时原料易获取,成本低廉,合成过程对环境友好,宜于大规模生产,在药物化学领域将具有重大的研究价值和应用前景,为进一步制备经济高效的化学药物提供了有价值的导向作用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种Lindqvist型杂多酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
乳腺癌发病率至20世纪10年代末开始一直持上升趋势,2020年6月12日,瑞士前沿研究基金会《肿瘤学前沿》在线发表复旦大学附属肿瘤医院学者的研究报告,从全球水平、地区水平、国家水平,分析了1990~2017年乳腺癌的发病、死亡、失能调整生命年及其变化趋势。该研究结果表明,乳腺癌仍然是全球主要的公共卫生问题之一。
目前,乳腺癌的治疗方法之一是药物治疗,药物治疗相对于手术治疗和放射治疗是一个更优的选择。手术治疗在一定程度上会对人的外貌产生不良影响,而放射治疗会将乳腺癌细胞和正常细胞一起杀死,虽然效果显著但对人体伤害非常大。药物治疗则是相对更优质的一种选择,因为它可以最大程度的实现杀死癌细胞的同时降低对人体本身的伤害,
多金属氧酸盐(polyoxometalates)是由前过渡金属离子(如:V、Nb、Ta、Mo、W等)通过氧连接而形成的一类多金属氧簇化合物(以下简称多酸)。多酸在抗肿瘤和抗病毒等方面具有潜在的应用价值,特别是对癌细胞有很强的抑制活性,但是多酸对于正常细胞往往也有比较强的毒性,阻碍了其临床应用。因此如何对多酸进行合理的修饰和改性,以降低其对正常细胞的杀伤力,获得具有高抗癌活性和低毒性的多酸衍生物,是目前多酸药物主要的研究方向之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Lindqvist型杂多酸衍生物及其制备方法和应用,本发明在专利CN110511237A:Lindqvist型钨钒杂多酸烷氧衍生物及其制备方法的基础上,通过对多酸母体部分金属原子比例进行优化改良,得到了一种结构式为:Na3[W2V4O19(CH2)3CCH2OH]的Lindqvist型杂多酸衍生物,其对于正常细胞的杀伤力作用极低,从而获得一种具有高抗癌活性且毒性低的多酸衍生物,具有重大的研究价值和应用前景。
本发明的目的之一在于提供一种Lindqvist型杂多酸衍生物,所述Lindqvist型杂多酸衍生物的结构式为:Na3[W2V4O19(CH2)3CCH2OH]。
本发明的目的之二在于提供了一种药物组合物,所述药物组合物中包括上述Lindqvist型杂多酸衍生物。
进一步地,所述药物组合物中还包括:药剂学上可接受的载体或赋形剂。
进一步地,所述药物组合物的剂型包括:颗粒型、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
本发明的目的之三在于提供了所述Lindqvist型杂多酸衍生物和/或所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地,所述抗肿瘤药物为抗乳腺癌药物。
进一步地,所述Lindqvist型杂多酸衍生物通过抑制人乳腺癌MCF7细胞增殖,达到抗乳腺癌的作用。
进一步地,所述Lindqvist型杂多酸衍生物对人乳腺癌MCF7细胞的半数抑制浓度为12.11μmoL/L。
本发明的目的之四在于提供了所述Lindqvist型杂多酸衍生物的制备方法,所述方法包括以下步骤:
步骤1、取钨酸钠、偏钒酸钠和季戊四醇,混合溶解后调节pH至2-3;
步骤2、将混合物转移至烧瓶中,85℃油浴反应24h;
步骤3、反应完成后过滤得到滤液,待其自然挥发得到晶体,即得到所述Lindqvist型杂多酸衍生物。
进一步地,所述钨酸钠、偏钒酸钠和季戊四醇的摩尔比为1:1:1。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
(1)本发明的Lindqvist型杂多酸衍生物具有生物稳定性强,生物兼容性好,抗肿瘤活性好的优点,对人乳腺癌MCF7细胞的抑制作用强,并且对正常细胞的杀伤力小,效果显著优于目前医用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。
(2)本发明的Lindqvist型杂多酸衍生物原料易获取,成本低廉,且合成过程对环境友好,宜于大规模生产,在药物化学领域将具有重大的研究价值和应用前景,为进一步制备经济高效的化学药物提供了有价值的导向作用。
附图说明
图1为本发明实施例1中Lindqvist型杂多酸衍生物的阴离子结构图;
图2为本发明实施例1中Lindqvist型杂多酸衍生物的合成过程示意图;
图3为本发明实施例2中Lindqvist型杂多酸衍生物对人乳腺癌MCF7细胞和人类正常293T细胞抑制活性的结果图;
图4为本发明实施例2中Lindqvist型杂多酸衍生物对人乳腺癌MCF7细胞的活性抑制率随浓度变化的曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明中的实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1 Lindqvist型杂多酸衍生物的合成
本发明所述的Lindqvist型杂多酸衍生物合成过程示意图如图2所示,合成过程的具体操作步骤如下:
称取3.3g钨酸钠,1.2g偏钒酸钠,1.36g季戊四醇,加入到30mL超纯水中使其完全溶解,然后向溶液中逐滴加入1mol/L的盐酸,使溶液pH调节至2-3,再转移至烧瓶中,85℃油浴反应24小时。反应完成后过滤得到滤液,等待其自然挥发,约一周后即可得到晶体,即得到所述Lindqvist型杂多酸衍生物。
经分析,所述Lindqvist型杂多酸衍生物的化学结构式为:Na3[W2V4O19(CH2)3CCH2OH],其阴离子结构如图1所示,该化合物含有两个钨原子和四个钒原子,其中的钒全部为+5价,钨原子全部为+6价。
实施例2体外抗人乳腺癌MCF7细胞活性评价和正常细胞毒性评价
本实施例用于验证实施例1制备的Lindqvist型杂多酸衍生物对于乳腺瘤细胞的抑制活性以及人体正常细胞的低毒性,具体如下:
(1)供试细胞:人乳腺癌细胞MCF7,人正常肾上皮细胞293T细胞。
(2)细胞培养:GIBCO DMEM培养基,10%胎牛血清和0.01%L-谷氨酰胺配置而成的培养液。培养的细胞株置于37℃,5%CO2饱和温度下常规培养传代,实验均用处于对数生长期的细胞。
(3)体外抗肿瘤活性评价(MTT法):将人乳腺癌MCF7细胞分别铺板96孔板,在37℃,5%CO2培养箱培养长满单层后,弃去细胞培养液,分别加入含不同浓度测试化合物(即所述Lindqvist型杂多酸衍生物)的细胞维持液(含血清2%和0.002%L-谷氨酰胺)继续培养,以未经过药物作用的细胞作为空白对照,以抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)为阳性对照,每组设置8个复孔,继续培养48h,显微镜目测并分别记录细胞状况,每孔加MTT(5mg/mLp)20μL继续培养4h,弃去上清液,每孔加150μL,DMSO,37℃孵育10min,酶标仪检测490nm波长处的吸光值。按照以下公式计算平均抑制率:
抑制率=((对照组平均OD490值-药物组平均OD490值)/对照组平均OD490值)×100%。
(4)体外细胞毒性评价(CCK-8法):将人正常肾上皮细胞293T细胞分别铺板96孔板,在37℃,5%CO2培养箱培养长满单层后,弃去细胞培养液,分别加入含不同浓度测试化合物(即所述Lindqvist型杂多酸衍生物)的细胞维持液(含血清2%和0.002%L-谷氨酰胺)继续培养,以未经过药物作用的细胞作为空白对照,以抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶为阳性对照,每组设置8个复孔,继续培养48h,显微镜目测并分别记录细胞状况,每孔加CCK-8(5mg/mLp)20μL继续培养2h,弃去上清液,每孔加150μL DMSO,37℃孵育10min,酶标仪检测450nm波长处的吸光值。按照以下公式计算平均抑制率:
抑制率=((对照组平均OD450值-药物组平均OD450值)/胞对照组平均OD450值)×100%。
经实验分析和计算,所述Lindqvist型杂多酸衍生物以及阳性对照5-氟尿嘧啶对于人乳腺癌细胞MCF7、人正常肾上皮细胞293T细胞的活性抑制率如图3所示,半数抑制浓度IC50值如表1所示;所述Lindqvist型杂多酸衍生物对于人乳腺癌细胞MCF7活性抑制率随浓度变化结果如图4所示。
表1对乳腺癌MCF7肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μmoL/L)
结果显示,本发明制备得到的Lindqvist型杂多酸衍生物具有优异的抑制人乳腺癌MCF7细胞增殖的作用,其对MCF7肿瘤细胞的半数抑制浓度显著高于现有药物5-氟尿嘧啶,同时该化合物对于人体正常细胞的杀伤力作用极低。因此本发明所述的Lindqvist型杂多酸衍生物Na3[W2V4O19(CH2)3CCH2OH]在将来的药物开发中具有很大的应用潜力,在进一步的临床研究之后,有希望用于制备相应的抗人乳腺癌MCF7肿瘤药物,为抗肿瘤药物研发提供一种全新的选择。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中包括Lindqvist型杂多酸衍生物,所述Lindqvist型杂多酸衍生物的结构式为:Na3[W2V4O19(CH2)3CCH2OH],所述Lindqvist型杂多酸衍生物合成过程的具体操作步骤如下:
称取3.3 g钨酸钠,1.2 g偏钒酸钠,1.36 g季戊四醇,加入到30 mL超纯水中使其完全溶解,然后向溶液中逐滴加入1 mol/L的盐酸,使溶液pH调节至 2-3,再转移至烧瓶中,85℃油浴反应24小时,反应完成后过滤得到滤液,等待其自然挥发,约一周后即可得到晶体,即得到所述Lindqvist型杂多酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中还包括:药剂学上可接受的载体或赋形剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型包括:颗粒型、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述Lindqvist型杂多酸衍生物通过抑制人乳腺癌MCF7细胞增殖,达到抗乳腺癌的作用。
6. 据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述Lindqvist型杂多酸衍生物对人乳腺癌MCF7细胞的半数抑制浓度为12.11 μmoL/L。
7.一种Lindqvist型杂多酸衍生物的制备方法,其特征在于,所述Lindqvist型杂多酸衍生物的结构式为:Na3[W2V4O19(CH2)3CCH2OH],所述Lindqvist型杂多酸衍生物合成过程的具体操作步骤如下:
称取3.3 g钨酸钠,1.2 g偏钒酸钠,1.36 g季戊四醇,加入到30 mL超纯水中使其完全溶解,然后向溶液中逐滴加入1 mol/L的盐酸,使溶液pH调节至 2-3,再转移至烧瓶中,85℃油浴反应24小时,反应完成后过滤得到滤液,等待其自然挥发,约一周后即可得到晶体,即得到所述Lindqvist型杂多酸衍生物。
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