TWI515296B - 反式－烏頭酸化合物於抑制第七型磷酸二酯酶的用途及於製備藥品與保健食品的用途 - Google Patents

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Description

反式-烏頭酸化合物於抑制第七型磷酸二酯酶的用途及於製備藥品與保健食 品的用途
本發明是有關於一種抑制第七型磷酸二酯酶的用途，且特別是有關於一種以反式-烏頭酸化合物抑制第七型磷酸二酯酶的用途。
烏頭酸(aconitic acid)是一種有機酸，具有二種異構物，分別為順式-烏頭酸和反式-烏頭酸。順式-烏頭酸為檸檬酸循環的中間產物。反式-烏頭酸則是植物的防禦代謝物(defense metabolite)。
磷酸二酯酶(Phosphodiesterases，簡稱PDE)為一酵素的超級家族(superfamily)，可切斷磷酸二酯鍵。PDE酵素超級家族分為11類，即，PDE1-PDE11。雖然不同PDE之間在功能上相關連，但彼此的胺基酸序列之間可能有明顯的差異。不同PDE具有不同的受質專一性(substrate specificity)。舉例而言，PDE4、7和8為cAMP-選擇性水解酶(cAMP-selective hydrolases)；PDE5、6和 9則為cGMP-選擇性水解酶(cGMP-selective hydrolases)，而PDE1、2、3、10和11則可以水解cAMP和cGMP。有鑑於磷酸二酯酶獨特的組織分布、結構特性和功能特性，這些酵素是多種不同疾病和症狀的常見治療標的。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本揭示內容係基於意外發現反式-烏頭酸(trans-aconitic acid，簡稱TAA)可專一地抑制第七型磷酸二酯酶(簡稱，PDE7)，特別是PDE7A1。
因此，本揭示內容一態樣為提供一種抑制PDE7的方法，包含：使PDE7和一組合物接觸，所述組合物包含一有效量的反式-烏頭酸化合物，藉以抑制PDE7的活性。在某些實施例中，所述PDE7(例如，PDE7A1)是一種人類酵素。
在某些實施方式中，本揭示內容任一方法所用的組合物是一種植物萃取物，且其係由一單子葉植物所製得，所述單子葉植物為月桃(shell flower)、水稻(rice)、小麥草(wheat grasses)、玉米(maize)、大麥(barley)或高梁(sorghum)。在一實施例中，所述植物萃取物是從該植物的葉子或莖所製得，例如，水稻的葉或莖、月桃葉或小麥草。
在其他實施方式中，本揭示內容任一方法所利用的組合物所包含的反式-烏頭酸化合物是由一植物純化而得。所述植物可為單子葉植物，如，月桃、水稻、小麥草、玉米、大麥或高梁。
在其他實施方式中，本揭示內容任一方法所利用的組合物包含由化學方法所合成的反式-烏頭酸化合物。
在本揭示內容所述之任一方法中，所述接觸步驟是將含有反式-烏頭酸化合物之組合物投予至一有需要的個體身上，其中所述組合物為一藥學組合物，其可更包含一藥學可接受載體。在某些實施方式中，所述個體(如，一人類患者)患有或可能罹患與PDE7失調相關的疾病。所述與PDE7失調相關的疾病可為發炎疾病(如，類風濕性關節炎、濕疹、特異性皮膚炎和過敏性鼻炎)、自體免疫疾病、心血管疾病、神經退化性疾病與癌症。
再者，本揭示內容的範疇還包括(a)可用以治療與PDE7失調相關疾病的藥學組合物，其中所述疾病可以是發炎疾病(例如，類風濕性關節炎、濕疹、特異性皮膚炎和過敏性鼻炎)、自體免疫疾病、心血管疾病、神經退化性疾病與癌症；且所述藥學組合物包含一反式-烏頭酸化合物；譬如，反式-烏頭酸(trans-aconitic acid，簡稱TAA)和一藥學可接受載體；以及(b)反式-烏頭酸化合物於製備醫藥品之用途，而該醫藥品可用以治療與PDE7失調相關的疾病，如本文所述的各種疾病。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領 域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1圖為依據本發明一實施方式所示，測定PDE1酵素活性的流程圖；第2圖為依據本發明一實施方式所示，測定PDE7A1酵素活性的流程圖；以及第3圖所示的直條圖顯示依據本發明另一實施方式，反式-烏頭酸、毛蕊異黃酮、堪非黃酮醇3-O-芸香糖苷和漢黃芩素對PDE1和PDE7A1的抑制活性；圖中箭頭所指處顯示反式-烏頭酸可專一性地抑制PDE7A1。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已儘可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
本揭示內容基於意外的發現TAA可專一性的抑制PDE7(如，PDE7A1)，但無法抑制PDE1，所述TAA化合物可以從植物中純化製得；諸如，稻米、月桃或小麥草。因此，所述化合物及其功能性類似物能用以治療與PDE7(例如，PDE7A1)失調相關的疾病，且可避免產生 因抑制其他PDE家族成員(例如，PDE1)所造成的副作用。
據此，本說明書提出多種用以抑制PDE7活性的方法，包含以一有效量之一或多個TAA化合物接觸PDE7；並提出多種用以治療與PDE7相關疾病的方法，包括將含一治療有效量的一或多個TAA之藥學組合物投予一有需要治療個體。
I. 反式-烏頭酸(TAA)化合物以及包含此化合物的組合物
反式-烏頭酸化合物包含反式-烏頭酸和其功能性類似物。反式-烏頭酸(TAA)的結構如下所示：
一種TAA功能性類似物可能具有與TAA類似的結構以及與TAA類似的生物活性(如，可專一地抑制PDE7A)。一種能夠專一地抑制PDE7(如，PDE7A1)的化合物是指此化合對抗PDE7酵素所產生的抑制活性，實質上大於該化合物對抗其他PDE酵素(如，PDE1)所產生的抑制活性。舉例而言，所述化合物對抗PDE7酵素的抑制活性相較於對抗其他PDE酵素(如，PDE1)的抑制活性至少高於50%(如，至少75%、80%、90%、1倍、5倍、10倍、50倍、100倍或1000-倍以上)。舉例而言，在慣用的PDE酵素活性分析測定試驗中顯示，能夠專一抑制 PDE7的TAA化合物對於其他PDE酵素(如，PDE1)幾乎沒有抑制活性。
在部分實施例中，一TAA功能性類似物可以是一帶有取代基的TAA，其中一或多個氫原子可被一取代基所取代。取代基的實例包含，但不限於，鹵素(halogen)、氰基(cyano)、硝基(nitro)、羥基(hydroxyl)、氨基(amino)、巰基(mercapto)、烷基(alkyl)、烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)、芳基(aryl)、雜芳基(heteroaryl)、環基(cyclyl)、雜環基(heterocyclyl)、烷氧基(alkyloxy)、芳氧基(aryloxy)、直鏈烴磺醯基(alksulfanyl)、芳磺醯基(arylsulfanyl)、烷氨基(alkylamino)、芳氨基(arylamino)、二烷氨基(dialkylamino)、二芳氨基(diarylamino)、烷羰基(alkylcarbonyl)、芳羰基(arylcarbonyl)、雜芳羰基(heteroarylcarbonyl)、烷羧基(alkylcarboxyl)、芳羧基(arylcarboxyl)、雜芳羧基(heteroarylcarboxyl)、烷氧羰基(alkyloxycarbonyl)、芳氧羰基(aryloxycarbonyl)、雜芳氧羰基(heteroaryloxycarbonyl)、烷脲基(alkylcarbamido)、芳脲基(arylcarbamido)、雜芳脲基(heterocarbamido)、烷胺甲醯基(alkylcarbamyl)、芳胺甲醯基(arylcarbamyl)、雜胺甲醯基(heterocarbamyl)，其中每一烷基(包含直鏈烴基)、烯基、芳基、雜芳基、環基、雜環基可任選地帶有鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、巰基、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷羰基、芳羰基、烷羧基、芳羧基、烷氧羰基或芳氧羰基等取代基。
在此所述之TAA化合物可以藉由常規方法合 成。舉例而言，所述常規方法可利用合成化學轉換法(含保護基團方法)，相關步驟請參見R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia 25 of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
另外，在此所述之TAA化合物可以從一天然資源中純化，例如，利用常規技術從植物中製得。所述植物為單子葉植物(含月桃、水稻、小麥草、玉米、大麥或高梁)。舉例而言，所述純化方法如實施例1所示。一種從天然資源(如植物)純化的TAA化合物係指此TAA化合物(如TAA)實質上不含自然界中與其相關的分子；在含有該TAA化合物的製備物中，所述的自然界中與其相關的分子中的乾重通常至多為20%。可藉由適當的方法測定純度，如，管柱層析、聚丙烯醯胺凝膠電泳法和HPLC。在某些實施方式中，TAA化合物可從植物中純化製得，其係將一部份的植物(如葉片、根部、種子、花或塊根)浸泡於一適量的純水或含水溶劑中，經過一適當的期間(如5分鐘至一小時)並置於一合適的溫度下(如60℃至90℃)，再收集水溶性萃取物而製得。可進一步應用層析法或其他習知的方法從水溶性萃取物中純化TAA化合物。
在此所述之任一TAA化合物可與一藥學上可接受載體混合，以形成藥學組合物。
一藥學上可接受載體為一與組合物活性成分相容的載體(較佳為，能穩定活性成分)且對於個體不會產生傷害。合適的載體包含，但不限於，(a)陽離子鹽型式(如，鈉(sodium)、鉀(potassium)、銨(ammonium)、鎂(magnesium)、鈣(calcium))和聚胺類(polyamines)(即，精胺(spermine)和亞精胺(spermidine))；(b)無機酸鹽型式(如，鹽酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、磷酸(phosphoric acid)、硝酸(nitric acid))；(c)有機酸鹽型式(如，醋酸(acetic acid)、草酸(oxalic acid)、酒石酸(tartaric acid)、琥珀酸(succinic acid)、馬來酸(maleic acid)、別馬來酸(fumaric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、檸檬酸(citric acid)、羥丁二酸(malic acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、單寧酸(tannic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、海藻酸(alginic acid)、聚麩胺酸(polyglutamic acid)、萘磺酸(naphthalenesulfonic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、萘二磺酸(naphthalenedisulfonic acid)、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid))；和(d)陰離子鹽型式(即，氯(chlorine)、溴(bromine)和碘(iodine))。其他合適的載體包含微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、甘露糖醇(mannitol)、葡萄糖(glucose)、脫脂奶粉(defatted milk powder)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、澱粉 (starch)及其組合。參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Edition 18,Mack Publishing Co.,Easton,Pa(1995)；和Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics",Tenth Edition,Gilman,J.Hardman and L.Limbird,eds.,McGraw-Hill Press,155-173,2001。此外，可利用一或多個穩定劑作為藥學賦形劑，以遞送含TAA的組合物。其他載體的實例包含膠態氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉和D&C Yellow #10。
可針對不同的施用途徑來調劑所述包含一或多個TAA化合物的組合物。
一無菌注射組合物可以是一溶液或懸浮液，溶於一無毒腸胃外可接受稀釋液或溶劑(譬如1.3-丁二醇溶液)中。可接受的載體和溶劑為甘露醇、水、林格氏溶液和等滲壓氯化鈉溶液。此外，不具揮發性的油類亦可作為一溶劑或懸浮介質(如，合成的單一或二甘油酯)。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用以製備所述注射物，該些油類為天然藥學上可接受油類，例如，橄欖油或蓖麻油，尤其是該些油類以聚氧乙基化形式存在。這些油溶液或懸浮液可包含一長鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他常用的表面活性劑(例如，Tweens或Spans)、其他類似的乳化劑或經常被使用於製造藥學上可接受固體、液體或其他劑型之生物可利用增強劑，皆可使用進行配方。
用以口服的組合物可以是任一種口服可接受 劑型，包含膠囊、片劑、乳劑、水性懸浮液、水性分散劑和水性溶液。在製備片劑的過程，通常可利用含乳糖和玉米粉的載體。另外，亦可以添加潤滑劑(如，硬脂酸鎂)進行配方。對於口服的膠囊劑型，常用的稀釋劑包含乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服施用液體懸浮液或乳劑時，可將活性成分懸浮或溶解於與乳化劑或懸浮劑結合之油相。若有需要，可額外添加特定的甜味劑、調味劑或著色劑進行配方。
一鼻噴霧或吸入組合物可以依據藥學配方的常規技術來製備。舉例而言，可將組合物溶於食鹽水中製成一溶液，並可另外添加芐醇或其它合適的防腐劑、吸收促進劑以增強生物活性、氟化碳和/或其他習知的穩定劑或分散劑。
亦可將包含一或多個TAA化合物的組合物製成栓劑，以直腸途徑施用。
在部分實施方式中，包含一或多個TAA化合物的組合物，為一單子葉植物的水萃取物。所述單子葉植物為種子內具有單一子葉或胚葉的植物。適用於製備TAA化合物的單子葉植物包含，但不限於，月桃、水稻、小麥草、玉米、大麥或高梁。在較佳的情形中，所述單子葉植物是一種農作物，亦即此種植物通常會大量種植且其主要目的是收穫該植物以作為食物、家畜飼料或其他經濟目的使用。可藉由浸泡上述植物的一部份(如，葉、根、花或塊莖)於一適當量的純水或含水溶劑中，經一適當期間(如，5分鐘至一小時)並置於一適當的溫度(例如，60 ℃-90℃)下，再收集水溶性萃取物，以製備植物的水萃取物。所述水萃取物亦可進一步乾燥得到水萃取物的粉末，其中乾燥技術可以利用噴乾或凍乾技術。可應用色層分析法或本領域習知的方法確認水萃取物中是否確實含有TAA化合物。
心血管保護功效，如血管收縮舒張和降低血壓，可藉由體內和體外本領域習知的方法測定。
在其他實施方式中，可將所述包含一或多個TAA化合物的組合物調製成保健食品，此保健食品中更包含其他的營養成分，如，維生素、礦物質、纖維素、脂肪酸或胺基酸。
II. TAA化合物用於抑制PDE7和治療與PDE7相關疾病的用途
可利用任何上述TAA化合物或包含所述TAA化合物的組合物專一地抑制PDE7(如，PDE7A1)活性，以及用以治療與所述酵素失調相關的疾病。因此，在此提出用以抑制一PDE7酵素的方法，包含以一或多個TAA化合物或含有此TAA化合物的組合物與該酵素接觸。另外，亦揭露治療與此酵素相關疾病的方法，包含施用一治療有效量的一或多個TAA化合物或含有此TAA化合物的組合物至一需要治療個體。
PDE7為PDE家族成員之一，且具有兩種亞型(isoform)，分別為PDE7A和PDE7B。PDE7A為一具有高親和力的cAMP-專一性PDE，其大量表現於心臟、骨骼肌和脾臟中。PDE7A1為PDEA的剪接變異體(splice variant)，主要表現於淋巴球和前發炎細胞。PDE7B主要表現於中樞神經系統，尤其是在尾狀核(caudate nucleus)和伏隔核(nucleus accumbens)中。在紋狀體神經元(striatal neurons)中的D1促進劑可活化PDE7B1；由此可知PDE7在記憶中扮演重要的角色。由於PDE7與多種疾病有關，諸如神經性或發炎性疾病，故研究者致力於開發一新的PDE7抑制劑來治療此類疾病。
所述「治療(treating)」一詞係指應用或施用一含有一或多個活性劑的組合物至一個體，所述個體患有一與PDE7酵素失調相關疾病，或所述個體出現疾病相關症狀，或易患有所述疾病，以期能治療(cure,remedy)、治癒(heal)、緩解(alleviate)、減輕(relieve)、改變(alter)、減緩(ameliorate)、改善(improve)或影響(affect)所述疾病、與疾病相關的症狀或易患有所述疾病的特性。
為了實施在此所述之方法，可將包含一或多個TAA化合物的一治療有效量的組合物(如本文所述的藥學組合物、植物萃取物、保健食品)經由常規投藥途徑施用至一個體。所述途徑為經腸胃外、經口、經鼻腔、經腸、局部或經頰給藥。
在此所示「腸胃外(parenteral)」一詞係指皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)、動脈內(intraarterial)、滑液膜內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、脊髓內(intrathecal)、病灶內(intralesional)或顱內注射(intracranial injection) 等給藥途徑。
此處所述的「治療有效量(effective amount)」係指無論在單獨或與其他一或多個治療活性劑併用下，每一活性成分的用量足以使個體產生所欲的療效反應。具體的治療有效量取決於多種因素，如給藥途徑、添加的賦形劑以及與其他活性成分併用。
以治療有效量來施用此處所述的含有TAA化合物之組合物。所述「治療有效量」係指將單一劑的含TAA的組合物單獨或和後續劑量一起能夠產生預期的反應；例如，抑制PDE7酵素(如，PDE7A1)的活性或緩解一與PDE7酵素相關疾病。以治療與PDE7酵素失調相關的特定疾病或病徵為例，所述預期反應為抑制該疾病的進程。此一過程涵蓋了暫時減緩疾病的進程；或較佳為，永久終止疾病的進程。疾病進程的變化可藉由常規方法或診斷方法監控。所述治療疾病或病徵產生的預期反應係指延緩發病或預防疾病或病徵的發生。
具體的治療有效量取決於多種因素，如欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者年齡、生理條件尺寸、性別、體重)、治療持續時間、同步治療(若有的話)的特性、特定給藥途徑以及醫療從業人員的知識和經驗等因素。所述因素為所屬領域具有通常知識者不需過度實驗即可推知並實施。在較佳的實施方式中，單一成分或合併使用的最大劑量為依據合理醫學判斷所示之最高安全劑量。所屬領域具有通常知識者可以理解的是因醫療因素、心理因素或任何其他理由，可給予患者較低 的劑量或耐受劑量。
在某些實施方式中，所述TAA化合物的量足以抑制一PDE7酵素(如，PDE7A1)活性達到至少30%(如，至少50%、60%、70%、80%、90%或95%)。
「與PDE7酵素失調相關的疾病或病徵」係指PDE7酵素的過度調節或向下調節，不論直接或間接，在該疾病或病徵中扮演了一定的角色。所述疾病或病徵包含，但不限於發炎疾病(如，類風濕性關節炎、濕疹、特異性皮膚炎和過敏性鼻炎)、自體免疫疾病、心血管疾病、神經退化疾病(如，帕金森氏症或阿茲海默症)以及癌症。
接受本發明方法的個體可以是一人類或非人類的哺乳動物。在部分實施例中，所述個體為一人類患者，且患有或疑似患有與PDE7失調相關的疾病。在其他實施例中，所述個體為一具有患病高風險的人類患者。
可依據經驗法則(例如，半衰期)決定所述劑量。可非必要地基於治療和/或抑制和/或減緩所述目標疾病之目的，在治療的過程中，測定及調整給藥的頻率和劑量。此外，亦可使用緩釋或長效型配方的TAA化合物。為了達到緩釋或長效型釋放的目的，可利用所屬領域習知的技術選用合適的載體和多種不同的配方。
在一實施方式中，可依據經驗法則決定施用予一個體的TAA化合物之劑量，其中所述個體已施用一或多次化合物。所述個體可施用遞增的TAA化合物劑量。為了評估化合物達成的功效，在治療的過程中，可藉由 常規醫療程序檢查所述標的疾病中的治療指標。
通常來說，施用任一在此所述之TAA化合物，一初始預設劑量(initial candidate dosage)為約2毫克/公斤。為達成本揭示內容之目的，每日劑量範圍約0.1微克/公斤起，至3微克/公斤、30微克/公斤、300微克/公斤、3毫克/公斤、30毫克/公斤或100毫克/公斤以上，此劑量可基於前述因素而改變。為了於數天內或更長期間重複施用藥物，基於特定狀況，所述治療需持續至一抑制病徵的預期效果發生，或治療需持續達到足以抑制PDE7酵素活性的治療階段，以期減緩疾病病徵。劑量方案的實例包含施用一初始劑量約2毫克/公斤，接著施用一週維持劑量為約1毫克/公斤(化合物)，或再施以一每週維持劑量為約1毫克/公斤。然而，亦可依據醫療從業人員預期完成的藥物動力學結果，提供其他的劑量方案。在部分實施方式中，可採用的劑量範圍約3微克/毫克至2毫克/公斤(如，約3微克/毫克、10微克/毫克、30微克/毫克、約100微克/毫克、300微克/毫克、約1毫克/公斤和約2毫克/公斤)。在部分實施方式中，劑量施用頻率為每週一次、每二週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次或每十週一次；或者是，每月一次、每二月一次、每三月一次或經過更長的期間。所述治療過程可藉由常規技術和分析監控。所述劑量方案(含使用抗體)可隨著時間改變。
或者是，可將此處所述的任一TAA化合物應用於體外試驗中，以抑制PDE7酵素(即，PDE7A1)。舉 例而言，可將一有效量的TAA化合物加入至一酵素反應混合物，其包含PDE7和一適當的受質。所述混合物可培養於適當的條件下，經過一適當的期間使酵素反應發生。以常規的方法測定TAA化合物存在與否對於PDE酵素活性的影響，以及測定TAA化合物對於PDE酵素的抑制效果。
用以治療與PDE7相關疾病的套組
本揭示內容亦提供一種套組，用以抑制一PDE7酵素(如，PDE7A1)，以及用以治療所述與PDE7酵素相關的疾病或病徵。所述套組可包含一或多個容器，其含一或多個TAA化合物(如，TAA)。
在部分實施方式中，所述套組可以包含一說明書，用以說明依據本揭示內容所述之任一方法而使用該套組的步驟。所述說明書記載本揭示內容所示方法的詳細說明，即，施用一或多個TAA化合物以抑制PDE7酵素和/或治療與酵素相關疾病。所述套組可更包含另一說明書，記載基於鑑定個體是否患有所述疾病的結果，選擇適合接受治療的個體。
所述說明書涵蓋TAA化合物的使用方法，其中所記載的資訊包含進行治療需投予的劑量、劑量行程及其施用途徑。所述容器可以是單位劑量、散包裝(即，多劑量包裝)或次單位劑量。所述套組中所提供的說明書原則上以書面記載於一標籤或仿單(即，置於套組內的紙張)上；然而，所述說明書亦可以機器可讀取指令(即，在磁碟或光學儲存碟片上執行的指令)的形式提供。
所述標籤或仿單係有關於以用於抑制PDE7酵素和/或治療一與酵素相關疾病之組合物執行本揭示內容所示之方法。
在此所述套組以適當的方式包裝。適當的包裝方式包含，但不限於，小瓶子(vials)、瓶子(bottles)、罐子(jars)、彈性包裝(flexible packaging)(如，密封的美拉袋(Mylar)或塑膠袋)及其類似物。另外，所述套組可以是用以與一特定裝置(即，吸入器、鼻腔施用裝置(如，噴霧器)或一輸液裝置(即，微型幫浦)結合的包裝形式。一套組可包含一無菌存取口(如，所述容器可以是一靜脈溶液包裝袋；或一具有塞子的小瓶子，且該塞子可供皮下注射針穿刺)。所述容器亦可含有一無菌存取口(如，所述容器可以是一靜脈溶液包裝袋；或一具有塞子的小瓶子，且該塞子可供皮下注射針穿刺)。組合物中所含的至少一活性劑可以是一TAA化合物(如，TAA)。
在可任選的實施方式中，套組可提供額外的成分；例如，緩衝液或說明資訊。通常情況下，所述套組可含有一容器和一與容器相關的標籤或仿單。在部分實施方式中，本發明提供的製造物品包含前述套組的內容物。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引 用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實驗例1 製備含TAA的植物萃取物
將月桃(Alpinia zerumbet)的葉子、三種不同品系的稻葉或小麥草(Triticum turanicum)溶於1毫升HPLC洗提液，此洗提液包含0.2M NaH2PO4、0.025M TBA-HS、15% ACN(v/v)，其pH值為6。將所得樣本以超音波震盪器震盪10分鐘；再離心10分鐘。將上清液以0.22微米的Nylon注射式過濾器(Dia.13mm,STERLITECH Corporation)過濾，以得到含有TAA的植物萃取物。
利用以上方法從植物萃取物中製備出的TAA濃度範圍約10-19微克/毫升。請參見表1： a序號為台灣農業試驗所提供。
實施例2 TAA可專一地抑制PDE7
(a)PDE1活性和抑制分析
以下文所述的酵素分析法測定PDE1的活性，本方法使用材料如下：酵素：10微克/微升PDE1(Lot.#：SLBD8711V,SIGMA-ALDRICH)； 受質：0.001M雙(對硝基苯)磷酸酯(bis-p-nitrophenyl phosphate)(Lot.#：021M5003V,SIGMA-5 ALDRICH)；緩衝液：0.1M Tris-HCl,pH 8.9；以及反式-烏頭酸(TAA)、毛蕊異黃酮(Calycosin)、堪非黃酮醇3-O-芸香糖苷(Kaempferol 3-O-rutinoside)和漢黃芩素(Wogonin)抑制劑：1微克/微升(最終濃度為0.125微克/微升)。
酵素分析的實例如第1圖所示。簡而言之，將受質(50微升)和緩衝液(200微升)置於一次性塑料比色管(Cat.#：BL6224,Basic Life)中。再將PDE1(100微升)，以及4種抑制劑(50微升)或緩衝液(50微升；控制組)各別加入至比色管中。反應物的總體積為400微升。酵素反應混合物經一適當期間培養後，以分光光度計(U-3300,HITACHI)，於波長405nm條件下測定光學密度。
比較含抑制劑的反應混合物與控制組混合物之間光學密度的差異，以及計算抑制百分比。
(b)PDE7活性和抑制分析
以下文所述的酵素分析法測定PDE7A1的活性，本方法使用材料如下：酵素：0.005U/微升PDE7A1(Cat.#：524751,CALBIOCHEM)；受質：0.0008微克/微升cAMP(Lot.#：BCBF5219V,SIGMA-ALDRICH)；緩衝液：：10mM Tris-HCl,pH 7.5；以及 上文實施例2(a)所述之抑制劑：0.3微克/微升(最終濃度為0.1微克/微升)。
在一實施例中，以酵素分析法測定PDE7A1酵素活性，如第2圖所示。簡而言之，將受質(10微升)、PDE7A1(10微升)和緩衝液(10微升；控制組)加入至一微量離心管中，總體積為30微升，並立即(於第0分鐘)注射至HPLC(L-7420,HITACHI)中。接著，在254nm下測定反應混合物中cAMP和AMP含量，測定條件如下：管柱：Kromasil,100-5 C18.NO.3637(25cm x 4.6mm)；溶劑：0.2M NaH2PO4、25mM TBA-HS、15% CAN，pH 6.5；偵測波長：254nm；注射量：20微升；流速：1毫升/分鐘。
測定cAMP與AMP的波峰範圍。
經過90分鐘後，依據前述相同的步驟，將所述控制組混合物再次注射至HPLC儀器中，接著測定cAMP和AMP波峰範圍，並與初次注射的結果相比較。
依據前述相同的步驟，將各別含有四種不同抑制劑(10微升)的反應混合物，以相同的體積注射至HPLC儀器中，接著測定cAMP和AMP波峰為，並與控制組的結果相比較，以及計算抑制百分比。
(c)結果
如第3圖所示，TAA可專一地抑制PDE7A1， 但沒有抑制PDE1的活性。因此，TAA化合物可用以治療疾病；諸如，發炎性疾病和其他本揭示內容所述疾病，且不會造成因抑制PDE1所產生的副作用。此外，所述TAA化合物可以從植物中純化製得。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

Claims (11)

  1. 一種於活體外抑制第七型磷酸二酯酶的方法，包含：以一組合物接觸一第七型磷酸二酯酶，其中該組合物包含一有效量的反式-烏頭酸化合物，且該有效量足以抑制該第七型磷酸二酯酶A1但無法抑制第一型磷酸二酯酶的活性。
  2. 如請求項1所述之方法，其中第七型磷酸二酯酶A1為一人類的酵素。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該組合物為一植物萃取物。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該植物萃取物係從一單子葉植物所製得。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該單子葉植物為月桃、水稻、小麥草、玉米、大麥或高梁。
  6. 如請求項3所述之方法，其中該植物萃取物係從該植物的葉子或莖所製得。
  7. 如請求項6所述之方法，其中該植物萃取物係由水稻的葉或莖、月桃葉或小麥草所製得。
  8. 如請求項3所述之方法，其中該組合物中的該反式-烏頭酸化合物係從一植物中所純化。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該植物是一單子葉植物。
  10. 如請求項9所述之方法，其中該單子葉植物是月桃、稻、小麥草、玉米、大麥或高梁。
  11. 如請求項1所述之方法，其中該組合物中的該反式-烏頭酸化合物係由化學方法合成。
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