CN104211700B - 咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 - Google Patents
咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104211700B CN104211700B CN201310225687.4A CN201310225687A CN104211700B CN 104211700 B CN104211700 B CN 104211700B CN 201310225687 A CN201310225687 A CN 201310225687A CN 104211700 B CN104211700 B CN 104211700B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethyl
- dioxane
- carboline
- ylmethyl
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 title description 2
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- YVBFHJPJUNXZIH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound COC(OC)CC1OCC(C)(C)CO1 YVBFHJPJUNXZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethoxypropane Chemical compound COC(OC)CC(OC)OC XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 6
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- CWRATHCADZOYAT-UHFFFAOYSA-N methyl quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)OC)=CN=C21 CWRATHCADZOYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNPHAOQLHRZODS-ZQWQDMLBSA-N (1s,2s,3s,4s)-3,4-bis[butyl-[(4-phenoxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H]1C(O)=O)C(O)=O)C(=O)N(CCCC)CC=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N(CCCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GNPHAOQLHRZODS-ZQWQDMLBSA-N 0.000 description 1
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N 0.000 description 1
- 208000032825 Ring chromosome 2 syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- TYQYRKDGHAPZRF-INIZCTEOSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)OCC1=CC=CC=C1 TYQYRKDGHAPZRF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127108 compound 5g Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了通式I的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构、公开了它们对A549，HL60，S180，SW480和HT-29五株肿瘤细胞增殖的抑制活性，公开了它们对荷S180小鼠的肿瘤生长的抑制作用，公开了它们对小鼠的二甲苯炎症模型的抗炎作用。公开了它们与小牛胸腺DNA作用的光谱学特征；结果表明本发明的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯具有优秀的抗肿瘤活性，因而具有作为抗肿瘤药物的临床应用前景。
Description
发明领域
本发明涉及通式I的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(式中AA为Gly，L-Ala，L-Asp，L-Glu，L-Phe，L-Ile，L-Lys，L-Leu，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Val，L-Trp，L-Tyr残基)，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们对A549，HL60，S180，SW480和HT-29五株肿瘤细胞增殖的抑制活性，涉及它们对荷S180小鼠的肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它们对小鼠炎症的抑制作用。结果表明本发明的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯具有优秀的抗肿瘤活性。本发明属于生物医药领域。
背景技术
癌症是当前世界严重影响人类健康、威胁人类生命的重要疾病之一。2012年，世界范围内的癌症新发病例为1670万例。而在我国，全国每分钟有6人被诊断为癌症，每年新发肿瘤病例约为312万例。因为炎症是公认的癌前病变，所以炎症既与癌症发病有关，也与癌症复发有关。抗炎可对抗癌产生贡献。
β-咔啉是天然来源生物碱，β-咔啉-3-羧酸具有抗肿瘤活性。根据炎症既与癌症发病及癌症复发的相关关系，发明人提出一种新思路。这种思路的创造性在于1)在β-咔啉-3-羧酸的1位引入抗炎活性药效团5,5-二甲基-1，3-二氧六环，在3位引入氨基酸苄酯可增强β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤活性；2)这样的分子不仅可进一步增强β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤活性，而且可具有抗炎活性；3)这样的分子可形成纳米结构，从而增强抗肿瘤和抗炎双重活性。按照这种思路的核心创造性，发明人提出本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉 -3-甲酰氨基酸苄酯。
本发明的第二个内容是提供制备14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的方法，该方法包括以下步骤：
1)1，1，3，3-四甲氧基丙烷在稀盐酸催化下与2，2-二甲基-1，3-丙二醇反应生成2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)；
2)2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)与色氨酸甲酯进行Pictet-Splenger缩合生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)；
3)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)被高锰酸钾氧化生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)；
4)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)水解生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)；
5)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)分别与14种氨基酸苄酯偶联得到14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
这些步骤可用图1概括。
本发明的第三个内容是用MTT法评价14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯抑制A549，HL60，S180，SW480，HT-29五株肿瘤细胞增殖的活性。
本发明的第四个内容是评价14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯抑制荷S180小鼠肿瘤生长的活性，并观察其对免疫指标的影响。
本发明的第五个内容是评价以5g，j，k，l为代表的新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的抗炎活性。
本发明的第六个内容是是测定以5l为代表的新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯与CT-DNA作用的光谱学变化特征(包括紫外光谱、荧光光谱、CD谱图)。
本发明的第七个内容测定14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的纳米结构。
附图说明
图1 1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的合成路线.i)HCl，CH2Cl2；ii)TFA，CH2Cl2；iii)KMnO4，(CH3)2O；iv)NaOH，CH3OH；v)HOBt，DCC，NMM，THF，DMF.5a中AA为Gly残基，5b中AA为L-Ala残基，5c中AA为L-Asp残基，5d中AA为L-Glu残基，5e中AA为L-Phe残基，5f中AA为L-Ile残基，5g中AA为L-Lys残基，5h中AA为L-Leu残基，5i中AA为L-Met残基，5j中AA为L-Ser残基，5k中AA为L-Thr残基，5l中AA为L-Val残基，5m中AA为L-Trp残基，5n中AA为L-Tyr残基。
图2 5l与CT-DNA作用的紫外光谱变化。
图3 5l与CT-DNA作用的荧光光谱变化。
图4 5l与CT-DNA作用的CD谱图变化。
图5 5a-n在1×10-8mol/mL浓度下的透射电镜照片。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)
向400mL二氯甲烷中加入32.8g(0.2mol)1，1，3，3-四甲氧基丙烷，室温搅拌下，逐滴加入0.8mL浓盐酸，待搅拌均匀后，加入6.24g(0.05mol)2，2-二甲基-1，3-丙二醇，反应24h后补加6.24g(0.05mol)2，2-二甲基-1，3-丙二醇，继续反应24h后停止反应。加入Na2CO3搅拌10min后静置30min。过滤除去Na2CO3固体干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，然后在70℃温水浴下用水泵抽除未反应的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，剩余液体置于冰浴条件下，过滤得18g(73％)标题化合物，为无色液体。ESI-MS(m/e)：205[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝4.54(t，1H)，4.49(t，1H)，3.57(d，2H)，3.41(d，2H)，3.36(s，6H)，1.93-2.01(m，2H)，1.21(s，3H)，0.74(s，3H)。
实施2制备3S-1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)
向100mL二氯甲烷中依次加5.07g(20mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐和4.48g(22mmol)2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环，然后缓慢加入5mL三氟乙酸，室温搅拌72h。加入2M NaOH调pH值至8，分离得到的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得0.78g(16％)标题物，为黄色固体，Rf＝0.25(氯仿∶甲醇＝25∶1)。ESI+-MS(m/e)：359[M+H]+。
实施例3制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)
将1.79g(5mmol)3S-1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于100mL丙酮，加1.58g(10mmol)高锰酸钾，室温反应24h，TLC监测原料点消失。反应物过滤，滤液减压浓缩浓缩，得1.44g(81％)标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.25(氯仿∶甲醇＝25∶1)。ESI+-MS(m/e)：355[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.78(s，1H)，8.82(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.35(m，1H)，4.94(t，J＝4.5Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.46-3.48(m，2H)，3.64-3.74(m，4H)，1.17(s，3H)，0.72(s，3H)。
实施例4制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)
向40ml甲醇中加1.44g(4mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯，冰盐浴搅拌下缓慢滴入2M氢氧化钠溶液调pH至12，TLC监测原料点消失。反应液调pH至中性并减压浓缩至干，残留物用二氯甲烷溶解，将不溶物滤除，滤液减压浓缩至干，得1.27g(92％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：339[M-H]-；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝12.08(s，1H)，8.79(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.32(m，1H)，5.14(t，J＝5.4Hz，1H)，3.61(m，6H)，1.15(s，3H)，0.69(s，3H)。
实施例5制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰甘氨酸苄酯(5a)
冰浴下向500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸中依次加入2mL DMF和20mL四氢呋喃，229mg(1.7mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)及343mg(1.7mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化30min得到活化液。384mg(1.7mmol)HCl·Gly-OBzl于5mL四氢呋喃，用N-甲基吗啉(NMM)调pH至中性并加到前面的活化液中，再用NMM调pH至8，室温反应8h后减压浓缩至干。残留物加50mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶的二环己基脲(DCU)，滤液依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)，饱和NaCl溶液(20mL×3)，5％KHSO4溶液，饱和NaCl溶液(20mL×3)，5％NaHCO3溶液(20mL×3)，饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗3遍，合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得208mg(28％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：508[M+H]+；Mp：137-138℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.47(s，1H)，8.84(s，1H)，8.66(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.32-7.38(m，6H)，5.27(s，2H)，4.92(t，J＝4.5Hz，1H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)，3.71(d，J＝11.1Hz，2H)，3.57(d，J＝4.5Hz，2H)，1.17(s，3H)，3.51(d，J＝11.1Hz，2H)，0.75(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.51， 165.78，141.37，140.36，139.03，136.79，136.47，128.89，128.52，128.52，128.45，128.45，128.37，122.56，121.73，120.42，113.05，112.76，101.37，76.64，76.64，66.30，41.73，30.24，30.24，23.34，21.88，19.01。
实施例6制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯(5b)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和366mg(1.7mmol)HCl·Ala-OBzl得到228mg(31％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：502[M+H]+；Mp：115-117℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝11.90(s，1H)，8.81(d，J＝7.5Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.35(m，6H)，5.18(m，3H)，4.68(t，J＝4.5Hz，1H)，3.47-3.55(m，6H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16(s，3H)，0.67(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝173.09，165.21，140.69，139.21，139.16，137.26，135.64，129.40，128.86，128.61，128.52，128.31，128.08，122.37，122.15，120.58，113.67，111.89，101.85，77.42，77.29，66.99，48.29，42.21，30.93，22.70，21.79，14.13。
实施例7制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰天冬氨酸双苄酯(5c)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和441mg(1.7mmol)HCl·Asp(OBzl)-OBzl得304mg(33％)标题化合物，为无色粉末。ESI+-MS(m/e)：636[M+H]+；Mp：85-86℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝11.90(s，1H)，9.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.31(m，12H)，5.05-5.18(m，6H)，3.35-3.55(m，6H)，3.18-3.21(m，2H)，1.15(s，3H)，0.65(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.12，170.99，165.16，141.36，140.33，138.65，136.83，136.25，128.95，128.82，128.82，128.82，128.82，128.47，128.47，128.31，128.31，128.31，128.31，127.07，126.86，122.62，121.73，120.49，113.27，112.77，101.32，76.70，76.70，66.82，66.34，49.25，39.17，36.48，30.2，23.32，21.87。
实施例8制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰谷氨酸双苄酯(5d)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和465mg(1.7mmol)HCl·Glu(OBzl)-OBzl得226mg(24％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：650[M+H]+；Mp：56-57℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.51(s，1H)，8.81(s，1H)，8.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.35(m，6H)，5.24(s，2H)，5.08(s，2H)，5.01(m，1H)，4.92(t，J＝4.5Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.58(d，J＝4.5Hz，2H)，3.51(d，J＝11.1Hz，2H)，2.52(m，2H)，2.25(m，2H)，1.19(s，3H)，0.75(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.54，171.83，165.47，140.71，140.73，139.18，137.27，135.82，135.42，129.42，128.60，128.60，128.56，128.56，128.48，128.48，1128.36，128.36，128.18，128.18，128.18，128.18，127.64，126.97，122.32，122.13，120.62，113.80，111.90，101.77，77.01，67.19，66.40，65.39，51.82，30.56，30.11，27.95，27.95，23.07，21.75。
实施例9制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰苯丙氨酸苄酯(5e)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和496mg(1.7mmol)HCl·Phe-OBzl得213mg(25％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：578[M+H]+；Mp：75-76℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.43(s，1H)，8.80(s，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.39(m，12H)，5.20(m，3H)，4.88(t，J＝4.5Hz，1H)，3.71(d，J＝11.1Hz，2H)，3.46-3.56(m，4H)，3.30(d，J＝6.3Hz，2H)，1.22(s，3H)，0.76(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.3，165.18，140.66，139.12，137.26，136.18，135.38，129.47，129.47，129.47，129.39，128.53，128.49，128.49，128.49，128.49，128.41，128.31，122.37，122.11，120.59，113.59，111.86，101.86，101.86，77.20，74.35，67.00，66.40，65.39，51.82，53.48，42.13，38.54，30.13，21.93，21.78。
实施例10制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰异亮氨酸苄酯(5f)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-乙基)-β-咔啉-3-羧酸和438mg(1.7mmol)HCl·Ile-OBzl得205mg(26％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：544[M+H]+；Mp：98-99℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.48(s，1H)，8.82(s，1H)，8.70(d，J＝9Hz，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.37(m，6H)，5.24(q，J＝12.3Hz，2H)，4.93(m，2H)，3.72(d，J＝11.1Hz，2H)，3.58(d，J＝4.5Hz，4H)，3.52(d，J＝9.6Hz，2H)，2.09(m，1H)，1.58(m，1H)，1.37(m，1H)，1.23(s，3H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，J3H)，0.766(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.06，165.39，140.68，139.27，139.07，137.23，135.63，129.42，128.60，128.54，128.49， 128.41，128.26，122.37，122.12，120.56，113.70，111.87，101.86，77.22，66.79，56.78，42.26，38.31，30.15，29.28，28.27，25.25，23.11，21.79，15.71，11.59。
实施例11制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰赖氨酸苄酯(5g)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和463mg(1.7mmol)HCl·Lys(Boc)-OBzl得80mg(10％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：559[M+H]+；Mp：122-123℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝1.97(s，1H)，8.787(d，J＝7.8Hz，1H)，8.710(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，2H)7.61(m，2H)，7.33(m，6H)，5.21(m，3H)，4.65-4.68(m，1H)，3.23-3.63(m，6H)，2.75-2.77(m，2H)，1.95-1.97(m，2H)，1.59(m，2H)，1.39(m，2H)，1.16(s，3H)，0.67(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.35，165.37，158.17，141.4，140.36，138.78，136.85，136.41，128.89，128.53，128.53，128.46，128.26，128.26，122.53，121.69，120.48，113.14，112.81，101.82，101.3276.71，76.71，66.59，52.48，39.47，39.13，31.21，30.21，27.05，23.23，22.81，22.50。
实施例12制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰亮氨酸苄酯(5h)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和438mg(1.7mmol)HCl·Leu-OBzl得295mg(37％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：544[M+H]+；Mp：72-73℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.67(s，1H)，8.73(s，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，6H)，5.28(s，2H)，5.00(m，2H)，3.67-3.71(m，2H)，3.58(d，J＝4.5Hz，2H)，3.51(d，J＝11.8Hz，2H)，1.82(m，3H)，1.20(s，3H)，1.03(t，J＝6.0Hz，J＝6.0Hz，6H)，0.73(s，3H). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝173.14，165.44，140.70，139.10，137.18，135.67，129.34，128.56，128.48，128.48，128.25，128.12，128.12，122.30，122.03，120.51，113.62，111.93，101.83，77.51，77.39，66.90，53.05，51.05，42.00，36.23，30.13，25.00，23.08，22.96，22.04，21.77。
实施例13制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰-L-蛋氨酸苄酯(5i)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和468mg(1.7mmol)HCl·Met-OBzl得140mg(17％)标题化合物，为无色粉 末。ESI-MS(m/e)：562[M+H]+；Mp：78-79℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.54(s，1H)，8.83(s，1H)，8.80(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.38(m，6H)，5.28(q，J＝12.3Hz，2H)，5.05(m，1H)，4.95(t，J＝9Hz，1H)，3.70-3.74(m，2H)，3.59(d，J＝4.5Hz，2H)，3.52(d，J＝3Hz，1H)，3.52(d，J＝1Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.13(m，1H)，2.89(s，3H)，2.67(m，1H)，2.41(m，1H)，1.19(s，3H)，0.76(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.87，165.80，140.69，139.42，135.04，135.04，129.37，128.75，128.75，128.67，128.43，128.43，122.26，122.10，120.71，113.84，111.94，101.80，101.72，77.20，77.20，67.70，53.03，51.35，50.95，40.82，30.14，26.05，23.08，21.76。
实施例14制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰丝氨酸苄酯(5j)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和394mg(1.7mmol)HCl·Ser-OBzl得86mg(11％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：518[M+H]+；Mp：90-91℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.52(s，1H)，9.03(d，J＝7.5Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.37(m，6H)，5.31(s，2H)，4.99(m，1H)，4.93(t，J＝9Hz，1H)，4.16(m，2H)，3.71(d，J＝7.5Hz，11.1H)，3.57(d，J＝4.5Hz，2H)，3.51(d，J＝11.1Hz，2H)，3.00(s，1H)，1.18(s，3H)，0.740(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.37，165.39，140.72，139.30，137.31，135.34，135.34，129.41，128.64，128.64，128.42，128.10，128.10，122.30，122.13，120.67，113.86，111.90，101.73，101.73，77.19，77.19，67.40，64.13，55.59，42.08，30.11，23.505，21.74。
实施例15制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰苏氨酸苄酯(5k)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和417mg(1.7mmol)HCl·Thr-OBzl得300mg(38％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：532[M+H]+；Mp：133-134℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.66(s，1H)，8.96(d，J＝7.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.33(m，6H)，4.94(q，J＝27Hz，2H)，4.94(m，2H)，4.53(m，1H)，3.68(d，J＝7.5Hz，11.1H)，3.53(d，J＝4.5Hz，2H)，3.48(d，J＝11.1Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.08(s，1H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，0.74(s，3H)，1.28(s，3H)，0.74(s，3H). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.99，165.63，140.70，139.26，137.33，135.45，135.45， 129.40，128.60，128.60，128.35，128.12，128.12，122.34，122.12，120.62，113.90，111.89，101.80，101.80，77.19，77.19，68.77，67.21，57.97，42.13，30.12，23.09，21.76，20.07。
实施例16制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰缬氨酸苄酯(5l)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和414mg(1.7mmol)Val-OBzl得112mg(14％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：530[M+H]+；Mp：99-101℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.60(s，1H)，8.78(s，1H)，8.74(d，J＝9.1Hz，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.36(m，6H)，5.25(q，J＝34.2Hz，2H)，4.96(t，J＝9Hz，1H)，4.90(t，J＝14.4Hz，1H)，3.75(d，J＝11.1Hz，2H)，3.59(d，J＝4.5Hz，2H)，3.48(d，J＝11.1Hz，2H)，2.40(m，1H)，1.28(s，3H)，1.06(t，J＝12.9Hz，1H)，0.750(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.09，165.57，140.71，139.16，139.09，127.20，135.64，135.64，129.35，128.66，128.56，128.47，128.21，128.18，122.32，122.03，120.50，113.60，111.92，101.83，101.83，77.32，77.29，66.84，53.04，42.02，31.72，30.12，23.10，21.78，19.26，18.04。
实施例17制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯(5m)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和562mg(1.7mmol)HCl·Trp-OBzl得300mg(33％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：617[M+H]+；Mp：99-100℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.39(s，1H)，8.82(s，1H)，8.75(d，J＝7.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.32(m，6H)，7.22(t，J＝15.3Hz，1H)，7.08(t，J＝15.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.1Hz，1H)，5.29(m，1H)，5.14(s，2H)，4.81(t，J＝9.3Hz，1H)，3.70(d，J＝11.1Hz，2H)，3.41-3.54(m，6H)1.22(s，3H)，0.76(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.75，165.39，155.53，140.74，139.01，138.85，137.20，135.38，130.55，129.33，128.52，128.52，128.41，128.41，128.30，128.30，127.27，122.24，122.04，120.51，115.54，113.47，111.88，101.91，101.91，77.37，77.22，67.01，58.35，41.57，37.55，30.10，23.03，21.69。
实施例18制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰酪氨酸苄酯(5n)
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β- 咔啉-3-羧酸和523mg(1.7mmol)HCl·Tyr-OBzl得90mg(10％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：594[M+H]+；Mp：115-116℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.43(s，1H)，8.769(s，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.37(m，6H)，7.02(d，J＝7.8Hz，2H)，6.713(d，J＝8.4Hz，2H)，5.15(m，3H)，4.88(t，J＝4.5Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.72(d，J＝11.1Hz，2H)，3.50-3.53(m，4H)，3.22(d，J＝6Hz，2H)，1.27(s，3H)，0.74(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.75，165.39，155.53，140.74，139.01，138.85，137.20，135.38，130.55，129.33，128.52，128.52，128.41，128.41，128.30，128.30，127.27，122.24，122.04，120.51，115.54，113.47，111.88，101.91，101.91，77.37，77.22，67.01，58.35，41.57，37.55，30.10，23.03，21.69。
实验例1评价5a-n抗肿瘤细胞增殖的活性
5a-n均用含1％DMSO的PBS配制成所需浓度。肿瘤细胞株包括A549(人非小细胞肺癌细胞)；HT-29(人结肠癌细胞)；HL60(人早幼粒细胞白血病细胞)；S180(鼠肉瘤细胞)；SW480(人结肠癌细胞)。A549和S180细胞选用DMEM培养基，其他细胞选用RPMI-1640培养基。培养液中含10％灭火的胎牛血清和1×105U·L-1青霉素和100mg·L-1链霉素。
将生长状态良好，处于对数生长期的A549，SW480，HT-29细胞按5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL。置于37℃，5％CO2培养箱中培养4小时待贴壁。细胞按预设的浓度梯度100μM，50μM，25μM，12.5μM和6.25μM加入经灭菌处理的5a-n溶液，每孔25μL，对照孔加入等体积的RPMI-1640，平行5孔。在37℃的5％CO2培养箱中培养48小时，每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于37℃的5％CO2培养箱中培养4小时。小心吸出上清液，每孔加入100μLDMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，平板振荡10分钟使沉淀全部溶解，于540nm酶标仪上测定OD值(吸光度)，波长为540nm。按照抑制率＝1-[(RPMI-1640组平均OD值-5a-n组平均OD值)/RPMI-1640组平均OD值]×100％计算抑制率。每个化合物重复3次，以抑制率对5a-n浓度作图，求出IC50值。
将生长状态良好，处于对数生长期的S180(半贴壁细胞)，HL60细胞按照4×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL。细胞按预设的浓度梯度100μM，50μM，25μM，12.5μM和6.25μM加入经灭菌处理的5a-n，每孔25μL，对照孔加入等体积的RPMI-1640，平行5孔。在37℃的5％CO2培养箱中培养48小时，每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于37℃的5％CO2培养箱中培养4小时。离心3分钟(3000rpm/min)。 小心吸出上清液，每孔加入100μLDMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，平板振荡10分钟使沉淀全部溶解，于540nm酶标仪上测定OD值(吸光度)，波长540nm。按照抑制率＝1-[(RPMI-1640组平均OD值-5a-n组平均OD值)/RPMI-1640组平均OD值]×100％计算抑制率。每个化合物重复3次，以抑制率对5a-n浓度作图，求出IC50值。
结果见表1。数据表明除5k外所有化合物抑制5株肿瘤细胞增殖的IC50都超过100μM。可见，5a-n没有细胞毒作用。
表1 5a-n抗肿瘤细胞增殖的活性(IC50，μM)
实验例2评价5a-n抑制肿瘤生长的活性
测定前将本发明的化合物5a-n用0.5％羧甲基纤维素钠配制成浓度为1μmol/kg混悬液。阳性对照阿霉素配制成2μmol/kg生理盐水溶液。ICR雄性小鼠(清洁级，体重20+2g)随机分组，每组12只小鼠。无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/mL，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日1次口服5a-n的水溶 液，剂量为1μmol/kg，连续7天。空白组小鼠每日1次口服0.5％羧甲基纤维素钠水溶液，剂量为0.2mL/20g，连续7天。阳性对照组小鼠每日1次腹腔注射阿霉素，剂量为2μmol/kg，连续7天。第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重及抑制百分率表示，瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。数据列入表2。
实验观察到，本发明的化合物在1μmol/kg剂量下都显示出不同程度的抗肿瘤活性，除5a，e，n外，其余化合物与空白组均有显著性差异，其中5g，j，l，m与阳性药阿霉素活性相当。
表2.3’，5a-n对S180荷瘤小鼠的瘤重的影响
注：n＝12；3’、5a-n：剂量1μmol/kg，口服；阿霉素：剂量为2μmol/kg，静脉注射；a)与空白组比较p＜0.01；b)与空白组比较p＜0.01，与ADM组比较p＞0.05，与3’比较p＜0.01；c)与空白组比较p＜0.01，与ADM组比较p＞0.05，与3’比较p＜0.05；d)与空白组比较p＜0.01，与ADM组比较p＞0.05，与3’比较p＞0.05。
临床研究表明，多数抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时，会造成免疫系统损伤，因此脾指数作为衡量免疫指标的参数之一，是研究抗肿瘤药物毒性大小重要参考指标。本发明对化合物的脾指数影响进行分析，除化合物5b，l，n与空白组比较存在差异(p＜0.05)外，其余化合物的脾指数与空白组比较均没有显著性差异(p＜＞0.05)。而阳性对照药阿霉素与空白组比较存在显著性差异(p＜＜0.01)。由此可见，本发明的化合物与阿霉素比较，毒性较小。
表3.3’，5a-n对S180荷瘤小鼠各脏器指标的影响结果
实验例3不同剂量的5j，l抑制肿瘤生长的活性
按照实验例2的方法，选取抗肿瘤活性好的5j，l考察4μmol/kg，1μmol/kg和0.25μmol/kg三个剂量下的抗肿瘤活性，结果见表3。数据表明化合物5j，l在体内随着剂量的减小，抗肿瘤活性也逐渐降低，说明5j，l的抗肿瘤作用是剂量依赖性的。
表4 5j，l对荷S180小鼠肿瘤重量影响的量效关系
注：a)与空白组比较p＜0.01，与0.25μmol/kg剂量组比较p＜0.05；b)与空白组比较p＜0.01，与0.25μmol/kg剂量组比较p＜0.01；
实验例4化合物5g，j，l，m体内抗炎活性评价
5g，j，l，m用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液，口服剂量为1μmol/kg。阳性对照阿司匹林用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液，口服剂量为200mg/kg。ICR雄性小鼠(清洁级，体重20+2g)随机分组，每组12只小鼠。使用前室温下适应1天。实验开始时，分组灌胃给药，给药30min后，往小鼠右耳前后均匀涂抹40μl二甲苯，1小时后将小鼠颈椎断颈处死，沿耳廓基线剪下两耳，在对称处用7mm的打孔器打孔，取左右耳片，分别称重。计算肿胀度和肿胀抑制率。抗炎疗效以肿胀度抑制率表示，计算如下：，肿胀度＝右耳片重-左耳片重，肿胀抑制率％＝(空白组肿胀度-给药组肿胀度)/空白组肿胀度×100％
表5 5g，j，l，m对小鼠耳廓肿胀度的影响
注：n＝12，口服；阿司匹林剂量：200mg/kg；5g，j，l，m：1μmol/kg；a)与空白组比较p＜0.01
实验例55l与DNA的作用机制研究
取1ml浓度为1.76×10-4mol/L的CT-DNA测定其紫外光谱；之后逐次加入20μL浓度为2.0×10-3mol/L的化合物5l溶液(体积变化忽略不计，DNA浓度认为保持恒定)，每次待作用5min后再测定混合液的紫外光谱，考察CT-DNA与5l结合前后紫外光谱的变化。见图2。由图可以看出：DNA与5l作用以后的吸收峰增高产生增色效应，且峰形峰位发生了改变。紫外光谱的变化说明5l与DNA之间可能存在相互作用。
取1mL浓度为2×10-5mol/L的5l溶液测定其荧光光谱；之后逐次加入浓度为1.76×10-4mol/L的CT-DNA溶液(体积变化忽略不计，5l浓度认为保持恒定)，每次待作用5min后再测定混合物的荧光光谱。见图3。(荧光发射和激发狭缝分别为5nm，5nm，固定激发波长271nm，扫描速度为1500nm/min。)由图可以看出，随着CT-DNA的加入，5l产生荧光猝灭，峰形和峰位基本保持不变。荧光光谱的变化也可以说明5l与DNA之间存在相互作用。
配制5l和DNA的混合液，其终浓度分别为2.0×10-4mol·L-1和1.76×10-4mol·L-1；配制浓度为1.76×10-4mol·L-1的CT-DNA液，于室温下，分别测定两种溶液的圆二色散光谱。见图4。由图可以看出，5l与DNA作用后，DNA的CD光谱正、负峰的摩尔椭圆度θ值减小，振幅减弱；且正峰红移；负峰蓝移。由此可以进一步推断5l与DNA之间存在相互作用。
实验例5测定5a-n的透射电镜照片
以无水乙醇为溶剂，将化合物5a-n配制成浓度为10-8(血药浓度值)mol/mL的溶液，用盐酸PBS溶液调pH至5.4，在透射电镜点样专用的铜网上点样，将点样后的铜网于37℃烘干，使用透射电镜(TEM，JEM-1230，JEOL)观察化合物的纳米形态。得到的照片见图5。结果表明，5a-n均可形成纳米球状结构，直径分布在20-300nm范围。
Claims (5)
1.通式I的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，式中AA为Gly，L-Ala，L-Asp，L-Glu，L-Phe，L-Ile，L-Lys，L-Leu，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Val，L-Trp，L-Tyr残基，
2.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)1，1，3，3-四甲氧基丙烷在稀盐酸催化下与2，2-二甲基-1，3-丙二醇反应生成2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)；
2)2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)与色氨酸甲酯进行Pictet-Splenger缩合生成3S-1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)；
3)3S-1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)被高锰酸钾氧化生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)；
4)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)水解生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)；
5)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)分别与14种氨基酸苄酯偶联得到14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
3.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯在制备对A549，HL60，S180，SW480和HT-29五株肿瘤细胞抑制药物中的应用。
4.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-卡啉-3-甲酰氨基酸苄酯在制备抗炎药物中的应用。
5.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310225687.4A CN104211700B (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310225687.4A CN104211700B (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104211700A CN104211700A (zh) | 2014-12-17 |
| CN104211700B true CN104211700B (zh) | 2016-08-10 |
Family
ID=52093645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310225687.4A Expired - Fee Related CN104211700B (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104211700B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106349244B (zh) * | 2015-07-13 | 2018-07-27 | 首都医科大学 | 苯并咪唑并喹唑啉二甲氧苯氧乙酰-AA-OBzl，其合成，活性和应用 |
| CN112979751B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-HGK、其制备、抗炎活性和应用 |
| CN112898377B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-HGE、其制备、抗炎活性和应用 |
| CN111718380B (zh) * | 2020-07-30 | 2022-05-06 | 首都医科大学 | 咔啉钌类络合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1743327A (zh) * | 2004-09-03 | 2006-03-08 | 首都医科大学 | 吲哚生物碱衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN1743326A (zh) * | 2004-09-03 | 2006-03-08 | 首都医科大学 | 咔啉羧酸衍生物、其合成方法及其用途 |
| CN102250202A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 首都医科大学 | 1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 |
-
2013
- 2013-06-05 CN CN201310225687.4A patent/CN104211700B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1743327A (zh) * | 2004-09-03 | 2006-03-08 | 首都医科大学 | 吲哚生物碱衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN1743326A (zh) * | 2004-09-03 | 2006-03-08 | 首都医科大学 | 咔啉羧酸衍生物、其合成方法及其用途 |
| CN102250202A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 首都医科大学 | 1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104211700A (zh) | 2014-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103159828B (zh) | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 | |
| CN103450199B (zh) | 茶氨酸修饰的咔啉酰氨基酸苄酯、其制备、抗肿瘤活性和应用 | |
| CN104211700B (zh) | 咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 | |
| CN103450335B (zh) | β-咔啉酰色氨酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤作用及应用 | |
| CN106349148A (zh) | 具有抗肿瘤转移和抗炎活性的新型吲哚类化合物，其合成和应用 | |
| CN105218637A (zh) | Lpniskp修饰的吲哚喹嗪，其制备，纳米结构，活性和应用 | |
| CN105315332A (zh) | CIPPC-AA-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
| CN109081801A (zh) | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 | |
| CN103509011B (zh) | 1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制备、抗炎和抗肿瘤活性及应用 | |
| Bu et al. | Cocrystallization-driven self-assembly with vanillic acid offers a new opportunity for surmounting fast and excessive absorption issues of antifungal drug 5-fluorocytosine: a combined theoretical and experimental research | |
| CN108976159A (zh) | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 | |
| CN105273050B (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 | |
| KR102174196B1 (ko) | 소수성기가 도입된 실리콘-로다민 형광 프로브 및 이의 용도 | |
| CN103450198B (zh) | 咪唑并吡啶并咪唑-3-取代乙酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性及应用 | |
| CN106146615A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 | |
| CN105294825B (zh) | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯的纳米结构、制备、活性及应用 | |
| CN108948137A (zh) | 3s-吲哚乙基-6s-极性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用 | |
| CN105218623A (zh) | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯,纳米结构,制备,活性及应用 | |
| CN108929320A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用 | |
| CN110551120B (zh) | 6-氨基酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用 | |
| CN112300246B (zh) | 天冬酰茶氨酸rgds修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用 | |
| CN112390854B (zh) | 茶氨酸与rgds共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用 | |
| CN105273044A (zh) | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯、制备、纳米结构、活性和应用 | |
| CN105273043A (zh) | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉,活性,纳米结构,合成及应用 | |
| CN109456311A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160810 Termination date: 20210605 |