CN103450340A - 杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，其合成，抗肿瘤作用和应用 - Google Patents

杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，其合成，抗肿瘤作用和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式I杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基，异喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，公开了它们的制备方法，公开了它们体外抗肿瘤细胞增殖活性，进一步公开了它们抑制荷S180瘤小鼠体内瘤体增重的活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。RCO-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro I。

Description

杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽,其合成,抗肿瘤作用和应用
技术领域
本发明涉及通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基，异喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，涉及它们的制备方法，涉及它们体外抗肿瘤细胞增殖活性，进一步涉及它们抑制荷S180瘤小鼠体内的瘤体增重活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
RCO-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro  I
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。针对临床应用的抗肿瘤药物疗效不理想和毒性大的缺陷，许多研究兴趣都转向了寻找疗效好毒性低的抗肿瘤新药。最近，抗肿瘤药物的开发已经从常规的细胞毒性化疗剂转至更基于机理的靶向阻止肿瘤生长。把血栓形成和肿瘤发生相联系是其中的目标之一。
在长期的杂环药物研究中，发明人认识到有一类杂环羧酸，例如1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，β-咔啉-3-羧酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，异喹啉-3-羧酸和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，不仅能够把抑制血栓形成和抑制肿瘤发生两种活性集中于一体，而且能够显示高安全性。在长期的多肽药物研究中，发明人认识到Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro具有一定的口服抗肿瘤活性。依赖这些积累，发明人认识到，把这五种杂环羧酸引入Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的N端，可以获得优秀的口服抗肿瘤剂。根据这些认识，提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基，异喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基。
RCO-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro  I
本发明的第二个内容是提供制备通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽的方法，该方法包括：
(1)将L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(3)将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在二氯亚砜和甲醇中反应得到1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸甲酯；
(4)将1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸甲酯在冰浴下丙酮作溶剂，用KMnO4氧化得到咔啉羧酸甲酯；
(5)将咔啉羧酸甲酯在2N NaOH水溶液中脱去甲酯保护基，得到咔啉羧酸；
(6)将L-苯丙氨酸在浓盐酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
(7)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
(8)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸在二氯亚砜和甲醇中反应得到3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；
(9)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯在冰浴下DMF作溶剂，用KMnO4氧化得到异喹啉-3-羧酸甲酯；
(10)将异喹啉-3-羧酸甲酯在2N NaOH水溶液中脱去甲酯保护基，得到异喹啉-3-羧酸；
(11)将L-色氨酸在稀硫酸催化下与乙醛进行Pictet-Spengler缩合，得到(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(12)将(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(13)以保护的Leu，Pro，Asn和Ile为原料，通过液相多肽合成从N端向C端逐步接肽，得到Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(14)将Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在冰浴下用4N HCl/EA脱除Boc保护基，得到Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(15)以保护的Ser，Lys和Pro为原料，通过液相多肽合成从N端向C端逐步接肽，得到Boc-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(16)将Boc-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在冰浴下用4N HCl/EA脱除Boc保护基，得到Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(17)将Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(18)将3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2NNaOH水溶液中脱去苄酯保护基，得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile；
(19)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合，得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(20)将3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下脱除保护基，得到化合物3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
(21)将β-咔啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(22)将β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2N NaOH水溶液中脱去苄酯保护基得到β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile；
(23)将β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合得到β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(24)β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下脱除保护基，得到β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
(25)将3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(26)将3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2N NaOH水溶液中脱去苄酯保护基，得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile；
(27)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合，得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(28)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下，脱除保护基，得到3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
(29)异喹啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(30)异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2N NaOH水溶液中脱去苄酯保护基，得到异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile；
(31)异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合，得到异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(32)异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下，脱除保护基，得到异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
(33)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(34)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2NNaOH水溶液中脱去苄酯保护基，得到(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile；
(35)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合，得到(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(36)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下，脱除保护基，得到(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
本发明的第三个内容是评价通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。
本发明的第四个内容是评价通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽抑制荷S180肿瘤小鼠的肿瘤生长增作用。
本发明的第五个内容是阐述通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽在制备抗肿瘤药物中的用途。
附图说明
图1 3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的合成路线i)HCHO(甲醛)/H2SO4(硫酸)；ii)(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)，DMF(二甲基甲酰胺)，TEA(三乙胺)；iii)HOBt(N-羟基苯并三氮唑)/DCC(二环己基羰二亚胺)，NMM(N-甲基吗啉)，Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；iv)2N NaOH；v)HOBt(N-羟基苯并三氮唑)/DCC(二环己基羰二亚胺)，NMM(N-甲基吗啉)，Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；vi)TFA(三氟乙酸)/TFMSA(三氟甲磺酸).
图2 β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的合成路线.i)HCHO/H2SO4；ii)CH3OH，SOCl2(二氯亚砜)；iii)acetone(丙酮)，KMnO4(高锰酸钾)；iv)2N NaOH；v)iv)HOBt/DCC，NMM，Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；vi)2N NaOH；vii)HOBt/DCC，NMM，Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；viii)TFA/TFMSA
图3 3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的合成路线.i)HCHO/H2SO4；ii)(Boc)2O，dioxane(二氧六环)，2NNaOH；iii)HOBt/DCC，NMM，Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；iv)2N NaOH；v)HOBt/DCC，NMM，Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；vi)TFA/TFMSA.
图4 异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的合成路线.i)HCHO/H2SO4；ii)CH3OH，SOCl2；iii)DM F，KMnO4；iv)2N  NaOH；v)iv)HOBt/DCC，NMM，Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；vi)2N NaOH；vii)HOBt/DCC，NMM，Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；viii)TFA/TFMSA.
图5 (1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro的合成路线.i)CH3CHO(乙醛)/H2SO4；ii)(Boc)2O，DMF，TEA；iii)HOBt/DCC，NMM，Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；iv)2N NaOH；v)HOBt/DCC，NMM，Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；vi)TFA/TFMSA.
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 制备Pro-OBzl
将50mL苯甲醇置于在冰盐浴冷却的反应瓶中并剧烈搅拌，20mLSOCl2通过恒压分液漏斗缓慢滴加到含甲醇的反应瓶中，搅拌30分钟后撤去冰盐浴，往反应液中加入5.0g(43.6mmol)L-Pro，室温反应48小时，TLC板监测无原料点时，反应结束.应液减压浓缩至干，残留物用8mL甲醇溶解，再减压浓缩至干。该操作至少重复2次。残留物加入无水乙醚，并尽量使乙醚与残留物充分接触，再减压浓缩至干。该操作重复2次。残留物用甲醇-无水乙醚重结晶，得到5.5g(56％)标题化合物，为无色晶体。ESI-MS(m/e)206[M+H]+.
实施例2 制备Boc-Pro
将5.75g(50mmol)L-Pro置于250mL的茄形瓶中，加入1mL水溶解，在冰浴搅拌下缓慢滴加25mL NaOH水溶液(2N)，得到溶液(I)。将13.08g(60mmol)(Boc)2O置于50mL小烧杯中，加入25mL二氧六环溶解，得到溶液(II)。将溶液(II)滴加至冰浴搅拌下的溶液(I)中，冰浴下缓慢滴加NaOH水溶液(2N)调节pH 9，混合物冰浴下搅拌。30分钟后，检测反应混合物的pH值，并用NaOH水溶液(2N)调节pH值使之保持9。继续反应，随时用NaOH水溶液(2N)调节pH值保持9，并用水泵抽出反应生成的气体，TLC监测反应进程。展开系统为二氯甲烷-甲醇(20∶1)。约48小时反应基本完全后，用减压浓缩除去二氧六环，残留物用5mL水溶解，以饱和硫酸氢钾水溶液调节pH 2，将水溶液置于250mL分液漏斗中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，转移至250mL分液漏斗中，加5％KHSO4洗涤3次，并以饱和NaCl水溶液洗涤至中性，分出乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得10.2g(95％)标题化合物，为无色晶体。ESI-MS(m/e)214[M-H]-.
实施例3 制备Boc-Lys(Z)
在三颈瓶中加入6.08g(24.34mmol)无水硫酸铜，加入10mL蒸馏水，放入油浴中加热至100℃，回流，并使无水硫酸铜溶解。然后向三颈瓶中加入5.34g L-Lys，在油浴中回流2小时。反应结束后，于冰浴下加入碳酸氢钠，调pH 8，然后加入10g(40.2mmol)Bzl-OSu，室温反应8小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼分别用蒸馏水、丙酮、乙醚各洗一次。然后将滤饼重新放入三颈瓶中，加入EDTA搅拌4小时，过滤，再重复搅拌，过滤，干燥得到20g L-Lys(Z)，为无色固体。将得到的20g(71.4mmol)L-Lys(Z)和18.69g(85.7mmol)(Boc)2O反应，得到16.56g(61％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)299[M-H]-.
实施例4 制备Boc-Ser
由5.3g(50mmol)L-Ser和13.50g(60mmol)(Boc)2O反应，得到8.4g(82％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)204[M-H]-.
实施例5 制备Boc-Lys(Z)-Pro-OBzl
将3.8g(10.0mmol)Boc-Lys(Z)溶于20mL无水THF中，冰浴下加入1.63g(12.1mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，并使完全溶解。然后加入2.47g(12.1mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)，反应混合物冰浴搅拌10分钟，得对应的活泼酯溶液(I)。将2.66g(11.2mmol)Pro-OBzl用无水THF溶解，然后用N-甲基吗啉(NMM)调pH 9，得到反应液(II)。冰浴下把反应液(II)加入反应液(I)中，得到的反应混合物室温搅拌9h。TLC(CH2Cl2∶MeOH，25∶1)显示反应完全。滤除二环己基脲(DCU)，反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液、5％KHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗.酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的淡黄色油状物通过柱层析(二氯甲烷-甲醇)纯化得到3.88g(66％)标题化合物，为淡黄色油状物。ESI-MS(m/e)568[M+H]+。
实施例6 制备Lys(Z)-Pro-OBzl
将4.80g(8.47mmol)Boc-Lys(Z)-Pro-OBzl溶解在48mL氯化氢-乙酸乙酯(4N)溶液中，室温搅拌2小时，TLC(CH2Cl2∶MeOH，20∶1)显示原料消失，反应化合物减压浓缩，残留物反复用少量乙醚进行减压浓缩以除去氯化氢，得到1.98g(82％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)468[M+H]+。
实施例7 制备Boc-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl
由2.1g(4.2mmol)Lys(Z)-Pro-OBzl和0.94g(4.63mmol)Boc-Ser反应，通过柱层析(二氯甲烷-甲醇)纯化得到1.2g(67％)标题化合物1。ESI-MS(m/e)655[M+H]+.
实施例8 制备Boc-Leu
由5.3g(40.5mmol)L-Leu和11.3g(52.1mmol)(Boc)2O反应得到9.8g(94％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)230[M-H]-。
实施例9 制备Boc-Asn
由0.67g(5.1mmol)L-Asn和1.5g(6.6mmol)(Boc)2O反应得到0.68g(58％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)231[M-H]-。
实施例10 制备Tos·Ile-OBzl
取10.0g(76.2mmol)L-Ile于250mL茄瓶中，加入15.73g(91.5mmol)对甲苯磺酸，80mL苯甲醇和30mL环己烷。将此混合物置于预先已加热到90℃的油浴中，安装上分水器和冷凝管，开始反应，24小时后，TLC监测显示原料消失，将油浴降温到室温，加入大量乙醚，充分搅拌2个小时，用布氏漏斗过滤，滤饼用乙醚淋洗两次，以便除去苯甲醇，得到25.46g(85％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)222[M+H]+.
实施例11 制备Boc-Asn-Ile-OBzl
由1.3g(5.6mmol)Boc-Asn和2.1g(5.1mmol)Tos·Ile-OBzl反应得到1.7g(67％)标题化合物，无色固体。ESI-MS(m/e)436[M+H]+.
实施例12 制备Asn-Ile-OBzl
将1.51g(3.4mmol)Boc-Asn-Ile-OBzl溶解在15mL氯化氢-乙酸乙酯(4N)溶液中，冰浴下搅拌2个小时，TLC(CH2Cl2∶CH3OH，20∶1)显示原料点消失，反应液减压浓缩，残留物用干燥的乙酸乙酯溶解，继续减压浓缩至干，此操作重复3次。残留物中加入乙醚，减压浓缩至干，重复此操作3次。最后得到1.19g(95％)标题化合物，为，淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)336[M+H]+.
实施例13 制备Boc-Pro-Asn-Ile-OBzl
由1.22g(5.67mmol)Boc-Pro和1.92g(5.17mmol)Asn-Ile-OBzl反应得到1.76g(64％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)533[M+H]+.
实施例14 制备Pro-Asn-Ile-OBzl
将2.41g(4.53mmol)Boc-Pro-Asn-Ile-OBzl脱除Boc后得到2.04g(97％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)432[M+H]+.
实施例15 制备Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl
由1.0g(4.3mmol)Boc-Leu和1.83g(3.9mmmol)Pro-Asn-Ile-OBzl反应得到1.35g(62％)标题化合物。ESI-MS(m/e)646[M+H]+.
实施例16 制备Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl
将1.20g(1.83mmol)Boc-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl脱除Boc得到1.06g(98％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)555[M+H]+.
实施例17 制备Boc-Leu-Pro-Asn-Ile
由2.2g(3.4mmol)Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl除苄酯得到1.67g(87％)标题化合物。ESI-MS(m/e)554[M-H]-.
实施例18 制备Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl
由0.85g(1.44mmol)Boc-Leu-Pro-Asn-Ile和0.77g(1.31mmol)Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl反应得到330mg(18％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)1092[M+H]+.
实施例19 制备Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro(LPNISKP)
取100mg(0.09mmol)Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl加入100mL茄瓶中，在冰浴下加入4mL三氟乙酸和1mL三氟甲磺酸，反应半个小时。往反应液中加入大量乙醚，搅拌15分钟，静置，倾倒去乙醚层。残留物再加入乙醚，重复上述此操作三次。减压浓缩得到无色粉末，用水溶解，过葡聚糖凝胶(Sephadex)G15除盐，冻干样品得到15mg(21％)标题化合物。ESI-MS(m/e)768[M+H]+.
实施例20 制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸
将400mL水置于500mL的圆底烧瓶中，缓慢加入0.4mL浓硫酸。往得到的稀硫酸溶液中加入10g(48.5mmol)L-色氨酸，用超声振荡至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入15mL浓度为37％的甲醛溶液。反应混合物室温搅拌8小时，薄层层析监测，L-色氨酸原料点消失，终止反应。往反应溶液中缓慢滴加浓氨水，调反应混合物的pH值至6，静置半小时。减压滤出的生成的沉淀用水冲洗将滤出的无色固体平铺于培养皿，置于柜子中空气干燥后得到11.3g(100％)标题化合物，为无色固体。
实施例21 制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸
将4.3g(18.5mmol)咔啉羧酸悬浮于40mL DMF中。冰浴搅拌下往该悬浮液中加入5.2g(23.9mmol)(Boc)2O，加三乙胺将反应混合物的pH值调至10，反应混合物室温搅拌48小时。薄层层析监测原料点消失，终止反应。将反应液倒入表面皿，除去溶剂。得到的油状物用200ml乙酸乙酯溶解，然后置于250mL分液漏斗中，用5％KHSO4的水溶液洗涤3次，分出萃洗后的乙酸乙酯层，在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥，常压过滤。滤液减压浓缩至干，析出无色固体加入二氯甲烷，减压过滤，得到4.8g(76％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)315[M-H]-.
实施例22 制备Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl
将2.8g(4.34mmol)Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl脱除Boc得到2.1g(84％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)546[M+H]+。
实施例23 制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl
由1.3g(4.11mmol)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸和2.2g(3.8mmol)Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl反应得到1.4g(44％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)844[M+H]+。
实施例24 制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile
由1.2g(1.42mmol)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl除苄酯得到0.82g(75％)标题化合物。ESI-MS(m/e)654[M-H]-。
实施例25制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl(6a)
由1.2g(1.83mmol)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile和0.92g(1.66mmol)Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl反应得到0.55g(28％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)1313[M+Na]+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.2-7.8(m，2H)，7.4-7.15(m，11H)，7.1-6.9(m，2H)，5.1(s，2H)，5.0(s，2H)，4.5-4.3(m，7H)，3.7-3.5(m，4H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，3H)，2.4-2.1(m，2H)，2.0-1.8(m，6H)，1.6(m，3H)，1.5-1.3(m，9H)，1.3-1.1(m，6H)，1.0-0.8(m，8H)。
实施例26 制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro(7a)
取100mg(0.08mmol)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl加入100mL茄瓶中，在冰浴下加入4mL三氟乙酸和1mL三氟甲磺酸，反应半个小时。往反应液中加入大量乙醚，搅拌15分钟，静置，倾倒去乙醚层。残留物再加入乙醚，重复上述此操作三次。减压浓缩得到无色粉末，用水溶解，过葡聚糖凝胶(Sephadex)G15除盐，冻干得到21mg(28％)标题化合物。ESI-MS(m/e)966[M+H]+.Mp 209-210℃；[α]D 25＝-32.6(c＝0.01，CH3OH).IR(KBr)3452，3269，1589，1448，1419，1394，1305，945，906，894，804，748，669，617cm-1.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.2-7.8(m，2H)，7.4-7.15(m，11H)，7.1-6.9(m，2H)，5.1(s，2H)，5.0(s，2H)，4.5-4.3(m，7H)，3.7-3.5(m，4H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，3H)，2.4-2.1(m，2H)，2.0-1.8(m，6H)，1.6(m，3H)，1.5-1.3(m，9H)，1.3-1.1(m，6H)，1.0-0.8(m，8H)。
实施例27 制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸甲酯
在冰浴下，往250mL茄瓶中加入200mL甲醇，通过恒压漏斗往反应液中缓慢滴加52mL二氯亚砜，滴加完二氯亚砜后活化半个小时，然后分批加入20g(93mmol)3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，加上干燥管。用TLC板监测反应，反应约9h后显示原料消失，进行处理。反应液减压浓缩，残留物用甲醇溶解，再减压浓缩，此操作重复三次。往残留物中加入适量的乙醚，减压浓缩干，重复三次。得到的残留物加入适量的乙酸乙酯，超声溶解，用饱和的NaHCO3脱除盐酸盐。得到5.6g(21％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)231[M+H]+。
实施例28 制备β-咔啉羧酸甲酯
取1.53g(6.6mmol)3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸甲酯，用丙酮溶解，在冰浴下少量多次加入1.47g(9.3mmol)KMnO4，TLC监测反应。反应3h后原料点消失，向反应液中加入无水乙醇，搅拌半个小时，常压过滤，滤液减压浓缩得到的黄色固体通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)纯化，得到0.45g(30％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)227[M+H]+。
实施例29 制备β-咔啉羧酸
由1.2g(5.3mmol)β-咔啉羧酸甲酯脱除苄酯得到0.58g(52％)标题化合物。ESI-MS(m/e)211[M-H]-。
实施例30 制备β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl
由1.1g(5.2mmol)β-咔啉羧酸和2.58g(4.7mmol)Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl反应得到1.8g(51％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)740[M+H]+。
实施例31 制备β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile
由1.3g(1.76mmol)β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl除苄酯得到0.9g(82％)标题化合物。ESI-MS(m/e)648[M-H]-。
实施例32 制备β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl(6b)
由1.2g(1.85mmol)β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile和1.2g(1.93mmol)Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl反应得到0.47g(21％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)1186[M+H]+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.88(s，1H)，8.84(s，1H)，8.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.7-7.5(m，14H)，5.1(m，2H)，5.0(m，3H)，4.9(m，1H)，4.6-4.4(m，4H)，4.4-4.2(m，5H)，3.6-3.5(m，7H)，3.4(m，11H)，2.9(s，2H)，2.4-1.8(m，13H)，1..8-1.6(m，6H)，1.5-1.3(m，10H)，1.2-1.0(m，7H)，1.0-0.9(m，4H)，0.9-0.7(m，12H)。
实施例33 制备β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro(7b)
取100mg(0.08mmol)β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl加入100mL茄瓶中，在冰浴下加入4mL三氟乙酸和1mL三氟甲磺酸，反应半个小时。往反应液中加入大量乙醚，搅拌15分钟，静置。倾倒去乙醚层，残留物再加入乙醚，重复上述此操作三次。减压浓缩至干得到的淡黄色粉末用水溶解，过葡聚糖凝胶(Sephadex)G15除盐，冻干样品得到24mg(29％)标题化合物。ESI-MS(m/e)963[M+H]+.Mp 209-210℃.[α]D 25＝-32.6(c＝0.01，CH3OH).IR(KBr)3452，3265，1589，1440，1394，1305，1282，1193，1157，1080，842，619cm-1.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.2-7.8(m，2H)，7.4-7.15(m，11H)，7.1-6.9(m，2H)，5.1(s，2H)，5.0(s，2H)，4.5-4.3(m，7H)，3.7-3.5(m，4H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，3H)，2.4-2.1(m，2H)，2.0-1.8(m，6H)，1.6(m，3H)，1.5-1.3(m，9H)，1.3-1.1(m，6H)，1.0-0.8(m，8H)。
实施例34 制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
取5g(30.3mmol)L-Phe、12mL HCHO和45mL 37％的盐酸加入到250mL茄瓶中，置于80℃油浴中反应，加入冷凝装置。TLC板监测反应。反应9h后原料点消失，待冷却室温后滤的的无色固体晾干，用60％的乙醇溶解固体，油浴100℃时溶液变澄清，冷却至室温，用2N NaOH调节pH至固体析出，过滤得到2.8g(52％)标题化合物，为无色固体。
实施例35 制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
由2.64g(14.9mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和4.2g(19.2mmol)(Boc)2O反应得到3.2g(78％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)276[M-H]-。
实施例36 制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl
由1.1g(3.9mmol)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和2g(3.6mmol)Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl反应得到1.5g(56％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)805[M+H]+。
实施例37 制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile
由1.5g(1.86mmol)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl除苄酯得到1.1g(85％)标题化合物。ESI-MS(m/e)714[M-H]-。
实施例38 制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl(6c)
由1.3g(1.82mmol)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile和0.98g(1.66mmol)Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl反应得到0.65g(32％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)1274[M+Na]+.1H-NMR(3()0MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.1(m，1H)，8.0-7.8(m，2H)，7.5-7.3(m，12H)，7.3-7.1(m，5H)，7.0-6.8(m，1H)，5.2-5.0(m，4H)，4.8-4.6(m，1H)，4.6-4.4(m，5H)，4.4-4.2(m，4H)，3.6-3.4(m，4H)，3.4-3.1(m，6H)，3.0-2.8(m，2H)，2.7-2.5(m，1H)，2..5-2.1(m，1H)，2.0-1.6(m，10H)，1.5-1.2(m，10H)；1.2-1.0(m，2H)，0.9-0.7(m，13H)。
实施例39 制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro(7c)
取100mg  (0.08mmol)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl加入100mL茄瓶中，在冰浴下加入4mL三氟乙酸和1mL三氟甲磺酸，反应半个小时。往反应液中加入大量乙醚，搅拌15分钟。静置，倾倒去乙醚层。残留物再加入乙醚，重复上述此操作三次。减压浓缩至干得到无色粉末用水溶解，过葡聚糖凝胶(Sephadex)G15除盐，冻干样品得到27mg(36％)标题化合物。ESI-MS(m/e)928[M+H]+.Mp 197-201℃.[α]D 25＝-22.7(c＝0.01，CH3OH).IR(KBr)：3394，3263，2964，1701，1672，1577，1396，1276，1078，908，665，613cm-1.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.3-8.2(m，1H)，8.1-8.0(m，2H)，7.6-7.5(m，1H)，7.5-7.4(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，7.1-7.0(m，2H)，7.0-6.9(m，1H)，4.6(m，1H)，4.5(m，1H)，4.4-4.3(m，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，3.6-3.5(m，2H)，3.0-2.8(m，1H)，2.7(m，2H)；2.6(m，1H)，2.1(m，1H)；1.9(m，5H)，1.8(m，2H)；1.7-1.3(m，6H)，1.3-1.0(m，2H)；1.0-0.8(m，12H)。
实施例40 制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯
由5g(28.2mmol)3S-1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羧酸与甲醇反应得到3.8g(71％)标题化合物。ESI-MS(m/e)192[M+H]+。
实施例41 制备异喹啉-3-羧酸甲酯
取2.3g(12mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯用DMF溶解，在冰浴下少量多次加入2.6g(16.4mmol)KMnO4，TLC监测反应。反应6h后原料点消失，向反应液中加入无水乙醇，搅拌半个小时，常压过滤，减压浓缩得到的黄色固体通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)纯化，得到1.1g(51％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：188[M+H]+
实施例42 制备异喹啉-3-羧酸
由1.5g(8mmol)异喹啉-3-羧酸甲酯脱除苄酯，得到0.5g(36％)标题化合物。ESI-MS(m/e)172[M-H]-。
实施例43 制备异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl
由1.2g(6.9mmol)异喹啉-3-羧酸和3.7g(6.4mmol)Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl反应得到2.8g(64％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)701[M+H]+。
实施例44 制备异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile
由1.4g(2mmol)异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl除苄酯，得到0.87g(71％)标题化合物。ESI-MS(m/e)609[M-H]-。
实施例45 制备异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl(6d)
由2.9g(4.75mmol)异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile和2.56g(4.33mmol)Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl反应得到1.3g(26％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)1147[M+H]+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝9.4(s，1H)，8.73(d，1H，J＝8.7Hz)，8.6(m，2H)，8.4-8.1(m，3H)，8.0(m，1H)，7.8(m，3H)，7.6(d，1H，J＝9.3Hz)，7.4(s，1H)，7.3(m，11H)，7.15(m，1H)，5.1(m，2H)，5.0(m，2H)，4.9(m，1H)，4.5(m，2H)，4.4(m，3H)，4.2(m，1H)，3.9-3.5(m，7H)，3.4(m，4H)，2.9(m，2H)，2.6(m，1H)，2.2(m，2H)，2.1(m，2H)，2.0-1.8(m，7H)，1.8-1.5(m，5H)，1.5-1.2(m，7H)；1.0(m，4H)，1.0-0.8(m，10H)。
实施例46 制备异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro(7d)
取100mg(0.09mmol)异喹啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl加入100mL茄瓶中，在冰浴下加入4mL三氟乙酸和1mL三氟甲磺酸，反应半个小时。往反应液中加入大量乙醚，搅拌15分钟。静置，倾倒去乙醚层。残留物再加入乙醚，重复上述此操作三次。减压浓缩得到的无色粉末用水溶解，过葡聚糖凝胶(Sephadex)G15除盐，冻干样品得到30mg(36％)标题化合物。ESI-MS(m/e)967[M+H]+.Mp 195-196℃.[α]D 25＝-94.6(c＝0.01，CH3OH).IR(KBr)3448，3271，2966，1589，1440，1417，1396，1305，1271，1193，1157，1078，894，842，758，623，551cm-1.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝9.4(d，J＝12.9Hz，1H)，8.7(d，J＝9.3Hz，1H)，8.6(s，1H)，8.3(m，2H)，8.1(m，1H)，8.0-7.1(m，3H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，2H)，7.0(m，1H)，5.0(m，2H)，4.5(m，3H)，4.4-4.1(m，5H)，3.8-3.4(m，9H)，3.2(s，1H)；2.9(m，1H)，2.8-2.6(m，2H)；2.1-1.8(m，8H)，1.7-1.1(m，11H)；1.0(m，3H)，0.9-0.8(m，10H)。
实施例47 制备(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸
将400mL水置于500mL的圆底烧瓶中，缓慢加入1mL浓硫酸，往得到的稀硫酸溶液中加入10g(48.5mmol)L-色氨酸，用超声振荡至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入15mL浓度为40％的乙醛溶液。反应混合物室温搅拌8小时。薄层层析监测，L-色氨酸原料点消失，终止反应。往反应溶液中缓慢滴加浓氨水，调反应混合物的pH值至7，静置半小时。减压滤出的生成的沉淀用水冲洗，滤饼平铺于培养皿，置于柜子中空气干燥后得到6.8g(61％)标题化合物，为无色固体。
实施例48 制备(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸
由5g(21.7mmol)(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸和5.7g(26mmol)(Boc)2O得到5.7g(74％)标题化合物。ESI-MS(m/e)329[M-H]-。
实施例49 制备(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl
由1.3g(3.9mmol)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸和1.94g(3.3mmol)Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl反应得到1.1g(55％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)858[M+H]+。
实施例50 制备(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile
由1.5g(1.75mmol)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl除苄酯得到1.1g(85％)标题化合物。ESI-MS(m/e)766[M-H]-。
实施例51 制备(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl(6e)
由1.5g(1.95mmol)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile和1.3g(2.2mmol)Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl反应得到0.7g(28％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)1327[M+Na]+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝10.8(s，1H)，8.2(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.5-7.3(m，15H)，7.1(m，1H)，6.9(m，2H)，5.1(m，4H)，5.0(m，2H)，4.8(t，J＝5.7Hz，1H)，4.5(m，3H)，4.4-4.2(m，4H)，3.7(m，1H)，3.6(m，3H)，3.4-3.2(m，5H)，3.2(m，1H)，2.9(m，2H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0-1.7(m，8H)，1.7-1.5(m，18H)，1.4(m，11H)，1.3(m，6H)，1.2(m，2H)，0.9-0.7(m，12H)。
实施例52 制备(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro(7e)
取100mg(0.07mmol)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl加入100mL茄瓶中，在冰浴下加入4mL三氟乙酸和1mL三氟甲磺酸，反应半个小时。往反应液中加入大量乙醚，搅拌15分钟。静置，倾倒去乙醚层。残留物再加入乙醚，重复上述此操作三次。减压浓缩得到的无色粉末用水溶解，过葡聚糖凝胶(Sephadex)G15除盐，冻干样品得到20mg(27％)标题化合物。ESI-MS(m/e)967[M+H]+.Mp 198-199℃.[α]D 25＝-58.3(c＝0.01，CH3OH).IR(KBr)3309，2956，2935，2875，1636，1533，1529，1500，1448，1350，1249，738，698cm-1.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.4(s，1H)，10.0(d，J＝8.4Hz，1H)，9.5(m，1H)，8.9(d，J＝7.2Hz，1H)，8.3(m，2H)，8.1(m，6H)，7.9(m，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，2H)，5.4(m，3H)，4.8(m，1H)，4.6(m，1H)，4.5(m，3H)，4.3(m，5H)，3.6(m，24H)，3.2(m，1H)，2.8(m，1H)，2.1(m，2H)，1.8(m，8H)，1.7(m，5H)，1.6(m，6H)，1.4(m，5H)，12(m，1H)，0.9(m，6H)，0.8(m，8H)。
实验例1 7a-e抑制肿瘤细胞增殖实验
分别将生长状态良好，处于对数生长期的HepG2细胞按照5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μl。在37℃、5％CO2培养箱中培养4小时，按预设的浓度梯度400μM，40μM，10μM，5μM，1μM，100nM，5nM和1nM加入经灭菌处理的7a-e，采用阿霉素作对照。继续培养48小时后，每孔加25μl浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃孵育4小时，小心除去上清液(悬浮细胞经离心后除去上清液)后每孔加入100μl DMSO(二甲基亚砜)，振荡约15min溶解沉淀。立即于酶标仪上570nm波长下测定O.D.(吸光度)值。计算抑瘤率及IC50。结果列入表1。结果表明本发明的化合物对HepG2细胞没有明显的细胞毒作用。
表1 7a-e体外抗HepG2细胞增殖活性(IC50±SD μM)
Figure BSA00000726951300151
实施例54 口服7a-e抗肿瘤活性
测定前将本发明的化合物加吐温80助溶，溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/mL，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日口服0.2mL 7a-e的水溶液，连续给药7天，剂量为6μmol/kg。空白组小鼠每日口服0.2mL生理盐水。以阿霉素(腹腔注射剂量为2μmol/kg)作阳性对照。实验进行至第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。以瘤重或百分抑瘤率表示化合物的活性，数据列入表2。
实验观察到，在低于2μmol/kg剂量下，阿霉素不显示抗肿瘤作用。在2μmol/kg剂量下，阿霉素虽然显示抗肿瘤作用，但是在治疗的第四天小鼠即开始死亡，第五天没有小鼠存活，显示致命性毒性。在存活的4-5天内，小鼠显示躁动和不安等神经毒性症状。相反，7a-e在6μmol/kg剂量下治疗的8天内，既没有任何小鼠死亡，即没有致命性毒性，也没有小鼠显示躁动和不安等神经毒性症状。因而在致命性毒性和神经毒性方面，7a-e比阿霉素低很多。
表2 7a-e对S180荷瘤小鼠的瘤重影响
Figure BSA00000726951300161
n＝12，阿霉素剂量为2μmol/kg，给药方式为腹腔注射；LPNISKP的剂量为6μmol/kg；7a-e的剂量为6μmol/kg，给药方式为口服；a)与生理盐水比P＜0.05；b)与生理盐水比P＜0.01。

Claims (5)

1.通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，式中的RCO为1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基，异喹啉-3-甲酰基和1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基。
RCO-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro   I
2.制备权利要求1的通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽的方法，该方法包括：
(1)将L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(3)将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在二氯亚砜和甲醇中反应得到1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸甲酯；
(4)将1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸甲酯在冰浴下丙酮作溶剂，用KMnO4氧化得到咔啉羧酸甲酯；
(5)将咔啉羧酸甲酯在2N NaOH水溶液中脱去甲酯保护基，得到咔啉羧酸；
(6)将L-苯丙氨酸在浓盐酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
(7)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
(8)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸在二氯亚砜和甲醇中反应得到3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；
(9)将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯在冰浴下DMF作溶剂，用KMnO4氧化得到异喹啉-3-羧酸甲酯；
(10)将异喹啉-3-羧酸甲酯在2N NaOH水溶液中脱去甲酯保护基，得到异喹啉-3-羧酸；
(11)将L-色氨酸在稀硫酸催化下与乙醛进行Pictet-Spengler缩合，得到(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(12)将(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在碱性条件下进行Boc保护得到(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(13)以保护的Leu，Pro，Asn和Ile为原料，通过液相多肽合成从N端向C端逐步接 肽，得到Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(14)将Boc-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在冰浴下用4N HCl/EA脱除Boc保护基，得到Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(15)以保护的Ser，Lys和Pro为原料，通过液相多肽合成从N端向C端逐步接肽，得到Boc-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(16)将Boc-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在冰浴下用4N HCl/EA脱除Boc保护基，得到Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(17)将Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(18)将3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2N NaOH水溶液中脱去苄酯保护基，得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile；
(19)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合，得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(20)将3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下脱除保护基，得到化合物3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
(21)将β-咔啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(22)将β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2N NaOH水溶液中脱去苄酯保护基得到β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile；
(23)将β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合得到β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(24)β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下脱除保护基，得到β-咔啉-3-甲酰-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
(25)将3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(26)将3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2N NaOH水溶液中脱去苄酯保护基，得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile；
(27)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合，得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(28)3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在 三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下，脱除保护基，得到3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
(29)异喹啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(30)异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2N NaOH水溶液中脱去苄酯保护基，得到异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile；
(31)异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合，得到异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(32)异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下，脱除保护基，得到异喹啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro；
(33)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl缩合得到(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl；
(34)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-OBzl在2NNaOH水溶液中脱去苄酯保护基，得到(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile；
(35)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile与Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl缩合，得到(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl；
(36)(1S，3S)-2-Boc-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys(Z)-Pro-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下，脱除保护基，得到(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro。
3.权利要求1的通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。
4.权利要求1的通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽抑制荷S180肿瘤小鼠的肿瘤生长增作用。
5.权利要求1的通式I的杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽在制备抗肿瘤药物中的用途。 
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