CN109394782A - 胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物，化学式[(C4H9)4N]3{(MnMo6O18)[CNH(CH2O)3C72H116N3O8]2}，具有以下式(Ⅰ)所示的结构式：其中：POM=MnMo6O18，TBA=[(C4H9)4N]+。所述杂化物是以化学式为[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇、3,3'‑二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N‑羟基丁二酰亚胺和三乙胺为原料，在氯仿与乙腈的混合溶剂体系中反应得到。本发明的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物可以应用于抗乳腺癌药物的制备，对人体乳腺癌细胞系(MCF‑7)具有很强的毒杀效果。

Description

胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及生物分子改性杂多酸杂化物，特别是涉及一种利用胆固醇衍生物改性的多钼氧簇杂化物，以及该杂化物的制备方法和抗癌应用。
背景技术
近年来，由于工业污染和人们不良的生活习惯，癌症已成为我国城乡居民死亡的重要因素之一。据调查，我国平均每分钟就有7人被诊断患有癌症，4人因癌症而死。如何治疗癌症成为人类需要解决的一大难题。
上世纪40年代以前，癌症的治疗方法主要有手术治疗和放射性治疗。但手术治疗和放射性治疗是一种局部性治疗，由于癌细胞具有转移快的特点，手术治疗与放射性治疗的效果有限，特别是癌症晚期患者，几乎只能等死。
1943年，美国耶鲁大学发现氮芥对治疗恶性淋巴癌有极大效果，并逐步展开了筛选具有抗癌作用化学药物的实验研究，用化学药物治疗癌症由此开始。
化学治疗是利用化学药物阻止癌细胞增殖和转移，直至最终杀死癌细胞的一种系统性治疗方式。由于化疗药物通过口服或静脉注射进入体内，随血液循环到达全身各处，可以用于晚期癌症治疗并对转移癌细胞有效，因此相比手术治疗与放射性治疗更有优势。到目前为止，化学治疗得到了重大发展，已经成为治疗癌症的重要手段之一。
但是，目前市场上的化疗药物大都是有机手性化合物，其合成工艺非常复杂，产率十分有限。这就导致了市场上的抗癌化疗药物价格十分昂贵，许多家庭都无法承担。如美国生产的治疗多发性骨瘤癌的来那度胺，平均价格1300元/mg。因此，发展一种合成工艺简单、价格低廉的化疗药物就成为了当务之急。
相比有机手性化合物，无机化合物具有合成简单、价格低廉的特点。因此，近些年无机抗癌药物逐渐成为研究热点，其中一种重要的无机抗癌物质就是杂多酸。
杂多酸是一类由前过渡金属离子与氧高度配位形成的多金属氧簇化合物，由杂多阴离子、阳离子(质子、金属离子和其他有机阳离子)和结晶水或有机分子组成。杂多阴离子被称为一级结构，一般分为Keggin结构、Dawson结构、Anderson结构、Waugh结构、Silverton结构和Lindqvist结构。其中Keggin结构及其衍生物(Dawson结构)的杂原子属于四面体配位，Silverton结构的杂原子属于二十面体配位，而Anderson等结构的杂原子属于八面体配位。由杂多阴离子与反荷阳离子(质子、金属离子等)组成多金属氧酸盐的立体结构称为二级结构。
杂多酸的一级结构相当稳定，而二级结构非常易变，随着反荷阳离子电荷、半径、电负性的不同，杂多酸的性质会有很大变化，杂多酸的抗肿瘤性能就与其这些独特的结构有关。
到目前为止，关于杂多酸的抗肿瘤研究取得了一定进展。据报道，Anderson及Keggin结构杂多酸的空间体积较小但活性相对较高，具有良好的抗肿瘤活性。
然而，虽然关于杂多酸抗肿瘤的研究不少，但依然没有能真正应用于临床的药物。因此，研究杂多酸的抗肿瘤效果具有重要意义。
本发明人在前期工作中制备了双胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物，并研究了其抗人体乳腺癌细胞(MCF-7)效果。研究结果显示，杂化物的抗乳腺癌细胞效果很差，在给药量为400µg/mL时，乳腺癌细胞的存活率依然高达70%左右(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters. 2013, 23: 1462.)。
发明内容
本发明的目的是提供一种胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物，以提高其抗肿瘤细胞的疗效。
提供所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的制备方法，是本发明的另一发明目的。
为实现上述目的，本发明以3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺与化学式为[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇制备得到了一种胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。
所述杂化物的化学式为：[(C4H9)4N]3{(MnMo6O18)[CNH(CH2O)3C72H116N3O8]2}，其结构式如以下式(Ⅰ)所示。
其中：POM=MnMo6O18，TBA=[(C4H9)4N]+。
进而，本发明提供了所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的一种制备方法，是以化学式为[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇、3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺为原料，在氯仿与乙腈的混合溶剂体系中进行反应，制备得到结构式(Ⅰ)所示的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。
其中，所述3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺的结构式如以下式(Ⅱ)所示。
所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的结构式如以下式(Ⅲ)所示。
所述N-羟基丁二酰亚胺的结构式如以下式(Ⅳ)所示。
更进一步地，本发明所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物更具体的制备方法是，将化学式为[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇、3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺溶解在氯仿与乙腈的混合溶剂中，在20～38℃条件下反应24～72h。以去离子水洗涤反应液，收集有机相并干燥得到粗产物。粗产物溶于氯仿，以环己烷沉淀，收集沉淀物，干燥后得到所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。
本发明上述制备方法中，所述多钼氧簇、3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺的摩尔用量比为1∶2.1～3.8∶2.1～4.8∶2.1～4.8∶0.1～1。
本发明上述制备方法中，所述氯仿与乙腈的混合溶剂是氯仿与乙腈体积比为1～3∶1的混合溶剂。
进而，本发明上述制备方法中，所述各种原料总质量与混合溶剂的用量比优选为1～20mg/mL。
本发明的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物可以应用于抗肿瘤药物的制备中。
特别地，本发明的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物可以应用于抗乳腺癌药物的制备中。
本发明发现，所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物对人体乳腺癌细胞系(MCF-7)具有很强的毒杀效果，当杂化物浓度为400μg/mL时，癌细胞存活率仅为20%。
值得一提的是，多钼氧簇本身对人体乳腺癌细胞系(MCF-7)的毒杀作用很弱，在其浓度为400μg/mL时，癌细胞的存活率达到60%。众所周知，胆固醇作为生物分子，其本身对癌细胞并没有任何杀伤作用。同时，胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物中，多钼氧簇上结合的胆固醇衍生物数量与杂化物的毒杀癌细胞效果并无相关性。
作为本发明制备的四胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的参照对比，本发明同时制备了以下结构式(Ⅴ)表示的单胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物和结构式(Ⅵ)表示的双胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。研究发现，浓度400μg/mL时，单胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物对人体乳腺癌细胞系(MCF-7)的毒杀作用一般，癌细胞存活率50%。而在相同浓度条件下，双胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物对人体乳腺癌细胞系(MCF-7)的毒杀作用非常弱，癌细胞的存活率竟然达到了70%。
其中：POM=MnMo6O18，TBA=[(C4H9)4N]+。
其中：POM=MnMo6O18，TBA=[(C4H9)4N]+。
因此，上述3种不同数量胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物中，相对于单胆固醇和双胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物，四胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物呈现出了明显增强的毒杀人体乳腺癌细胞活性。结合多钼氧簇与胆固醇本身弱的毒杀癌细胞效果，证明四胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物分子通过其4个胆固醇衍生物基团与多钼氧簇核之间的协同效应，显著提高了其杀死乳腺癌细胞的效果，且其效果的增加与胆固醇衍生物的数量多少无关。
本发明胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物制备方法简单，原料便宜易得，产率高，杂化物具有良好的抗乳腺癌细胞效果，使得该杂化物具有很好的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制备胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的FT-IR谱图。
图2是实施例1制备胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的1H NMR谱图。
图3是应用例体外细胞毒性实验的细胞相对存活率比较结果。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1。
称取0.8g化学式为[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇、1.49g 3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、0.24g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、0.15g N-羟基丁二酰亚胺和20mg三乙胺，溶解在120mL氯仿与60mL乙腈的混合溶剂中，22℃下反应24h。
将反应液用去离子水洗涤3次，收集有机相，旋干溶剂得到粗产物。以氯仿再次溶解粗产物，加入环己烷中进行沉淀。收集沉淀物，真空干燥，得到所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。
图1和图2分别给出了上述产物的红外光谱和核磁共振氢谱图。结合上述谱图，可以证明成功地合成了胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。其中，图1中3311cm-1为N-H伸缩振动峰，1732和1652cm-1为C＝O伸缩振动峰，1544cm-1为N-H弯曲振动峰，1026、941、921、904和671cm-1为多钼氧簇特征峰；图3中*表示溶剂峰。
实施例2。
称取1.2g化学式为[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇、2.23g 3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、0.37g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、0.22g N-羟基丁二酰亚胺和30mg三乙胺，溶解在180mL氯仿与90mL乙腈的混合溶剂中，30℃下反应48h。
将反应液用去离子水洗涤3次，收集有机相，旋干溶剂得到粗产物。以氯仿再次溶解粗产物，加入环己烷中进行沉淀。收集沉淀物，真空干燥，得到所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。
实施例3。
称取1.5g化学式为[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇、2.79g 3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、0.46g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、0.28g N-羟基丁二酰亚胺和55mg三乙胺，溶解在226mL氯仿与113mL乙腈的混合溶剂中，38℃下反应72h。
将反应液用去离子水洗涤3次，收集有机相，旋干溶剂得到粗产物。以氯仿再次溶解粗产物，加入环己烷中进行沉淀。收集沉淀物，真空干燥，得到所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。
应用例1。
取结构式[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇、结构式(Ⅴ)的单胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物、结构式(Ⅵ)的双胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物，以及实施例1制备的结构式(Ⅰ)的四胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物，分别制备成20、40、60、100、200和400μg/mL的乙醇储备溶液。
将人体乳腺癌细胞系(MCF-7)以胰蛋白酶酶化后，使其在100μL细胞媒体溶液中过夜培养。以100μL上述各乙醇储备溶液代替原始细胞媒体溶液继续培养24h。移除乙醇储备溶液，将细胞转移到细胞媒体溶液中孵化2h，以2mg/mL钙黄绿素细胞染色30min，荧光显微镜下检测细胞存活率。
图3给出了上述体外细胞毒性实验的细胞相对存活率。根据图3结果显示，多钼氧簇和双胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的抗乳腺癌细胞效果较差，单胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的效果一般，而四胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物对乳腺癌细胞呈现出很强的毒杀效果，显著降低了乳腺癌细胞的存活率。

Claims (9)

1.一种胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物，化学式[(C4H9)4N]3{(MnMo6O18)[CNH(CH2O)3 C72H116N3O8]2}，具有以下式(Ⅰ)所示的结构式：
其中：POM=MnMo6O18，TBA=[(C4H9)4N]+。
2.权利要求1所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的制备方法，是以化学式为[(C4H9)4N]3 (MnMo6O18)[(OCH2)3CNH2]2的多钼氧簇、式(Ⅱ)所示的3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、式(Ⅲ)所示的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、式(Ⅳ)所示的N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺为原料，在氯仿与乙腈的混合溶剂体系中进行反应，制备得到结构式(Ⅰ)所示的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物：
。
3.根据权利要求2所述的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的制备方法，其特征是将上述各原料溶解在氯仿与乙腈的混合溶剂中，在20～38℃条件下反应24～72h。
4.根据权利要求2所述的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的制备方法，其特征是所述多钼氧簇、3,3'-二胆固醇琥珀酰咪唑单酯基二丙胺基琥珀酸单酰胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和三乙胺的摩尔用量比为1∶2.1～3.8∶2.1～4.8∶2.1～4.8∶0.1～1。
5.根据权利要求2所述的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的制备方法，其特征是所述氯仿与乙腈的混合溶剂是氯仿与乙腈体积比为1～3∶1的混合溶剂。
6.根据权利要求2所述的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的制备方法，其特征是所述各种原料总质量与混合溶剂的用量比为1～20mg/mL。
7.根据权利要求2所述的胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物的制备方法，其特征是按照下述方法精制胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物：以去离子水洗涤反应液，收集有机相并干燥得到粗产物，将粗产物溶于氯仿中，以环己烷沉淀，收集沉淀物，干燥后得到胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物。
8.权利要求1所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1所述胆固醇衍生物改性多钼氧簇杂化物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
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