CN100480250C - 溴代双氢青蒿素及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及溴代双氢青蒿素。本发明还提供了溴代双氢青蒿素的制备方法，包括如下步骤：将双氢青蒿素加入溴化反应的保护溶剂中溶解，于0～40℃下加入溴素或溴化物，搅拌10～200分钟后，过滤，加入除溴溶液洗涤，收集有机层，有机层脱水后减压浓缩，正己烷重结晶，即得。体外抗肿瘤实验表明，所述溴代双氢青蒿素具有较好的抗肿瘤效果。

Description

溴代双氢青蒿素及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体的说，涉及溴代双氢青蒿素及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是目前危害人民生命健康的最严重疾病之一。据世界卫生组织(WHO)统计资料表明，全世界癌症每年发病约1000万人，死亡约700万人。肿瘤是一种全身性的复杂系统疾病，手术和放疗只能解决局部问题。化学药物在杀灭肿瘤细胞方面，有相当的效果，但有严重的局限：一、毒副作用太大，许多癌症患者并非死于肿瘤，而是死于化学药物的毒副作用。二、耐药性高。药物使用几年后，效力明显下降，为达到原先效果，临床不得不加大药量，从而产生更强的毒副作用，科学家也不得不研发一个又一个新药。从天然动、植物中寻找毒性低、疗效高的抗癌活性成分就成为近年国内、外科学工作者研究的热点之一，其中有代表性药物，如紫杉醇、喜树碱、金钱松、沙尔威辛等。不过，目前的天然药物提取物缺点也很明显：第一是作用靶点单一；第二是耐药性问题依然存在，第三是毒副作用依然很强。
一个突破性的工作是：美国华盛顿大学赖享利教授及其助理在离体实验中证实，从中草药艾蒿中提炼的青蒿素具有神奇的杀死癌细胞的能力。“它不但有效，而且选择性非常强。对癌细胞有很高的毒性，但对正常细胞的影响很小。”(US 55578637)
青蒿素为我国特有的黄青蒿提取物，在我国作为药用已有3000年历史，作为治疗疟疾的特效药物也有32年的历史。青蒿素能控制疟疾的机理在于，它能与疟原虫体内的高浓度的铁相互作用。当青蒿素与铁相遇，随之发生化学反应，放出大量的带电原子，化学家称为“自由基团”。自由基团将攻击细胞膜，使之相互分离并杀死单个疟原虫细胞。
7年前，美国的赖教授开始设想同样的机理一定也能作用于癌症：癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细胞高出许多。经研究发现，癌细胞比正常细胞含铁高5-15倍，高的达50倍，最高的白血病癌细胞居然达1000倍。赖教授称：“它不但有效，而且选择性非常强。对癌细胞有很高的毒性，但对正常细胞的影响很小。”它有可能成为无毒的高效抗癌药。
这种推测在临床实验中得到了广泛支持：将若干组乳腺癌细胞和正常乳腺细胞与转铁蛋白接触，8小时以后，只剩下25％癌细胞。16小时过去以后，几乎所有癌细胞都死亡了，而正常细胞不受影响。例如一只患有严重骨癌的狗已经不能行走，在接受青蒿素辅之以铁的治疗下，5天就完全恢复。
青蒿素作为抗癌药物有以下几大优点：疗效较好，广谱抗癌，治愈时间短；专一性强、无毒副作用；不放疗、不化疗、治疗无痛苦；费用低，还可用作预防用药。但其药效还是不如现在市场上用量较大的阿霉素等化学药物强，限制了临床上的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗癌效果好、毒性低的青蒿素的衍生物。
为了实现本发明的目的，本发明提供了溴代双氢青蒿素，其结构通式如下所示：
Figure C200610144186D00041
本发明还提供了一种溴代双氢青蒿素的制备方法，包括如下步骤：将双氢青蒿素加入溴化反应的保护溶剂中溶解，于0～40℃下加入溴素或溴化物，搅拌10～200分钟后，过滤，加入除溴溶液洗涤，收集有机层，有机层脱水后减压浓缩，正已烷重结晶，即得，其中0.1mol双氢青蒿素加入500～1000ml保护溶剂和10～150ml除溴溶液，0.1mol双氢青蒿素加入溴素或溴化物0.1～1mol。
所述保护溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
所述除溴溶液优选为硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氯化钠水溶液或水。
溴化反应时优选加入二氧化锰、硅铝酸盐或卤化亚铜；或钨灯直接照射，以起到催化的作用。
体外抗肿瘤实验表明，所述溴代双氢青蒿素具有较好的抗肿瘤效果。
附图说明
图1溴代双氢青蒿素分子结构示意图。
图2溴代双氢青蒿素分子结构示意图。
图3溴代双氢青蒿素的红外谱图。
图4溴代双氢青蒿素的质谱谱图
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
9g双氢青蒿素和300ml乙腈混合，并于40℃温度下导入溴水2ml，溴水导管要深入反应物的底部，同时进行搅拌，以便反应物与溴水充分接触，50分钟后，向反应混合物中加入9ml 10％的硫代硫酸钠溶液，收集有机相，再加入60ml 10％的碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯收集有机层，有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为微黄块状结晶，用正已烷重结晶得白色针状结晶。
谱图见图3，与双氢青蒿素红外谱图相比，多了995.6、690.5、649.8等溴峰。特征峰有：青蒿素特有的内氧桥峰值是831。
溴代双氢青蒿素的质谱数据见表1。质谱报告显示，有同位素现象，溴有同位素，但原双氢青蒿素没有；分子离子峰m/z 363，与溴代双氢青蒿素分子量相符。
表1 溴代双氢青蒿素的质谱数据
m/2  强度  相对强度(％)  m/z  强度  相对强度(％)  m/z    强度   相对强度(％)    m/z  强度  相对强度(％)
29   1126  1.72         30   54         .08     34     42      .06           37   65      .1
39   48    .07          41   998        1.52    42     97      .15           43   65535   100
44   1137  1.73         45   1404       2.14    46     1421    2.17          47   332     .51
53   378   .58          54   153        .23     53     5834    8.9           56   158     .24
57   2822  4.31         58   3081       4.7     59     1496    2.28          60   507     .77
61   291   .44          66   42         .06     67     2607    3.98          63   565     .86
4    6164  9.41         70   102        .16     71     17209   26.26         72   1417    2.16
73   81    .12          74   121        .18     76     72      .11           77   101     .15
79   2397  3.66         80   10733      16.38   81     11505   17.56         82   9367    14.29
83   4530  6.9          84   2468       3.77    85     2944    4.49          86   167     25
87   337   .51          91   932        1.42    92     134     .2            93   10251   15.64
94   1742  2.66         95   10107      15.42   96     1156    1.76          97   67      10.37
49   741   1.11         99   1716       2.62    100    407     .62           101  330     .5
103  69    .11          104  73         .11     105    6284    9.59          106  866     1.32
107  10181 15.54        108  1468       2.24    10     8669    13.23         110  1774    2.71
111  3641  5.56         112  633        .97     113    2661    4.06          114  188     .29
115  244   .37          116  88         .13     117    425     .65           118  84      .13
119  5719  8.73         120  1236       1.89    121    31587   48.2          122  4790    7.31
123  5460  8.33         124  1760       2.69    125    3540    5.4           126  396     .6
127  431   .66          128  62         .09     129    638     .97           130  96      .15
131  2546  3.88         132  1003       1.53    133    12822   19.57         134  1858    2.84
135  7732  11.8         136  1204       1.84    137    7154    10.92         138  2301    3.51
139  3471  5.3          140  315        .48     141    481     .73           142  171     .26
143  525                144  298        .45     145    1308    2             146  423     .65
147  4093  6.25         148  914        1.4     149    8480    12.94         150  2556    3.9
151  8104  12.37        152  1038       1.58    153    483     .74           154  97      .15
155  467   .71          156  493        .75     157    928     1.42          158  817     1.25
159  2317  3.54         160  2407       3.67    161    11117   16.96         162  5379    8.21
163  8433  12.87        164  1805       2.75    165    9586    14.63         166  1687    2.57
167  3805  5.81         168  168        26      169    214     、33          170  127     .19
171  325   .5           172  294        .15     173    2124    3.24          171  752     1.15
175  3854  5.88         176  647        .94     177    4799    7.32          178  12161   18.56
179  9506  14.51        180  1638       2.5     181    1125    1.72          182  137     .21
183  486   .71          184  96         15      185    485     .74           186  366     .56
187  1268  1.93         188  274        .42     189    2196    3.35          190  698     1.07
191  1915  2.42         192  5091       7.77    193    8844    13.5          194  3286    5.91
195  4068  6.21         196  648        .99     197    136     .21           192  152     .23
199  421   .64          200  484        .74     201    228     .35           202  2160    3.3
203  884   1.35         204  1653       2.53    205    469     .72.          206  1706    2.6
207  430   .66          208  4.469      6.82    209    1659    2.53          210  5103    7.79
211  1196  1.82         212  835        1.27    213    420     .64           214  522     .8
215  444   .68          216  939        143     217    620     .95           218  1801    2.75
219  4296  6.56         220  8135       12.41   221    1278    1.95          222  6697    10、22
223  958   1.46         224  724        1.1     225    296     45            226  214     33
227  334   .51          228  354        .54     229    4062    6.2           230  779     1.19
231  3816  5.82         232  833        1.27    233    11411   17.41         234  2249    3.43
235  1877  2.86         236  752        1.15    237    3421    5.22          238  736     1.12
239  252   .38          240  104  　　  .15     241    530     .81           242  92      .14
243  588   .9           244  351  　　  .54     245    179     .27           246  52.8    .81
247  1174  1.79         248  513 　　   .78     249    726     1.11          250  2767    4.22
251  1037  1.58         252  157  　　  .24     253    4585    7             254  675     1.03
55   181   .28          256  283  　　  .43     257    306     .47           238  302     .46
259  2028  3.09         260  238 　　   36      261    1374    21            262  225     .34
263  43    .07          264  177  　　  .27     265    220     34            266  1235    1.88
267  168   .26          268  56  　　   .09     269    468     .71           270  51      .08
271  394   .6           272  21773　　  33.22   273    3458    5.28          274  19774   30.17
275  3268  4.99         276  399  　　  .61     279    66      .1            280  298     .45
281  149   .23          282  255  　　  .39     283    155     .24           284  108     .16
286  59    .09          287  1063　　   1.62    288    102     .16           289  696     1.06
290  156   .24          291  134  　 　 2       292    156     .24           293  160     .24
291  286   .44          295  207   　 　.32     296    99      .15           297  150     .21
298  108   .16          299  78    　 　.12     300    149     .23           301  648     .99
302  201   .31          303  552  　　  .84     304    444     .68           305  93      .14
307  79    .12          308  149 　　   .23     309    100     .15           310  93      .14
312  83    .13          313  745　　    1.14    314    168     .26           315  614     、94
316  904   1.38         317  198  　　  .3      318    468     .71           319  192     .29
322  45    .07          325  56 　　    .09     326    166     .25           327  302     46
328  399   .61          329  272  　　  .42     330    4301    6.56          331  540     、82
332  3956  6.04         333  572 　　   .87     334    73      .11
化学名称为6-Br-(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氢-3-甲基-3，6，9三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二噻平-10(3H)醇。
无紫外吸收。溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯可溶于乙醇、乙醚、微溶于冷石油醚及苯，不溶于水。
分子式：C15H24O5Br，分子量：363
无色针状结晶，熔点：102℃(分解)。
氧瓶燃烧法测定溴代双氢青蒿素中溴含量为22.54％，与溴代双氢青蒿素溴含量相符。
溴代双氢青蒿素单晶-X衍射图谱证实了所述结构，其数据见表2～8。
表2.晶体学和晶体结构精修数据Crystal data and structure refinement
Figure C200610144186D00071
表3 非氢原子坐标及其等效各向同性热参数Atomic coordinates(x10^4)andequivalent isotropic displacement parameters(A^2 x 10^3).
U(eq)is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
Figure C200610144186D00082
Figure C200610144186D00091
表4.键长和键角Bond lengths[A]and angles[deg]
Figure C200610144186D00092
Figure C200610144186D00101
Figure C200610144186D00111
Figure C200610144186D00121
Symmetry transformations used to generate equivalent atoms：
表5 各向异性参数Anisotropic displacement parameters(A^2 x 10^3).The anisotropic displacement factor exponent takes theform：-2pi^2[h^2a*^2U11+...+2hka*b*U12]
Figure C200610144186D00122
表6.氢坐标及其各向同性热参数Hydrogen coordinates(x10^4)and isotropicdisplacement parameters(A^2 x 10^3).
Figure C200610144186D00132
Figure C200610144186D00141
表7.扭角数据Torsion angles[deg].
Figure C200610144186D00142
Figure C200610144186D00151
Figure C200610144186D00161
Symmetry transformations used to generate equivalent atoms：
表8.氢键数据Hydrogen bonds[A and deg.].
Figure C200610144186D00162
Symmetry transformations used to generate equivalent atoms：#1-x+1，y-1/2，-z+1
实施例2
1.5g双氢青蒿素和50ml二甲基甲酰胺混合，并于25℃下导入溴素0.3ml，5分钟后，向反应混合物中加入15ml 10％的硫代硫酸钠溶液，收集有机相，再加入30ml 10％的碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯收集有机层，有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成结晶，晶体用正已烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为微黄块状结晶。用正已烷重结晶得白色针状结晶。
实施例3
1.5g双氢青蒿素和50ml乙酸混合，并于0℃下溴水共0.3ml，搅拌搅拌反应200分钟后，加入水搅拌脱溴，收集有机层减压浓缩成结晶，晶体用正已烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，干燥，得白色针状结晶。
实施例4
反应釜用N2干燥，加入0.1mol双氢青蒿素和1000ml氯仿，溶解，加入15g MnO2，搅匀，并于30℃温度下导入液溴0.1mol，同时进行搅拌，60分钟后，过滤反应物，向过滤物中加入1000ml 10％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机层。有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成白色结晶，晶体用正已烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为白色针状结晶。
实施例5
反应釜用N2干燥，加入0.1mol双氢青蒿素和1000ml四氯化碳，溶解；加入14g MnO2，搅匀。并于20℃温度下导入液溴，同时进行搅拌反应。200分钟后，过滤反应物。过滤物用3000ml的水搅拌洗涤脱残溴，收集有机层。有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成白色结晶，晶体用正已烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为白色针状结晶。
实施例6
反应釜用N2干燥，加入0.1mol双氢青蒿素和1500ml乙腈，溶解。于30℃下导入液溴0.15mol，同时进行搅拌。在1000W卤素灯光催化下，反应6小时。向反应物中加入30ml 10％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机层。再加入100ml 10％的碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机层。有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成白色结晶，晶体用正已烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为白色针状结晶。
实施例7
15g双氢青蒿素和500ml二氯化碳混合，溶解，加入14g MnO2，搅匀。并于40℃温度下导入液溴共3ml，同时进行搅拌。90分钟后，过滤反应物，过滤物再用氯仿精制一次。用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成白色结晶，晶体用正已烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为白色针状结晶。
实施例8
容器充N2后，加入15g双氢青蒿素和500ml氯仿混合，加入硅铝酸盐催化剂，并于约30℃温度下导入溴和空气的混和物，同时进行搅拌，200分钟后，过滤，滤液减压蒸馏得粗品。再加入氯仿，用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成为溴代双氢青蒿素的白色针状结晶。实验例溴代双氢青蒿素体外抗肿瘤活性的研究
1.材料
1.1 细胞株
人肝癌细胞株-HepG2，购自美国ATCC；
人肺癌细胞株-A549，购自中国科学院上海细胞所。
1.2 培养基
Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)：GIBCOBRL，Cat
NO：12100-038，
RPMI 1640：GIBCOBRL，Cat NO：430-1800EB，
Fetal Bovines Serum：Hyclone，Cat NO：CH30160.03
GIBCOBRL，Cat NO：27250-018。
1.3 受试品
溴代双氢青蒿素：白色粉末，平均分子量320。
辅剂：白色粉末，大陆蓉东，批号20041116。
转移因子：白色晶状粉末，平均分子量79000，购自sigma。
2.方法
2.1 细胞培养
HepG2与A549细胞分别常规培养于10％ FBS/DMEM与10％FBS/RPMI 1640中，2～3天换液。
2.2 药物配制
用十万分之一电子天平精密移取转移因子、辅剂、溴代双氢青蒿素，其中转移因子、辅剂直接溶于细胞培养基后过滤除菌，转移因子Co＝17.6nM，辅剂Co＝5mg/L；而溴代双氢青蒿素先溶于DMSO后，再用细胞培养基稀释到所需浓度，过滤除菌，Co＝6.4mg/L。受试品的不同浓度由低比稀释配制。
转移因子、辅剂、溴代双氢青蒿素的溶液均于临用前新鲜配制，每孔加50μL。
2.3 细胞毒试验方法
取对数生长期的HepG2与A549细胞，常规方法消化后，以8×103的密度接种于24孔细胞培养板。接种24h后，分别按表1、2分别加入转移因子、相应剂量的辅剂，孵育8h。加入各剂量的溴代双氢青蒿素，药物作用72小时后，常规方法细胞计数结果见表9、10。
3.结果
表9 溴代双氢青蒿素对人肝癌细胞株-HepG2体外抗肿瘤活性
注：辅剂：溴代双氢青蒿素＝250ng：1nM
表10 溴代双氢青蒿素对人肺癌细胞株-A549体外抗肿瘤活性
Figure C200610144186D00192
注：辅剂：溴代双氢青蒿素＝250ng:1nM
本实验表明，溴代双氢青蒿素对人肝癌细胞株-HepG2和人肺癌细胞株-A549均有非常明显的体外抗肿瘤活性，对HepG2和A549细胞的IC50分别<8nM和31.6nM。

Claims (5)

1、溴代双氢青蒿素，其结构式如下所示：
Figure C200610144186C00021
2、一种溴代双氢青蒿素的制备方法，包括如下步骤：将双氢青蒿素加入溴化反应的保护溶剂中溶解，于0～40℃下加入溴素或溴化物，搅拌10～200分钟后，过滤，加入除溴溶液洗涤，收集有机层，有机层脱水后减压浓缩，正已烷重结晶，即得，其中0.1mol双氢青蒿素加入500～1000ml保护溶剂和10～150ml除溴溶液，加入量为0.1～1mol。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述保护溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
4、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述除溴溶液为硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氯化钠水溶液或水。
5、如权利要求2～4任一所述的制备方法，其特征在于，溴化反应时加入二氧化锰、硅铝酸盐或溴化亚铜。
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