CN104262289B - 一种苯并噻唑衍生物及其抗肿瘤用途 - Google Patents

一种苯并噻唑衍生物及其抗肿瘤用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有通式1的苯并噻唑衍生物或其可用盐及其制备方法，本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

Description

一种苯并噻唑衍生物及其抗肿瘤用途
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种抗肿瘤药物苯并噻唑衍生物及其用途。
背景技术
随着人类寿命的延长，癌症跃升为近年的主要死亡原因。《2012中国肿瘤登记年报》显示，中国每年新发癌症病例约350万，因癌症死亡的人数约250万。全国恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。癌症已成为我国人口死亡的首要原因
关于癌症的治疗，科学家们展开了大量的研究工作。新的抗癌药品不断发现。目前已有20余种肿瘤的治愈率达到30％以上。而药物作用机理的亚细胞水平及分子水平的研究，大大开拓了抗癌药物在应用方面的研究。细胞动力学、药物作用动力学及免疫学方面研究的快速发展，也使得药物的筛选、剂量的调整、给药途径的确定日趋完善。现已联合用药、大剂量间歇用药、辅助化疗以及配合中药的治疗，使恶性肿瘤治疗取得很好的疗效。当今，对恶性肿瘤治疗以手术、放射治疗、化学药物治疗、中医中药的治疗及免疫治疗等手段为主。对抗癌药物的选择、毒性作用及抗药性等方面起着影响其疗效，因为抗癌药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织的细胞有杀伤，尤其是增殖旺盛的骨髓造血细胞及胃肠道细胞，这样一来限制抗癌药的剂量，并且使患者免疫功能降低，甚至患者难以忍受胃肠反应，而被迫中断治疗，使治疗失败。抗癌药物能杀伤癌细胞，但由于其细胞毒性，所以要找到一种既能治疗癌症同时又不对人体造成伤害或者伤害较小的药物一直是科学家们奋斗的目标。最近，作为瞬时受体电位通道亚族组成之一的TRPC6蛋白与胞内钙浓度的改变、肿瘤的发生发展、肿瘤细胞周期改变的相关研究有了新的进展，有望成为肿瘤治疗新的靶点。
瞬时受体电位(transientreceptorpotential，TRP)是普遍存在于细胞膜上的一种非选择性的阳离子通道蛋白家族，具有介导感觉传导、参与细胞信号转导及调节发育等重要作用，是目前离子通道领域研究的热点之一。TRP通道蛋白是一个庞大的家族，广泛表达于多种生物、组织及细胞中。仅就哺乳动物TRP通道而言，这个家族就包括7个相互关联的亚家族：TRPC、TRPV、TRPM、TRPN、TRPA、TRPP和TRPML，其中每一个亚家族又包括众多家族成员。TRP离子通道以往的研究工作多局限于神经系统，近年研究发现，TRP通道不仅在机体中参与细胞信号转导、介导伤害性感受等方面发挥着重要的功能，而且在肿瘤的发生、发展中也起着重要的作用。该家族对细胞起着稳定和调控作用，其表达升高有利于恶性肿瘤的生长。
TRPC即传统型TRP通道，它是第一个被研究分离出的TRP通道蛋白。TRPC共7个亚型，TRPC(1～7)，其中TRPC3和TRPC6在结构和功能上非常接近，氨基酸一致程度高达70％-80％，在药理学性质和信号调节功能方面也比较相似，在TRPC亚家族中比较有代表性，也是目前国际研究中很受关注的2个亚型。而TRPC6被认为是选择性最强的通道蛋白。人TRPC6定位于染色体11q212q22,共132287个碱基(基因库：NC000011)，含13个外显子。TRPC6的转录产物mRNA含4564个碱基，其中第1－427位为5’未翻译区，第428-3223位为编码区，第3224-4564位为3’未翻译区(基因库：NM004621)。TRPC6可特异性的被磷脂酶C(PLC)激活，通过G-蛋白偶联受体(GPCR)介导的信号传导通路使配体与膜受体结合，激活磷脂酶C生成1,4,5-三磷酸肌醇，后者与受体结合促使内质网释放Ca2+.TRPC6是一种非选择性的阳离子通，钙离子可以通过，在多组织中都有表达。它能直接被第二信使甘油二酯酶激活，通过特定的酪氨酸/丝氨酸磷酸化调节改变胞内钙流。细胞内游离Ca2+升高，激活一些蛋白磷酸酶，使底物蛋白磷酸化，将外界信号级联放大，进入核内，影响DNA复制，导致细胞恶变及肿瘤细胞的增殖分化。细胞内Ca2+直接参与调控肿瘤的生长，侵袭，转移和分化。所以，TRPC6抑制剂有望成为治疗癌症的新药物。但是关于TRPC6抑制剂的报道甚少。
近年来，关于TRPC6与人类肿瘤的关系，科学家们进行了一系列的研究。结果证明，TRPC6与发病率较高的胃癌，肝癌，食管癌等都有着重要的联系。DavidG.W.在2013年报道了TRPC3和TRPC6的抑制剂，他们合成的化合物对hTRPC3和hTRPC6的IC50值可以达到纳摩尔级别，但是在进行动物实验的时候，发现该系列药物口服利用度低，体内清除率过高，虽然经过一系列的结构改造，但是仍然无法找到一个平衡点，使活性和口服利用率均处于较好的水平。
经过大量的筛选，我们发现，化合物1具有优异的TRPC6抑制作用，是潜在的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种苯并噻唑衍生物。本发明还提供上述化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用。
本发明涉及的一种苯并噻唑衍生物，具有通式1所示的结构：
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R2为苯基及取代苯基，吡啶、咪唑、呋喃及取代杂环，包括卤代烷基和卤素取代；
R3、R4独立的为氢、烷基或芳基；
N为1-6的整数；
所述的烷基为C1-C6直链、支链或环状烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基、正丁基，环己基等；
所述的卤代烷基为1-5个卤原子取代的卤代烷基，如一氯甲基，三氟乙基等；
所述的烷氧羰基为C1-C6烷氧基羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等；
所述的烷基羰基为C1-C6烷基羰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基等；
所述的卤素为氟，氯，溴。
本发明提供式1所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明中所采用的述语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油的或可分散的，并可有效的用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用的并与式1化合物的化学性质相容的。
本发明还提供式1所示的苯并噻唑衍生物的制备方法。
附图说明
图1为实施例1中化合物1-1在(CD3)2SO中的1H谱。
图2为实施例1中化合物1-1在(CD3)2SO中的13C谱。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：R1＝-OCH3，R3＝R4＝-CH3，n＝1
将化合物2(3.70g，0.03mol)和硫氰化钾(4.38g，0.045mol)溶于乙酸丁酯(30ml)中，冰浴下缓慢滴加TFA(5.74ml，0.075mol)，升温至80℃搅拌17h，降至室温，加入6ml纯水，降温至0℃保持1h，减压抽滤，并用二级水洗涤，在真空干燥箱中干燥，得白色固体3(4.77g，84.57％)
(1)将化合物3(3.76g，0.02mol)溶于醋酸(36ml)中，室温下加入溴化锂(2.6g，0.03mol)，再在冰浴下缓慢滴加溴(1ml，0.02mol)，加热至40℃搅拌反应17h，然后将反应体系降至室温保持2h，将反应液抽滤并用醋酸洗涤，在真空干燥箱中干燥，得白色固体4(3.5g，94.08％)
(2)将化合物4(1.86g，0.01mol)置于圆底烧瓶中，加入5,6,7,8-四羟基-2-萘甲酸(1.85g，0.0105mol)、HOBT(4.05g，0.03mol)、HBTU(11.38g，0.03mol)，用DMF溶解(60ml)，滴加DIPEA(15.67ml，0.09mol)，室温搅拌。反应完全后用乙酸乙酯(250ml)溶解，再用水(3X60ml)萃出DMF，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用乙酸乙酯：石油醚＝1:8过硅胶柱，分离得到化合物5(2.05g，60％)
(3)将化合物5(1.41g，0.0043mol)碳酸钾(1.78g，0.0129mol)加入圆底烧瓶中，抽无水无氧，用DMF溶解(60ml)，缓慢滴加2-碘乙醇(0.67ml，0.0086mol)，升温至50℃搅拌反应。反应完全后用乙酸乙酯(250ml)溶解，再用水(3X60ml)萃出DMF，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，抽干，得白色固体6(1.475g，93.35％)
(4)将草酰氯(0.32ml，0.00377mol)溶于二氯甲烷(40ml)中，降温至-78℃剧烈搅拌，滴加DMSO(0.54ml，0.00754mol)，再将化合物6(1.107g，0.0029mol)溶于二氯甲烷(15ml)中，15min后向草酰氯的二氯甲烷溶液中缓慢滴加化合物6的二氯甲烷溶液，15min后再向反应液中滴加三乙醇胺(2.02ml，0.0145mol)，然后移至室温反应45min。反应结束后加入饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭，再用二氯甲烷(3X40ml)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，抽干，得白色固体7(1.03g，93.50％)
(5)将化合物7(1.1g，0.0029mol)溶于甲醇中(150ml)，冰浴下加入二甲胺盐酸盐(1.182g，0.0145mol)，转至室温反应0.5h，加入4A分子筛(2.064g)，室温搅拌8h，冰浴下加入氰基硼氢化钠(0.365g，0.0058mol)，搅拌过夜。反应完全后将甲醇旋干，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，抽干，得化合物1-1(0.82g，69％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.68(d,J＝10.3Hz,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(t,J＝8.1Hz,2H),4.86(s,2H),3.70(s,3H),3.51(d,J＝10.7Hz,1H),3.28(d,J＝5.5Hz,3H),2.66(d,J＝4.6Hz,6H),2.22–2.20(m,2H),1.47(s,4H).
实施例2：本发明的化合物细胞水平的细胞毒活性筛选实验
将对数生长期的细胞，用0.25％胰酶-EDTA消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长速度的差异，按1000-2000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入含不同浓度化合物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μL(DMSO终浓度<0.1％)，每种受试化合物设5～7个剂量组，每组至少设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清，每孔加入100μL新鲜配制的含0.5mg/mLMTT的无血清培养基，继续培养2h，弃上清后，每孔加入200μLDMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
(结果列于表1中)
表1.本发明的部分化合物的体外细胞毒活性结果
MCF7为人乳腺癌细胞株；H460为人肺癌细胞株；Lncap、Pc3、Du145为人前列腺癌细胞株；KB为人口腔上皮癌细胞株；RM-1为小鼠前列腺癌细胞株。
实施例3：本发明的化合物的动物体内活性实验
选用雄性C57/BL6小鼠，18-22g。实验过程简述如下：取生长良好的小鼠前列腺癌RM-1的荷瘤小鼠，颈椎脱臼处死，无菌条件下剥取长势良好的瘤块，匀浆，用生理盐水1：4稀释，给每只小鼠腋下背部接种0.2mL瘤液(约2×106细胞)，次日将动物随机分组并开始给药。化合物1-150mg/kg于接种24h后腹腔注射给药，给药体积为0.1mL/10g；同时设多西紫杉醇对照组及溶剂对照组，多西紫杉醇组以10mg/kg剂量给动物腹腔注射，给药体积为0.1mL/10g。连续给药10天后，颈椎脱臼处死，分别称量体重、瘤重。计算肿瘤生长抑制率(％)，并将结果进行统计学处理。
表2本发明化合物对小鼠前列腺癌RM-1移植瘤瘤重和动物体重的影响
上述实验结果表明，具有本发明通式的化合物1-1具有体内抑制小鼠前列腺癌RM-1移植瘤生长的药理学活性。

Claims (1)

1.一种苯并噻唑衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的应用，苯并噻唑衍生物具有通式1所示的结构：
其中：
R1＝-OCH3，R3＝R4＝-CH3，n＝1。
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