CN1113891C - 一种抗肿瘤抗生素和其微生物发酵生产法 - Google Patents
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Abstract
培养链霉菌属的微生物，经分离获得了一种新的碱性水溶性糖肽类抗生素-Z-893。Z-893属于博莱霉素族，其特点是具有良好的抗肿瘤活性而肺毒性很低。
Description
本发明涉及一种新的糖肽类抗生素-Z-893和其药学上可接受的盐；本发明也涉及这一化合物的微生物发酵生产法；本发明还涉及这一化合物在制造抗肿瘤药物上的用途。
Z-893属于博莱霉素(BLM)族，博莱霉素族抗生素具有下式所示的结构：
其中某些组分的R基团分别为
A1：-NH(CH2)3S(O)CH3
A2：-NH(CH2)3S(CH3)2
A5：-NH(CH2)3NH(CH2)4NH2
A6：-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2
B1：-NH2
B2：-NH(CH2)4NHC(＝NH)NH2
博莱霉素族的抗生素多数都具有抗肿瘤活性，首先在临床上应用的是博莱霉素(A2+B2为主)，主要用于治疗鳞状上皮癌，如头颈部癌和恶性淋巴瘤，其突出的缺点是肺毒性大，能够导致不可逆的肺纤维化。随后相继用于临床的有匹莱霉素(Pepleomycin，PEP)和平阳霉素(BLM A5)，但其品种还不多，就其活性和毒性来说，临床上仍然缺乏对某些肿瘤具有特异性抑制作用，且毒副作用小，尤其肺毒性小的优良品种。
本发明的目的是提供一种活性较高而毒性较小，尤其肺毒性小，并具有新的抗瘤特点的博莱霉素族新抗生素。
为此，发明人进行了深入的研究，发现了一种结构和性质不同于已有博莱霉素族各成员的新的抗生素Z-893。Z-893具有下式所示的结构：其中R＝-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NHCOCH3。
Z-893的分子量为1539，分子式为C62H98N20O22S2，具有如下理化性质和生物学性质。
1.颜色状态：白色或类白色固体粉末；
2.熔点：无一定熔点，随温度升高，颜色变深；
3.溶解性：易溶于水，溶于甲醇，不溶于丙酮、氯仿等低极性有机溶剂；
4.颜色反应：胍基反应阴性，茚三酮反应不典型，与Cu2+螯合形成蓝色的螯合物；
5.紫外光谱：其与铜的螯合物的紫外光谱图如图1所示，在243-245nm，292-295mn有两个吸收峰，并且两峰比值约为1.23，脱铜后的紫外光谱图如图2所示，脱铜后243-245nm吸收峰变为肩峰；
6.红外光谱：其红外光谱图如图3所示，在3200-3400cm-1(OH/NH)、1720cm-1(C＝O)、1650cm-1和1550cm-1(CONH)，以及1050cm-1(OH)有特征吸收；
7.质谱：其FAB-MS质谱图如图4所示，其中1540为(M+1)+峰，207、223、369等碎片峰表示其所含双糖与博莱霉素族相同，图5是其含铜品的FAB-MS质谱图，其中1603为(M+1)+峰，较强的479峰为博莱霉素族分子中与铜螯合部分的局部结构特征峰，其结构如图6所示，Z-893在快原子轰子离子化条件下的裂解方式如图7所示；
8.核磁共振谱：图8是其1H-NMR谱图，其中δ7-9ppm有四个芳香质子，分别归属于两个噻唑环和咪唑环的四个质子，1.99ppm有一个很明显的-CH3吸收峰，来源于-COCH3，图9是其13C-NMR谱图，与博莱霉素A6相比，在176.35ppm多出一个羰基碳峰，在23.54ppm多出一个甲基碳，图10是其1H-13C-COSY谱图，从该谱图可以看出，上述176.35ppm的羰基与1.99ppm的甲基峰有偶合关系。综合分析各种光谱，13C-NMR谱中各峰的归属如表1所示：
表1 Z-893 13C-NMR谱各峰归属
PPM 归属 PPM 归属I 173.65 CO VI 148.6 4’
68.76 β-CH 126.74 5
60.84 α-CH 120.75 5’
20.63 CH3 40.78 β-CH2
33.69 α-CH2II 177.90 S-CO
169.41 R-CO G 99.10 1
167.01 2 69.54 3
166.33 4 71.94 2
153.76 6 70.80 4
114.02 5 68.76 5
61.33 CH 62.01 6
41.88 CH2
12.56 CH3 M 159.60 CO
99.86 1III 179.19 CO 76.04 3
76.04 β-CH 75.25 5
49.21 γ-CH 70.03 2
44.32 α-CH 66.42 4
16.45 α-CH3 62.62 6
13.66 γ-CH3
R 176.35 COIV 170.72 CO 48.63 d-CH2
138.62 2 48.63 g
136.54 4 46.93 h
119.35 5 46.19 c
74.64 β-CH 38.04 j
58.63 α-CH 37.74 a
27.55 bV 173.29 CO 27.34 i
54.26 CH 24.56 e
48.91 CH3 24.56 f
23.54 CH3VI 172.27 2’
165.1 CO
164.33 2
150.43 49.抗菌活性：如表2所示；
表2 Z-893的抗菌活性
检定菌 MICμg/ml肺炎双球菌3 ＞100甲类链球菌10 ＞100乙类链球菌556 ＞100肠球菌75-5 ＞100金葡菌2099 0.39金葡菌15 1.56表皮葡萄球菌266069 1.56枯草杆菌ATCC 6633 0.39大肠杆菌ATCC 25922 0.39绿脓杆菌29 ＞100变形杆菌9 6.25肺炎杆菌75-14 0.09宋内氏痢疾杆菌 0.04福氏痢疾杆菌 3.125伤寒杆菌85-1 3.125鼠伤寒杆菌 3.125分枝杆菌607 3.125草分枝杆菌 0.0910.急性毒性：如表3所示；
表3 Z-893的急性毒性(LD50mg/kg)
给药途径 LD50(mg/kg)肌肉注射 185皮下注射 151静脉注射 152腹腔注射 18011.抗肿瘤活性：如表4所示：
表4 Z-893对三种小鼠移植性肿瘤的抑制作用
| 小鼠移植性肿瘤 | 给药途径 | 剂量(1/20LD50/kg×10) | 小鼠数(开始/结束) | 体重变化(g) | 瘤重(mg) | 抑制率(％) |
| 食管癌 | i.p | 9.0×10 | 10/10 | +7.8 | 139 | 93.0 p＝0.01 |
| 对照 | 20/20 | +8.8 | 1770 | 0 | ||
| S180 | i.p | 9.0×10 | 10/10 | 9.5 | 213 | 90.7 p＜0.01 |
| 对照 | 10/10 | +10.2 | 2350 | 0 | ||
| 肝癌 | S.C | 7.6×10 | 10/10 | +8.3 | 259 | 90.3 p＜0.01 |
| 对照 | 10/10 | +10.3 | 2470 | 0 | ||
| 艾氏腹小癌 | i.p | 9.0×10 | 10/10 | +2.0 | 199 | 93.8 p＜0.01 |
| 对照 | 10/10 | +9.0 | 3210 | 0 |
培养链霉菌属的微生物可获得Z-893，所有能够产生Z-893的链霉菌属的微生物都在本发明之列。用于本发明较好的微生物是轮枝链霉菌(Striptomyces Verticillus)，优选的是轮枝链霉菌平阳变种(StreptomycesVerticillus var.Pingyangensis n.Var)72，该微生物为一已知菌株，有关其形态特征、培养特征、生理特性、碳源利用和抗菌谱等已有文献记载(赵仪英等，微生物学报19(4)：361-364，1979)，该菌株也称为链霉菌72。
用于培养上述微生物的培养基中，可采用可被其利用的营养源即碳源、氮源、无机盐、有机盐和能被其利用的痕量营养物，这些成分可予先一次性地加入培养基中，或者间歇或连续地加入培养基中。
对本发明优选的微生物(轮枝链霉菌平阳新种72，即链霉菌72)来说，可采用如下培养基(按重量计)：淀粉，2.5％；葡萄糖，0.5％；玉米粉，2.0％；豆饼粉，3.2％；玉米浆，0.5％；氯化钠，3.0％；磷酸二氢钾，0.01 5％；硫酸锌，0.05％；硫酸铜，0.01％；玉米油，0.3％；pH6.0-6.5。
培养方式可采用静态培养、摇荡培养、搅拌培养或其它方式，但对大量生产来说，优选的为浸没培养。
培养条件(时间、温度、pH等)随菌种不同而变，也随培养基成分的变化有所不同，本领域技术人员能够根据具体情况选择。
在发酵产生Z-893的过程中，可加入也可以不加入Z-893的前体物质或者通过微生物代谢能够产生Z-893侧链(R基团)的物质，可用的前体物质例如乙酰精胺。
当Z-893在培养基中积累达到最大浓度时终止培养，根据其性质采用本领域公知的方法进行分离纯化。Z-893可以游离的形式得到分离，也可以药学上可接受的盐的形式(如盐酸盐、硫酸盐或有机酸盐，尤其是盐酸盐的形式)得到分离，如果需要，可以用常规方法将Z-893的盐形式转化成游离形式。
任何能够从培养物中分离纯化Z-893的方法均在本发明之列。一般可使用吸附、洗脱、柱层析、冷干等方法，这些方法在每一分离步骤中可以单独使用，也可以结合使用，在整个分离过程中还可以重复使用。
吸附方法包括以活性炭吸附，大孔树脂吸附或离子交换树脂吸附等。大孔吸附树脂可以是非极性大孔吸附树脂，也可以是中等极性的大孔吸附树脂，还可以是高极性的大孔吸附树脂。离子交换树脂可采用弱酸性阳离子交换树脂或强酸性阳离子交换树脂。
洗脱方法包括用酸性溶液洗脱、不同浓度的中性盐溶液洗脱、单一溶剂洗脱、混合溶剂洗脱或溶剂与无机盐的混合溶剂洗脱等。
柱层析包括吸附柱层析、离子交换柱层析、离子排斥柱层析、亲合柱层析、分子排阻柱层析和反相柱层析等。
脱铜的方法可以是八羟基喹啉法、H2S法、Na2S法、二苯磺卡贝松法和EDTA法等。
本发明的一种优选的分离流程可图示如下：
Z-893含有多个富电子的氮原子，因此可用本领域常规的方法将其转化成其药学上可接受的盐，如盐酸盐、硫酸盐等无机盐或有机酸盐。
Z-893可以用于制造临床使用的药物，在此情况下，可将Z-893与各种适于药用的载体、添加剂、赋形剂、稀释剂和溶剂等混合，制成各种药用制剂，例如针剂(如粉剂、水剂、油剂)、软膏、霜剂、酊剂、微胶囊等各种制剂。
Z-893与博莱霉素族的各成员结构相似，尤其与博莱霉素A6最为接近(只相差一个乙酰基)，但Z-893抑制某些肿瘤的活性却优于博莱霉素族的其它成员，毒性也较低，尤其是肺毒性低，如下表5、6所示：
表5.Z-893与某些其它博莱霉素的急性毒性
及对实体型艾氏腹水癌的抗癌作用
动物实验治疗结果表明，在1/10 LD50剂量下，Z-893对小鼠移植性肉瘤180的抑制率为93.4％。此外克隆形成测定结果表明，Z-893对人肝癌BEL-7402细胞，人结肠癌HT-29细胞和人口腔鳞癌KB细胞均显示出强的杀伤作用，IC50分别为8.6×10-9M、3.8×10-8M和1.2×10-8M。Z-893对三系人癌细胞的抑制作用均强于临床上使用的PEP，尤其是对人结肠癌细胞的抑制作用，Z-893的IC50比PEP的低一个数量级。Z-893与BLM A5、A6对人肝癌BEL-7402细胞，人结肠癌HT-29细胞的杀伤力有如下顺序：
| 组分 | LD50(ip.)(mg/kg) | 剂量(mg/kg)×次数 | 死亡/小鼠数 | 体重改变(g) | 瘤重(mg) | 抑制率(％) | 与对照比较的p值 |
| Z-893 | 180 | 9.0×10 | 0/10 | -0.6 | 272 | 91.5 | ＜0.001 |
| BLM A2 | 142 | 7.1×10 | 0/10 | +2.0 | 199 | 93.8 | ＜0.001 |
| BLM A5 | 188 | 9.4×10 | 0/10 | +3.3 | 173 | 94.6 | ＜0.001 |
| BLM A6 | 86 | 4.3×10 | 0/10 | -1.2 | 402 | 87.5 | ＜0.001 |
| BLM B2 | 125 | 6.3×10 | 0/10 | -0.6 | 812 | 74.7 | ＜0.01 |
| 对照组 | 0/10 | +9.0 | 3210 |
杀BEL-7402细胞能力
24小时 Z-893＞A6＞A5
144小时 Z-893＞A6＞A5
杀HT-29细胞能力
24小时 A5＞Z-893＞A6
144小时 Z-893＞A6＞A5
表6 Z-893与博莱霉素A6的急性毒性(LD50，mg/kg)
| 肌肉注射 | 皮下注射 | 静脉注射 | |
| Z-893 | 185 | 151 | 152 |
| BLM A6 | 70 | 80.3 | 97.8 |
病理组织学实验证明，等剂量下Z-893、PEP、BLM A5和BLM引起的肺毒性病理组织学改变严重程度顺序是BLM＞A5＞PEP＞Z-893。生化指标比较表明，等剂量下Z-893、PEP、BLM A5和BLM引起的肺纤维化的特征氨基酸-羟脯氨酸的含量高低顺序BLM＞A5＞PEP＞Z-893。
在说明书附图中，图1是Z-893与铜螯合物的紫外光谱图(甲醇中)；图2是Z-893的紫外光谱图(H2O中)；图3是Z-893的红外光谱图(KBr压片法)；图4是Z-893的FAB-MS质谱图；图5是Z-893与铜螯合物的FAB-MS质谱图；图6是Z-893与铜螯合物的M/Z 479碎片结构；图7是Z-893在快原子轰击离子化条件下的裂解方式；图8是Z-893的1H-NMR谱图(400兆，D2O中)；图9是Z-893的13C-NMR谱图(400兆，D2O中)；图10是Z-893的1H-13C-COSY谱图(400兆，D2O中)。
下列实施例用来进一步说明本发明的抗生素的制备方法。
实施例1 发酵实施例
以葡萄糖1.0％、蛋白胨0.5％、淀粉1.0％、NaCl 0.5％和琼脂2.0％(pH7.2-7.5)为斜面培养基，120℃下灭菌30分钟，制成斜面，置于37℃下恒温室中3天。至表面水分稍干，无杂菌生长时，接种轮枝链霉菌平阳变种72菌种孢子，于28℃培养8天后，外观为白色，气生菌丝丰满呈绒毛状，无染菌时即可收取使用。在多个500ml玻璃瓶中分别装入100ml培养基(培养基成份：淀粉2.5％、葡萄糖0.5％、豆饼粉3.5％、KH2PO4 0.1％、ZnSO4 0.05％、CuSO4 0.01％、pH自然)。加棉塞，于120℃下灭菌30分钟、由斜面挖块接种。28℃在旋转摇床上培养48小时。将该培养物作为种子。准备500L发酵罐，投料体积200L，培养基成份与种子培养基相同，另加0.3％玉米油。120℃灭菌30分钟，接种量为0.5％，在1∶1通气量，29℃，以及180～200转/分搅拌下培养48小时，至外观稠厚。在pH7.0左右开始移种2吨发酵罐，投料体积为1000L。其培养基成份为淀粉2.5％、葡萄糖0.5％、玉米粉2.0％、豆饼粉3.2％、玉米浆3.0％、NaCl 0.5％、KH2PO4 0.015％、ZnSO4 0.05％、CuSO40.01％、玉米油0.3％、pH6.0-6.5，在130℃-150℃连续灭菌后接种，接种量为15-20％。在罐温29℃，通气量1∶1至1∶1.5，搅拌速度145转/分下培养7天，至pH7.5以上，菌丝自溶，效价达到高峰即可放罐。
实施例2 提取纯化实施例
将实施例1的发酵培养液1200升用草酸调pH至2.0，再用5N NaOH调pH至6.5。加入阳离子交换树脂122 H+20升，搅拌3小时。收集树脂，用无盐水冲洗后将树脂装入柱中用0.3N HCl洗脱，收集活性部份。用5N氢氧化钠调pH至6.5，将活性溶液通过大孔吸附树脂4006柱(柱床10升)脱盐，用10％丙酮(含0.01N HCl)洗脱。收集活性部份，减压浓缩。浓缩液用氨水调pH至6.5，将其通过CM-Sephadex-C-25(NH4 +)柱，先用0.05N的NH4Cl冲洗后，用0.1-1.0N NH4Cl梯度洗脱，洗脱液总体积约相当于柱体积的15倍。Z-893的洗脱峰位浓度约为0.5N，按峰位收集，合并，经大孔吸附树脂4006柱进行脱盐操作后，冷冻干燥。得到1克兰色粉末。将这一粉末溶入甲醇中，调pH至2.0，加入二苯磺卡贝松进行脱铜操作，过滤。将甲醇液加三倍量的丙酮进行沉淀。收集沉淀，并用丙酮仔细洗涤，得到0.8克白色的Z-893盐酸盐。
实施例3 提取纯化实施例
将实施例1的发酵培养液1000升用草酸调pH至2.0，再用5N NaOH调pH至6.5，过滤。将滤液通过离子交换树脂151H+型柱(柱床10升)，用无盐水冲后，再用0.3N HCl洗脱，收集活性部份，调PH至6.5，将其通过大孔吸附树脂4006柱脱盐(柱床1.5升)。用10％丙酮(含0.01NHCl)洗脱树脂柱。收集活性部份，减压浓缩至小体积，浓缩液用氨水调pH至6.5，上CM-Sephadex-C-25(NH4 +)柱。用无盐水冲洗后用0.1-1.0N NH4Cl梯度洗脱，洗脱液总体积约相当于柱体积的15倍。Z-893的洗脱峰位浓度约为0.5N，按峰位收集，合并。经大孔吸附树脂4006柱脱盐后，冷冻干燥。得1.2克兰色分末。将其溶入甲醇，调pH至2.0，加二苯磺卡贝松进行脱铜操作，过滤，将甲醇液加三倍量的丙酮进行沉淀。收集沉淀，再用丙酮仔细洗涤，得0.95克白色Z-893盐酸盐。
Claims (6)
1.下式的抗生素或其药学上可接受的盐，
R＝-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NHCOCH3。
2.按照权利要求1的抗生素或其药学上可接受的盐，其中所说的药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐或有机酸盐。
3.按照权利要求1或2的抗生素或其药学上可接受的盐，其中所说的药学上可接受的盐是盐酸盐或硫酸盐。
4.一种权利要求1所述抗生素的生产方法，该方法包括培养能够产生所述抗生素的微生物轮枝链霉菌平阳变种72(Streptomyces verticillus Var.Pingyangensisn.Var.72)的培养条件，然后从培养液中回收所说的抗生素。
5.按照权利要求4的方法，其中以盐酸盐，硫酸盐或有机酸盐的形式回收所说的抗生素。
6.权利要求1的抗生素或其药学上可接受的盐在制造抗肿瘤药物上的用途。
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20030709 |