CN106349244B - 苯并咪唑并喹唑啉二甲氧苯氧乙酰-AA-OBzl，其合成，活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式I的苯并咪唑并喹唑啉二甲氧苯氧乙酰‑AA‑OBzl(式中AA＝Ala，Cys(Bzl)，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，Phe，Gly，His，Ile，Lys(Bzl)，Leu，Met，Asn，Pro，Gln，NG‑NO2‑Arg，Ser，Thr，Val，Trp和Tyr残基)，公开了它们的制备方法，公开了它们的抗肿瘤作用，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl，涉及它们的制备方法，涉及它们的抗肿瘤作用，因而本发明涉及它们作为抗肿瘤药物的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重影响到人类的健康和生活的常见病和多发病，预计到2020年，全世界恶性肿瘤死亡病例将达1000多万人。静脉血栓栓塞是癌症患者死亡的第二大病因，并且发生血栓栓塞的癌症患者的总体死亡率增高。从2000年以来就知道式II的苯并咪唑[1，2-c]并喹唑啉和式III的6-氰基-苯并咪唑[1，2-c]并喹唑啉在体外显示抑制肿瘤细胞增殖活性，但一直没有得到在体内显示抗肿瘤活性的类似物。
发明人经过十多年的实验探索，发现6-位用2，6-二甲氧基苯氧乙酸取代得到的化合物具有优秀的抗肿瘤活性。以该化合物为共同结构，2，6-二甲氧基苯氧乙酸的羧基再用氨基酸苄酯修饰可大幅度提高抗肿瘤活性。根据这些实验探索，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl(式中AA＝Ala，Cys(Bzl)，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，Phe，Gly，His，Ile，Lys(Bzl)，Leu，Met，Asn，Pro，Gln，NG-NO2-Arg，Ser，Thr，Val，Trp和Tyr残基)。
本发明的第二个内容是提供4-([4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰基-AA-OBzl的合成方法，该方法包括：
(1)2-(2-氨基苯基)-1H-苯并咪唑在冰醋酸催化下与丁香醛进行Pictet-Spengler缩合生成4-(5，6-二氢苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚；
(2)4-(5，6-二氢苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚转化为4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚；
(3)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚用溴乙酸乙酯修饰为4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯；
(4)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯在NaOH溶液(2N)中皂化成4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸；
(5)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸与HCl·AA-OBzl偶联得到4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl。
本发明的第三个内容是评价4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
本发明的第四个内容是评价4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。
附图说明
图1 4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl的合成路线.i)丁香醛，冰醋酸，无水乙醇，冰盐浴；ii)DDQ，无水THF，冰盐浴；iii)BrCH2CO2C2H5，K2CO3，无水DMF，冰盐浴；iv)4N NaOH，CH2Cl2，C2H5OH，冰盐浴；v)DCC，HOBt，NMM，冰盐浴；式中AA＝Ala，Cys(Bzl)，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，Phe，Gly，His，Ile，Lys(Bzl)，Leu，Met，Asn，Pro，Gln，NG-NO2-Arg，Ser，Thr，Val，Trp和Tyr残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备4-(5，6-二氢苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚(1)
2.09g(10.0mmol)2-(2-氨基苯基)-1H-苯并咪唑和1.82g(10.0mmol)丁香醛，30mL无水乙醇混合于100mL茄瓶中，黄色澄清溶液，冰浴下，滴加冰醋酸调pH值至3。反应6小时，待反应液析出无色固体物，反应完毕，过滤，得到3.70g(97％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：373[M+H]+。
实施例2制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚(2)
冰浴下在100mL茄瓶里加1.00g(2.68mmol)4-(5，6-二氢苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚(1)，无水四氢呋喃溶解，少量多次加入913mg(4.02mmol)DDQ，室温反应24h，TLC监测反应完全，反应混合物减压过滤得无色粉末。ESI-MS(m/z)：371[M+H]+；Mp：211.0-211.6℃；[α]D 25＝-14.1(c＝0.09，DMF)；IR(KBr)：3458，3057，2933，1659，1627，1592，1513，1446，1421，1337，1251，1203，1120，1043，950，847，825，743，678，652，598.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝9.76(s，1H)，8.60(d，J＝7.5Hz，1H)，8.42(d，J＝9Hz，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.88(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.49(m，2H)，5.97(s，2H)，3.75(s，6H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝187.49，176.55，157.74，151.32，145.97，143.85，142.81，139.02，132.33，129.70，128.94，128.88，128.65，126.21，124.18，123.39，119.83，119.26，114.22，112.50，107.54，102.07，56.92。
实施例3制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯(3)
冰浴下在100mL茄瓶里加1.00g(2.70mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚(2)，加DMF，反应液为棕色浑浊溶液。向该溶液中投入409mg(2.96mmol)K2CO3。30min后滴加0.5mL(4.51mmol)溴乙酸乙酯。反应12小时后，反应液变为褐色澄清溶液，TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩得到的黑色固体用二氯甲烷溶解，滤得的褐色溶液用饱和NaCl溶液萃洗3次，无水Na2SO4干燥12小时，减压过滤得到的褐色滤液减压浓缩至干。得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，10/1)，得到723mg(59％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：457[M+H]+；Mp：210-212℃；[α]D 25＝-12.4(c＝0.13，甲醇)；IR(KBr)：2940，2843，1737，1627，1585，1502，1458，1446，1414，1373，1324，1269，1238，1227，1205，1129，1052，1014，950，897，822，758，740，727，707，693，680，653，606，592.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.65(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99-7.87(m，3H)，7.79(t，J＝9.0Hz，1H)，7.49(t，J＝9.0Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.25-4.18(m，2H)，3.77(s，6H)，1.26(t，J＝6.0Hz，3H)。
实施例4制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)
冰盐浴下在100mL茄瓶中1.00g(2.19mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯(3)用40mL甲醇溶解，逐滴加入NaOH(2N)调pH至14，保持冰盐浴4小时。TLC监测反应完毕。冰浴下，用饱和NaHCO3调pH至7。反应液析出无色固体，抽滤得到795mg(85％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：429[M+H]+；Mp：210-211℃；[α]D 25＝-13.3(c＝0.13，甲醇)；IR(KBr)：2933，2510，1981，1733，1626，1586，1533，1500，1452，1412，1372，1339，1206，1129，1048，930，897，818，759，743，681，604，576，568.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝7.98(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.81(s，2H)，4.42(s，2H)，3.64(s，2H)。
实施例5制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Ala-OBzl(5a)
向1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)加入100mL无水DMF。在冰浴和搅拌下依次加入381mg(2.82mmol)HOBt及581mg(2.82mmol)DCC，活化30min，得到活化的反应液。555mg(2.56mmol)HCl·Ala-OBzl用DMF溶解后，用NMM调pH至7，然后将该溶液滴加至活化的反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕后，反应混合物减压浓缩。残留物加120mL二氯甲烷溶解，过滤除去二环己基脲(DCU)，滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(60mL×3)、饱和NaCl溶液(60mL×3)、饱和KHSO4溶液(60mL×3)、饱和NaCl溶液(60mL×3)、饱和NaCl溶液(60mL×3)、饱和NaHCO3溶液(60mL×3)和饱和NaCl溶液(60mL×3)各洗3遍，有机层用无水Na2SO4干燥12h，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，10/1)，得到847mg(62％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：590[M+H]+；Mp：152-153℃；[α]D 25＝-8.3(c＝0.2，甲醇)；IR(KBr)：3681，3340，2941，2844，1739，1674，1629，1586，1538，1499，1447，1413，1377，1323，1241，1203，1185，1155，1127，1060，1033，1014，1002，966，947，896，844，825，797，776，760，744，702，681，653，599，578；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.65(d，J＝6.9Hz，1H)，8.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(m，3H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(m，5H)，7.24(s，3H)，7.21(t，J＝7.22Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.58(s，2H)，4.53(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80(s，6H)，1.43(d，J＝7.2Hz，3H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.54，168.85，153.01，148.44，147.78，144.38，142.44，138.01，136.40，132.47，130.43，129.57，128.81，128.53，128.33，128.20，125.82，124.23，123.05，119.98，118.63，114.76，106.55，72.27，66.57，56.87，47.83，17.87。
实施例6制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Cys(Bzl)-OBzl(5b)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和865mg(2.56mmol)HCl·Cys(Bzl)-OBzl得到856mg(52％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：712[M+H]+；Mp：159-161℃；[α]D 25＝-17.5(c＝0.06，DMF)；IR(KBr)：3292，2933，1964，1739，1662，1628，1588，1536，1501，1462，1448，1411，1376，1320，1267，1238，1216，1187，1158，1131，1051，1022，982，958，930，898，824，769，759，741，709，696，681，654，635，604，589，576.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99-7.87(m，3H)，7.79(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.32(m，5H)，7.29-7.16(m，8H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.85-4.78(m，1H)，6.63(s，2H)，3.80(s，6H)，3.79(s，2H)，2.96-2.85(m，2H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝170.60，169.13，153.00，148.42，147.77，144.38，142.44，138.43，138.07，136.10，132.43，130.47，129.56，129.41，129.35，129.28，129.01，128.97，128.94，128.91，128.86，128.82，128.78，128.59，128.53，128.50，128.41，128.38，128.32，128.25，128.22，127.40，125.78，124.22，123.02，119.96，118.62，114.75，106.53，72.36，66.97，56.91，51.92，35.80，32.74。
实施例7制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Asp(OBzl)-OBzl(5c)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和1.047g(2.56mmol)HCl·Asp(OBzl)-OBzl得到1.20g(66％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：783[M+H]+；Mp：155-156℃；[α]D 25＝-27.2(c＝0.12，DMF)；IR(KBr)：3706，3681，3319，2968，2938，2865，2844，1967，1723，1671，1628，1588，1537，1501，1447，1413，1378，1327，1273，1238，1217，1165，1130，1056，1033，1016，968，898，824，780，757，743，699，682，655，604，576.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(t，J＝6.8Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(m，10H)，7.23(s，2H)，7.23(t，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(d，J＝4.8Hz，2H)，5.10(d，J＝4.8Hz，2H)，5.00(m，1H)，4.58(d，J＝8.0Hz，2H)，3.78(s，6H)，3.03(d，J＝6.4Hz，2H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝170.63，169.02，153.07，148.46，147.78，144.39，142.45，137.98，136.23，136.15，132.46，130.47，129.57，128.89，128.87，128.80，128.55，128.43，128.33，128.20，125.81，124.23，123.04，119.98，118.63，114.76，106，46，72.28，66.97，66.44，56.84，55.38，48.62，36.37，31.16。
实施例8制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Glu(OBzl)-OBzl(5d)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和932mg(2.56mmol)HCl·Glu(OBzl)-OBzl得到1.25g(73％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：738[M+H]+；Mp：155-156℃；[α]D 25＝-28.1(c＝0.05，DMF)；IR(KBr)：3294，2939，2361，2341，1742，1726，1654，1628，1586，1537，1500，1446，1429，1413，1379，1327，1270，1242，1215，1203，1184，1164，1128，1033，970，897，827，744，694，681，668，601，577.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39(m，4H)，7.33(m，5H)，7.29(m，1H)，7.21(s，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，1H)，5.20(m，2H)，5.07(m，2H)，4.59(m，3H)，3.78(m，6H)，2.494(m，2H)，2.2(m，1H)，2.04(m，1H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.42，171.61，169.24，153.02，148.43，147.77，144.38，142.45，138.08，136.52，136.29，132.46，130.39，129.56，128.93，128.85，128.81，128.59，128.45，128.38，128.32，125.80，124.23，123.03，119.98，118.63，114.75，106.52，72.30，66.75，66.08，56.85，55.38，51.31，31.16，30.20，26.85。
实施例9制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Phe-OBzl(5e)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和747mg(2.56mmol)HCl·Phe-OBzl得到849mg(54.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：666[M+H]+；Mp：161-162℃；[α]D 25＝-24.9(c＝0.05，甲醇)；IR(KBr)：3629，3307，2938，2844，1957，1737，1667，1628，1588，1536，1502，1448，1415，1378，1328，1279，1240，1207，1185，1131，1033，957，898，843，744，698，634，605，590，559.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝10.4Hz，1H)，8.43(d，J＝21.6Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.79(s，1H)，7.49(m，1H)，7.41-7.16(m，13H)，6.60(d，1H)，5.16(s，2H)，4.81(m，H)，4.56(s，2H)，3.70(s，6H)，3.14(m，2H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.31，168.94，152.91，148.46，147.78，144.39，142.45，138.01，136.96，136.08，132.47，130.40，129.69，129.58，128.91，128.80，128.62，128.51，128.34，127.18，125.82，124.23，123.06，119.98，118.63，114.76，106.44，72.33，66.79，56.76，55.38，53.45，37.43，31.16。
实施例10制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Gly-OBzl(5f)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和517mg(2.56mmol)HCl·Gly-OBzl得到756mg(56.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：576[M+H]+；Mp：155-156℃；[α]D 25＝-19.9(c＝0.12，DMF)；[R(KBr)：3372，2941，2844，2360，1743，1666，1628，1587，1536，1500，1447，1412，1376，1323，1299，1242，1221，1185，1128，1042，1011，943，921，896，825，772，756，738，702，681，654，600.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(t，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(t，J＝7.2Hz，1H)，7.79(t，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.416-7.387(m，4H)，7.35(t，J＝4.8Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.24(t，J＝6.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.57(s，2H)，3.81(s，6H)，2.09(s，1H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝170.01，169.40，153.25，148.46，147.77，144.38，142.45，137.85，136.36，132.46，130.52，129.57，128.92，128.80，128.57，128.42，128.33，125.81，124.23，123.07，119.98，118.63，114.74，106.49，72.18，66.44，56.90，55.38，31.16。
实施例11制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Ile-OBzl(5g)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和660mg(2.56mmol)HCl·Ile-OBzl得到908mg(61.5％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：632[M+H]+；Mp：154-156℃；[α]D 25＝-17.5(c＝0.22，甲醇)；IR(KBr)：3341，2958，2361，1956，1737，1663，1627，1586，1533，1498，1447，1412，1377，1324，1237，1206，h1182，1131，1033，1015，957，977，897，826，739，696，682，654，603，576，562.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.38(m，4H)，7.36-7.34(m，1H)，7.25(s，2H)，7.22(t，J＝4.4Hz，1H)，6.61(d，1H)，5.24-5.18(m，2H)，4.68-5.64(m，2H)，4.52-4.50(m，1H)，3.77(s，6H)，1.92-1.90(m，1H)，1.45-1.41(m，1H)，1.21-1.17(m，1H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.40，169.04，152.82，148.41，144.38，142.44，138.20，136.18，132.45，130.35，129.57，128.93，128.80，128.68，128.62，128.33，125.81，124.22，123.03，119.97，118.61，114.75，106.59，72.44，66.71，56.97，56.23，25.11，15.76，11.60。
实施例12制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Lys(Bzl)-OBzl(5h)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和929mg(2.56mmol)HCl·Lys(Bzl)-OBzl得到1.132g(66％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：737[M+H]+；Mp：166-167℃；[α]D 25＝-38.3(c＝0.14，甲醇)；IR(KBr)：3285，2936，2864，2162，1737，1683，1629，1583，1537，1501，1455，1432，1415，1369，1336，1258，1210，1181，1135，1025，951，905，860，749，732，696，647，590，571.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.91(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.2Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.36-7.30(m，11H)，7.28(t，J＝8.0Hz，2H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，5.19，5.15(m，2H)，5.0(s，2H)，4.57(s，2H)，4.88-4.46(m，H)，3.94(s，1H)，2.99-2.96(m，2H)，1.85-1.82(m，1H)，1.79-1.74(m，1H)，1.45-1.42(m，2H)，1.32-1.31(m，2H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.01，169.04，165.34，156.55，152.54，151.52，142.48，139.78，138.82，137.71，136.29，133.99，131.71，131.33，128.89，128.76，128.55，128.32，128.17，127.97，124.04，123.70，122.90，120.41，118.50，116.30，112.18，105.69，72.22，66.60，65.56，52.03，31.42，29.44，22.86。
实施例13制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Leu-OBzl(5i)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和660mg(2.56mmol)HCl·Leu-OBzl得到879mg(60％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：632[M+H]+；Mp：152-153℃；[α]D 25＝-18.2(c＝0.21，甲醇)；IR(KBr)：3347，2955，2162，1740，1679，1626，1587，1533，1499，1446，1414，1371，1327，1298，1243，1183，1122，1032，897，841，759，739，696，682，654，601，581.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(t，J＝7.2Hz，1H)，7.79(t，J＝6.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.25(s，2H)，7.24-7.20(s，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.62(d，J＝3.2Hz，2H)，4.58-4.55(m，1H)，3.78(s，6H)，1.73-1.70(m，1H)，1.67-1.64(m，2H)，0.93-0.92(d，J＝7.2Hz，3H)，0.91-0.90(d，J＝7.2Hz，3H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.39，169.07，152.95，148.40，147.77，144.38，142.44，138.15，136.32，132.44，130.39，129.56，128.93，128.90，128.78，128.57，128.31，125.79，124.22，123.01，119.97，118.60，114.72，106.60，72.34，66.62，56.91，50.43，24.79，23.14，21.92。
实施例14制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Met-OBzl(5j)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和706mg(2.56mmol)HCl·Met-OBzl得到1.035g(68.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：650[M+H]+；Mp：169-170℃；[α]D 25＝-44.0(c＝0.15，甲醇)；IR(KBr)：3138，3048，2360，2341，2163，1981，1733，1653，1628，1586，1535，1499，1447，1410，1376，1336，1275，1240，1205，1183，1161，1129，1033，969，925，897，824，741，697，681，668，654，592，565，556.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.37(m，4H)，7.33(t，J＝6.4Hz，1H)，7.25-7.23(m，3H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.18(m，2H)，4.69-4.57(m，3H)，3.94(s，2H)，3.81(s，6H)，2.51(s，2H)，2.11-2.02(m，5H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.72，169.24，165.31，153.01，152.57，148.40，147.76，144.35，142.42，138.80，138.17，138.09，136.30，136.26，132.42，131.65，131.29，130.38，129.54，129.20，128.93，128.90，128.76，128.60，128.36，128.29，127.95，125.79，124.21，123.01，119.96，118.58，118.48，116.29，114.73，112.18，106.55，105.73，66.75，56.89，51.11，31.18，29.81，15.01。
实施例15制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Asn-OBzl(5k)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和663mg(2.56mmol)HCl·Asn-OBzl得到999mg(67.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：633[M+H]+；Mp：166-167℃；[α]D 25＝-34.4(c＝0.2，DMF)；IR(KBr)：3385，2937，2844，2360，2343，1729，1668，1628，1589，1533，1502，1449，1413，1376，1328，13()()，1261，1224，1207，1186，1161，1129，1057，1033，975，956，898，845，826，758，733，695，681，668，656，604，582.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99-7.90(m，3H)，7.81(t，J＝6.9Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.40-7.38(m，5H)，7.33-7.22(m，3H)，7.07(s，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.91-4.85(m，1H)，4.57(s，2H)，3.80(s，6H)，2.86-2.79(m，1H)，2.72-2.65(m，1H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.58，171.33，168.86，148.47，147.77，144.38，142.45，138.13，136.46，132.43，130.45，129.57，128.83，128.79，128.77，128.37，128.32，127.98，127.94，125.79，124.22，123.10，119.95，118.62，114.80，106.43，72.48，66.57，56.85，48.69，37.16。
实施例16制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Pro-OBzl(5l)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和619mg(2.56mmol)HCl·Pro-OBzl得到895mg(62％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：616[M+H]+；Mp：150-151℃；[α]D 25＝-30.4(c＝0.1，甲醇)；IR(KBr)：3709，2952，2844，2360，1749，1737，1640，1584，1534，1497，1456，1445，1410，1374，1325，1296，1269，1234，1213，1167，1126，1033，1018，960，942，921，898，844，826，813，792，780，758，741，697，682，654，604.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99-7.90(m，3H)，7.81(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.37(m，5H)，7.35-7.19(m，3H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，5.19-5.16(m，2H)，4.81-4.47(m，2H)，4.45-4.44(m，1H)，3.78(s，6H)，3.73-3.69(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，2.02-1.86(m，2H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.49，166.77，153.62，148.56，147.76，144.38，142.47，137.83，136.52，132.42，130.07，129.58，128.91，128.75，128.46，128.33，128.14，125.77，124.21，123.04，119.93，118.62，114.83，106.58，71.15，66.28，59.07，56.85，46.34，29.05，25.06。
实施例17制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Gln-OBzl(5m)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和699mg(2.56mmol)HCl·Gln-OBzl得到40mg(2％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：647[M+H]+；Mp：168-169℃；[α]D 25＝-35.1(c＝0.09，甲醇)；IR(KBr)：3201，2935，1739，1659，1627，1587，1536，1500，1448，1413，1380，1327，1300，1239，1220，1183，1172，1127，1025，964，897，838，758，737，695，683，654，605.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.68(d，J＝7.5Hz，1H)，8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99-7.87(m 3H)，7.79(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.29(m，7H)，7.25(s，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.61(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.60-4.49(m，3H)，3.34(s，6H)，2.51-2.08(m，3H)，2.00-1.89(m，1H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.54，171.86，169.19，153.02，148.44，147.77，144.38，142.44，138.19，136.33，132.43，130.40，129.57，128.92，128.88，128.78，128.55，128.32，128.28，125.80，124.22，123.05，119.96，118.62，114.76，106.58，72.39，66.64，56.91，51.80，31.27，27.50。
实施例18制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Arg(NO2)-OBzl(5n)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和842mg(2.56mmol)HCl·Arg(NO2)-OBzl得到894mg(53％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：720[M+H]+；Mp：157-158℃；[α]D 25＝-27.8(c＝0.12，甲醇)；IR(KBr)：3315，2939，2360，1738，1661，1626，1587，1533，1500，1447，1414，1374，1335，1241，1205，1183，1124，1031，898，828，758，740，696，682，603.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.65(d，J＝7.2Hz，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99-7.77(m，5H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.31(m，5H)，7.24-7.20(m，3H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.60(s，2H)，4.58-4.50(m，1H)，3.80(s，6H)，3.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.72(m，2H)，1.59-1.57(m，2H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.88，169，14，153.02，148.43，147.77，144.39，142.44，138.13，136.28，132.45，130.41，129.57，128.93，128.79，128.57，128.31，125.81，124.22，123.04，119.97，118.62，114.75，106，58，72.34，66.71，56.90，51.82。
实施例19制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Ser-OBzl(5o)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和550mg(2.56mmol)HCl·Ser-OBzl得到659mg(46.6％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：606[M+H]+；Mp：160-161℃；[α]D 25＝-45.6(c＝0.05，DMF)；IR(KBr)：3329，2944，1956，1738，1628，1587，1534，1501，1447，1413，1379，1328，1299，1265，1226，1197，1185，1127，1064，1033，932，897，874，826，794，779，760，744，695，681，605，583.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.37(m，4H)，7.33(t，J＝6.4Hz，1H)，7.25-7.23(m，3H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.22-5.19(m，2H)，4.66-4.60(m，3H)，3.95-3.93(m，1H)，3.81(s，6H)，3.79-3.75(m，1H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝170.62，169.22，152.98，148.47，147.78，144.37，142.45，138.13，136.39，132.46，130.45，129.57，128.89，128.80，128.46，128.33，128.09，125.81，124.23，123.10，119.96，118.62，114.81，106.39，72.61，66.59，61.85，56.85，55.38，54.59，31.16。
实施例20制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Thr-OBzl(5p)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和586mg(2.56mmol)HCl·Thr-OBzl得到697mg(48％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：620[M+H]+；Mp：161-162℃；[α]D 25＝-44.4(c＝0.15，甲醇)；IR(KBr)：3331，2969，2941，1742，1648，1627，1536，1502，1447，1431，1414，1378，1337，1321，1261，1239，1222，1206，1184，1150，1133，1092，1033，1013，962，915，898，828，806，743，703，695，681，643，604，576.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝7.2Hz，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.32(m，5H)，7.24-7.22(m，3H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(d，J＝4.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.69-4.62(m，2H)，4.53-4.52(m，1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.81(s，6H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝170.72，169.69，152.95，148.48，147.78，144.37，142.45，138.15，136.42，132.46，130.44，129.57，128.89，128.80，128.45，128.34，128.13，125.81，124.23，123.09，119.96，118.63，114.82，106.33，72.66，66.61，66.55，57.75，56.91，55.38，31.16，20.74。
实施例21制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Val-OBzl(5q)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和581mg(2.56mmol)HCl·Val-OBzl得到701mg(48.6％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：618[M+H]+；Mp：159-160℃；[α]D 25＝-8.1(c＝0.39，DMF)；IR(KBr)：3350，2939，1956，1736，1664，1652，1628，1585，1531，1499，1461，1446，1413，1376，1323，1274，1241，1224，1186，1131，1033，1001，960，920，896，876，843，796，781，770，760，740，695，680，653，602，564.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.34(m，5H)，7.26(s，2H)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24-5.18(m，2H)，4.74-4.65(m，2H)，4.47-4.45(m，1H)，3.81(s，6H)，2.19-2.15(m，1H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.42，169.15，152.82，148.41，147.78，144.38，142.44，138.19，136.20，132.45，130.35，129.56，128.94，128.80，128.67，128.63，125.81，124.22，123.03，119.96，118.61，114.76，106.59，72.42，66.72，57.21，56.96，31.01，19.27，18.29。
实施例22制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Trp-OBzl(5r)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和804mg(2.56mmol)HCl·Trp-OBzl得到1.021g(61％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：705[M+H]+；Mp：155-156℃；[α]D 25＝-39.4(c＝0.31，DMF)；IR(KBr)：3334，3057，2943，1726，1639，1626，1589，1552，1538，1501，1486，1456，1433，1395，1365，1335，1319，1255，1208，1184，1171，1134，1111，1047，1033，1006，969，942，921，903，858，841，809，779，753，739，731，696，664，612，591，563.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.63(m2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.27(m，9H)，7.24(d，J＝6.4Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，5.14-5.09(m，2H)，4.85-4.82(m，1H)，4.54(s，2H)，3.80(s，6H)，3.31-3.30(m，2H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.72，168.91，165.36，152.43，151.53，142.50，139.67，138.83，136.59，136.07，134.00，131.66，131.33，128.85，128.53，128.33，127.98，127.66，124.23，124.04，123.69，122.91，121.49，120.42，118.94，118.52，118.43，116.30，112.18，111.85，109.16，105.53，72.32，66.72，56.60，55.37，53.16，49.07，31.15，27.86。
实施例23制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-Tyr-OBzl(5s)
采用实施例5的方法，由1g(2.33mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸(4)和745mg(2.56mmol)HCl·Tyr-OBzl得到980mg(62％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：682[M+H]+；Mp：154-155℃；[α]D 25＝-34.7(c＝0.11，DMF)；IR(KBr)：3709，3292，2941，2844，2360，1942，1741，1669，1630，1586，1535，1516，1500，1451，1412，1373，1326，1236，1178，1129，1033，961，897，826，778，741，696，681，604，585，567.1H-NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝9.24(s，1H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝7.2Hz，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.33(m，5H)，7.25-7.22(m，3H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.64-6.61(m，3H)，5.15(s，2H)，4.75-4.72(m，1H)，4.56(s，2H)，3.73(s，6H)，3.05-2.99(m，2H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝171.42，168.85，156.64，152.95，148.43，147.78，144.37，142.44，138.10，136.10，132.44，130.61，130.40，129.56，128.88，128.79，128.58，128.48，128.32，126.82，125.81，124.22，123.06，119.96，118.61，115.64，114.76，106.50，72.37，66.71，56.78，53.71，36.86。
实验例1测定4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl的细胞毒作用
1)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl用含0.1％DMSO的培养基配制成所需浓度。
2)实验用的肿瘤细胞为MCF-7(人乳腺癌细胞)，U2OS(人骨肉瘤细胞)，HL-60(人早幼粒细胞白血病细胞)，K562(人白血病慢性粒细胞)，HepG2(人肝癌细胞)，Bel7402(人肝癌细胞)，A549(人肺癌细胞)和L02(人正常肝脏细胞)。
3)MCF-7，HL-60，K562，Bel7402，A549，L02细胞选用RPMI-1640培养基；U2OS，HepG2细胞选用DMEM培养基.培养基中均含10％经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。
4)贴壁细胞MCF-7，U2OS，HepG2，Bel7402，A549，L02的培养：分别将生长状态良好，处于对数生长期的细胞以4×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养6小时，然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl与含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液，每孔25μL，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒.继续培养48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时.小心除去上清液后每孔加入100μL的DMSO，振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒)，立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值，波长为570nm。
5)悬浮细胞HL60和K562的培养：分别将生长状态良好，处于对数生长期的细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl与含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液，每孔25μL，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养48小时.每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于条件为37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时.3000rpm离心10min，小心吸出上清液，每孔加入100μLDMSO，振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒)，立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值，波长为570nm。按细胞增殖(％)＝(化合物5组平均O.D.值/对照组平均O.D.值)×100％求各个浓度下4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl抑制肿瘤细胞增殖的活性，实验重复3次，以细胞增殖对化合物物浓度作图，按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)。结果表明，4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl对MCF-7，U2OS，HL-60，K562，HepG2，Bel7402和A549细胞增殖的IC50均大于100μM，无细胞毒作用。
实验例2评价4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl的抗肿瘤活性
1)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl用0.5％CMC-Na水溶液配制成混悬液，剂量为1μmol/kg.阳性对照阿霉素配制成生理盐水溶液，剂量为2μmol/kg.阻性为0.5％CMC-Na水溶液。
2)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl口服给药，剂量为1μmol/kg，连续给药10天，共给药10次。阿霉素腹腔注射，剂量为2μmol/kg，连续给药10天，共给药10次。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级)，体重20±2g，每组15只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤，购自北京大学医学部动物实验中心，自行传代维持。
5)无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1∶2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞。将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成1.5×107个/mL的细胞悬液，于鼠腋皮下接种，0.2mL/只，制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种24h后，各组小鼠每日按照上面的剂量和给药。实验进行至第11天，称小鼠体重，乙醚麻醉，脱颈椎处死小鼠，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，瘤重以均值±SD g表示，数据采用t检验和方差分析。结果见表1。可以看出，S180荷瘤小鼠口服1μmol/kg4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl的瘤重明显小于口服生理盐水的瘤重，说明它们可有效地抑制肿瘤生长。
表1 4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl对S180小鼠瘤重的影响
n＝15，a)与5‰CMC-Na比p＜0.01；b)与5‰CMC-Na比p＜0.05；c)与5‰CMC-Na比p＞0.05。
Claims (3)
1.通式I的4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl，式中AA＝Ala,Bzl保护SH的Cys,OBzl保护侧链羧基的Asp,OBzl保护侧链羧基的Glu,Phe,Gly,His,Ile,Bzl保护侧链氨基的Lys,Leu,Met,Asn,Pro,Gln,NG-NO2-Arg,Ser,Thr,Val,Trp和Tyr残基
2.权利要求1的4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl的制备方法，该方法包括：
(1)2-(2-氨基苯基)-1H-苯并咪唑在冰醋酸催化下与丁香醛进行Pictet-Spengler缩合生成4-(二氢苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基酚；
(2)4-(二氢苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基酚转化为4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基酚；
(3)4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基酚用溴乙酸乙酯修饰为4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯；
(4)4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯在2NNaOH溶液中水解成4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基苯氧乙酸；
(5)4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基苯氧乙酸与HCl·AA-OBzl偶联得到4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl。
3.权利要求1的4-(苯并咪唑并喹唑啉-6-基)-2,6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl在制备抗肿瘤药物中的应用。
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