CN102276657A - 用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物及其制备方法,该配合物是用式(I)所示:
Description
技术领域
本发明涉及一种铂配合物,特别涉及一种用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物及制备方法。
背景技术
肿瘤之所以成为医学上难以治愈的一种疾病,主要是因为药物治疗很难实现对癌症细胞与正常细胞进行区别。一般针对癌症细胞具有杀伤力的药物,其对正常细胞也会产生毒性。如何准确和科学地找到癌细胞与正常细胞之间的差异,针对性,选择性地控制和杀死癌细胞,是从根本上解决和治愈威胁人类健康的这一疾病的关键之一。
铂类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。其属于细胞周期非特异性药物,对肉瘤,恶性上皮肿瘤,淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤都具有治疗功效。目前世界上广泛应用于临床治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有,顺铂,卡铂和奥沙利铂。顺铂是历史最悠久临床应用时间最长的铂类抗癌药((1),Peyrone M.Ann Chemie Pharm(1845),51:129;(2),Rosenberg,B.& Van Camp,L.;Krigas,T.(1965),″Inhibition of cell division inEscherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode″,Nature205(4972):698-699),自1978年美国FDA批准顺铂作为抗肿瘤药上市以来对它的作用机理的研究已经非常透彻,这也带动了铂类有机金属化合物在肿瘤医学领域的应用和发展,对具有新的分子结构的铂类抗肿瘤药物的设计开发奠定了基础。
铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物,所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性,给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响,比如很难把他们顺利地配制成一种方便合适的剂型。统计表明顺铂在国际市场中的销售额从2002年的3400万美金降低到了2008年的2400万美金,呈现逐步下降的趋势,其主要原因就是药物的毒副作用太大和耐药性问题。后续开发成功的卡铂(美国BMS开发,Drugs of the Future,(1983),Vol.8,No.6,489-491)由于从结构上降低了药物对DNA的反应性,临床应用近年逐步扩大,有取代顺铂各种临床应用的趋势。但是,卡铂并没有从根本上解决顺铂存在的耐药性问题,也没有改变药物的水溶性问题,从而不可避免药物存在的致命缺点--严重的肾毒性副作用以及临床制剂的稳定性问题((1),Canetta R,Rozencweig M,Carter SK.,Carboplatin:the clinical spectrumto date.,Cancer Treat Rev.(1985),Sep;12 Suppl A:125-36;(2),Knox,RJ etal.,Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinum drugs:evidence thatcis-diamminedichloropla tinum(II)andcis-diammine-(1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II)differ only in thekinetics of their interaction with DNA.,Cancer Res.(1986),Apr;46:1972-9;(3),Overbeck,T,et al.″A comparison of the genotoxic effects of carboplatin andcisplatin in Escherichia Coli″.Mutation Research/DNA Repair.(1996),Volume:362,Issue:3,April 2,pp.249-259;(4),Schnurr,B.,Gust,Ronald.″Investigationson the decomposition of carboplatin in infusion solutions″.Mikrochimica Acta.(2002),Volume:140,Issue:1-2,August,pp.69-76)。奥沙利铂(Sanofi-Aventis)虽然在某种程度上降低了顺铂和卡铂存在的耐药性问题,但其在针对多种肿瘤的临床应用中并没有超越顺铂和卡铂的治疗效果,也没有从根本上解决铂类药物极强的毒副作用和极低的水溶性问题。
导致上述铂类抗癌药物致命缺陷的主要原因之一是药物本身缺乏针对肿瘤的靶向功能。另外药物的低水溶性问题也形成了药物在血液中的滞留时间过长以及很难被肾脏排除等增加毒副作用的因素。解决铂类药物的靶点导向问题和水溶性问题是目前世界上铂类抗癌药研发领域专注的最重要课题之一(Galanski,Markus;Keppler,Bernhard K Searching for theMagic Bullet:Anticancer Platinum Drugs Which Can Be Accumulated or Activated in theTumor Tissue.Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,(2007),7,55-73)
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足,提供一种能更好地区分癌细胞和正常细胞,在具有靶点导向功能的同时,从本质上改变铂类药物的水溶性问题的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物。
本发明的第二个目的是提供用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物的药物。
本发明的技术方案概述如下:
用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物,用式(I)所示:
其中:
甘露糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物;其取决于化合物制备工艺和方法,但并不影响所取得的配合物肿瘤治疗效果;
X和Y是配位体,所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、一个C3-C8环状烷基伯胺、一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺,其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有5-8个环原子的含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有5-8个环原子的含硫芳香族杂环化合物或非芳香族杂环化合物,或X和Y一起表示分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物,其中Z为C2-C8的链状亚烷基或者C4-C8的环状烷基;杂环化合物的杂原子是指氧原子,氮原子,硫原子,磷原子等不同于碳原子的元素;
本发明中X和Y所表示的最佳配位体的例子包括但不限于:X和Y各为NH3,异丙胺,环丙胺,环丁胺,环戊胺,环己胺;或者X和Y其中之一为NH3,另一个为异丙胺,环丙胺,环丁胺,环戊胺,环己胺,2-甲基吡啶;或者X和Y一起表示分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物,例如:1,2-乙二胺,1,3-丙二胺,2-甲基四亚甲基二胺,1,2-环己二胺,1,2-环庚二胺,1,2-环辛二胺,1-氨基-2-氨甲基环己烷,1,1-二氨甲基环己烷,5,5-二氨甲基-1,3-二噁烷,2-氨甲基-吡咯烷和2-氨甲基吡啶。当上述配体化合物中含有手性中心时,可以是其中任一光学异构体或者消旋体混合物;
n是1-6。优选n是2-4,最好是2或3。
所述分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物优选反式-(1R,2R)-环己二胺,反式-(1S,2S)-环己二胺,顺式-(1R,2S)-环己二胺,顺式-(1S,2R)-环己二胺,消旋反式-1,2-环己二胺或消旋顺式-1,2-环己二胺。
所述H2N-Z-NH2最好选反式-(1R,2R)-环己二胺。
用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物(I)的制备方法,包括如下步骤:
将式(II)化合物加入调节pH为7-9的式(III)化合物的水溶液进行反应,或将式(II)化合物与式(III)化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应,即制成用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物(I);所述(II)的结构式为:
式(II)中:
X和Y是配位体,所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、一个C3-C8环状烷基伯胺、一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺,其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有5-8个环原子的含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有5-8个环原子的含硫芳香族杂环化合物或非芳香族杂环化合物,或X和Y一起表示分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物,其中Z为C2-C8的链状亚烷基或者C4-C8的环状烷基;杂环化合物的杂原子是指氧原子,氮原子,硫原子,磷原子等不同于碳原子的元素;
本发明中X和Y所表示的最佳配位体的例子包括但不限于:X和Y各为NH3,异丙胺,环丙胺,环丁胺,环戊胺,环己胺;或者X和Y其中之一为NH3,另一个为异丙胺,环丙胺,环丁胺,环戊胺,环己胺,2-甲基吡啶;或者X和Y一起表示分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物,例如:1,2-乙二胺,1,3-丙二胺,2-甲基四亚甲基二胺,1,2-环己二胺,1,2-环庚二胺,1,2-环辛二胺,1-氨基-2-氨甲基环己烷,1,1-二氨甲基环己烷,5,5-二氨甲基-1,3-二噁烷,2-氨甲基-吡咯烷和2-氨甲基吡啶。当上述配体化合物中含有手性中心时,可以是其中任一光学异构体或者消旋体混合物;
所述分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物优选反式-(1R,2R)-环己二胺,反式-(1S,2S)-环己二胺,顺式-(1R,2S)-环己二胺,顺式-(1S,2R)-环己二胺,消旋反式-1,2-环己二胺或消旋顺式-1,2-环己二胺。最好选反式-(1R,2R)-环己二胺。
A1和A2相同或者不同,各自代表羟基,硝基,高氯酸根,或者A1和A2连接起来代表硫酸根,碳酸根;
所述(III)的结构式为:
式(III)中:
甘露糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物;
M代表氢原子或者元素周期表第IA族的金属原子;或者两个M共同代表一个第IIA族的金属原子;
n是1-6。优选n是2-4,最好是2或3。
无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡或氢氧化铯。
M为氢原子、钠原子、钾原子、锂原子或铯原子;或两个M共同代表一个钡原子,优选氢原子或者钠原子。
含用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物的药物是使用用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物加上药学可接受的载体或稀释剂按照常规方法制成。
本发明的优点:
试验证明由本发明的配合物、由本发明的配合物所制备的药物水溶性高,具有肿瘤靶点效应并且临床使用方便。
具体实施方式
本发明的实施例是为了使本领域的技术人员更好地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
本发明提供的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物是针对肿瘤组织和细胞所特有的一种营养传送通道作为生物靶点而设计的。本发明的药物能够选择性地识别具有这种特殊通道的癌细胞而达到针对性地杀死癌细胞的目的。另外,本发明所提供的铂类配合物,能够解决现存铂类药物和制剂的稳定性差的问题以及临床使用不方便的缺陷。
本发明提供配合物中含有能够成为肿瘤特异性营养成分的D-甘露糖结构。这种结构设计是具有科学依据的,也是使本发明的配合物具有肿瘤靶向功能的关键之一。科学家Ogier-Denis早在1988年就确认了人类直肠癌细胞中表达甘露糖主动转运蛋白(Ogier-Deniset al.,1988,1990,1994;Panneerselvam K,Freeze HH.Mannose enters mammalian cellsusing a specific transporter that is insensitive to glucose.J Biol Chem.1996Apr19;271(16):9417-21),另外Wisconsin大学医学部的科学家Gould等人的研究表明,恶性肿瘤细胞过度表达一种甘露糖-6-磷酸酯受体,并研究了此类受体在癌细胞逃避细胞凋亡机理中所起的作用(Michael N.Gould Cancer Chemoprevention and Therapy by MonoterpenesEnvironmental Health Perspectives.Vol 105,Supplement 4,June 1997;Richard G.MacDonald1,James C.Byrd,The insulin-like growth factor II/mannose 6-phosphatereceptor:implications for IGF action in breast cancer.Breast Dis.2003;17:61-72)。另外,奥地利Austin医院的科学家的研究还表明,肿瘤细胞表面过度表达一种富含甘露糖的EGFR受体前驱体,并验证了此类生物靶点在抗肿瘤抗体选择性治疗肿瘤方面的机理(Johns TG,Mellman I,Cartwright GA,Ritter G,Old LJ,Burgess AW,Scott AM.The antitumormonoclonal antibody 806 recognizes a high-mannose form of the EGF receptor thatreaches the cell surface when cells over-express the receptor.FASEB J.2005May;19(7):780-2.Epub 2005Mar 17.)。
本发明将能够被肿瘤细胞选择性地识别或者吸收的具有特殊立体结构的D-甘露糖与能够杀死癌细胞DNA的化疗药物相结合,从而实现了本发明中能够提供用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物(I)。
本发明同时利用D-甘露糖的高水溶性的特点,使本发明中所提供的铂类配合物具有高水溶性,解决了有机金属化合物一般很难溶解于水的难题,进而解决了现存的金属铂类抗肿瘤药物水溶性极低不容易被临床应用的缺陷。
本发明的药物能够治疗患有肿瘤的动物,尤其是哺乳动物。其中包括给上述动物使用有效剂量的本发明的含有(I)所示配合物的药物。
作为本发明所提供的由式(I)所表示的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物,其优选化合物的代表性举例亦可以由下述表1列出,但本发明所涵盖的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物不限于以下的举例。
表1:
其中,当配体为1,2-环己二胺时可以是反式-(1R,2R)-环己二胺,反式-(1S,2S)-环己二胺,顺式-(1R,2S)-环己二胺,顺式-(1S,2R)-环己二胺,消旋反式-1,2-环己二胺或消旋顺式-1,2-环己二胺,优选反式-(1R,2R)-环己二胺。
具体的制备可以利用下述的方法和反应式来完成。
方法A:
方法B:
在方法A中,当当式(III)中M是氢原子时,反应可以通过使用适当的无机碱,例如氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸钾,氢氧化锂以及氢氧化铯等来调节反应水溶液的pH维持在7-9之间来完成式(I)所示化合物的制备;当M为所述金属原子时,例如:钠原子、钾原子、锂原子、钡原子或铯原子,反应可在水溶液中顺利进行,必要时使用少量的上述无机碱的水溶液维持反应溶液的pH在7-9之间即可完成式(I)所示配合物的合成。
在方法B中,当M是氢原子时,反应可以通过使用等当量的氢氧化钡作为无机碱,在水溶液中完成与式(II)所示的金属铂硫酸盐化合物的缩合反应来制备式(I)所示配合物。由方法B制备本发明配合物时,亦可以使用事先制得的钡盐,即M共同代表一个钡原子,与式(II)所示的金属铂硫酸盐配合物在水溶液中进行反应来完成配合物的制备过程。
上述反应的溶剂最好使用去离子水溶液,反应温度一般在室温或者根据需要加热到60至90℃进行反应。
方法A和B中式(II)所表示的化合物可以通过相应的顺-二氯化铂与X和Y的配合物,例如:顺-二氯-(1,2-二氨基环己烷)合铂与2当量的硝酸银或1当量的硫酸银反应而制备。该反应最好在水溶液中进行,使用的水最好是去离子水。反应温度在室温比较合适。
如此所得到的化合物(II)与事先制备好的化合物(III)用蒸馏水或者去离子水作溶剂进行反应。每当量的化合物(III)选用0.5-4当量的化合物(II),优选条件是1至2当量。反应条件是在大约pH7-9的条件下完成,该条件可以通过使用适当的碱来调节和维持反应介质的酸碱度而达到。该碱的种类最好是无机碱,例如氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化钡,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠。最好是使用这些碱的大约1N的水溶液。反应可以在一个比较宽的温度范围内来进行,例如选择在0-100℃的温度范围来进行上述反应。最好是从室温到90℃,并同时伴随搅拌为好。根据不同的目标产物反应需要的时间变化范围也很宽。根据不同反应物的性质,一般需要1小时到30天来完成。更多的情况下需要10小时至15天的时间。
很多方法可以被用来提纯上述反应中得到的生成物(I)。例如反应完成后的混合物可以先通过过滤除去可能生成的沉淀物,然后通过减压蒸馏浓缩,然后加入有机溶剂,使所要的目标(I)沉淀析出。一般选择能够与水互溶的有机溶剂,例如一种醇(例如甲醇,乙醇,丙醇,丁醇,异丙醇等),或者与水有一定互溶的一种醚(例如二乙醚,甲基叔丁基醚,四氢呋喃,乙二醇二乙醚,乙二醇二甲醚等),最后将得到的沉淀收集起来,例如通过过滤,就可以得到所需要的式(I)所表示的配合物。提纯和精制上述反应中得到的生成物(I)也可以用色谱等的方法。例如用离子交换树脂,或者用制备液相色谱。液相色谱分离精制一般使用甲醇和水作为移动相来进行。
本发明化合物(III),可以由下述的反应式所给出的方法C,D或者方法E,F中的任意一种来进行制备:
方法C:
方法D:
方法E:
方法F:
在方法C中,作为与糖反应的2-位取代丙二酸酯衍生物,可以通过使用卤代烷基醇与丙二酸酯化合物例如丙二酸二甲酯,丙二酸二乙酯,丙二酸二苯甲酯,丙二酸环异内酯等按照文献已知的一般方法(例如:Journal of the American Chemical Society,131(8),2786-2787;2009)简单地合成。得到的丙二酸-2-烷基醇与D-甘露糖可以在路易斯酸存在下在溶剂中进行缩合反应,从而得到2-烷基取代丙二酸酯的甘露糖苷化合物。缩合反应的条件是针对甘露糖化合物使用0.02-50当量的丙二酸衍生物,使用的路易斯酸可以是BF3,SnCl4,FeCl3,AlCl3,盐酸,对甲苯磺酸,樟脑磺酸等,路易斯酸的量相对于甘露糖可以是0.1-10当量。所使用的溶剂可以是四氢呋喃,二氯甲烷,甲苯,乙二醇二甲醚,乙二醇二乙醚等,也可以使用两种反应物中的任意一种当作溶剂来进行该反应。反应的温度可以从零℃到100℃,一般可以在60-80℃加热完成该反应。反应所需要的时间根据反应物的不同而不同,一般1小时至7天可以完成。得到的反应产物可以通过一系列的提纯条件来进行精制,一般可以使用硅胶层析分离法,或者液相色谱柱分离法。得到的该产物,经过除去丙二酸的保护基就可以最后得到所需要的式(III)所表示的化合物。脱保护的方法根据使用的保护基的不同而不同,如果使用苯甲基丙二酸化合物,可以使用加氢还原的方法进行脱保护,如果使用丙二酸二乙酯或者丙二酸环异内酯进行反应的话,脱保护时可以使用无机碱在甲醇-水,或者THF-水溶剂中来进行,有机溶剂与水的比例一般为1∶1-4∶1。所使用的无机盐可以是氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化钡,氢氧化锂等。反应温度一般为室温,反应时间一般为1-24小时。脱保护生成的化合物的提纯可以使用硅胶层析法或者离子交换树脂过滤法,或者使用液相色谱法来完成,如果用蒸馏法直接除去反应溶剂,所得到的生成物将会是相应的金属羧酸盐。
如方法D所示,D-甘露糖亦可以先转化成相应的乙酰化甘露糖,然后再实施与2-位取代丙二酸酯衍生物的缩合反应,D-甘露糖的乙酰化可以按照文献报道的方法简单地实施,例如在吡啶中采用乙酰酐作为乙酰化试剂在室温或者在60℃加热1-24小时即可完成。方法D中除乙酰化以外的各个步骤的反应条件与方法C中所描述的基本相同。
方法E和F所示的制备方法是将卤代醇先与甘露糖或者乙酰化甘露糖在路易斯酸存在下进行缩合,然后进行与丙二酸酯衍生物的取代反应最后获得化合物(III)的制备路线。上述制备路线中涉及甘露糖的乙酰化,路易斯酸存在下的缩合反应,丙二酸酯的2-位取代反应以及最后的脱保护反应,其反应条件和实施方法与方法C和方法D中所叙述的相同。
本发明提供的化合物具有良好的抗肿瘤活性。这种抗肿瘤活性可以与目前被广泛应用的顺铂,卡铂或奥沙利铂相媲美,其活性甚至高于这些现存的铂类抗癌药物。另外,本发明所提供的化合物针对顺铂的抗癌作用能够形成强烈抗药性的鼠Leukemia-L1210菌株具有更有效的杀伤作用,这是因为本发明所提供的配合物具有针对肿瘤细胞的特殊的高选择性和靶点效应。本发明所提供的配合物在水溶性方面与现有铂类抗肿瘤药品相比,都具有几十倍以上的提高,这种高水溶性特点在理论上能够增加和提高药物在肾脏的排泄,减轻铂类药物一般存在的高肾毒副作用,同时这种高水溶性特性使这些化合物容易制剂化从而在临床上的应用更方便。
本发明的配合物,其给药途径没有特别的限制,其剂量不仅取决于病人的年龄,体重以及病情,还取决于肿瘤的种类,性质和严重程度。但一般来说,对于成年病人,最好每天使用该配合物的量为10毫克至一克之间。一般为每一至三周一次或几次用药。
以下用具体的实施例来进一步说明本发明。
实施例1:
(1)1-O-D-甘露糖苷-2-溴-乙烷制备:
1)在室温条件下将甘露糖(1.8g,15mmol)加入到2-溴乙醇(8ml),冷却到0℃,用氮气置换烧瓶内空气,在氮气保护下慢慢滴加三氟化硼的乙醚溶液(98%,1ml)。
2)将反应液在0℃搅拌15分钟,然后慢慢升温到室温并搅拌30分钟,然后将反应液加热到80℃,在80℃反应5小时。
3)反应完成后,旋蒸除去溶剂,使用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇,体积比6∶1)对反应生成物实施简单纯化,得到粗产品2.1g。
质谱:MS,m/z:287.05[M+H]+
(2)1-O-(2,3,4,6-四乙酰基-D-甘露糖苷)-2-溴-乙烷的制备:
在室温条件下,将上一步反应得到的产品1-O-D-甘露糖苷-2-溴-乙烷2.1g溶解于吡啶与乙酸酐(7ml∶7ml)中,搅拌过夜,用TLC监测反应终点。反应完成后,加入100ml乙酸乙酯,用体积浓度为5%的盐酸水溶液(2×50ml)洗涤,将水相用乙酸乙酯(2×25ml)萃取,合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml),蒸馏水(1×100ml),饱和碳酸氢钠水溶液(1×100ml),饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤,用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到微黄色粗产品。得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,3∶1),得到白色固体2g。
核磁共振谱(400MHz,CDCl3),ppm:
5.18-5.40(3H,多重峰)
4.90(1H,单峰)
4.20-4.40(1H,多重峰)
4.08-4.18(2H,多重峰)
3.95-4.05(1H,多重峰)
3.80-3.94(1H,多重峰)
3.53(2H,三重峰,J=6Hz)
1.95-2.20(12H,多重峰)
质谱:MS,m/z:455.09[M+H]+
(3)1-O-(2,3,4,6-四乙酰基-D-甘露糖苷)-丙烷-3,3-二甲酸二乙酯的制备:
将上一步反应得到的产品1-O-(2,3,4,6-四乙酰基-D-甘露糖苷)-2-溴-乙烷(2g)溶解于15ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,向反应液中加入碳酸钾(2.4g),丙二酸二乙酯(1.4g),室温搅拌过夜。用TLC监测反应终点,待反应完成后,向反应液中加入100ml乙酸乙酯,然后用饱和氯化铵水溶液(1×50ml)洗涤,将水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml),合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml),蒸馏水(1×100ml),饱和氯化钠溶液(1×100ml)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,3∶1),得到白色固体目的产物2.1g。
核磁共振谱(400MHz,CDCl3),ppm:
5.28(2H,两重峰,J=4Hz)
5.20-5.25(1H,多重峰)
4.79(1H,单峰)
4.15-4.35(5H,多重峰)
4.05-4.13(1H,多重峰)
3.90-4.03(1H,多重峰)
3.70-3.85(1H,多重峰)
3.40-3.58(2H,多重峰)
2.17-2.35(2H,多重峰)
1.95-2.15(12H,多重峰)
1.20-1.35(6H,多重峰)
质谱:MS,m/z:535.18[M+H]+
(4)1-O-D-甘露糖苷-丙烷-3,3-二甲酸
1)将1-O-(2,3,4,6-四乙酰基-D-甘露糖苷)-丙烷-3,3-二甲酸二乙酯(2.1g,)溶解于5mL甲醇中。将氢氧化钠(1.23g)溶解于10mL水中,室温下加入到反应液中,然后升温至60℃反应24小时。用TLC监测反应终点。
2)待反应完成后,用旋转蒸发仪除去甲醇,使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。将过滤得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体1.2g,粗产品直接用于下步反应。
质谱:MS,m/z:311.19[M+H]+
(5)顺-【反式-(1R,2R)-二氨基环己烷】铂(II)(1-O-D-甘露糖苷-丙烷-3,3-二甲酸酯)的制备:
1)将1-O-D-甘露糖苷-丙烷-3,3-二甲酸粗产品(1.2g)溶解于15mL水中,加入八水合氢氧化钡(约1.2g溶解于5ml水中)调节反应液pH到9,室温搅拌30分钟。
2)在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(1.5g)溶解于5ml水中,加入到1)的反应液中,用氢氧化钡溶液调节pH到9,室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后,使用离心机除去沉淀,收集上清液,使用冷冻干燥机冻干,用半制备高效液相色谱分离得到1.4g最终产品,白色固体。
核磁共振谱(400MHz,D2O),ppm:
4.82(1H,单峰)
4.19(1H,三重峰,J=7.2Hz)
3.89(1H,单峰)
3.50-3.85(7H,多重峰)
2.20-2.50(4H,多重峰)
1.96(2H,两重峰,J=12Hz)
1.50(2H,两重峰,J=6Hz)
1.13-1.30(2H,多重峰)
0.95-1.11(2H,多重峰)
质谱:MS,m/z:618.16[M+H]+
实施例2:
(1)1-O-D-甘露糖苷-3-溴-丙烷的制备:
室温条件下将甘露糖(1.8g)加入到3-溴丙醇(10mL),冷却到0℃,用氮气置换烧瓶内空气,在氮气保护下以慢慢滴入三氟化硼的乙醚溶液(98%,1mL)。将反应液在0℃搅拌15分钟,升至室温搅拌30分钟,然后加热到80℃,在80℃反应5小时。反应完成后,旋蒸除去溶剂,使用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇,体积比6∶1)进行简单纯化后,得到粗产品2g。
质谱:MS,m/z:301.11[M+H]+
(2)1-O-(2,3,4,6-四乙酰基-D-甘露糖苷)-3-溴-丙烷的制备:
在室温条件下,将上一步反应得到的1-O-D-甘露糖苷-3-溴-丙烷粗产品2g溶解于吡啶与乙酸酐(6ml∶6ml)中,搅拌过夜,用TLC监测反应终点。反应完成后,加入100ml乙酸乙酯,用体积浓度为5%的盐酸水溶液(2×50ml)洗涤,将水相用乙酸乙酯(2×25ml)萃取,合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml),蒸馏水(1×100ml),饱和碳酸氢钠水溶液(1×100ml),饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤,用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到微黄色粗产品。的到得粗产品经硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,3∶1),得到白色固体目的产物2.3g。
核磁共振谱(400MHz,CDCl3),ppm:
5.30-5.55(3H,多重峰)
4.93(1H,单峰)
4.20-4.38(1H,多重峰)
4.05-4.18(1H,多重峰)
4.00-4.04(1H,多重峰)
3.81-3.95(1H,多重峰)
3.45-3.70(3H,多重峰)
1.90-2.30(14H,多重峰)
质谱:MS,m/z:469.16[M+H]+
(3)1-O-(2,3,4,6-四乙酰基-D-甘露糖苷)-丁烷-4,4-二甲酸二乙酯的制备:
将1-O-(2,3,4,6-四乙酰基-D-甘露糖苷)-3-溴-丙烷(2.3g)溶解于15ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,向反应液中加入碳酸钾(2.7g),丙二酸二乙酯(1.5g),在室温搅拌过夜。用TLC监测反应终点,待反应完成后,向反应液中加入100ml乙酸乙酯,用饱和氯化铵水溶液(1×50ml)洗涤,将水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml),合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100ml),蒸馏水(1×100ml),饱和氯化钠溶液(1×100ml)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,3∶1),得到白色固体目的产物2.4g。
核磁共振谱(400MHz,CDCl3),ppm:
5.15-5.40(3H,多重峰)
4.78(1H,单峰)
4.25-4.36(1H,多重峰)
4.15-4.19(4H,多重峰)
4.05-4.13(1H,多重峰)
3.90-4.03(1H,多重峰)
3.65-3.80(1H,多重峰)
3.43-3.58(1H,多重峰)
3.36(1H,三重峰,J=6Hz)
1.88-2.20(14H,多重峰)
1.60-1.75(2H,多重峰)
1.10-1.35(6H,多重峰)
质谱:MS,m/z:549.23[M+H]+
(4)1-O-D-甘露糖苷-丁烷-4,4-二甲酸的制备:
1)1-O-(2,3,4,6-四乙酰基-D-甘露糖苷)-丁烷-4,4-二甲酸二乙酯(2.4g)溶解于5mL甲醇中。将氢氧化钠(1.36g)溶解于10mL水中,在室温慢慢加入到反应液中,然后升温至60℃反应24小时。用TLC监测反应终点。
2)待反应完成后,用旋转蒸发仪除去甲醇,使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。将得到的水溶液使用冷冻干燥机干燥,得到1.4g无色粘稠状液体。粗产品直接用于下一步反应。质谱:MS,m/z:325.13[M+H]+
(5)顺-【反式-(1R,2R)-二氨基环己烷】铂(II)(1-O-D-甘露糖苷-丁烷-4,4-二甲酸酯)的制备:
1)将1-O-D-甘露糖苷-丁烷-4,4-二甲酸粗产品(1.4g)溶解于15mL水中,加入八水合氢氧化钡(约1.35g溶解到5ml水中)调节反应液pH到7,在室温搅拌30分钟。
2)在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(1.7g)溶解于5ml水中,加入到1)中的反应液中,用氢氧化钡溶液调节pH到7,室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后,使用离心机除去沉淀,收集上清液,用半制备HPLC分离并使用冷冻干燥机冻干,得到1.6g最终产品,白色固体。
核磁共振谱(400MHz,D2O),ppm:
4.84(1H,单峰)
3.95(1H,单峰)
3.50-3.90(8H,多重峰)
2.15-2.60(4H,多重峰)
1.95(2H,两重峰,J=12Hz)
1.60-1.1.75(2H,多重峰)
1.50(2H,两重峰,J=6Hz)
1.13-1.30(2H,多重峰)
0.95-1.12(2H,多重峰)
质谱:MS,m/z:632.18[M+H]+
实施例3:
二氨基铂(II)(1-O-D-甘露糖苷-丙烷-3,3-二甲酸酯)的制备:
1)将100mg的1-O-D-甘露糖苷-丙烷-3,3-二甲酸粗产品溶于5ml的去离子水,加入八水合氢氧化钡(约100mg溶解到5ml水中)调节反应液pH到8,室温搅拌30分钟。
2)在氮气保护下将二胺硫酸铂(110mg)溶解于2ml水中,加入到1)中反应液中,用氢氧化钡溶液调节pH到8,室温避光搅拌过夜。
3).待反应完成后,使用离心机除去沉淀,收集上清液,用半制备HPLC精制分离并使用冷冻干燥机冻干,得到100mg最终产品,白色固体。
核磁共振谱(400MHz,D2O),ppm:
4.81(1H,单峰)
4.21(1H,三重峰,J=6Hz)
3.92(1H,单峰)
3.45-3.85(7H,多重峰)
2.20-2.40(2H,多重峰)
质谱:MS,m/z:538.21[M+H]+
实施例4:
二氨基铂(II)(1-O-D-甘露糖苷-丁烷-4,4-二甲酸酯):
1)将100mg的1-O-D-甘露糖苷-丁烷-4,4-二甲酸粗产品溶于5ml的去离子水,加入八水合氢氧化钡(约100mg溶解到5ml水中)调节反应液pH到8,室温搅拌30分钟。
2)在氮气保护下将二胺硫酸铂(100mg)溶解于2ml水中,加入到1)中反应液中,用氢氧化钡溶液调节pH到8,室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后,使用离心机除去沉淀,收集上清液,用半制备HPLC精制分离并使用冷冻干燥机冻干,得到98mg最终产品,白色固体。
核磁共振谱(400MHz,D2O),ppm:
4.80(1H,单峰)
3.95(1H,单峰)
3.45-3.90(8H,多重峰)
2.35-2.55(2H,多重峰)
1.60-1.80(2H,多重峰)
质谱:MS,m/z:552.17[M+H]+
实验1
为了比较本发明含甘露糖铂配合物与上市药物顺铂,卡铂以及奥沙利铂在水溶性方面的不同,在下述试验中,分别针对本发明的铂配合物以及三种上市药物进行了室温下100g水中各种药物的饱和溶液溶质质量测定,表2列举了本发明含甘露糖抗肿瘤金属铂配合物在水中的溶解度以及与铂类抗肿瘤临床药物顺铂,卡铂以及奥沙利铂的差别。
表2:
实验2
在下述试验中,试验用动物是8-9周龄的雌性CDF1种鼠,动物体重平均为20-25克。用L1210细胞(105细胞每只老鼠)由腹膜内接种,表3说明了试验中所用的化合物和实验结果。对于本发明的配合物和卡铂,使用5%V/V甘露糖醇水溶液,对于顺铂则使用5%V/V甘露糖醇生理盐水溶液。在肿瘤细胞移植后第1,4天经由腹腔内注射药物,每组实验动物数目为6。
动物寿命延长(ILS)的计算方法如下:
ILS%=[(St/Su)-1]X100
其中,St=接受治疗的动物存活日的加权中间数;Su=未接受治疗的动物存活日的加权中间数
实验结果列于表3中:
表3:
注*第1天到第7天的体重变化
利用本发明的金属铂配合物,可以制备用于肿瘤治疗的药物。这些药物的制备通常使用一种或者几种有效剂量的本发明所提供的金属铂配合物,配合药学可接受的载体或稀释剂而完成。这些药学上可接受的药用辅料例如淀粉,葡萄糖、糊精、果糖和麦芽糖,乳糖,明胶,蔗糖,羟基纤维素,羟丙基甲基纤维素,二氧化硅,硬脂酸羟基乙酸淀粉钠,水,乙醇,氯化钠等可根据不同的剂型需要加以选择。另外,根据药物制备上的需要,这些药用辅料还可以包括少量的酸碱调节剂,稳定剂等。
Claims (10)
1.用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物,其特征是用式(I)所示:
其中:
甘露糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物;
X和Y是配位体,所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、一个C3-C8环状烷基伯胺、一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺,其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有5-8个环原子的含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有5-8个环原子的含硫芳香族杂环化合物或非芳香族杂环化合物,或X和Y一起表示分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物,其中Z为C2-C8的链状亚烷基或者C4-C8的环状烷基;
n是1-6。
2.根据权利要求1所述的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物,其特征是所述n是2-4。
3.根据权利要求2所述的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物,其特征是所述n是2或3。
4.根据权利要求1所述的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物,其特征是所述分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物为反式-(1R,2R)-环己二胺,反式-(1S,2S)-环己二胺,顺式-(1R,2S)-环己二胺,顺式-(1S,2R)-环己二胺,消旋反式-1,2-环己二胺或消旋顺式-1,2-环己二胺。
5.根据权利要求4所述的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物,其特征是所述H2N-Z-NH2为反式-(1R,2R)-环己二胺。
6.权利要求1的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物(I)的制备方法,其特征是包括如下步骤:
将式(II)化合物加入调节pH为7-9的式(III)化合物的水溶液进行反应,或将式(II)化合物与式(III)化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应,即制成用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖铂配合物(I);所述(II)的结构式为:
式(II)中:
X和Y是配位体,所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、一个C3-C8环状烷基伯胺、一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺,其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有5-8个环原子的含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有5-8个环原子的含硫芳香族杂环化合物或非芳香族杂环化合物,或X和Y一起表示分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物,其中Z为C2-C8的链状亚烷基或者C4-C8的环状烷基;
A1和A2相同或者不同,各自代表羟基,硝基,高氯酸根,或者A1和A2连接起来代表硫酸根,碳酸根;
所述(III)的结构式为:
式(III)中:
甘露糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物;
M代表氢原子或者元素周期表第IA族的金属原子;或者两个M共同代表一个第IIA族的金属原子;
n是1-6。
7.根据权利要求6所述的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物的制备方法,其特征是所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡或氢氧化铯。
8.根据权利要求6所述的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物的制备方法,其特征是所述分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物为反式-(1R,2R)-环己二胺,反式-(1S,2S)-环己二胺,顺式-(1R,2S)-环己二胺,顺式-(1S,2R)-环己二胺,消旋反式-1,2-环己二胺或消旋顺式-1,2-环己二胺。
9.根据权利要求6所述的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物的制备方法,其特征是所述M为氢原子、钠原子、钾原子、锂原子或铯原子;或两个M共同代表一个钡原子。
10.含用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物的药物,其特征是用权利要求1-5之一的用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物加上药学可接受的载体或稀释剂制成。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111214 |