CN103450199B - 茶氨酸修饰的咔啉酰氨基酸苄酯、其制备、抗肿瘤活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及茶氨酸修饰的咔啉酰氨基酸苄酯、其制备、抗肿瘤活性和应用，公开了通式I代表的17种化合物(式中AA选自L-Leu，L-Glu，L-Val，L-Trp，L-Pro，L-Tyr，L-Met，L-Phe，L-Ala，L-Gly，L-Asn，L-Asp，L-Ile，L-Lys，L-Ser，L-Theanine残基，或AA-OBzl共同代表OBzl)、公开了它们的制备合成方法、本发明进一步公开了它们体内外的抗肿瘤活性、因而本发明公开了它们作为抗肿瘤药物的临床应用前景。
Description
发明领域
本发明涉及通式I代表的17种化合物(式中AA选自L-Leu，L-Glu，L-Val，L-Trp，L-Pro，L-Tyr，L-Met，L-Phe，L-Ala，L-Gly，L-Asn，L-Asp，L-Ile，L-Lys，L-Ser，L-Theanine残基，或AA-OBzl共同代表OBzl)、涉及它们的制备合成方法、进一步涉及它们体内外的抗肿瘤活性、因而本发明涉及它们作为抗肿瘤药物的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。由于临床应用的抗肿瘤药物大都存在疗效不理想和毒性高的局限性，所以寻找新的抗肿瘤药物一直是新药研究的热点之一。
β-咔啉类衍生物具有广泛的生物活性。例如它们能抑制拓扑异构酶、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和DNA的合成。又例如它们能嵌入DNA双链中。这些作用使β-咔啉类衍生物具有强的抗肿瘤活性。在β-咔啉类衍生物的结构修饰中，发明人发现[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸是一种新的抗肿瘤先导结构。在进一步的结构修饰中，发明人认识到往[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸的羧基引入天然氨基酸苄酯能产生更为优秀的抗肿瘤活性。按照这些发现与认识，发明人提出与[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰氨基酸苄酯的抗肿瘤相关的发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I代表的17种化合物，式中AA选自L-Leu，L-Glu，L-Val，L-Trp，L-Pro，L-Tyr，L-Met，L-Phe，L-Ala，L-Gly，L-Asn，L-Asp，L-Ile，L-Lys，L-Ser，L-Theanine残基，或AA-OBzl共同代表OBzl。
本发明的第二个内容是提供通式I代表的17种化合物的制备方法，该方法可用图1描述，包括L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；缩合生成的3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的仲胺基用Boc保护；保护生成的3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与茶氨酸苄酯偶联，生成3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-茶氨酸苄酯；3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-茶氨酸苄酯用4N的氯化氢乙酸乙酯(4N HCl/EtOAc)脱Boc并在三乙胺、甲醇中和丙酮缩存在下环化为[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸苄酯；[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸苄酯以Pd/C为催化剂氢解脱除苄基生成[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸；[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸与16种氨基酸苄酯偶联得到本发明的16种新化合物。
本发明的第三个内容是用MTT法评价通式I代表的17种化合物抗K562、HL60、A549、HepG2和HT-29五株肿瘤细胞增殖的活性。
本发明的第四个内容是评价通式I代表的17种化合物对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。
本发明的第五个内容是阐述通式I代表的17种化合物作为抗肿瘤药物的临床应用前景。
附图说明
图1.[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酰氨基酸苄酯的合成路线.i)稀硫酸、甲醛；ii)(Boc)2O、DMF、Et3N；iii)DCC、HOBt、NMM、无水THF；iv)4NHCl/EtOAc、甲醇、丙酮、Et3N；v)H2、Pd/C、甲醇；vi)DCC、HOBt、NMM、无水THF、氨基酸苄酯.6a中AA为L-Leu残基；6b中AA为L-Glu(OBzl)残基；6c中AA为L-Val残基；6d中AA为L-Trp残基；6e中AA为L-Pro残基；6f中AA为L-Tyr残基；6g中AA为L-Met残基；6h中AA为L-Phe残基；6i中AA为L-Ala残基；6j中AA为L-Gly残基；6k中AA为L-Asn残基；6l中AA为L-Asp(OBzl)残基；6m中AA为L-Ile残基；6n中AA为L-Lys残基；6o中AA为L-Ser残基；6p中AA为L-Theanine残基.
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)
将200mL水置于250mL的圆底烧瓶中，缓慢加入0.1mL浓硫酸。往得到的稀硫酸溶液中加入2.52g(12.4mmol)L-色氨酸并超声振荡至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入5mL浓度为37-40％的甲醛溶液。反应混合物室温搅拌6小时，薄层层析监测到L-色氨酸消失，终止反应。反应溶液通过缓慢滴加浓氨水调pH至6，静置半小时。减压滤出的生成的沉淀，沉淀用水及丙酮反复淋洗3次，将滤出的无色固体平铺于培养皿，置于通风橱中吹干后得到2.64g(98％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)215[M-H]-.
实施例2制备3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)
100mL茄瓶中加入20mL DMF，搅拌下加入2.033g(9.41mmol)3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)，得白色浑浊混悬液。在冰浴和搅拌下往该混悬液中加入2.752g(12.6mmol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，然后加三乙胺将pH值调至10。反应混合物室温搅拌48小时，薄层层析监测至1消失，终止反应。将反应液减压浓缩至干。得到的油状物用100mL乙酸乙酯溶解，然后用KHSO4水溶液(5％)洗涤(10mL×3)。分出合并的乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，析出无色固体。得到的无色固体与氯仿悬浮，过滤，得到2.230g(75％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)315[M-H]-。
实施例3制备3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-茶氨酸苄酯(3)
冰浴下向250mL茄瓶中加入2.084g(6.59mmol)3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)，1.651g(5.50mmol)HCl·Theanine-OBzl，0.758g(6.59mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)和50mL无水四氢呋喃(THF)，搅拌溶解，得到反应液I。将1.358g(6.59mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)溶于10mL无水THF，得到反应液II。冰浴下将反应液II缓缓滴加至反应液I中，充分搅拌5分钟，用N-甲基吗啉(NMM)调pH至8。反应混合物0℃搅拌6小时后滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩至干。得到的残余物用150mL乙酸乙酯溶解之后依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30mL×3)、5％硫酸氢钾水溶液洗(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30mL×3)。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干。得到的淡黄色油状物用少量乙醚溶解。得到的溶液减压浓缩至固化。该操作反复3次。得到的固体经柱层析纯化，得到4.552g(81％)标题化合物，为淡黄色粉末。Rf＝0.55(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)463[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝7.87(t，J＝5.1Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.25(m，6H)，7.06-6.95(m，2H)，5.21-5.08(m，2H)，4.26(s，1H)，3.95(d，J＝7.1Hz，1H)，3.77(d，J＝7.1Hz，1H)，3.46(dd，J＝4.2Hz，J＝10.2Hz，1H)，3.11-3.02(m，2H)，2.93(s，1H)，2.44-2.37(m，2H)，2.26-2.18(m，3H)，1.42(s，9H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例4制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸苄酯(4)
将3.000g(5.33mmol)3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-茶氨酸苄酯(3)置于100mL茄形瓶中，加入10mL乙酸乙酯溶解。冰浴下往得到的溶液中缓慢滴入30mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)。反应混合物0℃搅拌2小时，减压浓缩至干。残留物加入乙酸乙酯充分搅拌，再减压浓缩至干。该操作重复3次。得到的残留物加入乙醚充分搅拌，减压浓缩至干。该存在重复3次。得到的红色粉末溶于60mL THF和20mL丙酮的混合溶剂中，用三乙胺调整pH值至9、避光反应7天，薄层层析监测至N-Boc-S-咔啉酰-茶氨酸苄酯变淡至无变化，终止反应。反应混合物减压浓缩至干、残留物用200mL乙酸乙酯溶解、溶液用饱和氯化钠水溶液洗(30mL×8)。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干。残留物经柱层析纯化得到267mg(10％)标题化合物，为淡黄色粉末。Rf＝0.23(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1).ESI-MS(m/e)503[M+H]+.Mp 129-133℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝7.87(t，J＝5.1Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.25(m，6H)，7.06-6.95(m，2H)，5.21-5.08(m，2H)，4.26(s，1H)，3.95(d，J＝7.1Hz，1H)，3.77(d，J＝7.1Hz，1H)，3.46(dd，J＝4.2Hz，J＝10.2Hz，1H)，3.11-3.02(m，2H)，2.88(dd，J＝3.6Hz，J＝14.7Hz，1H)，2.44-2.37(m，2H)，2.26-2.18(m，3H)，1.34(d，J＝8.4Hz，6H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例5制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)
将100mg(0.199mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸苄酯(4)溶于15mL甲醇，搅拌下加入15mg Pd/C，通氢气2小时。薄层层析监测至4消失，停止反应，小心滤除Pd/C，滤液减压浓缩至干。得到74mg(90％)标题化合物，为淡黄色粉末。Rf＝0.20(二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝20∶1∶0.1)。ESI-MS(m/e)411[M-H]-。
实施例6制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酰亮氨酸苄酯(6a)
按照实施例3的方法从286mg(0.69mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，80mg(0.69mmol)HOBt，327mg(0.69mmol)Tos·Leu-OBzl和143mg(0.68mmol)DCC得到256mg(60％)标题化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)616[M+H]+.Mp 100-101℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.86(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(s，6H)，7.07-6.95(m，2H)，5.10(s，2H)，4.39(s，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.71(d，J＝7.5Hz，1H)，3.48(dd，J＝3.6Hz，J＝9.9Hz，1H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.43-2.13(m，4H)，1.65-1.59(m，3H)，1.30(s，6H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90-0.84(m，6H).
实施例7制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰谷氨酸苄酯(6b)
按照实施例3的方法从200mg(0.49mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，290mg(0.58mmol)Tos·Glu-OBzl，65mg(0.49mmol)HOBt和99mg(0.49mmol)DCC得到191mg(55％)标题化合物。Rf＝0.33(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)722[M+H]+.Mp 59-60℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.14(m，8H)，5.85(s，1H)，5.14-5.11(m，4H)，4.67-4.55(m，1H)，3.95-3.77(m，3H)，3.54(dd，J＝4.2Hz，J＝10.8Hz，1H)，3.37-3.22(m，2H)，3.14(dd，J＝3.9Hz，J＝14.7Hz，1H)，2.50-2.03(m，8H)，1.68(s，1H)，1.39(d，J＝7.8Hz，6H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例8制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰缬氨酸苄酯(6c)
按照实施例3的方法从210mg(0.42mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，190mg(0.50mmol)Tos·Val-OBzl，48mg(0.42mmol)HOBt和86mg(0.42mmol)DCC得到220mg(61％)标题化合物。Rf＝0.53(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)602[M+H]+.Mp 105-107℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.87(s，1H)，7.82(d，J＝5.7Hz，1H)，7.43-7.25(m，7H)，7.05-6.98(m，2H)，5.22-5.10(m，2H)，4.31(s，1H)，4.17-4.10(m，1H)，3.99-3.94(m，2H)，3.77(d，J＝8.1Hz，1H)，3.67(d，J＝3Hz，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.16(s，1H)，3.07(t，J＝6.9Hz，3H)，3.02-2.92(m，2H)，2.16-2.10(m，5H)，1.38-1.31(m，6H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88-0.78(m，6H).
实施例9制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰色氨酸苄酯(6d)
按照实施例3的方法从210mg(0.42mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，190mg(0.50mmol)HCl·Trp-OBzl，48mg(0.42mmol)HOBt和86mg(0.42mmol)DCC得到220mg(61％)标题化合物。Rf＝0.53(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)689[M+H]+.Mp 77-78℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.64(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34-7.31(m，5H)，7.19-7.14(m，7H)，5.01(s，2H)，4.51(s，1H)，4.07-3.75(m，5H)，3.11-3.02(m，2H)，2.91-2.85(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.93-1.81(m，3H)，1.35(d，J＝8.4Hz，6H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例10制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰脯氨酸苄酯(6e)
按照实施例3的方法从200mg(0.49mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，174mg(0.58mmol)HCl·Pro-OBzl，65mg(0.49mmol)HOBt和100mg(0.49mmol)DCC得到89mg(30％)标题化合物。Rf＝0.53(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)600[M+H]+.Mp 108-109℃.(c＝0.05，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.85(s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.44-7.32(m，7H)，7.06-6.99(m，2H)，5.15(d，J＝6.3Hz，2H)，4.74-4.70(m，1H)，4.38(t，J＝4.8Hz，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.75-3.60(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.08-2.89(m，4H)，2.83-1.82(m，8H)，1.38(s，3H)，1.20(s，3H)，1.03-0.99(m，3H)。
实施例11制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰酪氨酸苄酯(6f)
按照实施例3的方法从180mg(0.44mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，232mg(0.52mmol)Tos·Tyr-OBzl，60mg(0.44mmol)HOBt和90mg(0.44mmol)DCC得到134mg(46％)标题化合物。Rf＝0.23(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)664[M-H]-.Mp 114-116℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.85(s，1H)，9.20(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.27(m，6H)，7.07-6.93(m，3H)，6.62(d，J＝8.1Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.59-4.54(m，1H)，3.93-3.84(m，2H)，3.73(d，J＝9.0Hz，1H)，3.44(dd，J＝3.0Hz，J＝9.6Hz，1H)，3.11-2.83(m，6H)，2.37-2.32(m，1H)，2.27-2.23(m，1H)，2.12-2.08(m，2H)，1.21(d，J＝12.6Hz，6H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例12制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰蛋氨酸苄酯(6g)
按照实施例3的方法从200mg(0.49mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，293mg(0.59mmol)Tos·Met-OBzl，65mg(0.49mmol)HOBt和100mg(0.49mmol)DCC得到175mg(57％)标题化合物。Rf＝0.44(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)634[M+H]+.Mp 87-88℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.30(m，3H)，7.26-7.16(m，4H)，5.81(s，1H)，5.13(d，J＝4.5Hz，2H)，4.75-4.68(m，1H)，3.99-3.73(m，3H)，3.53(dd，J＝4.2Hz，J＝10.5Hz，1H)，3.37-3.26(m，3H)，2.78-2.69(m，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36-2.29(m，4H)，1.71(s，1H)，1.40(d，J＝9.0Hz，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例13制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰苯丙氨酸苄酯(6h)
按照实施例3的方法从220mg(0.53mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，287mg(0.64mmol)HCl·Phe-OBzl，72mg(0.53mmol)HOBt和110mg(0.53mmol)DCC得到190mg(55％)标题化合物。Rf＝0.44(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)650[M+H]+.Mp 124-125℃.(c＝0.05，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.877(s，1H)，8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，7.82-7.60(m，1H)，7.45-7.23(m，12H)，7.01-6.94(m，2H)，5.13(d，J＝7.2Hz，2H)，4.41-4.27(m，1H)，3.93(s，2H)，3.78-3.74(m，2H)，3.50-3.41(m，1H)，3.17-3.02(m，3H)，2.93(d，J＝9.0Hz，1H)，2.28-2.12(m，4H)，1.37-1.35(m，2H)，1.32-1.22(m，7H)，1.03(t，J＝6.0Hz，3H)。
实施例14制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰丙氨酸苄酯(6i)
按照实施例3的方法从200mg(0.49mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，203mg(0.58mmol)Tos·Ala-OBzl，65mg(0.49mmol)HOBt和100mg(0.49mmol)DCC得到172mg(65％)标题化合物。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)596[M+Na]+.Mp 93-94℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.87(s，1H)，8.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.74-7.60(m，1H)，7.44-7.30(m，7H)，7.12-6.94(m，2H)，5.13(d，J＝7.2Hz，2H)，4.41-4.27(m，1H)，3.93(s，2H)，3.78-3.64(m，2H)，3.50-3.41(m，1H)，3.16-3.04(m，3H)，2.95-2.90(m，1H)，2.28-1.99(m，4H)，1.37-1.35(m，2H)，1.30(s，7H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例15制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰甘氨酸苄酯(6j)
按照实施例3的方法从150mg(0.36mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，148mg(0.58mmol)Tos·Gly-OBzl，49mg(0.36mmol)HOBt和74mg(0.36mmol)DCC得到101mg(50％)标题化合物。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)560[M+H]+.Mp 86-87℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.24(s，1H)，7.87(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1Hz)，7.35(s，5H)，7.19-7.11(m，2H)，5.18(d，J＝6.9Hz，2H)，4.17-3.87(m，5H)，3.51(s，1H)，2.98-2.90(m，2H)，2.78-2.22(m，4H)，1.46-1.45(m，3H)，1.39(s，1H)，1.36(s，2H)，1.19-1.15(m，3H).
实施例16制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰谷酰胺氨酸苄酯(6k)
按照实施例3的方法从150mg(0.36mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，148mg(0.58mmol)HCl·Asn-OBzl，49mg(0.36mmol)HOBt和74mg(0.36mmol)DCC得到101mg(50％)标题化合物。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)639[M+Na]+.Mp 131-132℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.29(s，1H)，7.94(s，2H)，7.75(s，1H)，7.52(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35(d，J＝6.0Hz，2H)，7.21-7.13(m，5H)，5.44(s，2H)，5.12(s，1H)，4.86(s，1H)，4.01(d，J＝6.0Hz，1H)，3.90(d，J＝6.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝6.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，2.93-2.77(m，5H)，2.41-2.23(m，5H)，1.35(d，J＝8.4Hz，6H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例17制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰天冬氨酸氨酸苄酯(6l)
按照实施例3的方法从180mg(0.44mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，257mg(0.53mmol)Tos·Asp(OBzl)-OBzl，60mg(0.44mmol)HOBt和90mg(0.44mmol)DCC得到171mg(55％)标题化合物。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)708[M+H]+.Mp 133-135℃.(c＝0.05，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.88(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.43-7.29(m，12H)，7.07-6.95(m，2H)，5.07(s，4H)，4.84(d，J＝6.6Hz，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.77(d，J＝8.0Hz，1H)，3.47(d，J＝6.9Hz，1H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(d，J＝5.4Hz，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.34-2.32(m，2H)，2.16(s，2H)，1.30(s，6H)，1.02(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例18制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰异亮氨酸氨酸苄酯(6m)
按照实施例3的方法从100mg(0.24mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，113mg(0.29mmol)Tos·Asp-OBzl2，32mg(0.24mmol)HOBt和50mg(0.24mmol)DCC得到101mg(68％)标题化合物。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)616[M+H]+.Mp 70-71℃.(c＝0.05，CH30H).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.985(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.17(m，8H)，5.08(d，J＝9.6Hz，2H)，4.57(d，J＝4.5Hz，1H)，4.03-3.80(m，3H)，5.30(dd，J＝4.2Hz，J＝9.9Hz，1H)，3.41-3.29(m，2H)，3.18-3.13(m，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.41-2.32(m，2H)，2.02(s，2H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)，1.20-1.15(m，6H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例19制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰赖氨酸氨酸苄酯(6n)
按照实施例3的方法从120mg(0.29mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，130mg(0.35mmol)HCl·Nω-Boc-Lys-OBzl，39mg(0.29mmol)HOBt和60mg(0.29mmol)DCC得到134mg(61％)固体。从中取50mg(0.15mmol)按照实施例4的方法脱Boc得到38mg(87％)标题化合物，为淡黄色粉末。Rf＝0.48(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)653[M+Na]+.Mp 75-76℃.(c＝0.05，CH3OH).1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.86(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(t，J＝5.4Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.25(m，6H)，7.06-6.94(m，2H)，6.72(s，1H)，5.10(s，2H)，4.37-4.31(m，1H)，3.96-3.91(m，2H)，3.77(d，J＝12.0Hz，1H)，3.40(dd，J＝6.6Hz，J＝10.5Hz，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.90-2.84(m，3H)，2.56(s，1H)，2.43-2.20(m，2H)，2.17-2.08(m，2H)，1.78-1.62(m，2H)，1.37-1.24(m，10H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例20制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰丝氨酸氨酸苄酯(6o)
按照实施例3的方法从100mg(0.24mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，66mg(0.29mmol)HCl·Ser-OBzl，32mg(0.24mmol)HOBt和50mg(0.24mmol)DCC得到83mg(59％)标题化合物。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)608[M-H]-.Mp 96-97℃.(c＝0.06，CH3OH).1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.90(s，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.38-7.11(m，10H)，5.32(s，2H)，5.18(s，1H)，4.64-4.59(m，1H)，4.02-3.89(m，5H)，3.54(d，J＝6.9Hz，1H)，3.36-3.27(m，2H)，3.12-2.92(m，2H)，2.77-2.68(m，2H)，2.73(s，1H)，2.56-2.25(m，3H)，1.36(d，J＝8.4Hz，6H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例21制备[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰茶氨酸氨酸苄酯(6p)
按照实施例3的方法从100mg(0.24mmol)[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸(5)，87mg(0.29mmol)HCl·Theanine-OBzl，32mg(0.24mmol)HOBt和50mg(0.24mmol)DCC得到92mg(58％)标题化合物。Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)。ESI-MS(m/e)681[M+Na]+.Mp 92-93℃.(c＝0.05，CH3OH).1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.99(s，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)，7.23-7.11(m，2H)，5.16(s，2H)，4.70-4.63(m，1H)，4.03-3.87(m，3H)，3.55-3.49(m，1H)，3.31-3.20(m，6H)，2.79-2.75(m，2H)，2.39-1.99(m，7H)，1.55(s，1H)，1.49(d，J＝9.9Hz，2H)，1.42(s，1H)，1.36-1.28(m，2H)，1.19-1.09(m，6H)。
实验例1化合物4和6a-p的抗肿瘤细胞增殖活性评价
本发明的化合物4和6a-p均用含0.25％DMSO的1640培养基配制成所需浓度。K562、HL60、A549、HepG2和HT-29五株肿瘤细胞均购自美国标准菌种收藏所(ATCC)。RPMI-1640培养基于粉购自Gibco公司。每升PBS缓冲液含有8.2g NaCl，0.2g KCl，1.56gNa2HPO4·H2O和0.2g KH2PO4，pH值7.4。胎牛血清购自Hyclone公司，0.25％胰酶溶液购自Hyclone公司，青霉素和链霉素购自solarbio公司。四噻唑蓝(MTT)购自solarbio公司，溶于PBS溶液中，制成5mg/mL的溶液，过滤除菌后使用，避光保存。阿霉素(ADR)购自北京华丰联合技术有限公司，二甲基亚枫(DMSO)购自Hyclone公司。
HepG2细胞选用DMEM培养基，其他细胞选用RPMI-1640培养基。培养液中均含10％灭火的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。
对于A549、HepG2和HT-29细胞：将生长状态良好，处于对数生长期的A549、HepG2和HT-29细胞按5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL。37℃下96孔板置于5％CO2培养箱中培养4小时待贴壁。细胞按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物4和6a-p的含0.25％DMSO的1640培养基配制成的所需浓度的溶液，每孔25μL，对照孔加入等体积的RPMI-1640，平行6孔。37℃下96孔板置于5％CO2培养箱中培养48小时。之后每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续培养4小时。小心吸出上清液，每孔加入100μLDMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，平板振荡10分钟使沉淀全部溶解，于570nm酶标仪上测定O.D.值(吸光度)，波长570nm。
按照公式“相对生存率＝(D含药-D空白)/(D对照-D空白)×100％”计算每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率。
实验平行重复3次，以抑制率对化合物浓度作图，计算本发明化合物4和6a-p的IC50(半数有效抑制浓度)值。
对于K562和HL60细胞：分别将生长状态良好，处于对数生长期的K562和HL60细胞按照4×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL。细胞按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物4和6a-p的含0.25％DMSO的1640培养基配制成的所需浓度的溶液，每孔25μL，对照孔加入等体积的RPMI-1640，平行6孔。37℃下96孔板置于5％CO2培养箱中培养48小时。之后每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续培养4小时。离心3分钟(3000rpm/min)。小心吸出上清液，每孔加入100μL DMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，平板振荡10分钟使沉淀全部溶解，于570nm酶标仪上测定O.D.值(吸光度)，波长570nm。
按照公式“相对生存率＝(D含药-D空白)/(D对照-D空白)×100％”计算每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率。
实验平行重复3次，以抑制率对化合物浓度作图，计算本发明化合物4和6a-p的IC50(半数有效抑制浓度)值。
实验结果列入表1。IC50值表明发明的化合物4和6a-p在体外可抑制肿瘤细胞增殖。
表1化合物4和6a-p抗肿瘤细胞增殖的IC50值
实验例2化合物4和6a-p体内抗肿瘤活性评价
无菌条件下抽取接种7天后生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1∶3)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞，并按细胞浓度＝(4大方格内活细胞数/4)×104稀释倍数＝细胞数/mL和细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％计算细胞浓度和细胞存活率。
ICR雄性小鼠(清洁级，体重为20±2g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，每12只小鼠一组。将S180活细胞存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成1.5×107个/mL的细胞悬液，于ICR雄性小鼠腋皮下接种(0.2mL/只)，造成荷S180实体瘤小鼠并接受治疗。化合物4和6a-p加少量吐温80助溶后逐渐加生理盐水至所需浓度。阳性对照为阿霉素加入生理盐水至所需浓度。它们的给药剂量均为1μmol/kg，每天腹腔注射1次。连续给药7天。空白对照为等体积生理盐水。治疗至第8天，称小鼠体重，脱颈椎处死小鼠，并剖取各组小鼠的肿瘤及各主要脏器称重，最后统计各组药物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。脾指数＝脾重(mg)/处死体重(g)。本实验数据统计均采用t检验和方差分析。
实验结果列入表2。治疗小鼠的肿瘤重表明，在0.1μmol/kg剂量下化合物4和6a-p几乎都显示抗肿瘤作用，其中6a和6e的抗肿瘤作用最强。
表2化合物4和6a-p对荷S180小鼠肿瘤重量的影响
n＝12；a)与生理盐水及化合物4及化合物6b，d，f，g，i-l，m-p组比较P＜0.01，与化合物6c，h，l组比较P＜0.05；b)与生理盐水组比较P＜0.01；c)与生理盐水及化合物4及化合物6b，d，f，g，i-k，n-p组比较P＜0.05.
绝大多数抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也降低免疫功能，引起脾指数大幅度降低。本发明测定的从脾指数表明，与空白对照比较，在1μmol/kg剂量下阿霉素引起脾指数降低50％，而化合物4和6a-p不引起脾指数降低。可见，化合物4和6a-p不降低治疗小鼠的免疫功能。
实验例3化合物6e体内抗肿瘤量效关系
按照试验例2的方法，化合物6e选取高、中、低三个剂量，即0.1μmol/kg、0.01μmol/kg和0.001μmol/kg三个剂量考察化合物的剂量效应依赖关系。结果列入表3。治疗小鼠的肿瘤重表明，6e的抗肿瘤作用显示剂量效应依赖关系。
表3.不同剂量6e对荷S180小鼠肿瘤重量的影响
n＝12；a)与生理盐水组和0.001μmol/kg6e组比较P＜0.01，与0.01μmol/kg6e组比较P＜0.05；b)与生理盐水组和0.001μmol/kg6e组比较P＜0.01；c)与生理盐水组比较P＞0.05。
Claims (4)
1.通式I代表的化合物，式中AA选自L-Leu，L-Glu，L-Val，L-Trp，L-Pro，L-Tyr，L-Met，L-Phe，L-Ala，L-Gly，L-Asn，L-Asp，L-Ile，L-Lys，L-Ser，L-Theanine残基，或AA-OBzl共同代表OBzl，
2.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括：
1)将L-色氨酸转变为3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
2)将叔丁氧羰基引到3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的2位，得到3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
3)将茶氨酸苄酯引到3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的3位羧基上，得到3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-茶氨酸苄酯；
4)将3S-N-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-茶氨酸苄酯脱去保护基Boc，在三乙胺的催化下与甲醇和丙酮的混合溶剂反应得到[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸苄酯；
5)Pd/C催化下将[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸苄酯脱除苄基得到[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸；
6)将[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酸与16种氨基酸苄酯偶联，得[四氢-β-咔啉并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(乙基丙酰胺)-乙酰氨基酸苄酯。
3.按照权利要求3所述方法，其特征在于步骤6)中所述氨基酸苄酯选自L-Leu-OBzl，L-Glu-OBzl，L-Val-OBzl，L-Trp-OBzl，L-Pro-OBzl，L-Tyr-OBzl，L-Met-OBzl，L-Phe-OBzl，L-Ala-OBzl，L-Gly-OBzl，L-Asn-OBzl，L-Asp-OBzl，L-Ile-OBzl，L-Lys-OBzl，L-Ser-OBzl或L-Theanine-OBzl。
4.权利要求1的通式I的化合物在制备抗肿瘤剂中的用途。
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