CN102727522A - 由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂 - Google Patents
由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,本发明的最大特点是将溴代双氢青蒿素与Fe2+剂组成复方制剂,而且在同一制剂中Fe2+剂微丸胃溶速释、溴代双氢青蒿素微丸肠溶缓释,解决了溴代双氢青蒿素及其配剂Fe2+剂同时服用而不宜在胃里同时溶出的问题;本发明的工艺简单易操作,适宜工业化生产,使产品有更好的质量稳定性和有更好的抗癌作用以及更低的副作用。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,涉及一种将溴代双氢青蒿素制成肠溶微丸与Fe2+剂制成胃溶速释微丸后装入同一胶囊的双释复方制剂。本发明的制剂主要用于治疗广谱的癌症。
背景技术
我们早期的研究表明:溴代双氢青蒿素具有比母核—青蒿素更加高效的抗癌作用(详见“授权公告号为:CN100480250C中国专利号:CN200610144186.3”的发明专利)。作用机理是由于癌症细胞分裂时需要大量Fe2+质才能复制DNA,因此癌细胞的Fe2+质含量比正常细胞高出许多。而溴代双氢青蒿素的青蒿素分子中带有一个独特的内氧桥结构,它和Fe2+接触以后内氧桥断裂产生称为“自由基”的带电原子,此带电自由基会向细胞膜发起攻击,造成癌细胞的胀亡或凋亡。由此可见,Fe2+和氧桥基团在抗癌功能上具有不可分割性,在临床上,为了患者服用方便,同时起到较好的抗癌效果,最好是将Fe2+剂和溴代双氢青蒿素制成复方制剂。但是,Fe2+剂和溴代双氢青蒿素在胃里面直接碰面(起反应)极易对胃壁细胞造成伤害。
发明内容
鉴于上述问题,本发明的目的是提供一种由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂。根据Fe2+剂是在胃酸条件下、在胃里面吸收,而溴代双氢青蒿素是在空肠开始吸收的特点,将溴代双氢青蒿素包肠溶衣制丸,铁剂为普通胃溶微丸。溴代双氢青蒿素为缓释、铁剂为速释,在时间上和组织部位上将两种成份分开就可避免伤胃的副作用。
为了达到上述目的,本发明采用了以下技术方案:一种由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,包括肠溶微丸和胃溶速释微丸,肠溶微丸是由溴代双氢青蒿素与药学上可接受的赋形剂制成丸芯后再由肠溶包衣料包肠溶衣而成;Fe2+剂则与药学上可接受的赋形剂制成胃溶速释微丸,然后将溴代双氢青蒿素肠溶微丸和Fe2+剂胃溶速释微丸装于普通胃溶胶囊壳中制成复方双释胶囊制剂,按质量百分比计,此复方双释胶囊制剂中溴代双氢青蒿素含量为15-20%,Fe2+含量为1.5~2.0%,余量为赋形剂。
本发明中Fe2+剂可以为硫酸亚铁,乳酸亚铁或琥珀酸亚铁,我们优选硫酸亚铁(FeSO4·7H2O),按质量百分比计,在由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂中,溴代双氢青蒿素含量为15-20%,硫酸亚铁含量为7.5~10%,余量为赋形剂。
本发明提供了溴代双氢青蒿素肠溶微丸的丸芯及包衣配方:溴代双氢青蒿素肠溶微丸的丸芯由溴代双氢青蒿素与乳糖,淀粉,硬脂酸镁按常规微丸丸芯制备法制成。溴代双氢青蒿素肠溶微丸的肠溶包衣料由肠溶丙烯酸,苯二甲酸乙二酯,吐温-80,蓖麻油,80%乙醇制成。最后按照常规制微丸法进行包衣制备得到溴代双氢青蒿素肠溶微丸。
上述溴代双氢青蒿素肠溶微丸的肠溶包衣料也适合用市售肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣。
本发明还提供了Fe2+剂胃溶速释微丸的丸芯配方,Fe2+剂胃溶速释微丸的丸芯由Fe2+剂与乳糖,糊精及10%PVP乙醇液按现有微丸丸芯制备法制成。所制微丸为胃溶速释。本发明中,可根据需要对Fe2+剂胃溶速释微丸进行包胃溶衣或者不包衣处理。
上述两种微丸(溴代双氢青蒿素肠溶微丸和Fe2+剂胃溶速释微丸)可分别包不同的彩衣以示区别或不包彩衣,但堆比要一致,然后按各自的临床所需含量比例进行干混,装填胶囊。本剂型临床应用适合于广谱的癌症用药。
我们选取硫酸亚铁和溴代双氢青蒿素组合(复方制剂)做以下体外抗肿瘤试验:
方法:取对数生长期的肝癌MHCC97细胞, 按常规消化后调成8×10??的悬液接种于96孔板细胞培养板中。培养24h后吸出培养液,按一定比例将硫酸亚铁和溴代双氢青蒿素(Br-DHA)与细胞培养液调配后再加入。设空白对照孔和Br-DHA对照孔,于培养箱内继续培养3天。常规方法细胞计数结果见表1。
表1 Fe2+剂(硫酸亚铁)和溴代双氢青蒿素对人癌细胞株MHCC97体外抗肿瘤活性
本实验显示,Fe2+剂(硫酸亚铁)和Br-DHA的复方有显著的体外抗肿瘤作用。
本发明的有益效果在于:本发明实现了在同一胶囊制剂中患者可同时服用溴代双氢青蒿素肠溶微丸和Fe2+剂胃溶速释微丸,服用方便,并且溴代双氢青蒿素肠溶微丸和Fe2+剂胃溶速释微丸装成胶囊剂,Fe2+剂胃溶速释微丸在胃酸条件下、在胃里面吸收,溴代双氢青蒿素肠溶微丸是在空肠开始吸收,避免了溴代双氢青蒿素和Fe2+剂在胃部作用,对胃壁细胞造成伤害的后果。同时,溴代双氢青蒿素为缓释、Fe2+剂为速释,在时间上和组织部位上将两种成份分开就可避免伤胃的副作用。
具体实施方式
本发明用以下实施例加以说明。制丸和包衣均为药学的公知技术,以下实施例主要描述复方双释制剂的组方。但本发明不限于以下实施例:
实施例1
制备溴代双氢青蒿素肠溶微丸:称取溴代双氢青蒿素33g,与乳糖50g、淀粉28g、硬脂酸镁3g ,按常规制微丸法制成丸芯;其包衣料选用肠溶丙烯酸62g,苯二甲酸乙二酯1g,吐温-80 0.8g,蓖麻油10ml,80%乙醇20ml;先将肠溶丙烯酸溶于80%乙醇后,再加入其余包衣料成分,待完全混匀后得到包衣料,用此包衣料对前述丸芯进行包衣制备溴代双氢青蒿素肠溶微丸,微丸粒径30目。该配方的包衣料缓释时间为2-3小时,溶解PH为5.3-6.5,并与包衣层厚无关,符合不能在胃酸中溶解而要在肠道中溶解的临床要求。
制备Fe2+剂(琥珀酸亚铁)胃溶速释微丸:称取琥珀酸亚铁20g, 乳糖25g及糊精15g 为固体分散体系载体,适量10%PVP乙醇液为黏合剂,溶剂法制粒得到琥珀酸亚铁胃溶速释微丸,微丸粒径30目。
溴代双氢青蒿素肠溶微丸包彩衣,琥珀酸亚铁胃溶速释微丸不包外衣,然后进行干混(充分混合均匀),装填1000粒胶囊。
按《中国药典2005版二部附录》配制胃液及肠溶液,按溶出度测定法检测:
表2
实施例2
制备溴代双氢青蒿素肠溶微丸:称取溴代双氢青蒿素40g,与乳糖72g,硬脂酸镁5g ,制成丸芯;其包衣料用肠溶丙烯酸6g,苯二甲酸乙二酯0.8g,吐温-80 1g,蓖麻油10ml,80%乙醇20ml;肠溶丙烯酸溶于80%乙醇后,再加入其余包衣料成分,完全混匀后进行包衣,粒径30目。
制备Fe2+剂(硫酸亚铁)胃溶速释微丸:称取硫酸亚铁20g, 乳糖30g及糊精10g 为固体分散体系载体,适量10%PVP乙醇液为黏合剂,溶剂法制粒,粒径30目。
溴代双氢青蒿素肠溶微丸包彩衣,硫酸亚铁胃溶速释微丸包素衣,然后进行干混(充分混合均匀),装填1000粒胶囊。
按《中国药典2005版二部附录》配制胃液及肠溶液,按溶出度测定法检测:
表3
实施例3
制备溴代双氢青蒿素肠溶微丸:称取溴代双氢青蒿素44g,与乳糖50g、淀粉23g、硬脂酸镁3g ,制成丸芯;其包衣料用肠溶丙烯酸6g,苯二甲酸乙二酯1.2g,吐温-80 0.8g,蓖麻油5ml,80%乙醇25ml;肠溶丙烯酸溶于80%乙醇后,加入其余包衣料成分,完全混匀后进行包衣,粒径30目。
制备Fe2+剂(乳酸亚铁)胃溶速释微丸:称取乳酸亚铁22g, 乳糖20g及糊精20g 为固体分散体系载体,适量10%PVP乙醇液为黏合剂,溶剂法制粒,粒径30目。
将上述溴代双氢青蒿素肠溶微丸和乳酸亚铁胃溶速释微丸进行干混(充分混合均匀),装填1000粒胶囊。
按《中国药典雅005版二部附录》配制胃液及肠溶液,按溶出度测定法检测:
表4
用本发明复方双释胶囊制剂做了以下体内抗肿瘤试验:
方法: 大鼠40只,雌雄各半。人肺癌细胞株A549接种于肩背皮下。2周后瘤体积约为1cm3时,随机分成4组:模型组,紫杉醇对照组,双氢青蒿素对照组,实施例2所制备的复方双释胶囊制剂组。紫杉醇按临床剂量折算后注射;双氢青蒿素按每日0.898mg/只的剂量配成羧甲基纤维素悬浊液灌胃;将实施例2所制备的复方双释胶囊制剂拆散,取出溴代双氢青蒿素肠溶微丸和硫酸亚铁胃溶速释微丸,按每日每只大鼠同时灌胃含4.4mg溴代双氢青蒿素肠溶微丸的羧甲基纤维素悬浊液,和含1.74mg硫酸亚铁胃溶速释微丸的羧甲基纤维素悬浊液。上、下午各灌一次,模型组羧甲基纤维素悬浊液灌胃。每周测瘤体积2次,4周处死,取瘤称重。结果见表5。
表5 硫酸亚铁和溴代双氢青蒿素双释制剂对人肺癌A549的抗肿瘤活性
本实验显示,Fe2+制剂和溴代双氢青蒿素的双释制剂在体内有显著的抗肿瘤活性,效果明显优于紫杉醇。
对服用实施例2复方双释胶囊制剂组的大鼠分离瘤体后做了组织切片的观察:瘤体切面灰白色,中心呈絮状。无细胞结构区域面积大,内部坏死面积约76.47%。坏死周边局部有粘液水肿。切片进一步显示,该制剂有明显的杀灭癌细胞功能。
Claims (7)
1.一种由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,包括肠溶微丸和胃溶速释微丸,其特征在于:肠溶微丸是由溴代双氢青蒿素与药学上可接受的赋形剂制成丸芯后再由肠溶包衣料包肠溶衣而成;Fe2+剂则与药学上可接受的赋形剂制成胃溶速释微丸,然后将溴代双氢青蒿素肠溶微丸和Fe2+剂胃溶速释微丸装于普通胃溶胶囊壳中制成复方双释胶囊制剂,按质量百分比计,此复方双释胶囊制剂中溴代双氢青蒿素含量为15-20%,Fe2+含量为1.5~2.0%。
2.根据权利要求1所述的由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,其特征在于Fe2+剂为硫酸亚铁,乳酸亚铁或琥珀酸亚铁。
3.根据权利要求2所述的由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,其特征在于:按质量百分比计,此复方双释胶囊制剂中溴代双氢青蒿素含量为15-20%,硫酸亚铁含量为7.5~10%。
4.根据权利要求1或3所述的由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,其特征是溴代双氢青蒿素肠溶微丸的丸芯由溴代双氢青蒿素与乳糖,淀粉,硬脂酸镁制成。
5.根据权利要求1或3所述的由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,其特征是溴代双氢青蒿素肠溶微丸的肠溶包衣料由肠溶丙烯酸,苯二甲酸乙二酯,吐温-80,蓖麻油,80%乙醇制成。
6.根据权利要求1或3所述的由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,其特征是溴代双氢青蒿素肠溶微丸的肠溶包衣料也适合用市售肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣。
7.根据权利要求1或3所述的由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂,其特征是Fe2+剂胃溶速释微丸的丸芯由Fe2+剂与乳糖,糊精及10%PVP乙醇液制成。
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