CN104211700A - 新型咔啉羧酸类似物，其合成，纳米结构，抗肿瘤活性和应用 - Google Patents

新型咔啉羧酸类似物，其合成，纳米结构，抗肿瘤活性和应用 Download PDF

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Abstract

新型咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用。本发明公开了通式I的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构、公开了它们对A549，HL60，S180，SW480和HT-29五株肿瘤细胞增殖的抑制活性，公开了它们对荷S180小鼠的肿瘤生长的抑制作用，公开了它们对小鼠的二甲苯炎症模型的抗炎作用。公开了它们与小牛胸腺DNA作用的光谱学特征；结果表明本发明的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯具有优秀的抗肿瘤活性，因而具有作为抗肿瘤药物的临床应用前景。。

Description

新型咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用
发明领域
本发明涉及通式I的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(式中AA为Gly，L-Ala，L-Asp，L-Glu，L-Phe，L-Ile，L-Lys，L-Leu，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Val，L-Trp，L-Tyr残基)，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们对A549，HL60，S180，SW480和HT-29五株肿瘤细胞增殖的抑制活性，涉及它们对荷S180小鼠的肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它们对小鼠炎症的抑制作用。结果表明本发明的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯具有优秀的抗肿瘤活性。本发明属于生物医药领域。 
背景技术
癌症是当前世界严重影响人类健康、威胁人类生命的重要疾病之一。2012年，世界范围内的癌症新发病例为1670万例。而在我国，全国每分钟有6人被诊断为癌症，每年新发肿瘤病例约为312万例。因为炎症是公认的癌前病变，所以炎症既与癌症发病有关，也与癌症复发有关。抗炎可对抗癌产生贡献。 
β-咔啉是天然来源生物碱，β-咔啉-3-羧酸具有抗肿瘤活性。根据炎症既与癌症发病及癌症复发的相关关系，发明人提出一种新思路。这种思路的创造性在于1)在β-咔啉-3-羧酸的1位引入抗炎活性药效团5，5-二甲基-1，3-二氧六环，在3位引入氨基酸苄酯可增强β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤活性；2)这样的分子不仅可进一步增强β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤活性，而且可具有抗炎活性；3)这样的分子可形成纳米结构，从而增强抗肿瘤和抗炎双重活性。按照这种思路的核心创造性，发明人提出本发明。 
发明内容
本发明的第一个内容是提供14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉 -3-甲酰氨基酸苄酯。 
本发明的第二个内容是提供制备14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的方法，该方法包括以下步骤： 
1)1，1，3，3-四甲氧基丙烷在稀盐酸催化下与2，2-二甲基-1，3-丙二醇反应生成2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)； 
2)2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)与色氨酸甲酯进行Pictet-Splenger缩合生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)； 
3)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)被高锰酸钾氧化生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)； 
4)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)水解生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)； 
5)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)分别与14种氨基酸苄酯偶联得到14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。 
这些步骤可用图1概括。 
本发明的第三个内容是用MTT法评价14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯抑制A549，HL60，S180，SW480，HT-29五株肿瘤细胞增殖的活性。 
本发明的第四个内容是评价14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯抑制荷S180小鼠肿瘤生长的活性，并观察其对免疫指标的影响。 
本发明的第五个内容是评价以5g，j，k，l为代表的新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的抗炎活性。 
本发明的第六个内容是是测定以5l为代表的新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯与CT-DNA作用的光谱学变化特征(包括紫外光谱、荧光光谱、CD谱图)。 
本发明的第七个内容测定14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的纳米结构。 
附图说明
图1 1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的合成路线.i)HCl，CH2Cl2；ii)TFA，CH2Cl2；iii)KMnO4，(CH3)2O；iv)NaOH，CH3OH；v)HOBt，DCC，NMM， THF，DMF.5a中AA为Gly残基，5b中AA为L-Ala残基，5c中AA为L-Asp残基，5d中AA为L-Glu残基，5e中AA为L-Phe残基，5f中AA为L-Ile残基，5g中AA为L-Lys残基，5h中AA为L-Leu残基，5i中AA为L-Met残基，5j中AA为L-Ser残基，5k中AA为L-Thr残基，5l中AA为L-Val残基，5m中AA为L-Trp残基，5n中AA为L-Tyr残基。 
图2 5l与CT-DNA作用的紫外光谱变化。 
图3 5l与CT-DNA作用的荧光光谱变化。 
图4 5l与CT-DNA作用的CD谱图变化。 
图5 5a-n在1×10-8mol/mL浓度下的透射电镜照片。 
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。 
实施例1制备2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1) 
向400mL二氯甲烷中加入32.8g(0.2mol)1，1，3，3-四甲氧基丙烷，室温搅拌下，逐滴加入0.8mL浓盐酸，待搅拌均匀后，加入6.24g(0.05mol)2，2-二甲基-1，3-丙二醇，反应24h后补加6.24g(0.05mol)2，2-二甲基-1，3-丙二醇，继续反应24h后停止反应。加入Na2CO3搅拌10min后静置30min。过滤除去Na2CO3固体干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，然后在70℃温水浴下用水泵抽除未反应的1，1，3，3-四甲氧基丙烷，剩余液体置于冰浴条件下，过滤得18g(73％)标题化合物，为无色液体。ESI-MS(m/e)：205[M+H]+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝4.54(t，1H)，4.49(t，1H)，3.57(d，2H)，3.41(d，2H)，3.36(s，6H)，1.93-2.01(m，2H)，1.21(s，3H)，0.74(s，3H)。 
实施2制备3S-1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2) 
向100mL二氯甲烷中依次加5.07g(20mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐和4.48g(22mmol)2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环，然后缓慢加入5mL三氟乙酸，室温搅拌72h。加入2M NaOH调pH值至8，分离得到的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得0.78g(16％)标题物，为黄色固体，Rf＝0.25(氯仿∶甲醇＝25∶1)。ESI+-MS(m/e)：359[M+H]+。 
实施例3制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3) 
将1.79g(5mmol)3S-1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于100mL丙酮，加1.58g(10mmol)高锰酸钾，室温反应24h，TLC监测原料点消失。反应物过滤，滤液减压浓缩浓缩，得1.44g(81％)标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.25(氯仿∶甲醇＝25∶1)。ESI+-MS(m/e)：355[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.78(s，1H)，8.82(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.35(m，1H)，4.94(t，J＝4.5Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.46-3.48(m，2H)，3.64-3.74(m，4H)，1.17(s，3H)，0.72(s，3H)。 
实施例4制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4) 
向40ml甲醇中加1.44g(4mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯，冰盐浴搅拌下缓慢滴入2M氢氧化钠溶液调pH至12，TLC监测原料点消失。反应液调pH至中性并减压浓缩至干，残留物用二氯甲烷溶解，将不溶物滤除，滤液减压浓缩至干，得1.27g(92％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：339[M-H]-；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝12.08(s，1H)，8.79(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.32(m，1H)，5.14(t，J＝5.4Hz，1H)，3.61(m，6H)，1.15(s，3H)，0.69(s，3H)。 
实施例5制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰甘氨酸苄酯(5a) 
冰浴下向500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸中依次加入2mL DMF和20mL四氢呋喃，229mg(1.7mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)及343mg(1.7mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化30min得到活化液。384mg(1.7mmol)HCl·Gly-OBzl于5mL四氢呋喃，用N-甲基吗啉(NMM)调pH至中性并加到前面的活化液中，再用NMM调pH至8，室温反应8h后减压浓缩至干。残留物加50mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶的二环己基脲(DCU)，滤液依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)，饱和NaCl溶液(20mL×3)，5％KHSO4溶液，饱和NaCl溶液(20mL×3)，5％NaHCO3溶液(20mL×3)，饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗3遍，合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得208mg(28％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：508[M+H]+；Mp：137-138℃；  1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.47(s，1H)，8.84(s，1H)，8.66(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.32-7.38(m，6H)，5.27(s，2H)，4.92(t，J＝4.5Hz，1H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)，3.71(d，J＝11.1Hz，2H)，3.57(d，J＝4.5Hz，2H)，1.17(s，3H)，3.51(d，J＝11.1Hz，2H)，0.75(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.51， 165.78，141.37，140.36，139.03，136.79，136.47，128.89，128.52，128.52，128.45，128.45，128.37，122.56，121.73，120.42，113.05，112.76，101.37，76.64，76.64，66.30，41.73，30.24，30.24，23.34，21.88，19.01。 
实施例6制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯(5b) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和366mg(1.7mmol)HCl·Ala-OBzl得到228mg(31％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：502[M+H]+；Mp：115-117℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝11.90(s，1H)，8.81(d，J＝7.5Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.35(m，6H)，5.18(m，3H)，4.68(t，J＝4.5Hz，1H)，3.47-3.55(m，6H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16(s，3H)，0.67(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝173.09，165.21，140.69，139.21，139.16，137.26，135.64，129.40，128.86，128.61，128.52，128.31，128.08，122.37，122.15，120.58，113.67，111.89，101.85，77.42，77.29，66.99，48.29，42.21，30.93，22.70，21.79，14.13。 
实施例7制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰天冬氨酸双苄酯(5c) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和441mg(1.7mmol)HCl·Asp(OBzl)-OBzl得304mg(33％)标题化合物，为无色粉末。ESI+-MS(m/e)：636[M+H]+；Mp：85-86℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝11.90(s，1H)，9.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.31(m，12H)，5.05-5.18(m，6H)，3.35-3.55(m，6H)，3.18-3.21(m，2H)，1.15(s，3H)，0.65(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.12，170.99，165.16，141.36，140.33，138.65，136.83，136.25，128.95，128.82，128.82，128.82，128.82，128.47，128.47，128.31，128.31，128.31，128.31，127.07，126.86，122.62，121.73，120.49，113.27，112.77，101.32，76.70，76.70，66.82，66.34，49.25，39.17，36.48，30.2，23.32，21.87。 
实施例8制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰谷氨酸双苄酯(5d) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和465mg(1.7mmol)HCl·Glu(OBzl)-OBzl得226mg(24％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：650[M+H]+；Mp：56-57℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.51(s，1H)，8.81(s，1H)，8.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.35(m，6H)，5.24(s，2H)，5.08(s，2H)，5.01(m，1H)，4.92(t，J＝4.5Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.58(d，J＝4.5Hz，2H)，3.51(d，J＝11.1Hz，2H)，2.52(m，2H)，2.25(m，2H)，1.19(s，3H)，0.75(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.54，171.83，165.47，140.71，140.73，139.18，137.27，135.82，135.42，129.42，128.60，128.60，128.56，128.56，128.48，128.48，1128.36，128.36，128.18，128.18，128.18，128.18，127.64，126.97，122.32，122.13，120.62，113.80，111.90，101.77，77.01，67.19，66.40，65.39，51.82，30.56，30.11，27.95，27.95，23.07，21.75。 
实施例9制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰苯丙氨酸苄酯(5e) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和496mg(1.7mmol)HCl·Phe-OBzl得213mg(25％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：578[M+H]+；Mp：75-76℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.43(s，1H)，8.80(s，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.39(m，12H)，5.20(m，3H)，4.88(t，J＝4.5Hz，1H)，3.71(d，J＝11.1Hz，2H)，3.46-3.56(m，4H)，3.30(d，J＝6.3Hz，2H)，1.22(s，3H)，0.76(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.3，165.18，140.66，139.12，137.26，136.18，135.38，129.47，129.47，129.47，129.39，128.53，128.49，128.49，128.49，128.49，128.41，128.31，122.37，122.11，120.59，113.59，111.86，101.86，101.86，77.20，74.35，67.00，66.40，65.39，51.82，53.48，42.13，38.54，30.13，21.93，21.78。 
实施例10制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰异亮氨酸苄酯(5f) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-乙基)-β-咔啉-3-羧酸和438mg(1.7mmol)HCl·Ile-OBzl得205mg(26％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：544[M+H]+；Mp：98-99℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.48(s，1H)，8.82(s，1H)，8.70(d，J＝9Hz，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.37(m，6H)，5.24(q，J＝12.3Hz，2H)，4.93(m，2H)，3.72(d，J＝11.1Hz，2H)，3.58(d，J＝4.5Hz，4H)，3.52(d，J＝9.6Hz，2H)，2.09(m，1H)，1.58(m，1H)，1.37(m，1H)，1.23(s，3H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，J3H)，0.766(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.06，165.39，140.68，139.27，139.07，137.23，135.63，129.42，128.60，128.54，128.49， 128.41，128.26，122.37，122.12，120.56，113.70，111.87，101.86，77.22，66.79，56.78，42.26，38.31，30.15，29.28，28.27，25.25，23.11，21.79，15.71，11.59。 
实施例11制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰赖氨酸苄酯(5g) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和463mg(1.7mmol)HCl·Lys(Boc)-OBzl得80mg(10％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：559[M+H]+；Mp：122-123℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝1.97(s，1H)，8.787(d，J＝7.8Hz，1H)，8.710(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，2H)7.61(m，2H)，7.33(m，6H)，5.21(m，3H)，4.65-4.68(m，1H)，3.23-3.63(m，6H)，2.75-2.77(m，2H)，1.95-1.97(m，2H)，1.59(m，2H)，1.39(m，2H)，1.16(s，3H)，0.67(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.35，165.37，158.17，141.4，140.36，138.78，136.85，136.41，128.89，128.53，128.53，128.46，128.26，128.26，122.53，121.69，120.48，113.14，112.81，101.82，101.3276.71，76.71，66.59，52.48，39.47，39.13，31.21，30.21，27.05，23.23，22.81，22.50。 
实施例12制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰亮氨酸苄酯(5h) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和438mg(1.7mmol)HCl·Leu-OBzl得295mg(37％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：544[M+H]+；Mp：72-73℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.67(s，1H)，8.73(s，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，6H)，5.28(s，2H)，5.00(m，2H)，3.67-3.71(m，2H)，3.58(d，J＝4.5Hz，2H)，3.51(d，J＝11.8Hz，2H)，1.82(m，3H)，1.20(s，3H)，1.03(t，J＝6.0Hz，J＝6.0Hz，6H)，0.73(s，3H). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝173.14，165.44，140.70，139.10，137.18，135.67，129.34，128.56，128.48，128.48，128.25，128.12，128.12，122.30，122.03，120.51，113.62，111.93，101.83，77.51，77.39，66.90，53.05，51.05，42.00，36.23，30.13，25.00，23.08，22.96，22.04，21.77。 
实施例13制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰-L-蛋氨酸苄酯(5i) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和468mg(1.7mmol)HCl·Met-OBzl得140mg(17％)标题化合物，为无色粉 末。ESI-MS(m/e)：562[M+H]+；Mp：78-79℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.54(s，1H)，8.83(s，1H)，8.80(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.38(m，6H)，5.28(q，J＝12.3Hz，2H)，5.05(m，1H)，4.95(t，J＝9Hz，1H)，3.70-3.74(m，2H)，3.59(d，J＝4.5Hz，2H)，3.52(d，J＝3Hz，1H)，3.52(d，J＝1Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.13(m，1H)，2.89(s，3H)，2.67(m，1H)，2.41(m，1H)，1.19(s，3H)，0.76(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.87，165.80，140.69，139.42，135.04，135.04，129.37，128.75，128.75，128.67，128.43，128.43，122.26，122.10，120.71，113.84，111.94，101.80，101.72，77.20，77.20，67.70，53.03，51.35，50.95，40.82，30.14，26.05，23.08，21.76。 
实施例14制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰丝氨酸苄酯(5j) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和394mg(1.7mmol)HCl·Ser-OBzl得86mg(11％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：518[M+H]+；Mp：90-91℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.52(s，1H)，9.03(d，J＝7.5Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.37(m，6H)，5.31(s，2H)，4.99(m，1H)，4.93(t，J＝9Hz，1H)，4.16(m，2H)，3.71(d，J＝7.5Hz，11.1H)，3.57(d，J＝4.5Hz，2H)，3.51(d，J＝11.1Hz，2H)，3.00(s，1H)，1.18(s，3H)，0.740(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.37，165.39，140.72，139.30，137.31，135.34，135.34，129.41，128.64，128.64，128.42，128.10，128.10，122.30，122.13，120.67，113.86，111.90，101.73，101.73，77.19，77.19，67.40，64.13，55.59，42.08，30.11，23.505，21.74。 
实施例15制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰苏氨酸苄酯(5k) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和417mg(1.7mmol)HCl·Thr-OBzl得300mg(38％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：532[M+H]+；Mp：133-134℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.66(s，1H)，8.96(d，J＝7.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.33(m，6H)，4.94(q，J＝27Hz，2H)，4.94(m，2H)，4.53(m，1H)，3.68(d，J＝7.5Hz，11.1H)，3.53(d，J＝4.5Hz，2H)，3.48(d，J＝11.1Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.08(s，1H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，0.74(s，3H)，1.28(s，3H)，0.74(s，3H). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.99，165.63，140.70，139.26，137.33，135.45，135.45， 129.40，128.60，128.60，128.35，128.12，128.12，122.34，122.12，120.62，113.90，111.89，101.80，101.80，77.19，77.19，68.77，67.21，57.97，42.13，30.12，23.09，21.76，20.07。 
实施例16制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰缬氨酸苄酯(5l) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和414mg(1.7mmol)Val-OBzl得112mg(14％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：530[M+H]+；Mp：99-101℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.60(s，1H)，8.78(s，1H)，8.74(d，J＝9.1Hz，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.36(m，6H)，5.25(q，J＝34.2Hz，2H)，4.96(t，J＝9Hz，1H)，4.90(t，J＝14.4Hz，1H)，3.75(d，J＝11.1Hz，2H)，3.59(d，J＝4.5Hz，2H)，3.48(d，J＝11.1Hz，2H)，2.40(m，1H)，1.28(s，3H)，1.06(t，J＝12.9Hz，1H)，0.750(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.09，165.57，140.71，139.16，139.09，127.20，135.64，135.64，129.35，128.66，128.56，128.47，128.21，128.18，122.32，122.03，120.50，113.60，111.92，101.83，101.83，77.32，77.29，66.84，53.04，42.02，31.72，30.12，23.10，21.78，19.26，18.04。 
实施例17制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯(5m) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸和562mg(1.7mmol)HCl·Trp-OBzl得300mg(33％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：617[M+H]+；Mp：99-100℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.39(s，1H)，8.82(s，1H)，8.75(d，J＝7.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.32(m，6H)，7.22(t，J＝15.3Hz，1H)，7.08(t，J＝15.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.1Hz，1H)，5.29(m，1H)，5.14(s，2H)，4.81(t，J＝9.3Hz，1H)，3.70(d，J＝11.1Hz，2H)，3.41-3.54(m，6H)1.22(s，3H)，0.76(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.75，165.39，155.53，140.74，139.01，138.85，137.20，135.38，130.55，129.33，128.52，128.52，128.41，128.41，128.30，128.30，127.27，122.24，122.04，120.51，115.54，113.47，111.88，101.91，101.91，77.37，77.22，67.01，58.35，41.57，37.55，30.10，23.03，21.69。 
实施例18制备1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰酪氨酸苄酯(5n) 
按照实施例5的方法，从500mg(1.47mmol)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β- 咔啉-3-羧酸和523mg(1.7mmol)HCl·Tyr-OBzl得90mg(10％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：594[M+H]+；Mp：115-116℃； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.43(s，1H)，8.769(s，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.37(m，6H)，7.02(d，J＝7.8Hz，2H)，6.713(d，J＝8.4Hz，2H)，5.15(m，3H)，4.88(t，J＝4.5Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.72(d，J＝11.1Hz，2H)，3.50-3.53(m，4H)，3.22(d，J＝6Hz，2H)，1.27(s，3H)，0.74(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.75，165.39，155.53，140.74，139.01，138.85，137.20，135.38，130.55，129.33，128.52，128.52，128.41，128.41，128.30，128.30，127.27，122.24，122.04，120.51，115.54，113.47，111.88，101.91，101.91，77.37，77.22，67.01，58.35，41.57，37.55，30.10，23.03，21.69。 
实验例1评价5a-n抗肿瘤细胞增殖的活性 
5a-n均用含1％DMSO的PBS配制成所需浓度。肿瘤细胞株包括A549(人非小细胞肺癌细胞)；HT-29(人结肠癌细胞)；HL60(人早幼粒细胞白血病细胞)；S180(鼠肉瘤细胞)；SW480(人结肠癌细胞)。A549和S180细胞选用DMEM培养基，其他细胞选用RPMI-1640培养基。培养液中含10％灭火的胎牛血清和1×105U·L-1青霉素和100mg·L-1链霉素。 
将生长状态良好，处于对数生长期的A549，SW480，HT-29细胞按5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL。置于37℃，5％CO2培养箱中培养4小时待贴壁。细胞按预设的浓度梯度100μM，50μM，25μM，12.5μM和6.25μM加入经灭菌处理的5a-n溶液，每孔25μL，对照孔加入等体积的RPMI-1640，平行5孔。在37℃的5％CO2培养箱中培养48小时，每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于37℃的5％CO2培养箱中培养4小时。小心吸出上清液，每孔加入100μLDMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，平板振荡10分钟使沉淀全部溶解，于540nm酶标仪上测定OD值(吸光度)，波长为540nm。按照抑制率＝1-[(RPMI-1640组平均OD值-5a-n组平均OD值)/RPMI-1640组平均OD值]×100％计算抑制率。每个化合物重复3次，以抑制率对5a-n浓度作图，求出IC50值。 
将生长状态良好，处于对数生长期的S180(半贴壁细胞)，HL60细胞按照4×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL。细胞按预设的浓度梯度100μM，50μM，25μM，12.5μM和6.25μM加入经灭菌处理的5a-n，每孔25μL，对照孔加入等体积的RPMI-1640，平行5孔。在37℃的5％CO2培养箱中培养48小时，每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于37℃的5％CO2培养箱中培养4小时。离心3分钟(3000rpm/min)。 小心吸出上清液，每孔加入100μL DMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，平板振荡10分钟使沉淀全部溶解，于540nm酶标仪上测定OD值(吸光度)，波长540nm。按照抑制率＝1-[(RPMI-1640组平均OD值-5a-n组平均OD值)/RPMI-1640组平均OD值]×100％计算抑制率。每个化合物重复3次，以抑制率对5a-n浓度作图，求出IC50值。 
结果见表1。数据表明除5k外所有化合物抑制5株肿瘤细胞增殖的IC50都超过100μM。可见，5a-n没有细胞毒作用。 
表1 5a-n抗肿瘤细胞增殖的活性(IC50，μM) 
实验例2评价5a-n抑制肿瘤生长的活性 
测定前将本发明的化合物5a-n用0.5％羧甲基纤维素钠配制成浓度为1μmol/kg混悬液。阳性对照阿霉素配制成2μmol/kg生理盐水溶液。ICR雄性小鼠(清洁级，体重20+2g)随机分组，每组12只小鼠。无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/mL，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日1次口服5a-n的水溶 液，剂量为1μmol/kg，连续7天。空白组小鼠每日1次口服0.5％羧甲基纤维素钠水溶液，剂量为0.2mL/20g，连续7天。阳性对照组小鼠每日1次腹腔注射阿霉素，剂量为2μmol/kg，连续7天。第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重及抑制百分率表示，瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。数据列入表2。 
实验观察到，本发明的化合物在1μmol/kg剂量下都显示出不同程度的抗肿瘤活性，除5a，e，n外，其余化合物与空白组均有显著性差异，其中5g，j，l，m与阳性药阿霉素活性相当。 
表2.3’，5a-n对S180荷瘤小鼠的瘤重的影响 
注：n＝12；3’、5a-n：剂量1μmol/kg，口服；阿霉素：剂量为2μmol/kg，静脉注射；a)与空白组比较p＜0.01；b)与空白组比较p＜0.01，与ADM组比较p＞0.05，与3’比较p＜0.01；c)与空白组比较p＜0.01，与ADM组比较p＞0.05，与3’比较p＜0.05；d)与空白组比较p＜0.01，与ADM组比较p＞0.05，与3’比较p＞0.05。 
临床研究表明，多数抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时，会造成免疫系统损伤，因此脾指数作为衡量免疫指标的参数之一，是研究抗肿瘤药物毒性大小重要参考指标。本发明对化合物的脾指数影响进行分析，除化合物5b，l，n与空白组比较存在差异(p＜0.05)外，其余化合物的脾指数与空白组比较均没有显著性差异(p＜＞0.05)。而阳性对照药阿霉素与空白组比较存在显著性差异(p＜＜0.01)。由此可见，本发明的化合物与阿霉素比较，毒性较小。 
表3.3’，5a-n对S180荷瘤小鼠各脏器指标的影响结果
实验例3不同剂量的5j，l抑制肿瘤生长的活性 
按照实验例2的方法，选取抗肿瘤活性好的5j，l考察4μmol/kg，1μmol/kg和0.25μmol/kg三个剂量下的抗肿瘤活性，结果见表3。数据表明化合物5j，l在体内随着剂量的减小，抗肿瘤活性也逐渐降低，说明5j，l的抗肿瘤作用是剂量依赖性的。 
表4 5j，l对荷S180小鼠肿瘤重量影响的量效关系
注：a)与空白组比较p＜0.01，与0.25μmol/kg剂量组比较p＜0.05；b)与空白组比较p＜0.01，与0.25μmol/kg剂量组比较p＜0.01； 
实验例4化合物5g，j，l，m体内抗炎活性评价 
5g，j，l，m用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液，口服剂量为1μmol/kg。阳性对照阿司匹林用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液，口服剂量为200mg/kg。ICR雄性小鼠(清洁级，体重20+2g)随机分组，每组12只小鼠。使用前室温下适应1天。实验开始时，分组灌胃给药，给药30min后，往小鼠右耳前后均匀涂抹40μl二甲苯，1小时后将小鼠颈椎断颈处死，沿耳廓基线剪下两耳，在对称处用7mm的打孔器打孔，取左右耳片，分别称重。计算肿胀度和肿胀抑制率。抗炎疗效以肿胀度抑制率表示，计算如下：，肿胀度＝右耳片重-左耳片重，肿胀抑制率％＝(空白组肿胀度-给药组肿胀度)/空白组肿胀度×100％ 
表5 5g，j，l，m对小鼠耳廓肿胀度的影响
注：n＝12，口服；阿司匹林剂量：200mg/kg；5g，j，l，m：1μmol/kg；a)与空白组比较p＜0.01 
实验例55l与DNA的作用机制研究 
取1ml浓度为1.76×10-4mol/L的CT-DNA测定其紫外光谱；之后逐次加入20μL浓度为2.0×10-3mol/L的化合物5l溶液(体积变化忽略不计，DNA浓度认为保持恒定)，每次待作用5min后再测定混合液的紫外光谱，考察CT-DNA与5l结合前后紫外光谱的变化。见图2。由图可以看出：DNA与5l作用以后的吸收峰增高产生增色效应，且峰形峰位发生了改变。紫外光谱的变化说明5l与DNA之间可能存在相互作用。 
取1mL浓度为2×10-5mol/L的5l溶液测定其荧光光谱；之后逐次加入浓度为1.76×10-4mol/L的CT-DNA溶液(体积变化忽略不计，5l浓度认为保持恒定)，每次待作用5min后再测定混合物的荧光光谱。见图3。(荧光发射和激发狭缝分别为5nm，5nm，固定激发波长271nm，扫描速度为1500nm/min。)由图可以看出，随着CT-DNA的加入，5l产生荧光猝灭，峰形和峰位基本保持不变。荧光光谱的变化也可以说明5l与DNA之间存在相互作用。 
配制5l和DNA的混合液，其终浓度分别为2.0×10-4mol·L-1和1.76×10-4mol·L-1；配制浓度为1.76×10-4mol·L-1的CT-DNA液，于室温下，分别测定两种溶液的圆二色散光谱。见图4。由图可以看出，5l与DNA作用后，DNA的CD光谱正、负峰的摩尔椭圆度θ值减小，振幅减弱；且正峰红移；负峰蓝移。由此可以进一步推断5l与DNA之间存在相互作用。 
实验例5测定5a-n的透射电镜照片 
以无水乙醇为溶剂，将化合物5a-n配制成浓度为10-8(血药浓度值)mol/mL的溶液，用盐酸PBS溶液调pH至5.4，在透射电镜点样专用的铜网上点样，将点样后的铜网于37℃烘干，使用透射电镜(TEM，JEM-1230，JEOL)观察化合物的纳米形态。得到的照片见图5。结果表明，5a-n均可形成纳米球状结构，直径分布在20-300nm范围。 

Claims (8)

1.通式I的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(式中AA为Gly，L-Ala，L-Asp，L-Glu，L-Phe，L-Ile，L-Lys，L-Leu，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Val，L-Trp，L-Tyr残基)。 
。
2.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(式中AA为Gly，L-Ala，L-Asp，L-Glu，L-Phe，L-Ile，L-Lys，L-Leu，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Val，L-Trp，L-Tyr残基)的制备方法，该方法包括以下步骤： 
1)1，1，3，3-四甲氧基丙烷在稀盐酸催化下与2，2-二甲基-1，3-丙二醇反应生成2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)； 
2)2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)与色氨酸甲酯进行Pictet-Splenger缩合生成3S-1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)； 
3)3S-1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)被高锰酸钾氧化生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)； 
4)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)水解生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)； 
5)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)分别与14种氨基酸苄酯偶联得到14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。 
3.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的纳米结构。 
4.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯对A549，HL60，S180，SW480和HT-29五株肿瘤细胞增殖的抑制活性。 
5.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯对荷S180小鼠的肿瘤生长的抑制作用。 
6.权利要求1的4种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸 苄酯的抗炎作用。 
7.权利要求1的1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰缬氨基酸苄酯(5l)与CT-DNA作用的光谱学变化特征。 
8.权利要求1的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯作为抗肿瘤药物的应用。 
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