CN104086560A

CN104086560A - 卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途

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Publication number: CN104086560A
Application number: CN201410313557.0A
Authority: CN
Inventors: 唐心建
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-07-03
Filing date: 2014-07-03
Publication date: 2014-10-08

Abstract

本发明公开了一种卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途。本发明为了让青蒿素母核中的双氧桥，在条件允许的情况下，完全释放出来。

Description

卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途

技术领域

本发明涉及卤代青蒿素、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素和卤代青蒿素衍生物以及医药用途。

背景技术

近几十年来，世界各国科学家对青蒿素以及其衍生物的抗癌作用、抗病毒等进行了广泛的研究，关于这方面深层次药理、药效、毒副作用和药物动力学的研究成果、报告和论文如雨后春笋比比皆是，结果都指向，青蒿素（双氢青蒿素）的衍生物在治疗癌症方面和抗病毒方面具有广阔的前景，在起效快、毒副作用最小和治疗时间最短的情况下可能最终得到解决治疗癌症的问题。

到目前为止，各国科学家为了提高青蒿素的活性，进行了大量的研究，为此，他们在青蒿素的基础上创建了数都数不清的各类青蒿素衍生物和双氢青蒿素衍生物，这些研究和发明的目的，就是要让青蒿素结构式中的双氧桥从青蒿素中释放出来而达到治疗目的。但在这些发明中，青蒿素本身的活性并没有实质上的突破，活性只提高了一点点，因此，非常多的青蒿素衍生物知识产权最终放弃。

青蒿素和双氢青蒿素及其衍生物在医药方面的研究论文和实验数据都是能够通过各种文献、大学、互联网等可查询和获取的公知资料。

溴代双氢青蒿素在治疗癌症方面的发明和研究在CN101054383A、

CN102038677A和CN102727522B已是公知技术。

医药上可接受的各种赋形剂和各种剂型（包括现代剂型和传统剂型）都是公知技术。

Fe⁺²剂是医药上可接受的各种Fe⁺²的公知原料。

发明内容

本发明目的是为了让青蒿素母核中的双氧桥，在条件允许的情况下，完全释放出来。

在了解了青蒿素的双氧桥可以在医药方面有广泛用途以后，全球科学家进行了长达几十年的研究，目的就是要找到一种方法，让青蒿素母核中的双氧桥在需要的时候完全释放，从而达到治疗目的。

许多科学家为了提高青蒿素的活性，合成出数量庞大的青蒿素衍生物，通过实验证实，这些青蒿素衍生物的活性比青蒿素要高一些，但未达到科学家的预期目标。这方面有非常多的青蒿素衍生物专利，而今天，很多青蒿素衍生物的知识产权已经放弃。

本发明是提供活性高、低毒性的青蒿素衍生物“卤代青蒿素衍生物”。它们可能再医药领域发挥重要的作用。其原因是卤代青蒿素衍生物的多样性、高活性、多选择性和内双氧桥存在，而使它们具有广泛的医药用途。

卤代青蒿素母核如下：

一切含有卤代青蒿素母核的化学物质都是卤代青蒿素衍生物。

卤代青蒿素衍生物结构式通式如下：

在青蒿素的18个键位中，部分键位上取代基的变化或部分键位上取代基的再衍生而出现各种不同的新的青蒿素衍生物。非常多的理论文献论文可以证明。

那么，根据当今的化学理论，化学理论工作者都能够做到，在卤代青蒿素母核的17个键位中，让部分键位上取代基的变化或部分键位上取代基的再衍生而产生各种不同的新的卤代青蒿素衍生物。

在卤代青蒿素衍生物结构式通式中，让键位变化产生新产物举例如下：

（1）卤代青蒿素：

当 R3=R4=R5=R6=R7=R8 =R10=R11=R12=R13=R14=R16=H，

R1+R2= O,

R9=R15=R17=CH₃时，

它们是“α卤代青蒿素”和“β卤代青蒿素”，一般叫法“卤代青蒿素”。

（2）卤代双氢青蒿素：

当 R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H，

R2=OH,

R9=R15=R17=CH₃时，

它们是“α卤代双氢青蒿素”和“β卤代双氢青蒿素”，一般叫法“卤代双氢青蒿素”。

（3）卤代双氢青蒿素：

当 R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H，

R1=OH, R9=R15=R17=CH₃时，

（4）卤代脱羰青蒿素：

当 R1=R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H，

R9=R15=R17=CH₃时，

它们是“α卤代脱羰青蒿素”和“β卤代脱羰青蒿素”，一般叫法“卤代脱羰青蒿素”。

（5）卤代3α-羟基青蒿素：（参考专利021127506）

当 R3=R4=R5=R6=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H,

R7=OH, R9=R15=R17=CH₃, R1+R2= O时；

它们是“α卤代3α-羟基青蒿素”和“β卤代3α-羟基青蒿素”。

（6）卤代3β-羟基青蒿素：（参考专利021127506）

当 R3=R4=R5=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H,

R6=OH, R9=R15=R17=CH₃, R1+R2= O时；

它们是“α卤代3β-羟基青蒿素”和“β卤代3β-羟基青蒿素”。

（7）卤代青蒿素酮-3：（参考专利021127506）

当 R3=R4=R5 =R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H,

R1+R2=O, R6+R7=O, R9=R15=R17=CH₃时；

它们是“α卤代青蒿素酮-3”和“β卤代青蒿素酮-3”。

（8）卤代3α，3 β二羟基蒿甲醚：（参考专利021127506）

当 R2= R3=R4=R5 =R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H,

R1= OCH₃, R6=R7=OH, R9=R15=R17=CH₃时；

它们“α卤代3α，3 β二羟基蒿甲醚”和“β卤代3α，3 β二羟基蒿甲醚”

（9）卤代蒿甲醚：

当 R2= R3=R4=R5 =R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H,

R1= OCH₃, R9=R15=R17=CH₃时；

它们是“α卤代蒿甲醚”和“β卤代蒿甲醚”，一般叫法“卤代蒿甲醚”。

（10）卤代青蒿酯：

当 R2= R3=R4=R5 =R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H,

R9=R15=R17=CH₃，

它们是“α卤代青蒿酯”和“β卤代青蒿酯”，一般叫法“卤代青蒿酯”。

（11）在卤代青蒿素结构式通式中，根据当今的化学理论，根据功能设计需要，适当调整修饰通式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17，就能重新合成出数量庞大的各种类别的卤代青蒿素衍生物，它们是（举例如下）：

① 卤代双氢青蒿素烷基醚类衍生物（化学通报2008第9期双氢青蒿素衍生物的研究进展）:

取代基通式为：R_取代 = O—R′,

R′= OCH3, NHCOCH3, OCOCH3, C6H5, N(CH3)3, NO2, NH2,CN, SO3H, CHO, CONH2, NH3, COOH, CH₂CN, COCF3, COCH3,

R′=CnH2n+1;

R′=CnH2n+1-mXm;

R′=CH2(CH2)nCO(CH2)nCH3-mXm;

R′=CH2(CH2)nCS(CH2)nCH3-mXm;

R′=CH2(CH2)nAr;

X =F,Cl,Br,I,

②卤代双氢青蒿素的O-氨基醚类衍生物（化学通报2008第9期双氢青蒿素衍生物的研究进展）：

③卤代双氢青蒿素酯类衍生物（化学通报2008第9期双氢青蒿素衍生物的研究进展）：

④卤代含苯基和杂环基的青蒿素衍生物：（参考专利941139824）

⑤卤代含有氮杂环基的青蒿素衍生物：（参考专利99124012X）

⑥将青蒿素转换成次甲基青蒿素（F.El-Feraly等，J.Nat,Prod.53(1):66,1990）,然后与氮杂环化合物在碱性物质（碳酸钾、三乙胺、氢化钾等）催化下发生加成反应，生成物再卤代而成。结构式如下：（参考专利99124012X）

以上Het为取代或未取代的三唑类（苯丙三唑类、苯丙咪唑累、吲哚累），取代基可以是羧基、酯基、酰基、烷氧基、低级烷氧基（C₁-C₃）、羟基、羟甲基等。

⑦卤代青蒿素的双活性基团类衍生物（化学通报2008第9期）；

⑧卤代青蒿素的多活性基团类衍生物（参考专利941139824）；

⑨卤代青蒿素的盐类衍生物（参考专利931124549）。

本发明各种复方口服制剂用于广谱治疗癌症：涉及将一种卤代青蒿素衍生物或多种卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂、辅以医学药学上可接受的赋形剂，根据所有现代医药剂型和所有传统医药剂型分别组成复方，制成各种不同的复方口服制剂。根据卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂治疗癌症的作用机理，为了避免卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂同时在人体的非癌症病灶区域同时吸收而碰撞反应对人体造成伤害，此口服复方制剂的第一类是卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂分时段服用并都在胃里面吸收的胃溶口服制剂；此口服复方制剂的第二类是卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂同时服用、分时段首先将Fe⁺²剂在胃里吸收然后待卤代青蒿素衍生物经过胃到达空肠后再吸收的速释缓释控释过程。

本发明各种复方外用制剂用于广谱治疗癌症：涉及将一种卤代青蒿素衍生物或多种卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂、辅以医学药学上可接受的赋形剂，根据所有现代医药剂型和所有传统医药剂型分别组成复方，制成各种不同的外用复方制剂。根据卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂治疗癌症的作用机理，为了避免卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂同时在人体的非癌症病灶区域同时吸收而碰撞反应对人体造成伤害，此类外用复方制剂第一类分时段对人使用的和第二类为速释、缓释和控释复方外用制剂。

本发明各种复方注射制剂用于广谱治疗癌症：涉及将一种卤代青蒿素衍生物或多种卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂、辅以医学药学上可接受的赋形剂，根据所有现代医药剂型和所有传统医药剂型分别组成复方，制成各种不同的复方注射制剂。根据卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂治疗癌症的作用机理，为了避免卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂同时在人体的非癌症病灶区域同时吸收而碰撞反应对人体造成伤害，此类注射制剂根据医学药学要求而对人使用。

本发明各种复方栓剂用于广谱治疗癌症：涉及将一种卤代青蒿素衍生物或多种卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂、辅以医学药学上可接受的赋形剂，根据所有现代医药剂型和所有传统医药剂型分别组成复方，制成各种不同的复方栓剂。根据卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂治疗癌症的作用机理，为了避免卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂同时在人体的非癌症病灶区域同时吸收而碰撞反应对人体造成伤害，此类复方栓剂第一类分时段对人使用和第二类为同时使用的双层栓、中空栓和控释双释栓等各种复方栓剂。

本发明各种复方组合剂型用于广谱治疗癌症：涉及将一种卤代青蒿素衍生物或多种卤代青蒿素衍生物、各种Fe⁺²剂和各种医学医药上可接受的赋形剂分别制成符合现代剂型和传统剂型的各种不同剂型之间的组成复方。根据卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂治疗癌症的作用机理，为了避免卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂同时在人体的非癌症病灶区域同时吸收而碰撞反应对人体造成伤害，此类组合剂型在满足作用机理的基础上根据具体医学药学情况制成各种速释、缓释和控释的复方组合制剂。

本发明与其它一种或一种以上的多种药品（该药品包含医学药学上可接受的各种营养保健品）再组方的制成药品，适用于广谱治疗癌症。可以综合改善癌症患者治疗情况，使患者获得更好更快的治疗效果。

在医药领域中将卤代青蒿素衍生物中任意一种或多种、分别与其它一种或多种药品各种组合成新的制剂、以及各种不同应用。

下式卤代青蒿素衍生物中任意一种或多种、各种Fe⁺²剂和医学医药上可接受的各种赋形剂分别制成符合现代剂型和传统剂型的各种不同复方剂型的组合(J.Med.Chem.1990.33.2610)。

卤代青蒿素衍生物和Fe ⁺² 剂治疗癌症的作用机理

卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂治疗癌症的作用机理是：各种科学研究已经证实，癌症细胞分裂时营养的要求、所以需要大量的Fe⁺²质才能复制DNA，这样癌细胞对Fe⁺²质就十分的贪婪，因此癌细胞的Fe⁺²质含量比正常细胞高出许多，一般癌细胞比正常细胞高5—50倍，最高的白血病癌细胞达1000倍。青蒿素分子结构中带一个独特的内氧桥结构，它与Fe⁺²接触反应后内氧桥断裂产生称为“自由基”的带电原子，此带电自由基会向癌细胞膜发起攻击，造成癌细胞的胀亡或凋亡。由此可见，Fe⁺²和氧桥基团在抗癌功能上具有不可分割性，然而，经过卤代的青蒿素衍生物，利用卤族元素更强的极性，使青蒿素的氧桥与Fe⁺²接触反应更容易断裂成自由基而起到杀死癌细胞作用。实验数据表明，体外溴代双氢青蒿素与Fe⁺²配伍后杀死癌细胞的能力是紫杉醇的1000多倍，而紫杉醇是现在世界各国已批准在临床上广泛用于治疗癌症的药物。在临床上，为了患者的使用方便，同时起到较好的抗癌效果，最好的办法是将卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂制成复方制剂，而卤代青蒿素衍生物和Fe⁺²剂在人体内以及人体表面直接碰面起反应，极易对人体非癌症病灶区域正常细胞造成伤害，所以，此复方制剂是利用癌细胞DNA复制而对Fe⁺²质的贪婪需求，首先将Fe⁺²剂以医药上可行的方式带入人体一段时间，让癌细胞将Fe⁺²质吸收，然后再将卤代青蒿素衍生物以医药上可行的相同方式或不同的方式带入人体，进一步再在癌细胞表面发生卤代青蒿素衍生物与Fe⁺²的碰撞反应产生“自由基”杀死癌细胞而起到治疗作用。实验表明，青蒿素标记的铁传蛋白选择和杀死癌症细胞的效率是杀死正常细胞效率的34000倍；青蒿素对神经系统、呼吸系统、心血管系统均无明显药理作用，仅在剂量大至40mg∕kg时显示一定的镇痛、镇静作用。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不仅限于此。

实施例

剂型内容

所诉口服剂型包括：滴丸、速释滴丸、胶囊、颗粒、喷雾剂、口服

液、片剂、粉剂（散剂）、膏剂等；骨架型缓释制剂包括：（1）不溶性（如乙基纤维素EC、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基苯烯酸甲酯、等）；（2）蜡质骨架（如脂肪、蜡类物质、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、十八烷醇等）；（3）亲水凝胶（如CMC、CMC-Na、MC、PVA、HEC、HCMC、海藻酸钠、果胶、藻酸盐、琼脂、羟丙基甲基纤维素HPMC、脱乙酰壳多糖、壳多糖、半乳糖甘露聚糖等）；（4）胃内滞留片等；缓释包衣制剂包括（1）膜控释小片、（2）微孔膜包衣小片、（3）小丸剂包括：膜控小丸、骨架型小丸；

所诉注射剂型包括：注射液（普通）、冻干粉针、粉针（普通）、大输液、高浓度注射液、注射用片剂等；

所诉外用剂型包括：膜剂、栓剂、气雾剂、透皮制剂释药、溶液剂等；

上诉剂型中，选择几个剂型的简单说明，不是全部：

（1）滴丸用舌下含服，可有效的防止其它口服药剂服用量大，崩解度差，对肠胃道有刺激作用问题，与软胶囊、冲剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液比较，具有比表面积大，溶出速度快的特点，这样能有效的提高难溶性药物的生物利用度。由于滴丸本身是在骤冷条件下形成的固体分散体，药物以极小的晶粒存在，故舌下含服经舌粘膜吸收，直接进入血循环，起效快；临床应用适合治疗口腔癌、喉癌等头部、面部的专用药。

（2）缓释制剂是指可以减少服药次数，提供比较平稳的血药浓度的制剂，以达到减少副作用，维持持久药效的目的。控释制剂是指通过制剂手段提供释放药物的程序，在预定的时间内药物自动按照某一速度从剂型中释放与作用器官或特定的靶部位，是血液浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内，释药均匀平衡，控制体系释药速度与实践无关，避免了传统常规制剂给药频繁所出现的“峰谷”现象，提高了临床用药安全性与有效性，可代替静脉滴注，也可根据机体需要自动控制给药速度。其目的在于寻求提供理想血液浓度的途径，提高药物的安全性和有效性。现今其种类不断增加，设计方法逐渐趋于半定量或定量化。临床应用适合于对全身各种癌症的用药。

（3）膜剂，临床很受欢迎，可用于口服、口眼耳鼻喉、皮肤以及妇科癌症等。随着透皮治疗系统（TTS）的不断发展，一些膜剂尤其是鼻腔、皮肤用药膜亦可起到全身作用，故在临床上应用有取代部分片剂、软膏剂、栓剂等趋势。且具有疗程短、副作用小、药膜释放速度快的优点。临床适用于口、咽、鼻、喉、皮肤、妇女阴道、宫颈癌的专用方法。

（4）微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物将药物包裹而成。它的优点在于可控制或可延长药物的释放，因而制成长效制剂。囊膜可隔绝外界与药物的接触作用，这样可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复发制剂中的配伍禁忌。微囊直径是1-50um，利于携带、便于服用。临床适合全身癌症的患者。

（5）栓剂不仅可以起到局部治疗作用，而且还可以通过直肠吸收到全身，药物不直接通过肝脏，可防止或减少药物在肝脏内的代谢，减轻药物对肝脏的毒副作用。栓剂具有吸收快，起效迅速，生物利用度高，能维持较长时间血药浓度的优点。临床适合于肠癌、直肠癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌等。

（6）气雾剂具有剂量小，分布均匀，起效快，使用方便的特点。吸入时可减少对肠胃道的副作用，外用则可避免对创面的刺激性，可用定量阀门控制剂量，有速效和定位作用。临床上主要用于小孩不能口服或不愿口服者，适用于皮肤癌、上呼吸道癌、肺癌等。

（7）微丸、片剂等，根据需要制成速效的和缓释的，再进行复方配置，一类为分时段服用复方由速效的药物组成，另一类是一次性服用的又复方由速释的和缓释的药物组成，可用于全身癌症患者。

剂型的剂量

以上各种剂型中，卤代青蒿素衍生物、Fe⁺²剂以及赋形剂的含量，根据剂型的不同和医学药学上的各种要求确定。

卤代青蒿素衍生物、以上各种剂型与其它一种或一种以上的多种

药品（该药品包含医学药学上可接受的各种营养保健品）再组方的制成药品，根据剂型的不同和医学药学上的各种要求确定。

C₁₅H₂₃O₅Br 单晶衍射检测数据如下：

Table 1. Crystal data and structure refinement for y3093.

Identification code y3093

Empirical formula C₁₅ H₂₃ Br O₅

Formula weight 363.24

Temperature 153(2) K

Wavelength 0.71073 A

Crystal system, space group Monoclinic, P2(1)

Unit cell dimensions a = 9.937(11) A alpha = 90 deg.

b = 6.180(7) A beta = 92.419(13) deg.

c = 12.730(14) A gamma = 90 deg.

Volume 781.1(15) A^3

Z, Calculated density 2, 1.544 Mg/m^3

Absorption coefficient 2.650 mm^-1

F(000) 376

Crystal size 0.61 x 0.17 x 0.11 mm

Theta range for data collection 2.66 to 27.50 deg.

Limiting indices -12<=h<=12, -7<=k<=7, -16<=l<=15

Reflections collected / unique 6072 / 3457 [R(int) = 0.0533]

Completeness to theta = 27.50 99.6 %

Absorption correction Semi-empirical from equivalents

Max. and min. transmission 0.7592 and 0.2948

Refinement method Full-matrix least-squares on F^2

Data / restraints / parameters 3457 / 7 / 195

Goodness-of-fit on F^2 0.999

Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0496, wR2 = 0.0827

R indices (all data) R1 = 0.0639, wR2 = 0.0858

Absolute structure parameter 0.101(13)

Extinction coefficient 0.0044(11)

Largest diff. peak and hole 1.001 and -0.922 e.A^-3

Table 2. Atomic coordinates ( x 10^4) and equivalent isotropic

displacement parameters (A^2 x 10^3) for y3093.

U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized

Uij tensor.

________________________________________________________________

x y z U(eq)

______________________________________________________________

Br(1) 7556(1) 946(1) 2356(1) 32(1)

O(1) 3952(3) 2574(6) 817(2) 19(1)

O(2) 1740(3) 2924(6) 1145(3) 20(1)

O(3) 2709(3) 6118(7) 1750(2) 20(1)

O(4) 3392(3) 5196(5) 2692(2) 18(1)

O(5) 6005(4) 1879(6) 205(3) 32(1)

C(1) 5212(5) 1456(9) 1048(4) 22(2)

C(2) 5813(5) 2546(9) 2061(4) 21(1)

C(3) 4846(5) 2111(10) 2985(4) 19(1)

C(4) 3367(5) 2834(8) 2665(4) 13(1)

C(5) 2951(4) 2029(8) 1555(4) 15(1)

C(6) 4902(5) -203(10) 3393(4) 25(2)

C(7) 3909(5) -595(9) 4290(4) 27(2)

C(8) 2493(6) -116(11) 3905(5) 24(2)

C(9) 2351(6) 2215(9) 3520(4) 17(1)

C(10) 899(5) 2705(9) 3142(4) 24(1)

C(11) 643(5) 4817(8) 2570(4) 22(1)

C(12) 1452(5) 5036(9) 1557(4) 20(1)

C(13) 757(5) 6365(9) 694(4) 29(2)

C(14) 6218(5) 4856(8) 1909(4) 20(1)

C(15) 1517(6) -615(10) 4793(4) 43(2)

________________________________________________________________

Table 3. Bond lengths [A] and angles [deg] for y3093.

_____________________________________________________________

Br(1)-C(2) 2.016(5)

O(1)-C(5) 1.437(5)

O(1)-C(1) 1.449(5)

O(2)-C(5) 1.405(5)

O(2)-C(12) 1.440(6)

O(3)-C(12) 1.429(6)

O(3)-O(4) 1.467(4)

O(4)-C(4) 1.460(5)

O(5)-C(1) 1.383(5)

O(5)-H(5O) 0.8400

C(1)-C(2) 1.552(6)

C(1)-H(1) 1.0000

C(2)-C(14) 1.498(7)

C(2)-C(3) 1.574(7)

C(3)-C(6) 1.522(7)

C(3)-C(4) 1.573(7)

C(3)-H(3) 1.0000

C(4)-C(5) 1.538(6)

C(4)-C(9) 1.563(7)

C(5)-H(5) 1.0000

C(6)-C(7) 1.559(7)

C(6)-H(6A) 0.9900

C(6)-H(6B) 0.9900

C(7)-C(8) 1.499(7)

C(7)-H(7A) 0.9900

C(7)-H(7B) 0.9900

C(8)-C(9) 1.527(7)

C(8)-C(15) 1.551(7)

C(8)-H(8) 1.0000

C(9)-C(10) 1.531(7)

C(9)-H(9) 1.0000

C(10)-C(11) 1.511(7)

C(10)-H(10A) 0.9900

C(10)-H(10B) 0.9900

C(11)-C(12) 1.555(7)

C(11)-H(11A) 0.9900

C(11)-H(11B) 0.9900

C(12)-C(13) 1.515(6)

C(13)-H(13A) 0.9800

C(13)-H(13B) 0.9800

C(13)-H(13C) 0.9800

C(14)-H(14A) 0.9800

C(14)-H(14B) 0.9800

C(14)-H(14C) 0.9800

C(15)-H(15A) 0.9800

C(15)-H(15B) 0.9800

C(15)-H(15C) 0.9800

C(5)-O(1)-C(1) 111.8(4)

C(5)-O(2)-C(12) 113.7(4)

C(12)-O(3)-O(4) 109.3(4)

C(4)-O(4)-O(3) 111.3(3)

C(1)-O(5)-H(5O) 109.5

O(5)-C(1)-O(1) 105.6(4)

O(5)-C(1)-C(2) 110.6(4)

O(1)-C(1)-C(2) 105.1(4)

O(5)-C(1)-H(1) 111.7

O(1)-C(1)-H(1) 111.7

C(2)-C(1)-H(1) 111.7

C(14)-C(2)-C(1) 113.7(4)

C(14)-C(2)-C(3) 115.8(4)

C(1)-C(2)-C(3) 108.8(4)

C(14)-C(2)-Br(1) 104.9(3)

C(1)-C(2)-Br(1) 103.9(3)

C(3)-C(2)-Br(1) 108.9(3)

C(6)-C(3)-C(4) 112.1(5)

C(6)-C(3)-C(2) 113.6(5)

C(4)-C(3)-C(2) 110.6(4)

C(6)-C(3)-H(3) 106.7

C(4)-C(3)-H(3) 106.7

C(2)-C(3)-H(3) 106.7

O(4)-C(4)-C(5) 110.4(4)

O(4)-C(4)-C(9) 103.8(4)

C(5)-C(4)-C(9) 113.8(4)

O(4)-C(4)-C(3) 105.3(4)

C(5)-C(4)-C(3) 111.0(4)

C(9)-C(4)-C(3) 112.0(4)

O(2)-C(5)-O(1) 105.7(4)

O(2)-C(5)-C(4) 114.0(4)

O(1)-C(5)-C(4) 111.0(4)

O(2)-C(5)-H(5) 108.7

O(1)-C(5)-H(5) 108.7

C(4)-C(5)-H(5) 108.7

C(3)-C(6)-C(7) 112.4(5)

C(3)-C(6)-H(6A) 109.1

C(7)-C(6)-H(6A) 109.1

C(3)-C(6)-H(6B) 109.1

C(7)-C(6)-H(6B) 109.1

H(6A)-C(6)-H(6B) 107.9

C(8)-C(7)-C(6) 110.2(4)

C(8)-C(7)-H(7A) 109.6

C(6)-C(7)-H(7A) 109.6

C(8)-C(7)-H(7B) 109.6

C(6)-C(7)-H(7B) 109.6

H(7A)-C(7)-H(7B) 108.1

C(7)-C(8)-C(9) 111.4(5)

C(7)-C(8)-C(15) 109.3(5)

C(9)-C(8)-C(15) 111.7(5)

C(7)-C(8)-H(8) 108.1

C(9)-C(8)-H(8) 108.1

C(15)-C(8)-H(8) 108.1

C(8)-C(9)-C(10) 111.2(5)

C(8)-C(9)-C(4) 113.6(5)

C(10)-C(9)-C(4) 111.2(4)

C(8)-C(9)-H(9) 106.8

C(10)-C(9)-H(9) 106.8

C(4)-C(9)-H(9) 106.8

C(11)-C(10)-C(9) 117.3(4)

C(11)-C(10)-H(10A) 108.0

C(9)-C(10)-H(10A) 108.0

C(11)-C(10)-H(10B) 108.0

C(9)-C(10)-H(10B) 108.0

H(10A)-C(10)-H(10B) 107.2

C(10)-C(11)-C(12) 113.1(4)

C(10)-C(11)-H(11A) 109.0

C(12)-C(11)-H(11A) 109.0

C(10)-C(11)-H(11B) 109.0

C(12)-C(11)-H(11B) 109.0

H(11A)-C(11)-H(11B) 107.8

O(3)-C(12)-O(2) 107.5(4)

O(3)-C(12)-C(13) 103.9(4)

O(2)-C(12)-C(13) 108.6(4)

O(3)-C(12)-C(11) 112.1(4)

O(2)-C(12)-C(11) 110.0(4)

C(13)-C(12)-C(11) 114.4(4)

C(12)-C(13)-H(13A) 109.5

C(12)-C(13)-H(13B) 109.5

H(13A)-C(13)-H(13B) 109.5

C(12)-C(13)-H(13C) 109.5

H(13A)-C(13)-H(13C) 109.5

H(13B)-C(13)-H(13C) 109.5

C(2)-C(14)-H(14A) 109.5

C(2)-C(14)-H(14B) 109.5

H(14A)-C(14)-H(14B) 109.5

C(2)-C(14)-H(14C) 109.5

H(14A)-C(14)-H(14C) 109.5

H(14B)-C(14)-H(14C) 109.5

C(8)-C(15)-H(15A) 109.5

C(8)-C(15)-H(15B) 109.5

H(15A)-C(15)-H(15B) 109.5

C(8)-C(15)-H(15C) 109.5

H(15A)-C(15)-H(15C) 109.5

H(15B)-C(15)-H(15C) 109.5

_____________________________________________________________

Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:

Table 4. Anisotropic displacement parameters (A^2 x 10^3) for y3093.

The anisotropic displacement factor exponent takes the form:

-2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]

____________________________________________________________________

U11 U22 U33 U23 U13 U12

_____________________________________________________________________

Br(1) 11(1) 39(1) 45(1) -1(1) 1(1) 3(1)

O(1) 12(2) 30(2) 16(2) 0(2) 4(2) 2(2)

O(2) 7(2) 28(2) 24(2) -6(2) -2(2) 2(2)

O(3) 12(2) 26(2) 21(2) 4(2) 0(1) -4(2)

O(4) 13(2) 20(2) 20(2) 1(2) -1(2) 0(2)

O(5) 18(2) 48(3) 30(2) -14(2) 14(2) -3(2)

C(1) 13(3) 31(5) 21(3) -4(3) 2(2) 8(3)

C(2) 8(3) 31(3) 24(3) 1(3) -1(2) 13(2)

C(3) 11(3) 21(3) 23(3) 1(3) -1(3) 0(3)

C(4) 10(3) 12(3) 17(3) 2(2) 3(2) 1(2)

C(5) 8(3) 21(3) 15(3) -1(2) 1(2) -2(2)

C(6) 15(3) 35(4) 26(4) 1(3) -1(3) 1(3)

C(7) 25(3) 36(4) 20(3) 10(3) 1(3) 0(3)

C(8) 15(3) 35(4) 23(3) -1(3) 6(3) -9(3)

C(9) 13(3) 17(3) 21(3) 2(3) 0(2) 2(3)

C(10) 7(3) 33(4) 32(3) 0(3) 6(2) -5(3)

C(11) 10(3) 26(3) 29(3) -2(3) 9(2) 4(2)

C(12) 9(3) 22(3) 29(3) 0(3) 0(2) 0(2)

C(13) 18(3) 39(5) 31(3) 9(3) -3(2) 3(3)

C(14) 12(3) 24(3) 24(3) -7(3) 7(2) -1(2)

C(15) 33(4) 50(5) 47(4) 12(4) 22(3) 1(4)

_____________________________________________________________________

Table 5. Hydrogen coordinates ( x 10^4) and isotropic

displacement parameters (A^2 x 10^3) for y3093.

________________________________________________________________

x y z U(eq)

________________________________________________________________

H(5O) 6129 729 -130 38

H(1) 5073 -132 1147 26

H(3) 5160 3062 3582 22

H(5) 2855 419 1576 18

H(6A) 5831 -528 3659 30

H(6B) 4679 -1207 2805 30

H(7A) 3975 -2118 4528 32

H(7B) 4155 350 4896 32

H(8) 2264 -1101 3301 29

H(9) 2556 3170 4140 20

H(10A) 588 1514 2672 28

H(10B) 330 2678 3762 28

H(11A) 885 6030 3050 26

H(11B) -331 4936 2380 26

H(13A) 1343 6477 96 35

H(13B) 567 7816 960 35

H(13C) -90 5662 466 35

H(14A) 6905 4933 1380 24

H(14B) 6585 5443 2577 24

H(14C) 5429 5703 1671 24

H(15A) 1769 -1993 5128 51

H(15B) 594 -712 4495 51

H(15C) 1572 545 5318 51

________________________________________________________________

Table 6. Torsion angles [deg] for y3093.

________________________________________________________________

C(12)-O(3)-O(4)-C(4) 46.5(5)

C(5)-O(1)-C(1)-O(5) 171.7(4)

C(5)-O(1)-C(1)-C(2) -71.4(5)

O(5)-C(1)-C(2)-C(14) 46.8(6)

O(1)-C(1)-C(2)-C(14) -66.6(5)

O(5)-C(1)-C(2)-C(3) 177.5(4)

O(1)-C(1)-C(2)-C(3) 64.0(5)

O(5)-C(1)-C(2)-Br(1) -66.7(5)

O(1)-C(1)-C(2)-Br(1) 179.9(3)

C(14)-C(2)-C(3)-C(6) -157.0(5)

C(1)-C(2)-C(3)-C(6) 73.5(6)

Br(1)-C(2)-C(3)-C(6) -39.1(6)

C(14)-C(2)-C(3)-C(4) 76.0(6)

C(1)-C(2)-C(3)-C(4) -53.5(6)

Br(1)-C(2)-C(3)-C(4) -166.1(3)

O(3)-O(4)-C(4)-C(5) 13.9(5)

O(3)-O(4)-C(4)-C(9) -108.4(4)

O(3)-O(4)-C(4)-C(3) 133.7(3)

C(6)-C(3)-C(4)-O(4) 158.6(4)

C(2)-C(3)-C(4)-O(4) -73.5(5)

C(6)-C(3)-C(4)-C(5) -82.0(5)

C(2)-C(3)-C(4)-C(5) 45.9(6)

C(6)-C(3)-C(4)-C(9) 46.4(6)

C(2)-C(3)-C(4)-C(9) 174.3(5)

C(12)-O(2)-C(5)-O(1) -94.6(4)

C(12)-O(2)-C(5)-C(4) 27.5(6)

C(1)-O(1)-C(5)-O(2) -170.6(4)

C(1)-O(1)-C(5)-C(4) 65.3(5)

O(4)-C(4)-C(5)-O(2) -53.1(5)

C(9)-C(4)-C(5)-O(2) 63.1(6)

C(3)-C(4)-C(5)-O(2) -169.5(4)

O(4)-C(4)-C(5)-O(1) 66.0(5)

C(9)-C(4)-C(5)-O(1) -177.7(4)

C(3)-C(4)-C(5)-O(1) -50.3(6)

C(4)-C(3)-C(6)-C(7) -52.4(6)

C(2)-C(3)-C(6)-C(7) -178.7(4)

C(3)-C(6)-C(7)-C(8) 58.9(6)

C(6)-C(7)-C(8)-C(9) -58.7(6)

C(6)-C(7)-C(8)-C(15) 177.5(5)

C(7)-C(8)-C(9)-C(10) -179.2(4)

C(15)-C(8)-C(9)-C(10) -56.7(6)

C(7)-C(8)-C(9)-C(4) 54.5(6)

C(15)-C(8)-C(9)-C(4) 176.9(5)

O(4)-C(4)-C(9)-C(8) -160.5(4)

C(5)-C(4)-C(9)-C(8) 79.4(6)

C(3)-C(4)-C(9)-C(8) -47.4(6)

O(4)-C(4)-C(9)-C(10) 73.2(5)

C(5)-C(4)-C(9)-C(10) -46.9(6)

C(3)-C(4)-C(9)-C(10) -173.7(4)

C(8)-C(9)-C(10)-C(11) -170.0(5)

C(4)-C(9)-C(10)-C(11) -42.4(7)

C(9)-C(10)-C(11)-C(12) 59.4(6)

O(4)-O(3)-C(12)-O(2) -74.1(4)

O(4)-O(3)-C(12)-C(13) 170.9(3)

O(4)-O(3)-C(12)-C(11) 46.8(5)

C(5)-O(2)-C(12)-O(3) 33.4(5)

C(5)-O(2)-C(12)-C(13) 145.2(4)

C(5)-O(2)-C(12)-C(11) -89.0(5)

C(10)-C(11)-C(12)-O(3) -93.0(5)

C(10)-C(11)-C(12)-O(2) 26.5(6)

C(10)-C(11)-C(12)-C(13) 149.0(4)

________________________________________________________________

Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:

Table 7. Hydrogen bonds for y3093 [A and deg.].

_____________________________________________________________________

D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA)

Claims

1.卤代青蒿素母核，其特征在于，结构式如下：

。

2.卤代青蒿素衍生物，其特征在于，结构式通式：

结构式中：

（1）卤代青蒿素：

当R3=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H，

R1+R2= O, R9=R15=R17=CH₃时，它们是α卤代青蒿素和β卤代青蒿素；

（2）卤代双氢青蒿素：

当R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H，

R2=OH, R9=R15=R17=CH₃时，它们是α卤代双氢青蒿素和β卤代双氢青蒿素；

（3）卤代双氢青蒿素：

当R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H，

R1=OH, R9=R15=R17=CH₃时，它们是α卤代双氢青蒿素和β卤代双氢青蒿素；

（4）卤代脱羰青蒿素：

当R1=R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R12=R13=R14=R16=H， R9=R15=R17=CH₃时，它们是α卤代脱羰青蒿素和β卤代脱羰青蒿素；

在卤代青蒿素结构式通式中，根据当今的化学理论，根据功能设计需要，适当调整修饰通式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17，就能重新合成出数量庞大的各种类别的卤代青蒿素衍生物。

3.卤代青蒿素，其特征在于，分子式和结构式如下：

卤代青蒿素的分子式通式是：αC₁₅H₂₁O₅R和βC₁₅H₂₁O₅R

其中R是卤族元素，它们分别是F、Cl、Br、I；

分子式αC₁₅H₂₁O₅F是α氟代青蒿素；

分子式βC₁₅H₂₁O₅F是β氟代青蒿素；

（3）分子式αC₁₅H₂₁O₅Cl 是α氯代青蒿素；

（4）分子式βC₁₅H₂₁O₅Cl 是β氯代青蒿素；

（5）分子式αC₁₅H₂₁O₅Br 是α溴代青蒿素；

（6）分子式βC₁₅H₂₁O₅Br 是β溴代青蒿素；

（7）分子式αC₁₅H₂₁O₅I 是α碘代青蒿素；

（8）分子式βC₁₅H₂₁O₅I 是β碘代青蒿素。

4.卤代双氢青蒿素，其特征在于，分子式和结构式：

卤代双氢青蒿素的分子式通式是：αC₁₅H₂₃O₅R和βC₁₅H₂₃O₅R

其中R是卤族元素，它们分别是F、Cl、Br、I；

（1）分子式αC₁₅H₂₃O₅F是α氟代双氢青蒿素；

（2）分子式βC₁₅H₂₃O₅F是β氟代双氢青蒿素；

（3）分子式αC₁₅H₂₃O₅Cl 是α氯代双氢青蒿素；

（4）分子式βC₁₅H₂₃O₅Cl 是β氯代双氢青蒿素；

（5）分子式αC₁₅H₂₃O₅Br 是α溴代双氢青蒿素；

（6）分子式βC₁₅H₂₃O₅Br = C₁₅H₂₁O₅Br（专利200610144186.3）；

（7）分子式αC₁₅H₂₃O₅I 是α碘代双氢青蒿素；

（8）分子式βC₁₅H₂₃O₅I 是β碘代双氢青蒿素。

5.卤代脱羰青蒿素分子式，其特征在于，结构式如下：

卤代脱羰青蒿素的分子式通式是：αC₁₅H₂₃O₄R和βC₁₅H₂₃O₄R

其中R是卤族元素，它们分别是F、Cl、Br、I；

（1）分子式αC₁₅H₂₃O₄F是α氟代脱羰青蒿素；

（2）分子式βC₁₅H₂₃O₄F是β氟代脱羰青蒿素；

（3）分子式αC₁₅H₂₃O₄Cl 是α氯代脱羰青蒿素；

（4）分子式βC₁₅H₂₃O₄Cl 是β氯代脱羰青蒿素；

（5）分子式αC₁₅H₂₃O₄Br 是α溴代脱羰青蒿素；

（6）分子式βC₁₅H₂₃O₄Br 是β溴代脱羰青蒿素；

（7）分子式αC₁₅H₂₃O₄I 是α碘代脱羰青蒿素；

（8）分子式βC₁₅H₂₃O₄I 是β碘代脱羰青蒿素。

6.权利要求3-5的制备方法，其特征在于：将青蒿素、双氢青蒿素和脱羰青蒿素溶于酯溶性溶剂中，导入卤化物进行合成反应，反应完成后除去残留卤化物，纯化，结晶得产物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述酯溶性溶剂是：四氯化碳、氯仿、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺和硝基甲烷。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述卤化物为氟气、氟硼酸、氯气、液态氯、液溴、溴化氢、溴化氢气体、碘液和碘化钾中的任意一种。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：采用卤钨灯照射催化反应；或者添加催化剂催化反应，所述催化剂是二氧化锰、溴化亚铜、硅铝酸盐。

10.权利要求5的制备方法，其特征在于：将双氢青蒿素脱水后与卤化氢加成得到。

11.卤代青蒿素母核及其衍生物与Fe⁺²剂制成各种制剂，卤代青蒿素母核及其衍生物与其它药品再制成各种制剂，用于制备治疗癌症或细菌性疾病药物的应用。

12.下式卤代青蒿素衍生物中任意一种或多种、各种Fe⁺²剂和医学医药上可接受的各种赋形剂分别制成符合现代剂型和传统剂型的各种不同复方剂型的组合：

。