CN106946938A - 一种具有抗肿瘤活性的锰基配位化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的锰基配位化合物，该锰基配位化合物的化学式为[Mn(C7H3NO4)]•H2O，分子量为244.04，零维结构，单斜晶系，空间群为C2/c，单胞参数为a=13.214(3)，b=9.7286(19)，c=13.174(3)，α=γ=90°，β=96.35(3)°，V=1683.2(6)，Z=8；其是以四水合乙酸锰和2,6‑吡啶二羧酸为原料，采取水热法制得。本发明工艺简单，成本低廉，所得锰基配位化合物对慢性粒细胞白血病细胞株K562和食管癌细胞株OE‑19具有较好的抑制作用，有望用于制备成相应的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于配位化合物制备领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的锰基配位化合物及其制备方法和应用。
背景技术
配位化学是无机化学的一个分支学科，是由瑞士化学家“配位化学之父”Werner在1893年提出和建立。自Werner于1913年获得诺贝尔化学奖以来，配位化学理论历经百余年的发展逐渐成熟，尤其是晶体场理论、配位场理论、分子轨道理论和价键理论的提出，对配位作用给予了合理的解释，使得配位化学一直是无机化学研究中的一个前沿领域，为配合物在新颖功能性材料上的发展提供了良好的理论基础。配合物因其组成的多样性与结构的可调控性，使得配位化合物的合成、性质、结构和成键等研究内容十分丰富。有机-金属配合物不但结合了无机金属离子和有机配体两者的独有特性，而且表现出比纯无机材料和纯有机超分子材料更加优异多样的性能。近二三十年来，配合物在配位聚合物、金属有机骨架材料(MOFs)、金属有机笼状物、配位超分子化学等领域得到快速发展，尤其在催化、吸附、识别、气敏、磁性、生物活性等方面的潜在应用价值引起了研究者的极大重视。
众所周知，癌症是目前危害人类健康的最严重的疾病之一，其致死率仅次于心血管病。据国际癌症研究署报道，到2020年全球癌症发病率将上升50%，发病人数将达到每年1500万，癌症的防治与研究已成为全世界医学家倍受关注的研究课题。无机药物化学是一类以研究无机离子药物在生物体内的分布、吸收、转化、排代及治病机理的一个新兴生物无机化学分支。1969年顺铂抗癌作用的发现毫无疑问推动了这一学科在金属配合物抗肿瘤活性研究的发展。近几年来，诸如Cu、Ru、Sn等一些非铂类的过渡金属配合物也相继被发现具有一定的抗肿瘤活性。
基于目前抗肿瘤药物的合成、生产以及肿瘤化疗药物研究的现状来看，抗肿瘤新药的合成设计主要有以下三种途径：一是集中在各类已知靶标的有效药物中改造、合成，如拓扑异构酶抑制剂伊立替康（CPT-11）、信号转导抑制剂甲氨蝶呤的合成；二是对天然产物中的活性成份加以改造，如增加活性成份的水溶性，喜树碱的水溶性类似物托泊替康的合成；三是利用计算机辅助药物设计模拟出小分子先导化合物，然后与靶标蛋白组数据库进行匹配获得吻合度高的先导化合物。以顺铂为例的化疗药物存在着严重的不良反应，如肾毒性、神经毒性、骨髓抑制等，然而这类药物的使用仍然出现在50%以上的癌症患者的治疗方案中。因此，寻找高效、低毒、特异的抗肿瘤药物俨然成为癌症化学治疗研究工作者的当务之急。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的锰基配位化合物及其制备方法与应用，其对K562、OE-19细胞均有明显抑制作用，有望用于制备相应的抗癌药物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有抗肿瘤活性的锰基配位化合物，其化学式为[Mn(C7H3NO4)]•H2O，分子量为244.04，零维结构，单斜晶系，空间群为C2/c，单胞参数为a=13.214(3)，b=9.7286(19)，c=13.174(3)，α=γ=90°，β=96.35(3)°，V=1683.2(6)，Z=8。
所述锰基配位化合物采用水热法合成，其具体制备步骤为：将2.05 mmol 2,6-吡啶二羧酸和1.2 mmol四水合乙酸锰分别用5 mL去离子水溶解，然后将两者混匀，放入内衬聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中，120℃恒温反应5天后自然降温，抽滤并用去离子水冲洗，即得无色柱状的锰基配位化合物晶体。
本发明的显著优点在于：
1）本发明合成方法简单、经济，所制备的金属有机配合物对慢性粒细胞白血病细胞株K562和食管癌细胞株OE-19具有较好抗肿瘤活性，有望制备成相应的抗癌药物。
2）低毒性，本发明所用配体2,6-吡啶二羧酸在生物体内具有一定的生物活性，可作为维生素、辅酶类和生物碱等自然产物的氧化降解物质，因此所得锰基配位化合物具有低毒性。
附图说明
图1为本发明锰基配位化合物的分子结构图。
图2为本发明锰基配位化合物的配位环境图（H原子均省略），对称操作码：i）1-x,-y,1-z。
图3为本发明锰基配位化合物通过Mn–O–Mn链接的一维链状图。
图4为本发明锰基配位化合物羧基中的O原子与金属离子Mn以Mn–O–Mn链接堆积的三维网状结构图（H原子均省略）。
图5为本发明锰基配位化合物的X-射线粉末衍射谱图。
图6为本发明锰基配位化合物的红外光谱图。
图7为本发明锰基配位化合物对K562细胞和OE-19细胞的抑制情况图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
将2.05 mmol 2,6-吡啶二羧酸和1.2 mmol四水合乙酸锰分别用5 mL去离子水溶解，然后将两者混匀，放入内衬聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中，120℃恒温反应5天后自然降温，抽滤并用去离子水冲洗后干燥，得到无色柱状晶体，即为锰基配位化合物[Mn(C7H3NO4)]•H2O, 产率约为34%(以Mn计算)。
1. [Mn(C7H3NO4)]•H2O单晶的表征
a. 采用日本理学Rigaku Saturn 724 CCD X-射线单晶衍射仪进行配位化合物单晶的X-射线单晶衍射实验。采用石墨单色化的Mo靶 Kα射线(λ=0.71073 )为辐射源。以ω扫描方式在一定角度范围内收集衍射数据，选取I>2σ(I)的独立衍射点用于单晶结构分析。
b. 配位化合物的X-射线衍射收集数据采用Crystalclear程序包还原，使用multi-scan或numberic方式进行吸收校正。结构解析使用SHELX-97程序包，用直接法算出初结构，再根据傅里叶合成原理逐步推断出完整确定结构。非氢原子的坐标和各向异性温度因子采用全矩阵最小二乘法进行结构修正。化合物的氢原子坐标均采用理论加氢。所有或部分氢原子的坐标和各向同性温度因子参加结构计算，但不参与结构精修。
结构分析采用最小二乘函数、偏离因子、权重因子和权重偏离因子等数学表达式如下所示：
最小二乘函数：，
温度因子：，
偏离因子：，
权重因子：，
权重偏离因子：。
配位化合物的晶体学数据和衍射强度的收集条件见表1。
表1 [Mn(C7H3NO4)]•H2O单晶的晶体学数据表
经单晶结构分析可知，所得锰基配位化合物属于单斜晶系，空间群为C2/c，Z=8。
图1为该锰基配位化合物的分子结构图。由图1可见，该配位化合物的独立结构单元包括一个Mn（Ⅱ）离子，一个带-2价的2,6-吡啶-二羧酸配体和一个配位的水分子。
图2为该锰基配位化合物的配位环境图。从图2可以看出，这个配位化合物中的每个Mn（Ⅱ）离子采用的是六配位的五角锥配位构型，分别由一个配体中的两个羧基O原子、一个N原子和另一个配体分子中的羧基O、一个配位水分子组成。其中Mn1–N1、Mn1–O1、Mn1–O1i、Mn1–O4、Mn1–O4i、Mn1–O5、Mn1–OW1键长为2.2857(14) 、2.5002(13) 、2.1719(13)、2.2714(12) 、2.2665(12) 、2.2749(12) 、2.1230(14) 。轴向位置由配体上的两个羧基O原子和Mn（Ⅱ）离子占据。
图3为该锰基配位化合物通过Mn–O–Mn链接的一维链状图。由图3可知，两个锰离子通过Mn–O–Mn桥联形成一个二聚物，配合物中的Mn（Ⅱ）离子的桥接方式为双齿羧酸酯基团(μ-η 1-COO-)。
图4为该锰基配位化合物羧基中的O原子与金属离子Mn以Mn–O–Mn链接堆积的三维网状结构图（H原子均省略）。由图4可见，以结晶H2O为顶点，Mn离子为五角锥底面中心的类似“帽子”状的锥体相互折叠形成稳定的超分子三维框架。
2. [Mn(C7H3NO4)]•H2O的谱学表征
a. 采用日本理学X-Ray MINIFLEX2型号的粉末衍射仪进行配位化合物的X-射线粉末实验。在室温下，对所得样品进行测定，得X-射线衍射图谱，测试条件为：Cu靶Kα辐射(λ=1.5403 )，20 mA，40KV，扫描时间为0.02°/0.1s，扫描范围为：2θ=5~55°
图5为该锰基配位化合物的X-射线粉末衍射谱图。如图5所示，与Mercury模拟的粉末衍射数据图比较，实验图谱的主要峰位与模拟谱图的峰位基本一致，表明所测化合物均为纯相。
b. 红外光谱（IR）分析
采用KBr压片得配位化合物的IR光谱。扫描次数32次，扫描范围400~4000 cm-1。
图6为该锰基配位化合物的IR光谱图，其中主要红外振动吸收峰的归属如表2所示：
表2 [Mn(C7H3NO4)]•H2O的主要红外振动吸收峰及其归属
3. [Mn(C7H3NO4)]•H2O的体外抗肿瘤活性研究
将慢性粒细胞白血病细胞株K562和食管癌细胞株OE-19加入0.25%胰蛋白中配制成细胞悬浮液，之后将细胞悬浮液（每毫升105~106个细胞）加入到96孔板中（每孔100 μL），置于37 ℃环境中，在含有5% CO2的条件下孵育24 h。之后添加样品溶液（所述样品溶液是将[Mn(C7H3NO4)]•H2O溶解在DMSO中，经高压灭菌，并用RPMI 1640培养液稀释至浓度依次为100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78 μg•mL-1），72h后每孔加入20μL溶解在0.01 mol·L-1PBS磷酸缓冲液中的MTT溶液（5 mg·mL-1），继续培养4 h。去上清液，加入150 μL DMSO，置于摇床中，在室温下低速振荡10min，用比色分析法检测细胞的存活率，结果见图7及表3。
表3 [Mn(C7H3NO4)]•H2O的体外抗肿瘤活性
结果表明，该锰基配位化合物具有较好的体外抗肿瘤活性，而且对K562的抑制作用明显强于OE-19。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种具有抗肿瘤活性的锰基配位化合物，其特征在于：所述锰基配位化合物的化学式为[Mn(C7H3NO4)]•H2O，分子量为244.04，零维结构，单斜晶系，空间群为C2/c，单胞参数为a=13.214(3)，b=9.7286(19)，c=13.174(3) ，α=γ=90°，β=96.35(3)°，V=1683.2(6)，Z=8。
2. 一种制备如权利要求1所述的锰基配位化合物的方法，其特征在于：将2.05 mmol2,6-吡啶二羧酸和1.2 mmol四水合乙酸锰分别用5 mL去离子水溶解，然后将两者混匀，放入内衬聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中，120℃恒温反应5天后自然降温，抽滤并用去离子水冲洗后，得无色柱状晶体，即为所述锰基配位化合物。
3.一种如权利要求1所述锰基配位化合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
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