CN1245407C - 藤黄酸类化合物的复合物,其制备方法和以该复合物为活性成份的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了下列通式的藤黄酸类化合物的复合物，式中R＝H或R＝OH，B表示葡萄糖胺类化合物。该复合物不仅具有较高水溶解度，并且其抗肿瘤活性也非常高，对正常的造血系统和白细胞没有明显影响，无明显血管刺激性，具有较高的药用价值。本发明还提供了一种制备上述复合物的方法以及以上述复合物为活性成份的一种抗肿瘤药物组合物，本发明还提供了该复合物及上述抗肿瘤药物组合物在用于制备治疗肝癌、肠癌、肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、白血病肿瘤的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的藤黄酸类化合物的复合物，其制备方法和以该复合物为活性成份的药物组合物，以及它们在制备治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术
已有研究表明，藤黄酸类化合物对于肿瘤细胞有抑制作用，但藤黄酸类化合物在水中的溶解度极小，因此影响了它们的药用价值。
近几年来学界致力于提高藤黄酸类化合物的水溶解度的研究，寻找合适的、能与藤黄酸类化合物复合从而提高其在水中溶解度的化合物。
中国药科大学尤启冬等人，提出了以精氨酸和赖氨酸与藤黄酸类化合物的复合物(公开号CN1309125A、公开日2001年8月22日的中国发明专利申请)，认为能够提高藤黄酸类化合物的水溶解度，但未能公布实验数据及溶解度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新的、水溶解度高的、具藤黄酸。
上述藤黄酸类化合物的复合物的优选方案是：B为氨基葡萄糖或葡甲胺。
一般来说，碱性化合物与藤黄酸类化合物复合，能增加其在水中溶解度，但碱性化合物数目巨大，复合后效果改善的程度也参差不齐。发明人经过大量的实验发现有的碱性化合物与藤黄酸类化合物复合后并不能提高溶解度，比如与苯甲胺、乙苯胺、3，5-二氨基苯甲酸的复合物，其溶解度为1∶500g/ml。本发明提供的复合物具有较高的水溶解度，以下为部分实验对象的溶解度实验数据统计对比表：
有药用价值的藤黄酸类化合物的复合物。
| 名称 | 在水中溶解度(g/ml) |
| 总藤黄酸 | 1/500 |
| 新藤黄酸 | 1/500 |
| 藤黄酸 | 1/500 |
| 藤黄酸-精氨酸复合物 | 1/70 |
| 新藤黄酸-赖氨酸复合物 | 1/70 |
| 总藤黄酸-精氨酸复合物 | 1/70 |
| 藤黄酸-葡甲胺复合物 | 1/20 |
| 新藤黄酸-氨基葡萄糖复合物 | 1/20 |
| 总藤黄酸-氨基葡萄糖复合物 | 1/20 |
| 新藤黄酸-葡甲胺复合物 | 1/20 |
| 藤黄酸-氨基葡萄糖复合物 | 1/20 |
| 总藤黄酸-葡甲胺复合物 | 1/20 |
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述复合物的方法。
本发明进一步所要解决的技术问题是提供一种抗肿瘤的药物组合物。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供上述复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的藤黄酸类化合物的复合物的通式为：
式中R＝H或R＝OH，B表示葡萄糖胺类化合物。
本发明所指的藤黄酸类化合物为总藤黄酸、藤黄酸或新藤黄酸，其制备方法可参照《江西医学院学报》1980，(2)：1。将藤黄树脂100g，碾碎加丙酮500ml，回流半小时，重复三次，合并提取液，浓缩至干，得到以含R为H和OH为主的混合物，即总藤黄酸。
总藤黄酸10g，加丙酮溶解，溶解液经层析分离后，割取Rf值为0.49的色斑，用丙酮洗脱，浓缩至干，得到R＝H的化合物即藤黄酸。
总藤黄酸10g，加丙酮溶解，溶解液经层析分离后，割取Rf值为0.23的色斑，用丙酮洗脱，浓缩至干，得到R＝OH的化合物即新
显然，藤黄酸类化合物与葡萄糖胺类化合物的复合物在水中溶解度较藤黄酸类化合物与精氨酸和赖氨酸的复合物有非常明显的提高。
同时，发明人经过大量的实验还发现，溶解度的提高并不是提高抗肿瘤活性的充分条件。比如，实验显示，新藤黄酸与三乙胺的复合物、总藤黄酸与乙胺的复合物虽然溶解度较高分别为1∶10g/ml及1∶20，但其抗肿瘤的指标并不高于藤黄酸类化合物，新藤黄酸与2，3二氨基丙酸的复合物、总藤黄酸与正丁胺的复合物的溶解度也较藤黄酸类化合物有较大提高均为1∶70g/ml，但其抗肿瘤的指标并不高于藤黄酸类化合物。
就药物的制备成本而言，总藤黄酸及总藤黄酸类的复合物小于藤黄酸及藤黄酸类的复合物，藤黄酸及藤黄酸类的复合物小于新藤黄酸及新藤黄酸类的复合物。本发明提供的复合物溶解度不仅较以往的明显提高，并且其抗肿瘤活性相对于成本相当的复合物也明显地提高，并且发明人发现新藤黄酸的葡萄糖胺类化合物的复合物的抗肿瘤活性在藤黄酸类化合物的复合物中具有明显的抗肿瘤活性优势。通过实验还发现，本发明提供的复合物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常的造血系统和白细胞没有明显影响，无明显血管刺激性。因此本发明提供的复合物相对于其它复合物具有较高的药用价值。
本发明提供的藤黄酸类化合物复合物的制备方法：藤黄酸类化合物与葡萄糖胺类化合物以1∶0.8-2.0的比例(摩尔比)，在水和/或醇溶剂中反应。其优选方案是藤黄酸类化合物以1∶0.8-1.5的比例(摩尔比)，与葡甲胺或氨基葡萄糖在水和/或醇溶剂中反应。
本发明提供的抗肿瘤的药物组合物：含有效治疗量的上述通式的复合物为活性成份，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。其优选含有重量比0.1-99.9％的活性成份，最优选含有重量比1-99.9％的活性成份。所述复合物为R＝H的复合物或R＝OH的复合物或这两者复合物的任意比例的混合物。
本发明提供的复合物和药物组合物可用于制备治疗肝癌、肠癌、肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、白血病肿瘤的药物。
上文所述的种药学上可接受的载体是指稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
本发明的药物组合物其剂型包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂等。其制备方法可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成份与一种或多种载体混合，然后将其制成所需剂型。
本发明通式的复合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.001-100mg/kg，优选0.1-100mg/kg，可一次或多次施用。
具体实施方式
下面的实施例可以使专业人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本专利。
实施例1：总藤黄酸葡甲胺复合物的制备
取总藤黄酸10g(0.0157摩尔)于烧杯中，加入适量蒸馏水，搅拌，慢慢加入葡甲胺3g(0.0154摩尔)至溶解完全，过滤，滤液冷冻干燥，得13g左右固体，即为总藤黄酸葡甲胺复合物。
实施例2：藤黄酸氨基葡萄糖复合物的制备
取藤黄酸10g(0.0159摩尔)于烧杯中，加入适当的乙醇溶解后，再慢慢加入适量的蒸馏水，搅拌下，慢慢加入氨基葡萄糖3.1g(0.017摩尔)，溶解完全后，过滤，滤液冷冻干燥，得14g藤黄酸氨基葡萄糖复合物。
实施例3：新藤黄酸葡甲胺复合物的制备
取新藤黄酸10g(0.0155摩尔)于烧杯中，加入适当的乙醇溶解后，搅拌下，慢慢加入葡甲胺3.1g(0.0159摩尔)，溶解完全后，过滤，滤液冷冻干燥，得14g新藤黄酸葡甲胺复合物。
实施例4：藤黄酸氨基葡萄糖复合物粉针剂的制备
藤黄酸氨基葡萄糖复合物 10g
右旋糖酐 40g
将藤黄酸氨基葡萄糖复合物10g加适量注射用水溶解，右旋糖酐40g加适量注射用水溶解，将两溶液混合均匀，加注射用水稀释至2000ml，用0.22um的微孔滤膜过滤，无菌条件下，分别装于10ml西林瓶中，装盘，送入冻干箱中，冷冻干燥后，出箱，轧盖，即可。
实施例5：总藤黄酸葡甲胺复合物片的制备
总藤黄酸葡甲胺复合物 10g
淀粉 100g
淀粉浆(8％) 适量
硬脂酸镁 0.4g
将总藤黄酸葡甲胺复合物加淀粉拌和均匀，加8％淀粉浆制成软件，用14目尼龙筛制粒，70-80℃干燥，加硬脂酸镁，经10-12目铁丝筛整粒，混匀，用12mm冲模压片。
实施例6：总藤黄酸葡甲胺复合物颗粒剂的制备
总藤黄酸葡甲胺复合物 10g
可溶淀粉 80g
糖粉 20g
香精 适量
将总藤黄酸葡甲胺复合物溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14-16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。
实施例7：新藤黄酸葡甲胺复合物胶囊剂的制备
新藤黄酸葡甲胺复合物 10g
微晶纤维素 40g
乳糖 60g
羟甲基淀粉 4g
淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1g
微粉硅胶 1g
新藤黄酸葡甲胺复合物，微晶纤维素，乳糖，羟甲基淀粉钠分别过筛，并混合均匀，加淀粉浆适量制成软材，过20目筛制粒，湿颗粒于50℃下干燥，干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，灌装胶囊。
实施例8；藤黄酸葡甲胺复合物口服液的制备
藤黄酸葡甲胺复合物 10g
糖精 0.5g
香精 0.1g
注射用水 1000ml
将藤黄酸葡甲胺复合物、糖精、香精分别溶于注射用水后，混和，稀释至1000ml，分装，即得。
实施例9、抑制瘤株试验：
以新藤黄酸葡甲胺进行抑制瘤株选择性试验：
1.称取上述化合物50mg，加水溶解，完全溶解后，配成2.5mg/ml的贮备液。
2.取上述贮备改液适量，加细胞完全培养液，混匀，依次配制成药物浓度分别为：16ug/ml，8ug/ml，4ug/ml，2ug/ml，lug/ml，0.5ug/ml，0.25ug/ml的培养液。
3.按规范进行培养，用酶标仪，570nm测光密度OD。
4.细胞存活率＝(加药细胞OD/对照细胞OD)*100
细胞抑制率(I)＝100-细胞存活率
将对应的药物浓度C，细胞抑制率I，按公式1g(I/100-)＝A+BlgC进行线回归，得方程后，IC50＝1g-1[(-A)/B]。
下表为实验结果：
| 细胞系 | IC50 |
| 肺癌D6细胞 | 5.72 |
| 肝癌SMMC7721细胞 | 2.00 |
| 肠癌SW480细胞 | 1.87 |
| 胃癌MNK28细胞 | 4.24 |
| 乳癌Bcap37细胞 | 3.71 |
| 卵巢癌HO-8910PM细胞 | 4.91 |
| 白血病K562细胞 | 5.05 |
从上表我们可以看出新藤黄酸葡甲胺对肝癌和肠癌的肿瘤细胞具有很强的抑制作用，对肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、白血病的肿瘤细胞具有相当的抑制作用。同样，藤黄酸类化合物与葡萄糖胺类化合物的其它复合物对上述肿瘤细胞也具有相同的抑制作用
实施例10对肝癌SMMC7721细胞生长的影响的对比试验
在本实施例中对下表中的物质进行了对肝癌SMMC7721细胞生长的影响的对比试验。
实验方法同实施例9
| 化合物名称 | IC50(ug/ml) |
| 总藤黄酸 | 4.67 |
| 藤黄酸 | 4.65 |
| 新藤黄酸 | 3.12 |
| 藤黄酸精氨酸复合物 | 4.15 |
| 新藤黄酸赖氨酸复合物 | 3.26 |
| 总藤黄酸精氨酸复合物 | 4.19 |
| 总藤黄酸氨基葡萄糖 | 4.14 |
| 总藤黄酸葡甲胺 | 3.98 |
| 藤黄酸氨基葡萄糖 | 3.43 |
| 藤黄酸葡甲胺 | 3.21 |
| 新藤黄酸氨基葡萄糖 | 2.17 |
| 新藤黄酸葡甲胺 | 2.00 |
| 总藤黄酸乙胺 | 5.17 |
| 新藤黄酸2，3-二氨基丙酸 | 4.61 |
| 新藤黄酸三乙胺 | 4.16 |
实验结果分析：本发明提供的复合物对抑制肝癌SMMC7721细胞的生长具有较明显的优势。总藤黄酸葡萄糖胺类复合物相对于总藤黄酸精氨酸复合物在该项日上的效果有一定提高，藤黄酸葡萄糖胺类复合物相对于藤黄酸精氨酸类复合物、新藤黄酸葡萄糖胺类复合物相对于新藤黄酸赖氨酸类复合物则有非常明显的提高，并且新藤黄酸葡萄糖胺类复合物相对于所有藤黄酸类化合物的复合物在该项目上的效果处于非常领先的地位。
实施例11对肠癌SW480细胞生长的影响的对比试验
在本实施例中对下表中的物质进行了对肠癌SW480细胞生长的影响的对比试验。
实验方法同实施例9
| 化合物名称 | IC50(ug/ml) |
| 总藤黄酸 | 2.95 |
| 藤黄酸 | 3.11 |
| 新藤黄酸 | 2.01 |
| 藤黄酸精氨酸复合物 | 3.25 |
| 新藤黄酸赖氨酸复合物 | 2.84 |
| 总藤黄酸精氨酸复合物 | 3.97 |
| 总藤黄酸氨基葡萄糖 | 2.79 |
| 总藤黄酸葡甲胺 | 2.64 |
| 藤黄酸氨基葡萄糖 | 2.97 |
| 藤黄酸葡甲胺 | 3.11 |
| 新藤黄酸氨基葡萄糖 | 1.45 |
| 新藤黄酸葡甲胺 | 1.87 |
| 总藤黄酸乙胺 | 3.12 |
| 新藤酸2，3-二氨基丙酸 | 2.96 |
| 新藤黄酸三乙胺 | 3.01 |
实验结果分析：本发明提供的复合物对抑制肠癌SW480细胞的生长具有较明显的优势，总藤黄酸葡萄糖胺类复合物相对于总藤黄酸精氨酸复合物在该项目上的效果有一定提高，藤黄酸葡萄糖胺类复合物相对于藤黄酸精氨酸类复合物、新藤黄酸葡萄糖胺类复合物相对于新藤黄酸赖氨酸类复合物则有非常明显的提高，并且新藤黄酸葡萄糖胺类复合物相对于所有藤黄酸类化合物的复合物在该项目上的效果处于非常领先的地位。
实施例12新藤黄酸葡甲胺复合物对小鼠移植肉瘤S180、小鼠移植Heps实体瘤的抑制作用
药物配制：定量称取新藤黄酸葡甲胺，加入0.9％NaCl溶液配成所需浓度。
给药途径：ip
给药周期：于接种后24h连续给药9天，每天一次，停药后第一天处死解剖。
剂量设置：共设五组
A组：新藤黄酸葡甲胺组(8，4，2mg/kg)
B组：新藤黄酸赖氨酸(8mg/kg)
C组：空白对照组(生理盐水0.4ml/20g)
小鼠类型：昆明种小鼠体重18-22g
给药体积：0.4ml/20g
实验方法：取上述规格小鼠50只，按移植性肿瘤研究法接种，接种后24小时称鼠重，并随机分为5组，每组10只，雌雄各半，生理盐水和新藤黄酸赖氨酸分别为阴、阳对照组，新藤黄酸葡甲胺组设高、中、低三个剂量组。于停药后第一天称重，处死并分离瘤块，称瘤重并进行统计学处理(t检验)
表1新藤黄酸葡甲胺ip对小鼠移植S180的抑制作用(x±SD)
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量mg/kg | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| C组A组B组 | 1010101010 | 8428 | 19.6±1.4219.5±1.3219.5±1.2719.6±1.4919.6±1.30 | 25.2±1.5723.9±1.2124.9±1.3425.1±1.2523.1±1.31 | 2.41±0.210.38±0.16··0.89±0.29··1.64±0.37··0.58±0.18·· | 84.263.132.175.9 |
··P＜0.01与生理盐水对照组相比
表2新藤黄酸葡甲胺ip对小鼠移植Heps实体瘤的抑制作用(x±SD)
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量mg/kg | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| C组A组 | 10101010 | 842 | 19.4±1.0119.4±1.3019.5±1.2719.5±1.18 | 26.4±1.5624.7±1.3025.8±1.2126.3±1.27 | 2.46±0.260.53±0.11··1.08±0.16··1.63±0.35·· | 78.556.133.7 |
| B组 | 10 | 8 | 19.6±1.10 | 23.9±1.32 | 0.81±0.22·· | 67.1 |
··P＜0.01与生理盐水对照组相比
实验结果：结果表明与生理盐水对照组相比，新藤黄酸葡甲胺有非常明显地抑制小鼠S180、移植性Heps实体瘤的生长作用，并对小鼠体重增长无明显影响，且新藤黄酸葡甲胺的抑瘤作用强于新藤黄酸赖氨酸。
实施例13藤黄酸氨基葡萄糖对小鼠移植性肿瘤生命的延长作用
药物配制：定量称取藤黄酸氨基葡萄糖，加入0.9％NaCl溶液配成所需浓度。
给药途径：ip
给药周期：于接种后24h给药，每天一次，共给药10天，给药后共观察60天。
剂量设置：共设五组
A组：藤黄酸氨基葡萄糖组
B组：藤黄酸赖氨酸
C组：空白对照组(生理盐水0.4ml/20g)
小鼠类型：昆明种小鼠体重18-22g
给药体积：0.4ml/20g
实验方法：取上述规格小鼠50只，按移植性肿瘤研究法接种，接种后，随机分为5组，每组10只，雌雄各半，生理盐水和藤黄酸赖氨酸分别为阴、阳对照组，藤黄酸氨基葡萄糖组设高、中、低三个剂量组。给药后，观察荷瘤小鼠存活天数(存活60天以上小鼠按60天计)及存活率(按存活60天以上且无症状小鼠计)，并进行统计学处理(t检验)
表1藤黄酸氨基葡萄糖ip对EAC腹水型小鼠移植瘤延长生命作用
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量mg/kg | 存活天数( x±SD) | 生命延长率(％) | 存活率(％) |
| CAB | 1010101010 | 1.500.750.501.50 | 10.1±1.9733.6±16.80··22.5±9.52··17.0±4.51··28.6±14.17·· | 232.6122.768.3183.2 | 200010 |
··P＜0.01与生理盐水对照组相比
表2藤黄酸氨基葡萄糖ip对Heps腹水型小鼠移植肉瘤延长生命作用
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量mg/kg | 存活天数( x±SD) | 生命延长率(％) | 存活率(％) |
| CAB | 1010101010 | 1.500.750.501.50 | 10.3±2.236.9±16.90··23.8±6.29··19.4±3.27··31.0±11.19·· | 258.3131.188.3201.0 | 300010 |
··P＜0.01与生理盐水对照组相比
实验结果：结果表明，与生理盐水对照组相比，藤黄酸氨基葡萄糖有延长EAC腹水型小鼠、Heps腹水型小鼠存活天数作用(P＜0.01)，且对EAC腹水型小鼠、Heps腹水型小鼠的生命延长率及存活率皆优于藤黄酸赖氨酸。
实施例14新藤黄酸葡甲胺对小鼠血中白细胞数的影响
实验方法：取18-22g小鼠，按移植性肿瘤研究法，接种S180，接种后次日称重并随机分为5组，每组10只，雌雄各半，ip给药，共9d，于停药后的第一天称重并由眼眶静脉取血，镜检白细胞总数，同时解剖分离瘤块，称重并进行统计学处理。
A组：新藤黄酸葡甲胺组(8，4，2mg/kg)
B组：新藤黄酸赖氨酸(8mg/kg)
C组：空白对照组(生理盐水0.4ml/20g)
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量mg/kg | 体重(g) | WBCNo./mm3 | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | ||||||
| C组A组B组 | 1010101010 | 8428 | 19.6±1.4219.5±1.3219.5±1.2719.6±1.4919.6±1.30 | 25.2±1.5723.9±1.2124.9±1.3425.1±1.2523.1±1.31 | 10383±263612188±48639943±319011942±350810169±3241 | 2.41±0.210.38±0.16··0.89±0.29··1.64±0.37··0.58±0.18·· | 84.263.132.175.9 |
··P＜0.01与生理盐水对照组相比
实验结果：结果表明与生理盐水对照组相比，新藤黄酸葡甲胺有非常明显地抑制小鼠S180的生长作用，其效果好于新藤黄酸赖氨酸，且对小鼠外周血中白细胞无明显影响。高剂量组的白细胞还有所增加。
实施例15新藤黄酸葡甲胺血管刺激性试验
实验方法：取体重2.2-2.4kg健康家兔2只，把家兔置于固定器中，家兔左耳缘静脉滴注新藤黄酸葡甲胺注射液8mg/kg共计6ml，右耳滴注氯化钠注射敢液6ml/kg，滴注速度为20滴/分钟，每天上午滴注一次，连续一周。观察左右耳缘静脉反应，每日观察注射部位血管有无发红、水肿、周围有无渗血，触摸血管有无变硬现象，左右耳比较现察。于未次给药后12小时，将动物处死，取下左右耳，切片检查。
实验结果：两只兔给药后，每天左、右耳均正常，未发红，无水肿，组织病理学检查也无明显异常。新藤黄酸葡甲胺的血管刺激性试验表明，此药品对家兔耳缘静脉无明显局部刺激作用。
Claims (10)
1.具有下述通式的藤黄酸类化合物的复合物
式中R＝H或R＝OH，B表示葡萄糖胺类化合物。
2.如权利要求1所述的藤黄酸类化合物的复合物，其特征在于B为葡甲胺。
3.如权利要求1所述的藤黄酸类化合物的复合物，其特征在于B为氨基葡萄糖。
4.权利要求1的藤黄酸类化合物的复合物的制备方法，其特征在于藤黄酸类化合物与葡萄糖胺类化合物以1∶0.8-2.0的摩尔比，在水和/或醇溶剂中反应。
5.如权利要求4所述的藤黄酸类化合物的复合物的制备方法，其特征在于其优选方案为藤黄酸类化合物以1∶0.8-1.5的摩尔比，与葡甲胺或氨基葡萄糖在水和/或醇溶剂中反应。
6.用于治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于其中含有效治疗量的权利要求1的复合物和药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的用于治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于所述复合物的R＝H。
8.如权利要求6所述的用于治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于所述复合物的R＝OH。
9.如权利要求6所述的用于治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于所述复合物为R＝H的复合物及R＝OH的复合物的任意比例的混合物。
10.权利要求1-3中任意一项复合物，在制备治疗肝癌、肠癌、肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、白血病肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 02124510 CN1245407C (zh) | 2002-06-17 | 2002-06-17 | 藤黄酸类化合物的复合物,其制备方法和以该复合物为活性成份的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 02124510 CN1245407C (zh) | 2002-06-17 | 2002-06-17 | 藤黄酸类化合物的复合物,其制备方法和以该复合物为活性成份的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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