CN102746212A

CN102746212A - β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用

Info

Publication number: CN102746212A
Application number: CN2011100961306A
Authority: CN
Inventors: 武芳莉; 徐莉英; 董金华
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2011-04-18
Filing date: 2011-04-18
Publication date: 2012-10-24
Anticipated expiration: 2031-04-18
Also published as: CN102746212B

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，其具有如下结构特征，其中R为H，CH₃,C₂H₅；R₁为F，Cl，Br，CH₃，OCH₃，NH₂，OH，NO₂及苯基，其中环己烷骨架有三个手性中心。本发明还涉及该化合物及其药用盐的制备方法以及含有该化合物的组合物。本发明的β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。

Description

β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的β-榄香烯吲哚衍生物及其制备方法，涉及合成所述β-榄香烯吲哚衍生物的中间体及其制备方法，并涉及所述b-榄香烯吲哚衍生物的应用。

背景技术

榄香烯乳是一种广谱抗癌药，具有选择性抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫功能的双重效应，主要成分为β-榄香烯。榄香烯对癌细胞有较强的亲和力，但水溶性差，目前仅以乳剂用于临床。榄香烯乳剂的稳定性差，用作静脉注射给药有明显的血管刺激性，并需要较高的浓度才能起到治疗作用，限制了其在临床上的应用，仅作为二线抗癌药物用于联合化疗。

为提高β-榄香烯的抗肿瘤活性、改善水溶性，已对其进行了一系列结构修饰工作, 合成了β-榄香烯芳杂环衍生物(徐莉英，陶淑娟，张兴忠，等．β-榄香烯芳杂环衍生物的合成及体外抗癌活性研究[J]．中国药物化学杂志，2006，16(5):277-280．)和β-榄香烯胺类衍生物 (徐莉英，王宪明，于志瀛，等．b-榄香烯胺类衍生物的合成及抗癌活性研究[J]．中国药物化学杂志，2009，19(4)：247-260．)，2007年张兴忠等合成了一系列β-榄香烯的氨基酸衍生物 (张兴忠，徐莉英，陶淑娟，等．β-榄香烯醇酯类化合物的合成及抗癌活性研究[J]．中国药物化学杂志，2007，17(1):13-17．)，并研究了这些衍生物的抗癌活性。结果表明：所有目标化合物的抗癌活性均高于母体化合物β-榄香烯。对人胃癌SGC-7901细胞的IC₅₀值比b-榄香烯低2-5倍；对人宫颈癌HeLa细胞的IC₅₀值比b-榄香烯低3-8倍；对人早幼粒性白血病HL-60细胞的IC₅₀值比β-榄香烯低2-10倍。这一结果说明通过在β-榄香烯结构中引入含有氮原子的极性基团来改善其水溶性，确实可以增强体外抗癌活性。抗癌机制研究表明：β-榄香烯含氮衍生物可以抑制HL-60细胞生长并诱导HL-60细胞凋亡；下调c-FLIP（FLICE-like inhibitory protein）蛋白的水平并且诱导活性氧的产生，进而激活Caspase-8来激活外源性途径诱导HL-60细胞发生凋亡或通过诱导活性氧的产生诱导细胞凋亡（Yu Zhiying, Wang Rui, Xu Liying, Dong Jinhua, Jing Yongkui. N-(b-Elemene-13-yl)tryptophan methyl ester induces apoptosis and synergizes with arsenic trioxide through a hydrogen peroxide dependent pathway in human leukemia cells. Cancer Letters, 2008, 269(1): 165-173.）。还可抑制AKT（下调p-mTOR）和mTOR（下调p-P70S6K）的活性（XU L Y, TAO S J, WANG X M, et al. The synthesis and anti-proliferative effects ofβ -elemene derivatives with mTOR inhibition activity[J]. Bioorg Med Chem, 2006, 14(15): 5351-5356.）。

其中β-榄香烯的色氨酸及色氨酸甲酯衍生物表现出较高的体外抗癌活性（张兴忠. 榄香烯衍生物的合成及抗癌活性研究[D]. 沈阳：沈阳药科大学，2005.）。色氨酸及色氨酸甲酯都含有吲哚乙胺结构，推测在β-榄香烯结构中引入吲哚乙胺结构片段可能有利于提高其抗肿瘤活性。而国内外大量研究也表明吲哚类结构有抗癌作用：例如长春碱、褪黑素等（曹静．吲哚类化合物抗肿瘤作用研究进展[J]．齐鲁药事，2006，25(9)： 546-547．）以及一些微管蛋白聚合酶抑制剂和蛋白酪氨酸激酶抑制剂（见Shawver LK, Lipson KE, Fong TAT, et al. Receptor tyrosine kinases as targets for inhibition of angiogenesis[ J ]. Drug Discovery Today. 1997, 2: 50-63；Sun L, Tran N, Liang C, et al. Identification of substituted 3-[ ( 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indol-2-yl ) methylene ] -1, 3-dihydroindol-2-ones as growth factor receptor inhibitors for VEGF-R-( Flk-1 /KDR ) , FGF-R1, and PDGF-Rβ tyrosine kinases[ J ]. J. Med. Chem. 2000, 43: 2655-2663.）。鉴于榄香烯与吲哚类化合物都有抗肿瘤活性，本专利设计在β-榄香烯的13位引入吲哚乙胺结构，合成了β-榄香烯吲哚衍生物，期望能在提高亲水性的同时，增强抗癌活性，从而发现具有榄香烯作用特点的抗癌新药。

发明内容

本发明的目的在于设计在β-榄香烯结构中引入吲哚环，合成结构新颖的β-榄香烯吲哚衍生物，对此类化合物构效关系进行探讨，寻找水溶性好、活性高的β-榄香烯吲哚衍生物，创制β-榄香烯抗癌新药。

本发明提供β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，结构如下式：

其中R为H，CH₃, C₂H₅； R₁为F，Cl，Br，CH₃，OCH₃，NH₂，OH，NO₂及苯基。其中环己烷骨架有三个手性中心。

最优选地，本发明提供其中R为H，CH₃, C₂H₅； R₁为F，Cl，Br及苯基。其中环己烷骨架有三个手性中心。

本发明所述β-榄香烯吲哚衍生物“药用盐”指常规的酸加成盐，其保留了β-榄香烯吲哚衍生物的生物有效性和特性，且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，马来酸。在本发明中，特别优选的药用盐为盐酸，氢溴酸，氢碘酸，富马酸，马来酸，甲磺酸，柠檬酸。

本发明提供了含上述β-榄香烯吲哚衍生物和药学上可被接受的赋形剂的药物组合物。

本发明所述β-榄香烯吲哚衍生物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。

特别是本发明提供了本发明的β-榄香烯吲哚衍生物在制备各种抗肿瘤的药物中的用途。

本发明另外提供了上述β-榄香烯吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：通过氯代β-榄香烯中间体与吲哚乙氨和取代吲哚乙胺反应得到相应的b-榄香烯吲哚衍生物，中间体的结构式为：

所谓取代吲哚乙胺为其中R为H，CH₃, C₂H₅； R₁为F，Cl，Br，CH₃，OCH₃，NH₂，OH，NO₂及苯基。

发明中提供了用于合成β-榄香烯吲哚衍生物的合成路线如下：

本发明上述b-榄香烯吲哚衍生物制备过程中所用溶剂为常用溶剂，如乙醇、石油醚、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、冰醋酸、三乙胺、乙酸乙酯等。

本发明的β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。

具体实施方式

实施例1 氯代β-榄香烯中间体和

的制备

在装有机械搅拌器的三颈瓶中加入β-榄香烯51.0g(0.25mol)，冰醋酸35mL(0.61mol),用冰水浴冷却至5℃左右，在搅拌下滴加180mL(1.41mol/L,0.254mol)次氯酸钠溶液，约4h滴加完毕，继续反应1h。然后将反应液转移至分液漏斗中，用50mL石油醚(60-90℃)萃取两次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，得52.5g浅黄绿色油状物，GC表明其中含未反应的榄香烯41.4%，单氯代榄香烯即13-氯-β-榄香烯和14-氯-β-榄香烯的混合物44.5%。经硅胶柱层析，以石油醚洗脱分离。

实施例2 β-榄香烯吲哚衍生物的制备通法

在100 mL茄形瓶中加入1.0 g 单氯代β-榄香烯和β-榄香烯的混合物 (含β-榄香烯单氯代物48%，2.0 mmol) 、4 mmol 吲哚乙胺衍生物、2.8 mL (20 mmol) 三乙胺、5 mL DMF，油浴回流反应，薄层色谱监测单氯代b-榄香烯反应完全后，冷却，加入10 mL蒸馏水和10 mL乙酸乙酯，分离有机相和水相，水相用乙酸乙酯 (10 mL×4) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除乙酸乙酯，用硅胶制备薄层分离，得淡黄色油状物。

实施例3

的合成

以色胺为原料，按实施例2方法制备，并滴加HCl乙醚溶液成盐酸酸盐，得白色固体，mp123.0~125.9℃。MS(m/z): 362（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.83-5.67 (m, 1H), 4.99-4.69 (m, 6H), 3.00-2.92 (m, 4H), 1.93-1.23 (m, 14H), 0.96 (s, 3H)

实施例4

的合成

以5-氟-3-氨乙基吲哚为原料，按实施例2方法制备。MS(m/z): 380（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.04(s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 4.94-4.55 (m, 6H), 3.01-2.96 (m, 4H), 1.92-1.39 (m, 14H), 0.98 (s, 3H)

实施例5

的合成

以5-氯-3-氨乙基吲哚为原料，按实施例2方法制备，并滴加马来酸丙酮溶液成马来酸盐，得白色晶体，mp173.2~176.0℃。MS(m/z): 396（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.15(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.82-5.74 (m, 1H), 4.91-4.56 (m, 6H), 2.97-2.91 (m, 4H), 1.94-1.39 (m, 14H), 0.98 (s, 3H)

实施例6

的合成

以5-溴-3-氨乙基吲哚为原料，按实施例2方法制备。并滴加氢溴酸成氢溴酸盐酸盐，得白色晶体，mp173.2~176.0℃。MS(m/z): 440（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.15(s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H),7.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H), 4.96-4.55 (m, 6H), 3.03-2.94 (m, 7H), 1.93-1.39 (m, 11H), 0.96 (s, 3H)

实施例7

的合成

3-氨乙基-苯并[e]吲哚为原料，按实施例2 方法制备。MS(m/z): 412（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ,7.59-7.48 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 4.93-4.59 (m, 6H), 2.89-2.67 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.73-1.06 (m, 12H), 1.01 (s, 3H)

实施例8

的合成

以5-氟-3-(N-甲基氨乙基)吲哚为原料，按实施例2方法制备，并滴加马来酸丙酮溶液成马来酸盐，得白色晶体，mp195.5~196.9℃。MS(m/z): 394（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.10 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 5.06-4.57 (m, 6H), 2.90-2.61 (m, 4H), 2.28-1.40 (m, 17H), 0.99 (s, 3H)

实施例9

的合成

以5-氯-3-(N-甲基氨乙基)吲哚为原料，按实施例2方法制备。并滴加富马酸丙酮溶液成富马酸盐，得白色晶体，mp175.5~176.9℃。MS(m/z): 410（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 4.95-4.58 (m, 6H), 2.91-2.86 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.40(m, 14H), 0.99 (s, 3H)

实施例10

的合成

以5-溴-3-(N-甲基氨乙基)吲哚为原料，按实施例2方法制备。并滴加马来酸丙酮溶液成马来酸盐，得白色晶体，mp169.5~171.9℃。MS(m/z): 454（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) ,7.19 (dd, J₁ = 24 Hz, J₂ = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 4.91-4.57 (m, 6H), 3.01-2.63 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.71-1.39 (m, 12H), 0.97 (s, 3H)

实施例11 的合成

以3-(N-甲基氨乙基)吲哚为原料，按实施例2方法制备。于HCl乙醚溶液中成盐酸盐，得白色晶体，mp180.5~183.5℃。MS(m/z): 376（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ,7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.01 (m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 4.96-4.58 (m, 6H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07-1.95(m, 4H), 1.64-1.38 (m, 9H), 1.00 (s, 3H);

实施例12 的合成

3-(N-甲基氨乙基)-苯并[e]吲哚为原料，按实施例2方法制备。MS(m/z): 426（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 4.96-4.82 (m, 6H), 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.01(m, 4H), 1.71-1.40 (m, 9H), 1.00 (s, 3H)

实施例13

的合成

以5-氟-3-(N-乙基氨乙基)吲哚为原料，按实施例2方法制备，并滴加柠檬酸丙酮溶液，得白色晶体，mp173.1~175.5℃。MS(m/z): 408（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 7.93 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H) ,7.07 (s, 1H), 6.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 4.99-4.59 (m, 6H), 2.89-2.59 (m, 6H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.74-1.10 (m, 14H), 0.99 (s, 3H)

实施例14

的合成

以5-氯-3-(N-乙基氨乙基)吲哚为原料，按实施例2方法制备。并滴加甲磺酸，得白色晶体，mp153.1~155.5℃。MS(m/z): 424（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.02 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ,7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 4.99-4.58 (m, 6H), 2.85-2.60 (m, 6H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.72-1.01 (m, 14H), 0.95 (s, 3H);

实施例15

的合成

以5-溴-3-(N-乙基氨乙基)吲哚为原料，按实施例2方法制备。MS(m/z): 468（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.04 (s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.25 (m, 2H) ,7.04 (s, 1H), 5.86-5.77(m, 1H), 4.92-4.58 (m, 6H), 2.93-2.44 (m, 6H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.73-1.15 (m, 14H), 1.01 (s, 3H)

实施例16

的合成

以3-(N-乙基氨乙基)吲哚为原料，按实施例2 方法制备。并滴加柠檬酸丙酮溶液，得白色晶体，mp171.3~173.5℃。MS(m/z): 390（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36(s, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 5.01-4.60 (m, 6H), 2.92-2.43 (m, 6H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 14H), 1.00 (s, 3H)

实施例17 的合成

以2-氨基吡啶为原料，按实施例2方法制备。MS(m/z): 440（M⁺）; ¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ,7.59-7.48 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 4.93-4.59 (m, 6H), 2.89-2.67 (m, 6H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.73-1.06 (m, 14H), 1.01 (s, 3H)

实施例18目标化合物的体外抗癌作用

实验所用肿瘤细胞株：人慢性髓性白血病K562细胞株、人前列腺癌LNCaP细胞株、人宫颈癌HeLa细胞株。将细胞培养于添加10 %（体积分数）小牛血清的RPMI l640培养液中，在37 ℃，置于体积分数为5% CO₂培养箱中培养，取对数生长期细胞用于抑制率测定实验，接种细胞浓度为 1×10⁵/mL。

将处于对数生长期的细胞，按一定密度接种于96孔板里（贴壁细胞待贴壁后）。实验组分别加入不同浓度的受试药物，对照组加含等量浓度的DMSO无血清培养液，空白对照组为190 µLRPMI1640加10 µL无药溶剂，每组设3个平行孔，37 ℃培养48 h。加入5 g·L^-1的MTT溶液，每孔20 µL，继续培养4 h，离心弃上清液，加入150 µL DMSO，振荡10 min，充分裂解后，用全自动酶标仪于570 nm处检测吸光度(OD)值。计算细胞生长抑制率，抑制率=(1-药物处理孔平均OD值/细胞对照孔平均OD值) ×100%。

以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图，根据线性回归方程求出该药物对细胞生长抑制率为50%的浓度即半数抑制浓度IC₅₀。β-榄香烯及目标化合物对K562、LNCaP和HeLa细胞IC₅₀值见表1。

由现有药理结果显示，所合成的β-榄香烯吲哚衍生物只有一个化合物IC₅₀值大于b-榄香烯，其余化合物对K562、LNCaP和HeLa细胞均表现出较β-榄香烯强的细胞增殖抑制作用。说明在β-榄香烯13位引入吲哚乙胺结构，可提高β-榄香烯的体外抗癌活性。

实施例19 目标化合物的体内抗癌作用

实施例3所述化合物进行了体内抗肿瘤研究。

H₂₂接种于昆明种小鼠体内。取接种8~10天，腹水生长良好的小鼠，脱颈椎处死，用碘酒和酒精消毒腹部皮肤，无菌条件下抽取腹水，台盼蓝排染法计数活肿瘤细胞数，以生理盐水稀释为5×10⁶cell/mL，以每只0.2 mL接种于小鼠右侧腋窝皮下。接种24 h后，将健康无感染小鼠按体重随机分为6组，每组10只。阴性对照组：腹腔注射0.5%羧甲基纤维素钠生理盐水溶液；将受试化合物分25 mg·kg^-1·d^-1、50 mg·kg^-1·d^-1、100 mg·kg^-1·d^-1三个剂量组，以腹腔注射给药；阳性对照组：腹腔注射CTX 25 mg·kg^-1·d^-1。各组均于肿瘤接种后次日开始给药，给药容积为0.2 mL·10g^-1，每日1次，连续9 d。全程给药结束后次日，脱颈椎处死动物，称取鼠重、瘤重，计算抑瘤率。

结果表明实施例3所述化合物各剂量组平均瘤重与阴性对照组比较有显著差异，且呈剂量依赖性（P<0.01），三次实验结果一致。三个剂量三次实验实体肿瘤生长平均抑制率分别为52.23%、65.41%、78.60%，均能抑制小鼠皮下接种的H22瘤体的生长，具有显著的体内抗肿瘤作用。

表1 目标化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）

Claims

1.β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，其特征在于，具有如下结构特征：

其中R为H，CH₃, C₂H₅； R₁为F，Cl，Br，CH₃，OCH₃，NH₂，OH，NO₂及苯基，其中环己烷骨架有三个手性中心。

2.按照权利要求1所述β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，其特征在于： R为H，CH₃, C₂H₅； R₁为F，Cl，Br及苯基，其中环己烷骨架有三个手性中心。

3.按照权利要求1所述β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类，其特征在于：所述的药用盐为β-榄香烯吲哚衍生物的盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，甲磺酸盐，丁二酸盐，柠檬酸盐，苹果酸盐，乳酸盐，富马酸盐或马来酸盐。

4.按照权利要求3所述b-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为为β-榄香烯吲哚衍生物的盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，富马酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐。

5.一种如权利要求1所述β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于：通过氯代b-榄香烯中间体与吲哚乙氨和取代吲哚乙胺反应得到相应的β-榄香烯吲哚衍生物，所述的取代吲哚乙胺为苯环上连有F，Cl，Br，CH₃，OCH₃，NH₂，OH，NO₂及苯基；氨基N上连有CH₃, C₂H₅。

6.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物是由权利要求1所述的β-榄香烯吲哚衍生物和药学上可被接受的赋形剂组成的。

7.权利要求1-6任何一项所述β-榄香烯吲哚衍生物及其药用盐类在制备抗癌药物中的用途。