JP2913101B2 - 抗生物質ｔａｎ―１１７１およびその製造法 - Google Patents

抗生物質ｔａｎ―１１７１およびその製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な新規化合
物TAN−1171およびその塩、それらの製造法ならびに関
連する微生物に関する。
従来の技術 近年、癌化学療法剤、免疫療法剤，副腎皮質ホルモン
剤の繁用などによる生体内免疫能の低下や抗菌剤投与に
よる菌交代現象等により、深在性の真菌症が増加し、医
療の面で大きな問題となりつゝある。深在性或いは表在
性の真菌症に対しては、ポリエン系抗生物質，フルシト
シン，イミダゾール系抗真菌剤などによる化学療法が行
われているが、従来の抗真菌剤は副作用の強いものや耐
性菌の出現し易いものなど、不満足なものが多く、真菌
感染症は化学療法分野で大きな問題となっている。
発明が解決しようとする課題 真菌感染症に対する治療薬は、未だ極めて不満足なも
のであり、副作用が弱く臨床上有効な新しい抗真菌剤が
求められている。
課題を解決するための手段 本発明者らは多数の土壌試料から微生物を分離し、そ
れらの代謝産物から新しい抗真菌剤を得るための探索研
究を行ってきた。その結果、ある種の放射菌が培養物中
に抗真菌活性を有する抗生物質を産生することを見出
し、この物質を培養物中から純粋に単離し、その理化学
的性質から、当該抗生物質が新規物質であることを確か
め、これをTAN−1171と称することにした。
本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を
重ねた結果、本発明を完成した。
即ち、（１）本発明は抗生物質TAN−1171およびその
塩，（２）ストレプトミセス（Streptomyces）属に属
し、抗生物質TAN−1171を生産する能力を有する微生物
を培地に培養し、培養物中に該抗生物質を生成蓄積せし
め、これを採取することを特徴とする抗生物質TAN−117
1またはその塩の製造法，および（３）ストレプトミセ
ス・チャートルイシス Ａ−344に関する。
なお、本明細書において「抗生物質TAN−1171」を単
に「TAN−1171」と称することもある。
抗生物質TAN−1171の生産菌としては、抗生物質TAN−
1171を産生する能力を有するものであれば如何なる微生
物でも良いが、たとえば本発明者らが鹿児島県種子島の
土壌から分離し、ストレプトミセス・チャートルイシス
Ａ−344（Streptomyces Chartreusis A−344）と名付
けた菌株またはそれに類縁の菌株などはもっとも有効に
用いられる一例である。以後本菌をＡ−344菌と略称す
ることもある。
該菌の形態的特徴および分類培地上の培養所見はたと
えば次のとおりである。
本菌においては通常の分類培地上で気菌糸が形成さ
れ、それらは単純分枝を示し、また胞子形成菌糸は螺旋
状を呈する。胞子は10個以上連鎖しており、その表面は
とげ状で、大きさは1.4〜1.8μｍ×0.8〜1.2μｍであ
る。通常の分類培地上で胞子のう，鞭毛胞子，菌核など
の形成は認められない。
本菌の分類培地上の生育状態はつぎのとおりである。
とくに記載しない限り28℃で21日間観察した培養所見で
ある。なお、記載中（ ）内はカラー・ハーモニー・マ
ニュアル第４版（コンティナー・コーポレーション・オ
ブ・アメリカ1958年）による色名の記載である。
Ａ−344菌の生理的性質は次のとおりである。
（１）生育温度範囲:13.2〜38.5℃で生育するが35〜35.
8℃でより良好な生育を示す。
（２）ゼラチンの液化：陽性 （３）スターチ加水分解：陽性 （４）脱脂牛乳の凝固・ペプトン化：陰性 （５）メラニン様色素の生成：陽性（ペプトン・イース
ト・鉄寒天培地およびトリプトン・イースト液体培地） （６）硝酸塩還元：陰性（インターナショナル・ストレ
プトミセス・プロジェクトNo.8培地） （７）炭素源の利用性（プリドハム・ゴットリーブ寒天
培地） よく利用される炭素源 イノシトール,D−マンニトール,D−グルコース,D−フ
ラクトース，ラフィノース 中程度に利用される炭素源 Ｌ−アラビノース,D−キシロース 利用されな炭素源 ラムノース，シュークロース Ａ−344菌菌体の塩酸加水分解物中にはLL−ジアミノ
ピメリン酸が検出された。このことから本菌はストレプ
トミセス属に属すると考えられる。Ａ−344菌の形態的
特徴，培養所見，生理的性質に基き既存の菌種との比較
を試みた結果、本菌をストレプトミセス・チャートルイ
シスと同定し、ストレプトミセス・チャートルイシス
Ａ−344（Streptomyces Chartreusis A−344）と名付け
た。本発明に使用されるストレプトミセス・チャートル
イシス Ａ−344は平成１年12月５日から財団法人発酵
研究所（IFO）に受託番号IFO 14976として、また平成
１年12月８から通商産業省工業技術院微生物工業技術研
究所（FRI）に受託番号FERM BP−2691としてそれぞれ寄
託されている。
ストレプトミセス属菌の一般的性状として菌学上の性
質はきわめて変異しやすく、ストレプトミセス・チャー
トルイシス Ａ−344もその例外ではない。したがっ
て、本菌の性質も上述のとおりに一定のものではなく種
々の変異株が容易に得られる。しかしこれらの変異株に
あっても抗生物質TAN−1171を生産する性質を失わない
かぎり本発明の方法に使用することができる。もちろん
それらの変異が自然の原因に由来するものであっても各
種変異誘起剤（例えば紫外線，エックス線，放射線，ニ
トロソグアニジン等）を用いて人工的に行なわれたもの
であってもさしつかえない。
本発明の方法において培養に際しては、一般に微生物
が同化しうる炭素源、消化しうる窒素源および無機塩な
どを含有させた培地が使用される。また培地には必要に
応じて微量栄養素、発育促進物質，前駆物質などの微量
有効物質を添加してもよい。一般に微生物が同化しうる
炭素源としては、ぶどう糖，しょ糖，糖みつ，でんぷ
ん，デキストリン、グリセリンなどがあり、消化しうる
窒素源としては肉エキス，大豆粉，コーンスティープリ
カー、ペンプトン，カゼイン，綿実粕など、および硝酸
塩類，アンモニウム化合物などの無機窒素化合物などが
あり、それらはいずれも有効に利用される。培養は表面
培養法によってもよいが、深部通気培養法によるのが通
常である。深部通気培養法による場合、培地の性質は中
性付近にするのがよく、培養時の温度は20〜36℃付近、
好ましくは24〜30℃に保つのがよい。しかしこれらの培
養組成物，培地の液性，培養温度，攪拌数などの培養条
件は使用する菌株の種類や外部の条件などに応じて好ま
しい結果が得られるように適宜調節，選択されることは
いうまでもない。
本発明のTAN−1171を培養液から採取するには、後述
する実施例に示すように当該物質が水溶性良性物質であ
ることを考慮して、そのような微生物代謝産物を採取す
るのに通常用いられる分離・精製の手段が適宜利用され
る。例えば、夾雑物との溶解度の差を利用する方法，或
いはクロマトグラフィーなどが単独或いは組合わせて用
いられる。
クロマトグラフィーで用いられる担体としては、慣用
の無機及び有機の担体、例えば活性炭，ハイポーラス樹
脂，イオン交換樹脂，アルミナ，セルロース，イオン交
換セルロース，セファデックス，イオン交換セファデッ
クス等が利用される。
特に、化合物TAN−1171は水溶性両性物質であるの
で、イオン交換能を有する担体、例えばイオン交換樹
脂，イオン交換セファデックスなどが有効に用いられ
る。イオン交換樹脂としては、陽イオン交換樹脂，例え
ば，アンバーライトIR−120,IRC−50,CG−50（以上ロー
ム・アンド・ハース社製，米国），ダウエックス50W
（ダウ・ケミカル社製，米国）など、陰イオン交換樹
脂、例えばアンバーライトIRA−402,IRA−68（以上ロー
ム・アンド・ハース社製，米国）などが用いられ、又、
イオン交換セファデックスとしては例えばCM−セファデ
ックスＣ−25（ファルマシア社製，スウェーデン）など
が利用される。
更に具体的に培養液からTAN−1171を採取する方法を
例示すると、まず予め遠心分離或いは過等で分離して
得られた培養上清或いは培養液を、イオン交換樹脂ア
ンバーライトIR−120（アンモニウム型）のカラムに通
し、水洗した後、希アンモニア水で活性物質を溶出す
る。溶出液を濃縮してアンモニアを除去した後、更にア
ンバーライトIRC−50（Ｈ型）のカラムを通過させる。
カラムを水洗後、希アンモニア水で溶出し、活性画分を
集めて濃縮し、CM−セファデックスＣ−25（Na型）のカ
ラムクロマトグラフィーに対して、水で展開する。活性
画分を集めて濃縮，凍結乾燥すると、粗粉末が得られ
る。
得られた粗粉末を水にとかして更にCM−セファデック
スＣ−25（Ｈ型）のカラムに吸着させ、希塩化ナトリウ
ム水で展開し、活性画分を集めて濃縮する。濃縮液を脱
塩装置を用いて脱塩した後、凍結乾燥して中間精製粉末
を得る。
これを水にとかして再びCM−セファデックス（Ｈ型）
のカラムクロマトグラフィーに付し、希塩化ナトリウム
水で展開し、HPLCで単一ピークを示す画分を集めて濃縮
し、脱塩装置で脱塩後、凍結乾燥すると、TAN−1171
（遊離体）の精製粉末が得られる。
なお上記の単一ピークで示す画分を脱塩後、希塩酸で
pH3としてバイオゲルＰ−２（バイオラッド社，米国）
のカラムに通し、水で展開し、単一ピークを示す画分を
集めて濃縮、凍結乾燥すると、TAN−1171・塩酸塩の白
色粉末を得ることができる。
又、このようなカラムクロマトグラフィーで精製粉末
を得ることが困難な場合（含量が少なく、夾雑物が多い
場合）には、高速液体クロマトグラフィーを利用するこ
ともできる。
このようにして得られたTAN−1171遊離体の物理化学
的性状は次の通りである。
１）形状：白色粉末 ２）比旋光度▲［α］26 D▼−95.4°（ｃ＝0.28,0.2N・
塩酸） ３）質量分析値（SI−MS法）:m/z244 （Ｍ＋Ｈ） ４）分子式：C10H17N3O4 ５）元素分析値：（C10H17N3O4・H2Oとして） 計算値:C,45.97;H,7.33;N,16.08 実測値:C,46.26;H,7.54;N,16.03 ６）紫外線吸収スペクトル：末端吸収（水溶液中） ７）赤外線吸収スペクトル（KBr錠法による；cm-1）： 3410,3050,1665,1590,1390,1265,1110 （第１図参照） ８）1H核磁気共鳴スペクトル（300MHz,重水中）： 5.90（1H,dq,J＝5.9,2.2）,5,56（1H,dq,J＝5.8,2.2）,
4.45（1H,d,J＝4.7）,4.11（1H,q,J＝7.1）,3.62（1H,d
t,J＝7.8,3.2）,3.23（1H,m）,2.63（1H,ddq,J＝17.9,
8.0,2.4）,2.23（1H,br d,J＝17.9）,1.55（3H,d,J＝7.
1） ９）13C核磁気共鳴スペクトル（75MHz,重水中でのケミ
カルシフト，δppm）： 179.7（ｓ）,175.4（ｓ）,135.5（ｄ）,130.5（ｄ）,6
5.9（ｄ）,59.8（ｄ）,54.9（ｄ）,52.2（ｄ）,39.0
（ｔ）,20.3（ｑ） 10）溶解性： 易溶：水 可溶：ジメチルスルホキシド 難溶：メタノール 11）薄層クロマトグラフィー（担体；シリカゲルガラス
プレート60F254,0.25mm,西独，メルク社製） 展開溶媒 Rf ｎ−ブタノール−酢酸−水（2:1:1）0.32 アセトニトリル−水 （2:1）0.17 12）高速液体クロマトグラフィー： 担体:LiChrospher 100RP−18（ｅ）５μｍ（メルク）４
×125mm 溶媒系:3％アセトニトリル/0.02Mリン酸緩衝液（pH5.
0）−0.005Mオクタンスルホン酸ナトリウム 流速:1.0ml/分 保持時間（tR）:6.1分 13）呈色反応： 陽性；ニンヒドリン，エールリッヒ，バートン，グレイ
グ・リーバック，リンモリブデン酸試薬 陰性：坂口，ドラーゲンドルフ試薬 14）酸性，中性、塩基性の別：両性 又、TAN−1171は両性物質であるので、それ自体公知の
方法で、塩酸，硫酸，リン酸，ギ酸，酢酸，酒石酸，ク
エン酸等の無機或いは有機の酸と酸付加塩を、またナト
リウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，トリエチルアミ
ン塩などの生理学的に許容される塩を形成させることが
できる。
例えば、実施例２の方法で得られた塩酸塩の物理化学
的性状は次の通りである。
１）形状：白色粉末 ２）比旋光度▲［α］26 D▼−92.7°（ｃ＝0.47,0.2N・
塩酸） ３）質量分析値（SI−MS法）:m/z 244 ４）分子式：C10H17N3O4・HCl ５）元素分析値：（C10H17N3O4・HCl・H2Oとして） 計算値:C,40.34;H,6.77;N,14.11;Cl,11.91 実測値:C,40.53;H,6.65;N,14.32;Cl,12.28 ６）紫外線吸収スペクトル：末端吸収（水溶液中） ７）赤外線吸収スペクトル（KBr錠法による；cm-1）： 3400,2930,1670,1540,1385,1260,1210,1110,1000,795,7
20 （第２図参照） ８）1H核磁気共鳴スペクトル（300MHz,重水中）： 5.93（1H,dq,J＝5.9,2.1）,5,61（1H,dq,J＝5.9,2.1）,
4.48（1H,d,J＝5.4）,4.12（1H,q,J＝7.1）,3.97（1H,d
t,J＝8.2,3.3）,3.56（1H,m）,2.82（1H,ddq,J＝18.5,
8.3,2.3）,2.53（1H,br d,J＝18.4）,1.55（3H,d,J＝7.
1） ９）13C核磁気共鳴スペクトル（75MHz,重水中でのケミ
カルシフト，δppm）： 178.7（ｓ）,173.5（ｓ）,134.7（ｄ）,130.4（ｄ）,6
5.8（ｄ）,59.6（ｄ）,53.0（ｄ）,52.0（ｄ）,37.2
（ｔ）,19.4（ｑ） 10）溶解性： 易溶：水 可溶：ジメチルスルホキシド 難溶：メタノール 11）薄層クロマトグラフィー（担体；シリカゲルガラス
プレート60F254,0.25mm,西独，メルク社製） 展開溶媒 Rf ｎ−ブタノール−酢酸−水（2:1:1）0.32 アセトニトリル−水 （2:1）0.17 12）高速液体クロマトグラフィー 担体:LiChrospher 100RP−18（ｅ） ５μm,4×125mm（メルク） 溶媒系:3％アセトニトリル/0.02Mリン酸緩衝液（pH5.
0）−0.005 Ｍオクタンスルホン酸ナトリウム 流速:1.0ml/分 保持時間（tR）:6.1分 13）呈色反応： 陽性；ニンヒドリン，エールリッヒ，バートン，グレイ
グーリーバック，リンモリ ブデン酸試薬 陰性：坂口，ドラーゲンドルフ試薬 14）酸性，中性、塩基性の別：両性 化合物TAN−1171は酸加水分解により、アラニンと未
知のアミノ酸を生成し、又、他の物理化学的性状と合せ
て、新規なジペプチドと判断された。
次にTAN−1171の生物学的性状について述べる。
抗生物質TAN−1171の1000μg/ml水溶液に浸漬したろ
紙円板（東洋製作所製、直径8mm）を各種真菌の含菌寒
天平板にはりつけ、所定濃度で所定時間培養後、ろ紙円
板のまわりに生じた生育抑制円の直径を第１表に示す。
表中“0"は阻止円の認められなかったことを示す。用い
た培地は次のとおりである。
イースト・ナイトロゲン・ベース（ディフコ社、米
国）にグルコース2.0％，寒天1.5％添加 第１表に示すように抗生物質TAN−1171は、ある種の
真菌類に対して抗菌力を示す。
さらに、TAN−1171を投与量400mg/kgでマウスに腹腔
内投与しても急性毒性は全く認められなかった。
これらのデータから明らかなようにTAN−1171は真菌
に対して抗菌性を示し、哺乳動物などに毒性を示さない
抗生物質であると云える。したがってTAN−1171はヒト
および家畜、家きんなどの真菌感染症の治療に用いるこ
とが出来る。
この治療用に、TAN−1171は公知の製剤化技術に従っ
て種々の剤形の医薬組成物に処方して用いることができ
る。
TAN−1171をたとえばアスペルギルス感染症の治療薬
として通常用いるには、たとえばTAN−1171を生理的食
塩水に溶解して注射剤として非経口的に静脈内，皮下ま
たは筋肉内に通常１〜50mg/kg/日、好ましくは５〜20mg
/kg/日投与する。また経口剤として、抗生物質TAN−117
1を乳糖と混合してカプセル剤、あるいは公知の方法に
よって製造される糖衣錠とし、TAN−1171として通常１
〜100mg/kg/日、好ましくは５〜50mg/kg/日投与する。
また、本発明によって得られるTAN−1171は、外用殺
菌剤として用いることができる。たとえばTAN−1171を
通常0.1〜10W/V％，好ましくは0.5〜5W/V％の濃度で蒸
留水などに溶解した液剤、またはワセリン，ラノリンを
基剤とし、1gあたりTAN−1171を通常0.2〜100mg、好ま
しくは１〜20mg含有する軟膏剤として、ヒトおよび動物
の皮膚あるいは粘膜などの殺菌、消毒に用いることがで
きる。
抗生物質TAN−1171はまた新しい医薬品の合成中間体
としても有望な化合物である。
実施例 次に実施例をもってさらに詳細に本発明を説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。パ
ーセントは、特にことわりのないかぎり重量／容量％を
示す。
実施例１ 3l容量の坂口コルベンにグルコース2.0％，可溶性デ
ンプン3.0％，コーン・スチープ・リカー1.0％，脱脂大
豆粉1.0％，ペプトン0.5％，塩化ナトリウム0.3％，炭
酸カルシウム0.5％（pH7調整）からなる培地500mlを注
入後滅菌し、これにストレプトミセス・チャートルイシ
ス Ａ−344（IFO 14976,FERM P−2691）の斜面培養か
ら１白金耳を接種したのち120往復／分の往復振盪機上2
8℃で48時間培養した。50l容量のステンレスタンクに上
記培地組成にアクトコール（消泡剤，武田薬品工業社
製、日本）0.05％加えた培地30lを調製，滅菌し、先に
培養した坂口コルベンの全培養液500mlをこれに接種し
て通気量30l/分，攪拌数280rpmで28℃,48時間深部培養
を行い種培養液を得た。
200l容量のステンレスタンクにグルコース0.5％，デ
キストリン５％，脱脂綿実粉3.5％，炭酸カルシウム0.7
％（pH6.5）からなる培地120lを調製滅菌したものに前
記種培養液6lを接種し、通気量120l/分，攪拌数180rpm
で28℃,90時間培養を行った。
実施例２ 実施例１で得られた培養液（100l）をpH3として、ハ
イフロスーパーセル（Johns−Manville社，米国）をろ
過助剤として用いてろ過して得られた液（83l）を再
びpH3に調整して、アンバーライトIR−120（NH4 +型,10
l:ローム・アンドハース社，米国）のカラムに通した。
カラムを水洗（30l）した後、0.2N−アンモニア水（50
l）で溶出した。
溶出液を濃縮してアンモニアを除去した後、アンバー
ライトIRC−50（H+型,5l）のカラムを通過させた。カラ
ムを水洗（15l）した後、0.5N−アンモニア水（40l）で
溶出し、後半の20lのみ集めて1/20迄濃縮した。濃縮後
（１）のpHを６に調整してCM−セファデックスＣ−25
（Na+型,3l,ファイルマシア社，スウェーデン）のカラ
ムクロマトグラフィーに付し、水で展開して200ml宛分
画した。フラクションNo.8〜15（1.6l）を集めて濃縮し
た後、凍結乾燥して粗粉末13.9gを得た。このうち13gを
150mlの水に溶解して、CM−セファデックスＣ−25（H+
型,1.2l）のカラムに通し、水洗（3.6l）した後、0.02N
−塩化ナトリウム水溶液で展開し、200ml宛分画した。
フラクションNo.33〜45（2.6l）を集めて、50ml迄濃
縮し、脱塩装置マイクロアシライザーG1（アシプレック
ス カートリッジ,AC−110−10,旭化成工業社，日本）
を用いて脱塩した後、凍結乾燥して粗粉末1.14gを得
た。
このうち500mgを10mlの水に溶解し、再びCM−セファ
デックス（H+型,100ml）のカラムクロマトグラフィーに
付し、水洗（300ml）した後、0.02M塩化ナトリウム水で
展開し、10ml宛分画した。フラクションNo.24〜50（270
ml）を集めて濃縮し、うち半量を４℃の低温室でマイク
ロアシライザーG1を用いて完全脱塩した後凍結乾燥する
と、TAN−1171の白色粉末（17.7mg）が得られた。
上記濃縮液の残りの半量をマイクロアシライザーで脱
塩した後、pHを希塩酸で３として低温室内（４℃）で、
バイオゲルＰ−２（500ml,バイオラッド社，米国）のカ
ラムに通し、水で展開し10ml宛分画した。フラクション
No.40〜44（50ml）を集め、濃縮後凍結乾燥すると、TAN
−1171の塩酸塩の白色粉末（38.3mg）が得られた。
発明の効果 本発明の新規抗生物質TAN−1171およびその塩は、真
菌に抗菌作用を示し、たとえばヒトおよび他の動物に経
口的，非経口的または外用的に投与することによってこ
れらの真菌感染症の治療に有利に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図はTAN−1171遊離体の赤外線吸収スペクトルを、
第２図はTAN−1171・塩酸塩の赤外線吸収スペクトルを
それぞれ示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 21/00 Ｃ１２Ｒ 1:465） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 4/00 - 4/12 C12P 21/00 - 21/02 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】遊離体として次の物理化学的性質を有し、
    抗真菌作用を有する抗生物質TAN−1171、またはその
    塩。 １）形状：白色粉末 ２）分子式：C10H17N3O4 ３）紫外線吸収スペクトル：末端吸収（水溶液中） ４）1H核磁気共鳴スペクトル（300MHz,重水中でのケミ
    カルシフト，δppm）： 5.90（1H,dq,J＝5.9,2.2）,5,56（1H,dq,J＝5.8,2.2）,
    4.45（1H,d,J＝4.7）,4.11（1H,q,J＝7.1）,3.62（1H,d
    t,J＝7.8,3.2）,3.23（1H,m）,2.63（1H,ddq,J＝17.9,
    8.0,2.4）,2.23（1H,brd,J＝17.9）,1.55（3H,d,J＝7.
    1） ５）13C核磁気共鳴スペクトル（75MHz,重水中でのケミ
    カルシフト，δppm）： 179.7（ｓ）,175.4（ｓ）,135.5（ｄ）,130.5（ｄ）,6
    5.9（ｄ）,59.8（ｄ）,54.9（ｄ）,52.2（ｄ）,39.0
    （ｔ）,20.3（ｑ） ６）赤外線吸収スペクトル（KBr錠法による；cm-1）： 3410,3050,1665,1590,1390,1265,1110
  2. 【請求項２】ストレプトミセス属に属し、請求項１記載
    の抗生物質TAN−1171を生産する能力を有する微生物を
    培地に培養し、培養物中に請求項１記載の抗生物質TAN
    −1171を生成、蓄積せしめ、これを採取することを特徴
    とする請求項１記載の抗生物質TAN−1171またはその塩
    の製造法。
  3. 【請求項３】ストレプトミセス・チャートルイシス Ａ
    −344（FERM P−2691）。
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