CN1316972C - 一种抗癌止痛制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗癌止痛制剂，该制剂以刺乌头碱和醛基长春碱为主要抗癌活性物，同时利用刺乌头碱对醛基长春碱杀伤癌细胞具有增敏性，获得本发明的肿瘤多药耐药逆转制剂。本发明具有明显的抗肝癌、肺癌、子宫癌、乳腺癌和止痛等作用及肿瘤动脉栓塞后血供不易恢复的特点，与同类产品比较副作用小，对肿瘤的杀伤效果优，稳定性好，且原材料来源广泛，成品药价格低廉。
Description
技术领域
本发明涉及中药制药领域，特别是涉及一种抗癌止痛制剂。
背景技术
肿瘤细胞多药耐药性(Multidrug resistace，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗性的同时，对结构和作用不同的药物又产生交叉抗药性。近年来的文献报道已经证实，多种中药成分具有逆转MDR的肿物活性，其筛选依据是恶性肿瘤在发生和进展过程中始终与痰瘀关系密切。但是，这些药物在临床应用时，却没有明显的抗肿瘤耐药效果。因此，筛选出合适的肿瘤多药耐药逆转剂将具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于以温阳散寒理论为指导，从新的角度研究肿瘤多药耐药逆转制剂，并提供这种肿瘤多药耐药逆转制剂，即本发明的抗癌止痛制剂。
本发明的技术方案为：
一种抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的原料中包含有：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
该制剂的组方之一为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
40％碘油1-10.0毫升；聚乙烯吡咯烷酮1-10.0克；
注射用水适量；
该制剂的组方之二为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
40％碘油3-5毫升；注射用水适量
该制剂的组方之三为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
40％碘油1.0-5.0毫升；聚乙二醇-600 2.0-5.0毫升；
注射用水适量；
该制剂的组方之四为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
胆固醇0.1-10.0克；卵磷酯1-10.0克；
注射用水适量；
该制剂的组方之五为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
卵磷酯1-10.0克；注射用水适量；
该制剂的组方之六为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
聚乙烯吡咯烷酮2.0-80.0克；月桂氮卓酮(氮酮)1.0-10.0毫升；
注射用水适量；
该制剂的组方之七为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
乳膏基质2号2.0-80.0克；月桂氮卓酮(氮酮)1.0-10.0毫升；
注射用水适量。
恶性肿瘤的发生是由于机体内在功能失调，导致外邪侵入的复杂病理过程和必然结果，其发病机制有多个环节参与，而单纯用“气滞血瘀”、“痰浊互阻”、“气血凝滞”、“毒邪郁结”、“气阴两虚”的病基理论尚不能完全解释恶性肿瘤中医药难以收敛的临床现实。其中，必然存在着另一重要的病因与发病机制。
通过临床观察可以发现，恶性肿瘤特有的局部肿块、疼痛及面色晦暗、舌质青紫、脉象细涩等临床证候与“寒丰收引、丰凝滞、丰痛”等病理特性相符。故而提出“阴寒内盛，气血凝滞”是恶性肿瘤发病的重要病机之一，并认为“耐药盛，气血凝滞”是恶性肿瘤发病的重要病机之一，并认为耐药瘤是放、化疗及相关治疗后阳气进一步亏虚，气血进一步凝滞而产生的必然病理结果。
本发明经过充分的处方遴选和论证，选用刺乌头碱作为抗癌、止痛的主要处方之一，该刺乌头碱的主治功效与恶性肿瘤“寒凝血脉”的发病机制相吻合，其不但可以用于恶性肿瘤的早期治疗，也可以用于恶性肿瘤的晚期治疗及止痛，因此刺乌头碱是很有抗癌价值的一种活性成分；同时，刺乌头碱也是钙调蛋白(CAM)的天然拮抗抗剂。CAM是细胞内信使钙的受体蛋白，它与钙结合后发生构象变化，与靶蛋白结合，从而激活一系列酶的活性，影响细胞的多种功能，其中之一是与细胞增殖及恶性肿瘤的生长密切相关。肿瘤细胞内CAM含量较正常高，增高程度与细胞生长速度呈正相关。刺乌头碱与钙通道阻断剂、长春花生物碱对CAM活化的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)有抑制效应。齐氏强报道国内合成的钙调蛋白拮抗剂0-4一乙氧基一-r基一小檗胺(EBB)对耐药白血病细胞系K562/VCR(醛基长春碱)有逆转耐药作用，低浓度的EBB可使对VCR耐药细胞的敏感性提高5倍。由此我们可以设想，刺乌头碱增敏的可能机制是对钙调蛋白的拮抗作用。通过试验证明：刺乌头碱确实对醛基长春碱杀伤癌细胞具有增敏性，不同浓度对增明效果不同当峰值出现在12.5μg/ml左右，可达到50倍的增敏效果。
本发明具有明显的抗肝癌、肺癌、子宫癌、乳腺癌和止痛等作用及肿瘤动脉栓塞后血供不易恢复的特点，无明显毒副作用，且与同类产品比较，具有以下技术特点：
1.同类产品比较副作用小，克服了肿瘤患者化疗的副作用和用药次数；
2.与同类产品使用的附加剂明胶相比聚乙烯吡咯脘酮不易被机体吸收，栓塞肿瘤血管后不易恢复肿瘤血液供应，肿瘤坏死率高；且将聚乙烯吡咯烷酮用于栓塞剂附加剂未见文献报道，为首次应用；
3.对肿瘤的杀伤效果均优于同类产品；
4.不产生耐药性；
5.原材料来源广泛，成品药价格低廉，减轻了患者的经济负担；
6.按照实施例3制成的制剂稳定性好，可稀释后后直接用于静脉注射具有靶向性；还可以加入碘油用于肿瘤动脉栓塞。
为了进一步说明本发明的治疗效果，选取60位经正规医院确诊的患有肝癌、肝癌、子宫癌、肾癌、乳腺癌等病症的患者，采用三种方式治疗，1.动脉栓塞：采用介入放射技术，将导管插入至肿瘤血供动脉处一次性注射5ml栓塞剂，一周后复查(如肿瘤边缘界限不清，可再注射5ml，注射次数不超过二次)；2.静脉注射：每周一次，每次1支(0.4或0.25g)，连续四周为一疗程；3.外用：涂于患处，每日2-3次，一月为一疗程，其中鳞癌采用外用治疗。后用彩超及病检复查。
判断标准：
治愈：瘤体消失。鳞状上皮癌表面光滑，病检，未检出癌细胞；
有效：与用药前相比瘤体或表面积明显缩小，边缘清晰；
好转：与用药前相比瘤体或表面积略有缩小，边缘清晰；
无效：与用药前相比无明显变化。
经观察，在上述60例典型病例中，有56例为治愈、有效和好转，占总治疗数的93％，具体数据如下表所示：
用药后动脉栓塞肿瘤坏死效果统计表
| 姓名 | 年龄 | 诊断 | 治愈 | 有效 | 好转 | 无效 | 地址 |
| 陈学信 | 49 | 肝癌 | √ | 宁夏平罗幸福村 | |||
| 郑存性 | 58 | 肝癌 | √ | 银川解放军五医院 | |||
| 康必德 | 53 | 肝癌 | √ | 宁夏石咀山惠农 | |||
| 董进芳 | 42 | 子宫癌 | √ | 宁夏平罗幼儿园 | |||
| 马起学 | 47 | 肝癌 | √ | 宁夏固原隆德县 | |||
| 廖柴 | 66 | 肝癌 | √ | 宁夏彭阳王洼 | |||
| 谢宝金 | 61 | 肝癌 | √ | 宁夏西吉县 | |||
| 马波 | 48 | 肾癌 | √ | 宁夏银川供销社 | |||
| 马兰 | 38 | 乳腺癌 | √ | 宁夏银川国税局 |
| 李学明 | 45 | 肝癌 | √ | 宁夏贺兰县四十里店 | |||
| 王存有 | 50 | 肺癌 | √ | 宁夏贺兰四十里店 | |||
| 胡季中 | 37 | 肝癌 | √ | 宁夏大武口 | |||
| 王学明 | 55 | 肝癌 | √ | 宁夏平罗高家村 | |||
| 马文明 | 39 | 肝癌 | √ | 宁夏青铜峡邵岗 | |||
| 马学霞 | 44 | 乳腺癌 | √ | 宁夏吴忠利通 | |||
| 张志同 | 61 | 肝癌 | √ | 宁夏同心县 | |||
| 马芳 | 47 | 肝癌 | √ | 宁夏同心 | |||
| 李月娥 | 67 | 肝癌 | √ | 宁夏银川新按巷 | |||
| 何志雄 | 51 | 肝癌 | √ | 宁夏固原北园 | |||
| 穆广太 | 49 | 肺癌 | √ | 宁夏银川 | |||
| 杨子革 | 56 | 肝癌 | √ | 宁夏银川 | |||
| 马红霞 | 52 | 乳腺癌 | √ | 宁夏同心 | |||
| 成学民 | 36 | 肝癌 | √ | 宁夏淘乐 | |||
| 张知青 | 50 | 肝癌 | √ | 内蒙左旗 | |||
| 罗国全 | 60 | 肝癌 | √ | 内蒙左旗 | |||
| 孙伟志 | 36 | 肝癌 | √ | 宁夏固原县 | |||
| 姜旭 | 49 | 肝癌 | √ | 宁夏固原李寨 | |||
| 李名招 | 67 | 肺癌 | √ | 宁夏西吉县 | |||
| 王学清 | 46 | 乳腺癌 | √ | 宁夏贺兰县 | |||
| 赵廷和 | 56 | 肝癌 | √ | 宁夏永宁县 | |||
| 严明学 | 50 | 肝癌 | √ | 宁夏平彭阳县 | |||
| 李丽 | 56 | 口腔鳞癌 | √ | 宁夏银川第三医院 | |||
| 单于德 | 59 | 鳞癌 | √ | 宁夏石咀山惠农 | |||
| 薛宗芳 | 39 | 宫颈鳞癌 | √ | 宁夏大武口 | |||
| 马学仁 | 49 | 肺癌 | √ | 内蒙前旗 | |||
| 柴德银 | 46 | 鳞癌 | √ | 宁夏西吉县 | |||
| 金保来 | 66 | 肝癌 | √ | 宁夏西吉县 | |||
| 马小武 | 48 | 鳞癌 | √ | 宁夏银川生资公司 | |||
| 马起兰 | 48 | 乳腺癌 | √ | 宁夏银川市委 | |||
| 王利平 | 55 | 肝癌 | √ | 宁夏贺兰县 | |||
| 马有远 | 50 | 鳞癌 | √ | 宁夏四十里店 | |||
| 季中有 | 37 | 肝癌 | √ | 内蒙左旗 | |||
| 王学明 | 55 | 乳腺癌 | √ | 宁夏平罗县 | |||
| 马文学 | 39 | 肝癌 | √ | 宁夏青铜峡 | |||
| 马霞 | 46 | 乳腺癌 | √ | 宁夏吴忠 | |||
| 张同易 | 61 | 肝癌 | √ | 宁夏隆德县 | |||
| 马月芳 | 62 | 肝癌 | √ | 宁夏同心县 |
| 何月娥 | 66 | 鳞癌 | √ | 宁夏银川市 | |||
| 何阳 | 50 | 鳞癌 | √ | 宁夏固原原州区 | |||
| 杨伯劳 | 49 | 肺癌 | √ | 宁夏银川新安巷 | |||
| 杨子人 | 57 | 肝癌 | √ | 宁夏银川 | |||
| 马红霞 | 50 | 鳞癌 | √ | 宁夏西吉县 | |||
| 成民 | 36 | 肝癌 | √ | 宁夏淘乐县 | |||
| 刘青 | 53 | 肝癌 | √ | 内蒙左旗 | |||
| 艾全 | 60 | 鳞癌 | √ | 内蒙左旗 | |||
| 邓伟 | 36 | 鳞癌 | √ | 陕西隋德 | |||
| 马子大 | 49 | 肝癌 | √ | 宁夏李寨 | |||
| 李名 | 67 | 肾癌 | √ | 宁夏西吉县 | |||
| 成丛学 | 45 | 乳腺癌 | √ | 宁夏银川市新城 | |||
| 顾有元 | 53 | 肺癌 | √ | 宁夏灵武市 |
具体实施方式
实施例1
按下述配比关系称取原料：
刺乌头碱6.0mg 醛基长春碱0.33mg 40％碘油2.0ml
聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)2.0g注射用水适量(总量制成5ml)。
制法：取聚维酮加水，加热溶解，置高速乳匀机乳匀，逐次加碘油继续搅拌均匀，分次加入刺乌头碱和醛基长春碱，搅拌均匀，灌装灭菌，即可。
实施例2
按下述配比关系称取原料：
刺乌头碱6.0mg 醛基长春碱0.33mg 40％碘油4.6ml注射用水适量 (总量制成5ml)。
制法：取刺乌头碱和醛基长春碱，加水溶解，置高速乳匀机中，逐次加碘油，搅拌均匀，过滤，灌装灭菌，即可。
实施例3
按下述配比关系称取原料：
刺乌头碱6.0mg 醛基长春碱0.33mg 40％碘油2.5ml
聚乙二醇-600 2.0ml 注射用水适量 (总量制成5ml)。
制法：取刺乌头碱和醛基长春碱，加水溶解，加聚乙二醇-600加热，搅拌均匀后，逐次加碘油充分搅拌均匀，趁热过滤、灌装，灭菌；即可。
实施例4
刺乌头碱60.0mg 醛基长春碱3.3mg 卵磷脂(PC)3.0g
胆固醇(CH)0.94g 注射用水适量。
制法：
脂质体的制备称取PC(卵磷脂)3.0g，加入刺乌头碱和醛基长春碱、磷酸盐缓冲溶液调(pH 6.8)75mL，搅拌使溶解；另称CH 0.94g，用少量乙醚溶解，用滴管将其滴入60～70℃保温的PC溶液中，搅拌使混合均匀，再超声处理30min，使混悬液通过高压乳匀机2次，滤过，然后冻干干燥，即得疏松的粉末4.0g，分装为每支0.4g；即得。
实施例5
刺乌头碱60.0mg 醛基长春碱3.3mg 卵磷脂(PC)2.0g
注射用水适量。
制法：
脂质体的制备称取PC(卵磷脂)2.0g，加入刺乌头碱和醛基长春碱、磷酸盐缓冲溶液调(pH 6.8)60mL，搅拌使溶解；使混合均匀，再超声处理30min，使混悬液通过高压乳匀机乳匀后，滤过，然后冻干干燥，即得疏松的粉末2.5g，分装为每支0.25g；灭菌，即得。
实施例6
刺乌头碱120.0mg 醛基长春碱6.6mg 聚乙烯吡咯烷酮80.0g氮酮2.0ml 注射用水适量。
制法：
聚乙烯吡咯烷酮加水溶解，加氮酮搅拌均匀，再分别加刺乌头碱和醛基长春碱搅拌均匀，分装即得。
实施例7
刺乌头碱120.0mg 醛基长春碱6.6mg 氮酮2.0ml乳膏基质2号80.0g 注射用水适量。
制法：
乳膏基质2号加氮酮搅拌均匀，再分别加刺乌头碱和醛基长春碱搅拌均匀，分装即得。
上述实施例1-5为注射制剂，实施例6-7为外用制剂。
Claims (8)
1.一种抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的原料中包含有：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克。
2.按照权利要求1所述的抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的组方为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
40％碘油1-10.0毫升； 聚乙烯吡咯烷酮1-10.0克；
注射用水适量。
3.按照权利要求1所述的抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的组方为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
40％碘油3-5毫升； 注射用水适量。
4.按照权利要求1所述的抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的组方为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
40％碘油1.0-5.0毫升； 聚乙二醇-600 2.0-5.0毫升；
注射用水适量。
5.按照权利要求1所述的抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的组方为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
胆固醇0.1-10.0克； 卵磷酯1-10.0克；
注射用水适量。
6.按照权利要求1所述的抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的组方为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
卵磷酯1-10.0克； 注射用水适量。
7.按照权利要求1所述的抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的组方为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克； 醛基长春碱0.01-5.0毫克；
聚乙烯吡咯烷酮2.0-80.0克；月桂氮卓酮(氮酮)1.0-10.0毫升；
注射用水适量。
8.按照权利要求1所述的抗癌止痛制剂，其特征在于该制剂的组方为：
刺乌头碱0.10-150.0毫克；醛基长春碱0.01-5.0毫克；
乳膏基质2号2.0-80.0克； 月桂氮卓酮(氮酮)1.0-10.0毫升；
注射用水适量。
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