CN105218637A - Lpniskp修饰的吲哚喹嗪，其制备，纳米结构，活性和应用 - Google Patents
Lpniskp修饰的吲哚喹嗪，其制备，纳米结构，活性和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了下面结构的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro。公开了它的制备方法，公开了它的纳米结构，公开了它的抗肿瘤作用，公开了它抗肿瘤细胞粘附侵袭和迁移的作用，阐明了它在医学中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro。涉及它的制备方法，涉及它的纳米结构，涉及它的体内外抗肿瘤作用，涉及它抗肿瘤细胞粘附侵袭和迁移的作用。因而本发明涉及它在制备抗肿瘤药物，制备抗肿瘤细胞粘附侵袭和迁移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
恶性肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外，恶性肿瘤并发的炎症、血栓和转移进一步恶化患者的预后。例如，超过90％以上的恶性肿瘤患者都是死于肿瘤转移。肿瘤转移依赖于4个因素：1)肿瘤细胞表面形成微血栓，逃避巨噬细胞吞噬，通过血液循环迁移到远端；2)迁移到远端的肿瘤细胞粘附到血管壁；3)细胞粘附到血管壁的肿瘤细胞通过侵袭出血管而进入正常组织。
由于现有抗肿瘤药物不具备抗转移作用，所以疗效不理想。发明同时具有抗肿瘤、抗炎症、抗血栓和抗肿瘤转移作用的药物是临床的迫切需求。
RGD四肽，即RGDS，RGDF和RGDV是整合素αVβ3的阻断剂，具有抗血栓和抗细胞粘附活性。Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro则具备抗肿瘤细胞迁移作用。申请人曾经把RGD四肽与雌激素偶联，制备没有凝血副作用的抗骨质疏松剂。申请人曾经把RGD四肽与四氢-β-咔啉-3-羧酸偶联制备高效的抗血栓剂。申请人也曾经用氨基酸修饰四氢-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸及1-位取代的β-咔啉-3-羧酸，包括1-位取代的四氢-β-咔啉-3-羧酸或1-位取代的β-咔啉-3-羧酸制备高效的抗血栓剂或抗肿瘤剂。下面是发明人创造的结构类型的代表。尽管发明人付出了大量研究精力，筛选了数百种化合物，一直没有得到同时具有抗肿瘤和抗肿瘤转移作用的化合物。
发明人在分析数百种化合物的结构及活性变化的基础上，认识到将Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro与(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸偶联，形成的化合物会同时具有抗肿瘤和抗肿瘤转移作用。基于这个认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下面结构的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro。
本发明的第二个内容是提供(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的制备方法，该方法包括：
(1)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；
(2)在三氟乙酸的存在下，在二氯甲烷中1，1，3，3-四甲氧基丙烷和L-色氨酸苄酯缩合为(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(3)在三乙胺的存在下，在丙酮中双乙烯酮和(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯缩合为(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(4)在盐酸水溶液(2M)的存在下，在丙酮中(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯氧化环合为(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸酯；
(5)冰浴下在NaOH的水溶液(2M)和甲醇中，(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸酯转化为(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸；
(6)采用逐步缩合法，在N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基苯骈三氮唑的存在下，在干燥四氢呋喃中反应，得到全保护多肽序列Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl；
(7)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)中，全保护多肽序列Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl脱除Boc得Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl；
(8)在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基苯骈三氮唑存在下，在无水N，N-二甲基甲酰胺中(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸和Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl缩合为(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl；
(9)冰浴下在NaOH的水溶液(2M)和甲醇中，(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl转化为(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro。
本发明的第三个内容是测定(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的纳米结构。
本发明的第四个内容是评价(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。
本发明的第五个内容是评价(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。
本发明的第六个内容是评价(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro体外抑制肿瘤细胞粘附侵袭和迁移的作用。
附图说明
图1.发明人创造的抗血栓或抗肿瘤活性化合物的结构类型代表，式中AA为L-氨基酸或甘氨酸。
图2.(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Lys-Glu的合成路线.(i)多聚磷酸，苯甲醇，80℃；(ii)1，1，3，3-四甲氧基丙烷，三氟乙酸，二氯甲烷；(iii)双乙烯酮，三乙胺，丙酮；(iv)盐酸水溶液(2M)，丙酮；(v)NaOH水溶液(2M)，甲醇，0℃；(vi)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N-羟基苯骈三氮唑，二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺；(vii)NaOH水溶液(2M)，甲醇，0℃；(viii)N-羟基苯骈三氮唑，N，N-二环己基碳二亚胺，N-甲基吗啉，四氢呋喃；(ix)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)，0℃；(x)H2，Pd/C，甲醇。
图3.化合物7在纯水溶液中1×10-8M浓度下的透射电镜照片。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备L-色氨酸苄酯磷酸盐(1)
将20.4g(100mmol)L-色氨酸、120mmol苯甲醇和120mmol多聚磷酸依次加入500ml茄瓶中，瓶口安装冷凝管，置于油浴中加热至80℃，反应72小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。将反应液冷却至室温，加入30ml无水乙醚，析出白色固体，搅拌2小时，反应液减压过滤，得白色固体，用无水乙醚磨洗3次，得35.4g(90.4％)目标化合物，为白色固体。ESI-MS(m/e)：393.1[M+H]+。
实施例2制备(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)
将250mlCH2Cl2加入500ml茄瓶中，冰浴下依次加入15ml1，1，3，3-四甲氧基丙烷和14ml三氟乙酸，搅拌0.5小时，加入20.0g(68mmol)L-色氨酸苄酯，室温搅拌120小时，反应结束。冰浴搅拌下向反应液中缓慢加入饱和Na2CO3水溶液，剧烈搅拌，至水层pH为7，分离二氯甲烷层，二氯甲烷层用5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液萃洗3次，二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥，减压过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶丙酮＝3∶1)，得9.38g(35％)目标化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：395.2[M+H]+。
实施例3制备(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(3)
将9.38g(23.8mmol)(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯溶于200ml丙酮，冰浴搅拌下加入2.89ml双乙烯酮和1.81ml三乙胺，室温搅拌18小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。冰浴搅拌下加入10ml蒸馏水，搅拌1小时，减压浓缩除去丙酮，残留物用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，依次用5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液萃洗3次，二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥，减压过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶丙酮＝4∶1)，得8.88g(78％)目标化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：479.2[M+H]+。
实施例4制备(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸酯(4)
将8.88g(18.6mmol)(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯溶于200ml丙酮，冰浴搅拌下加入2.83ml盐酸水溶液(2M)，室温搅拌24小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。冰浴搅拌下缓慢滴加饱和NaHCO3水溶液调节pH至7，减压浓缩除去丙酮，残留物用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液、5％KHSO4水溶液、饱和NaCl水溶液、5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液各萃洗3次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶丙酮＝4∶1)，得3.98g(52％)目标化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：413.1[M+H]+。
实施例5制备(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸(5)
将3.98g(9.66mmol)(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸酯溶于100ml甲醇，冰浴搅拌下缓慢滴加NaOH水溶液(2M)调节pH至12，冰浴搅拌96小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调节pH至7，减压浓缩除去甲醇，残留物加5ml蒸馏水稀释，冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调节pH至3，析出黄色固体，减压过滤，蒸馏水冲洗滤饼，晾干得2.43g(78％)目标化合物，为黄色固体。
Mp：205.3-207.1℃；(c＝0.10，CH3OH)；IR(KBr)：3319，3061，2291，2927，2586，1743，1656，1587，1546，1496，1438，1425，1363，1330，1284，1236，1201，1145，1111，1029，972，852，781，746，624，567cm-1；ESI-MS(m/e)：323.1[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.92(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝10.0Hz，1H)，7.28(t，J＝6.0Hz，1H)，7.09(t，J＝6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝6.0Hz，1H)，3.32(dd，J1＝9.5Hz，J2＝24.5Hz，2H)，2.55(s，3H).HPLC：检测波长254nm，4.6×250mmC18色谱柱，流动相CH3OH∶H2O＝3∶2，流速：0.6mL/min，纯度95.8％。
实施例6制备HCl.Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl
1)制备Boc-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl
将5.54g(11.83mmol)Boc-Lys(Fmoc)溶于干燥四氢呋喃，冰浴搅拌下依次加入1.92g(14.20mmol)N-羟基苯骈三氮唑和干燥四氢呋喃溶解的2.93g(14.20mmol)N，N-二环己基碳二亚胺，搅拌0.5小时，得到反应液。将3.00g(12.42mmol)HCl.Pro-OBzl溶于干燥四氢呋喃，用N-甲基吗啉调节pH至8，加入刚刚得到的反应液中，用N-甲基吗啉调节pH至9，室温搅拌6小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。反应液减压过滤，滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液、5％KHSO4水溶液、饱和NaCl水溶液、5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液各萃洗3次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得6.70g(86.4％)目标化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：656.6[M+H]+。
2)制备HCl.Lys(Fmoc)-Pro-OBzl
将6.70g(10.22mmol)Boc-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl置于250ml茄瓶中，冰浴搅拌下加入100ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)，瓶口加干燥管，冰浴搅拌1小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。减压抽干反应液，加少量干燥乙酸乙酯，再抽干，重复3次；加少量无水乙醚，减压抽干，重复3次，得5.72g(94.6％)目标化合物，为白色固体。ESI-MS(m/e)：556.6[M+H]+。
3)制备Boc-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl
按Boc-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由2.00g(9.76mmol)Boc-Ser、5.50g(9.29mmol)HCl.Lys(Fmoc)-Pro-OBzl、1.50g(11.15mmol)N-羟基苯骈三氮唑和2.30g(11.15mmol)N，N-二环己基碳二亚胺反应，经硅胶柱层析纯化(石油醚∶丙酮＝1.5∶1)，得5.63g(81.6％)目标化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：743.5[M+H]+。
4)制备HCl.Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl
按HCl.Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由5.37g(7.23mmol)Boc-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl和70ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)反应，得4.83g(98.3％)目标化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：643.5[M+H]+。
5)制备Boc-Asn-Ile-OBzl
按Boc-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由6.21g(26.76mmol)Boc-Asn、10.94g(27.83mmol)Tos.Ile-OBzl、4.34g(32.11mmol)N-羟基苯骈三氮唑和6.61g(32.11mmol)N，N-二环己基碳二亚胺反应，经乙醚磨洗得10.99g(94.4％)目标化合物，为白色固体。ESI-MS(m/e)：436.2[M+H]+。
6)制备HCl·Asn-Ile-OBzl
按HCl.Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由5.07g(11.64mmol)Boc-Asn-Ile-OBzl和120ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)得4.12g(95.2％)目标化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：336.1[M+H]+。
7)制备Boc-Pro-Asn-Ile-OBzl
按Boc-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由2.63g(12.23mmol)Boc-Pro、4.33g(11.64mmol)HCl.Asn-Ile-OBzl、1.89g(13.97mmol)N-羟基苯骈三氮唑和2.88g(13.97mmol)N，N-二环己基碳二亚胺反应，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得5.71g(92.2％)目标化合物，为白色固体。ESI-MS(m/e)：533.1[M+H]+。
8)制备HCl.Pro-Asn-Ile-OBzl
按HCl.Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由5.40g(9.56mmol)Boc-Pro-Asn-Ile-OBzl和100ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)得4.57g(96.2％)目标化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：433.1[M+H]+。
9)制备Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl
按Boc-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由2.32g(10.03mmol)Boc-Leu、4.48g(9.56mmol)HCl.Pro-Asn-Ile-OBzl、1.55g(11.47mmol)N-羟基苯骈三氮唑和2.36g(11.47mmol)N，N-二环己基碳二亚胺反应，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得5.48g(89.0％)目标化合物，为白色固体。ESI-MS(m/e)：646.2[M+H]+。
10)制备Boc-Leu-Pro-Asn-Ile
将3.64g(5.64mmol)Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl溶于甲醇，加入0.73g(20％)Pd/C，减压抽出反应体系内的空气，通入氢气，室温搅拌5小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。减压过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩至干，得3.06g(97.6％)目标化合物，为白色固体。ESI-MS(m/e)：556.2[M+H]+。
11)制备Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl
按Boc-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由3.00g(5.41mmol)Boc-Leu-Pro-Asn-Ile、3.75g(5.52mmol)HCl.Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl、0.88g(6.49mmol)N-羟基苯骈三氮唑和1.34g(6.49mmol)N，N-二环己基碳二亚胺反应，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)，得5.06g(79.3％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：1180.5[M+H]+。
12)制备HCl.Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl
按HCl.Lys(Fmoc)-Pro-OBzl的制备方法，由2.40g(2.03mmol)Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl和20ml氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)得2.16g(95.1％)目标化合物，为白色固体。ESI-MS(m/e)：1080.5[M+H]+。
实施例7制备(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl(6)
将0.322g(1.00mmol)(S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸溶于3ml无水N，N-二甲基甲酰胺，冰浴搅拌下加入0.162g(1.20mmo1)N-羟基苯骈三氮唑，将0.273g(1.20mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐溶于3ml二氯甲烷，滴加N-甲基吗啉调节pH至7，加至上述反应液中，搅拌0.5小时得到反应液，将1.172g(1.05mmol)HCl.Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl溶于5ml二氯甲烷，冰浴搅拌下滴加N-甲基吗啉调节pH至8，加入刚刚得到的反应液中，缓慢滴加N-甲基吗啉调节pH至9，室温搅拌20小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。冰浴搅拌下加入20ml饱和NaCl水溶液，反应液用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液、5％KHSO4水溶液、饱和NaCl水溶液、5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液各萃洗3次，二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥，减压过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得0.451g(32.6％)目标化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：1384.6[M+H]+。
实施例8制备(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro(7)
将0.350g(0.25mmol)(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl溶于10ml甲醇，冰浴搅拌下滴加NaOH水溶液(2M)调节pH至12，冰浴搅拌10小时，TLC显示原料完全消失，反应结束。冰浴搅拌下滴加饱和KHSO4水溶液调节pH至7，减压浓缩除去甲醇，残留物加5ml蒸馏水，冰浴搅拌下滴加稀氨水调节pH至9，经C18柱层析纯化(甲醇∶水＝7∶1)，得0.087g(32.0％)目标化合物，为黄色固体。Mp：231.5-233.8℃；(c＝0.10，CH3OH)；IR(KBr)：3408，3379，3350，3323，3074，3045，2962，2877，1666，1639，1544，1444，1327，1273，1242，1205，1172，1097，1033，871，838，765cm-1；ESI-MS(m/e)：1072.5[M+H]-；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.92(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝10.0Hz，1H)，7.28(t，J＝6.0Hz，1H)，7.09(t，J＝6.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.97(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55(d，J＝7.0Hz，1H)，4.45(m，3H)，4.34(dd，J1＝3.5Hz，J2＝13.0Hz，1H)，4.27(d，J＝7.0Hz，2H)，4.18(m，3H)，4.10(d，J＝7.5Hz，1H)，4.04(t，J＝3.0Hz，1H)，3.64(d，J＝2.5Hz，1H)，3.57(d，J＝17.0Hz，1H)，3.53(d，J＝2.5Hz，1H)，3.35(d，J＝5.0Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.96(d，J＝6.0Hz，1H)，2.89(d，J＝6.0Hz，2H)，2.53(s，4H)，2.37(s，1H)，2.15(m，1H)，1.94(s，3H)，1.88(t，J＝7.0Hz，2H)，1.81(s，2H)，1.71(s，1H)，1.58(m，5H)，1.43(t，J＝4.0Hz，3H)，1.32(t，J＝6.5Hz，3H)，1.23(m，4H)，1.06(s，2H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.77(m，10H).HPLC：检测波长254nm，4.6×250mmC18色谱柱，流动相CH3OH∶H2O＝8.5∶1.5，流速：0.6mL/min，纯度96.3％。
实验例1测定化合物血药浓度下的透射电镜照片
将化合物7按照1×10-8M的浓度配置纯水溶液，均匀的铺在铜网上，在透射电镜(TEM，JEM-1230，JEOL)下观察化合物的自组装性质。得到的照片如图2。结果表明，化合物7在水中可形成纳米颗粒，直径为44-222nm。
实验例2测定化合物7对肿瘤细胞的细胞毒作用
1)本发明的化合物7用含0.1％DMSO的培养基配制成所需浓度。
2)实验用的肿瘤细胞为HL60(人白血病细胞)，A549(人肺癌细胞)，HeLa(人宫颈癌细胞)，HCT-8(人结肠癌细胞)，MCF-7(人乳腺癌细胞)，SH-sy5y(人神经母细胞瘤细胞)，Haca-T(人永生化表皮细胞)和S180(小鼠腹水瘤细胞)。
3)实验方法HL60、A549、HeLa、HCT-8、MCF-7、S180细胞选用RPMI-1640培养基；SH-sy5y、Haca-T选用DMEM培养基。培养基中均含10％经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。
贴壁细胞A549、HeLa、HCT-8、MCF-7、SH-sy5y、Haca-T和半贴壁细胞S180的培养：分别将生长状态良好、处于对数生长期的细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时，然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物7与含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液，每孔25μL，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时。小心除去上清液后每孔加入100μL的二甲基亚砜，振荡约15分钟溶解紫色残留物(甲瓒)，立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值，波长为570nm。
悬浮细胞HL60的培养：将生长状态良好、处于对数生长期的细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物7与含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液，每孔25μL，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养48小时。每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时。3000转离心15分钟，小心吸出上清液，每孔加入100μL的二甲基亚砜溶解紫色残留物(甲瓒)，立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值，波长为570nm。
按下式求出各个浓度下化合物5抑制肿瘤细胞增殖的活性：
细胞增殖(％)＝(化合物7组平均O.D.值/对照组平均O.D.值)×100％，实验重复3次，以细胞增殖对药物浓度作图，按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)值。
4)结果见表1-2。结果表明，化合物7对HL60，A549，HeLa，HCT-8，MCF-7，SH-sy5y，Haca-T和S180等8株肿瘤细胞无明显细胞毒作用。
表1.化合物7对HL60、A549、HeLa和HCT-8细胞增殖的影响(IC50，均值±SDμM)
n＝15
表2.化合物7对MCF-7、SH-sy5y、Haca-T和S180细胞增殖的影响(IC50，均值±SDμM)
n＝15
实验例3评价化合物7的体内抗肿瘤活性
1)本发明的化合物7含吐温80的生理盐水溶解，阿霉素和阿糖胞苷用生理盐水溶解作为阳性对照，含吐温80的生理盐水作为阴性对照；
2)化合物7和含吐温80的生理盐水均灌胃给药，化合物7的给药剂量为0.1μmol/kg，含吐温80的生理盐水的给药剂量为0.2mL/20g，连续给药10天，共给药10次；阿霉素腹腔给药，给药剂量为2μmol/kg，连续给药10天，共给药10次；阿糖胞苷腹腔给药，给药剂量为8.2μmol/kg，连续给药10天，共给药10次。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级)，体重20±2g，每组15只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤，购自北京大学医学部动物实验中心，自行传代维持。
5)动物模型与治疗无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1∶2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞，并按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL
细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成2.0×107个/mL的细胞悬液，于鼠腋皮下接种，0.2mL/只，制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日口服化合物7，剂量为0.1μmol/kg。空白组小鼠每日口服0.2mL含吐温80的生理盐水。阳性对照组小鼠每日腹腔注射阿霉素和阿糖胞苷，剂量为2μmol/kg和8.2μmol/kg。实验进行至第11天，称小鼠体重，乙醚麻醉，脱颈椎处死小鼠，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，按如下公式计算抑瘤率：抑瘤率％＝(阴性对照组平均瘤重-化合物7组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％。实验数据采用t检验和方差分析，瘤重以表示。结果见表3。由表3可以看出，在0.1μmol/kg的口服剂量下，化合物7治疗组小鼠的瘤重与生理盐水组相比具显著性差异，与阿糖胞苷组相比没有显著性差异。可见，化合物7的有效剂量比阿糖胞苷低82倍。
表3.化合物7的体内抗肿瘤活性
n＝15；a)与生理盐水组相比P＜0.01，与阿糖胞苷组相比P＞0.05.
实验例4评价化合物5和7的体外抗肿瘤细胞粘附活性
1)化合物5和7用含0.1％DMSO的DMEM培养基配制成浓度为100μM的溶液。
2)细胞为HCCLM3(高转移人肝癌细胞)。
3)Fn(人纤维连接蛋白)。
4)实验方法
用PBS将Fn配制成浓度为100μg/mL的溶液，按100μL/孔加入96孔培养板中，将培养板置于4℃冰箱过夜。次日，吸除未包被Fn溶液，用PBS洗1次，每孔加入含2％FBS的PBS溶液30μL封板，在37℃和5％C02的培养箱中孵育3小时，弃去各孔溶液。将生长状态良好、处于对数生长期的HCCLM3细胞以5×104个/mL的密度接种于包被Fn的96孔板中，每孔100μL，同时加入25μL化合物5或7的溶液，使其终浓度为20μM，在37℃和5％CO2培养箱中培养2小时，用PBS洗去未粘附的细胞，弃去PBS后每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃和5％CO2培养箱中孵育4个小时，小心除去上清液后每孔加入100μLDMSO，振荡约10min溶解沉淀，立即于酶标仪570nm波长下检测O.D.(吸光度)值。粘附抑制率的计算公式如下：粘附抑制率(％)＝[1-(化合物7组细胞的OD值/空白组细胞的OD值)]×100％；实验数据统计均采用t检验和方差分析，粘附抑制率以均值±SD表示。
5)结果见表4。由表4可以看出，化合物7在20nM浓度下明显抑制HCCLM3细胞与Fn粘附，粘附抑制率为50.88％。与发明人公开的Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro在抑制SACC-LM细胞与ECM及血小板粘附的有效浓度为1μM相比，化合物7的有效浓度降低了50倍。
表4.化合物7的体外抗肿瘤细胞粘附活性
n＝15；a)与化合物5组比P＜0.01.
实验例5评价化合物5和7的体外抗肿瘤细胞侵袭活性
1)化合物5和7用含0.1％DMSO的DMEM培养基配制成浓度为100μM的溶液。
2)细胞为HCCLM3(高转移人肝癌细胞)。
3)基质胶为matrigel。
4)实验方法
将冻存于-20℃冰箱的基质胶matrigel4℃过夜，变成液态；取720μL无血清DMEM培养基，加入180μLMatrigel，混匀，加入至Transwell小室的聚碳酸酯膜上室，100μL/个，放入37℃和5％CO2培养箱中孵育5h。吸除小室中残留液体，每孔加入50μLDMEM培养基，37℃和5％CO2培养箱中孵育30min。
HCCLM3细胞消化之后，用无血清DMEM培养基洗3次，计数，配成细胞悬液，密度为5×105个/mL。每孔加入100μL细胞悬液，同时加入25μL同时加入25μL化合物5或7的溶液，使其终浓度为20μM。空白对照加25μL含0.1％DMSO的DMEM培养基配制的溶液。下室加入600μL无血清DMEM培养基，在37℃和5％CO2培养箱中培养48小时。
弃去上室培养液，用磷酸缓冲液清洗3次，弃去磷酸缓冲液。另取一96孔板，每孔加入150μL预热的细胞消化液，将上室置于其上，37℃和5％CO2培养箱中培养30分钟，期间轻轻前后震摇几次，确保细胞完全脱离，将其与下室对应孔内细胞混合。将Lysis/Dye染液加入上述含有细胞的96孔板中，每孔50μL，室温避光静置15分钟。每孔吸取150μL至荧光专用96孔板中，用酶标仪于480/520nm波长上读取0.D.值，并按如下公式计算药物对细胞的侵袭抑制率：
侵袭抑制率＝[空白对照组O.D.值-给药组O.D.值]/空白对照组O.D.值×100％。
实验数据统计均采用t检验和方差分析，侵袭抑制率以均值±SD表示。
5)结果见表5。可以看出，化合物7在20nM浓度下可抑制HCCLM3细胞对ECM的侵袭，抑制率为50.25％。与发明人公开的与发明人公开的Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro在抑制SACC-LM细胞侵袭的有效浓度为1μM相比，化合物7的有效浓度降低了50倍。
表5.化合物7的体外抗肿瘤细胞侵袭活性
n＝15；a)与化合物5组比P＜0.01.
实验例6评价化合物5和7的体外抗肿瘤细胞迁移活性
1)化合物5和7用含0.1％DMSO的DMEM培养基配制成浓度为100μM的溶液。
2)细胞为HCCLM3(高转移人肝癌细胞)。
3)实验方法
HCCLM3细胞消化之后，用无血清DMEM培养基洗3次，计数，配成细胞悬液，密度为2×106个/mL。每孔加入100μL细胞悬液，同时加入25μL同时加入25μL化合物5或7的溶液，使其终浓度为20μM。空白对照加25μL含0.1％DMSO的DMEM培养基配制的溶液。下室加入600μL无血清DMEM培养基，在37℃和5％CO2培养箱中培养6小时。
用棉签擦去基质胶和上室内的细胞之后，用4％的多聚甲醛固定细胞30min。吸除固定液，用PBS洗3次，用0.1％的结晶紫染液染色30min。吸除染色液，用PBS洗3次。
在每个小室选取9个大致相同的视野观察，拍照，计数。实验数据统计均采用t检验和方差分析，侵袭的细胞数以均值±SD表示。
4)结果见表6。可以看出，化合物7在20nM浓度下可抑制HCCLM3细胞迁移，抑制率为45.59％。与发明人公开的Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro在抑制SACC-LM细胞迁移的有效浓度为1μM相比，化合物7的有效浓度降低了50倍。
表6.化合物7的体外抗肿瘤细胞迁移活性
n＝15；a)与化合物5组比P＜0.01。
Claims (5)
1.下面结构的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro。
2.权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的制备方法，该方法由以下步骤构成：
(1)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；
(2)在三氟乙酸的存在下，在二氯甲烷中1，1，3，3-四甲氧基丙烷和L-色氨酸苄酯缩合为(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(3)在三乙胺的存在下，在丙酮中双乙烯酮和(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯缩合为(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(4)在盐酸水溶液(2M)的存在下，在丙酮中(3S)-1-(2，2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯氧化环合为(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸酯；
(5)冰浴下在NaOH的水溶液(2M)和甲醇中，(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸酯转化为(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸；
(6)采用逐步缩合法，在N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基苯骈三氮唑的存在下，在干燥四氢呋喃中反应，得到全保护多肽序列Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl；
(7)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)中，全保护多肽序列Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl脱除Boc得Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl；
(8)在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基苯骈三氮唑存在下，在无水N，N-二甲基甲酰胺中(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-羧酸和Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl缩合为(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl；
(9)冰浴下在NaOH的水溶液(2M)和甲醇中，(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Fmoc)-Pro-OBzl转化为(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro。
3.权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的纳米结构。
4.权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4，6，7，12-四氢吲哚[2，3-a]喹嗪-6-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro在制备抗肿瘤细胞粘附侵袭和迁移药物中的应用。
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| 彭师奇: "6-取代吲哚喹嗪酮的1H NMR", 《波谱学杂志》 * |
| 彭师奇: "6-氨基酸取代吲哚喹嗪酮的1H NMR", 《波谱学杂志》 * |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107488214B (zh) * | 2016-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 华法林-4-o-乙酰-lpniskp其合成,活性和应用 |
| CN107488214A (zh) * | 2016-06-13 | 2017-12-19 | 首都医科大学 | 华法林‑4‑o‑乙酰‑lpniskp其合成,活性和应用 |
| CN108976159B (zh) * | 2017-05-30 | 2020-07-28 | 首都医科大学 | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN108976159A (zh) * | 2017-05-30 | 2018-12-11 | 首都医科大学 | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081802B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109081801A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081803A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 极性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
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| CN109111390A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 首都医科大学 | Met修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
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| CN109942662A (zh) * | 2017-12-20 | 2019-06-28 | 首都医科大学 | Nω-Asp-Nα-(17β-雌二醇-3-乙酰基)-Lys,其制备,活性和应用 |
| CN109942662B (zh) * | 2017-12-20 | 2020-07-28 | 首都医科大学 | Nω-Asp-Nα-(17β-雌二醇-3-乙酰基)-Lys,其制备,活性和应用 |
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