CN1743327A - 吲哚生物碱衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的吲哚生物碱衍生物、其制备方法及用途。本发明化合物的制备方法为：将L－色氨酸与乙醛反应生成1－甲基－1，2，3，4－四氢－β－咔啉－3－羧酸后再与SOCl2、甲醇反应生成1－甲基－1，2，3，4－四氢－β－咔啉－3－羧酸甲酯，将其氧化生成1－甲基－β－咔啉－3－羧酸甲酯后接着皂化生成1－甲基－β－咔啉－3－羧酸，最后将1－甲基－β－咔啉－3－羧酸与水合肼、乙二胺、L－氨基酸苄酯、甘氨酸苄酯反应即得本发明化合物。试验表明，本发明化合物具有较高的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物碱衍生物，尤其涉及一种吲哚生物碱衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术
我国西北地区的骆驼蓬含有多种吲哚生物碱，具有中枢神经兴奋和胺氧化酶抑制活性。从骆驼蓬的种子中主要分离到β-咔啉和去氢-β-咔啉(林启寿，中草药成分化学，科学出版社，1977，767)。二十世纪八十年代发现骆驼蓬生物碱具有抗肿瘤作用，骆驼蓬碱和下式的去氢骆驼蓬碱是抗肿瘤活性成分。
去氢骆驼蓬碱
但去氢骆驼蓬碱的溶解度较低、生物利用度不高，导致去氢骆驼蓬碱的抗肿瘤活性不够高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类抗肿瘤活性高的吲哚生物碱衍生物。
本发明所要解决的技术问题是通过以下途径来实现的：
本发明的一种吲哚生物碱衍生物，具有下述通式I的结构，
通式I
其中R选自氨基酸苄酯基、肼基、2-氨基乙氨或1-甲基-四氢咔啉-3-甲酰氨基乙氨基。
上述通式化合物中，所述的氨基酸苄酯基是甘氨酸苄酯基、L-丙氨酸苄酯基、L-缬氨酸苄酯基、L-苏氨酸苄酯基、L-苯丙氨酸苄酯基、L-酪氨酸苄酯基、L-亮氨酸苄酯基、L-异亮氨酸苄酯基、L-脯氨酸苄酯基、L-谷氨酸苄酯基或L-丝氨酸苄酯基。
本发明所要解决的另一技术问题是提供上述通式I化合物的制备方法。
本发明通式I化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
1)在酸催化下L-色氨酸与乙醛反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，
2)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与SOCl2、甲醇反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，
3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化生成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯，
4)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化生成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸，
5)在碱和DCC(二环己基碳化二亚胺)存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与水合肼、乙二胺、L-氨基酸苄酯或甘氨酸苄酯基反应即得本发明化合物。
上述制备方法中，其中步骤1)中催化L-色氨酸与乙醛反应所用的酸为无机酸，优选为98％硫酸；步骤3)中将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化所用的氧化剂为KMnO4；步骤4)中将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化所用的碱为强无机碱，优先为NaOH；步骤5)中所述的碱为有机碱，优先为N-甲基吗啉。步骤4)中所述的L-氨基酸苄酯为L-丙氨酸苄酯基、L-缬氨酸苄酯基、L-苏氨酸苄酯基、L-苯丙氨酸苄酯基、L-酪氨酸苄酯基、L-亮氨酸苄酯基、L-异亮氨酸苄酯基、L-脯氨酸苄酯基、L-谷氨酸苄酯基或L-丝氨酸苄酯基。
本发明通式I化合物的另一种制备方法，包括以下步骤：
1)在酸催化下L-色氨酸与乙醛反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，
2)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与SOCl2、甲醇反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，
3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化生成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯，
4)将肼或乙二胺在甲醇和氯仿存在下与1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯反应即得。
去氢骆驼蓬碱的药效团是β-咔啉，β-咔啉与DNA双链的作用方式是嵌插，β-咔啉的1位及9位引入了不同的基团，其抗癌活性会发生显著变化，其中β-咔啉的1位用甲基取代，其抗癌活性会变好，β-咔啉的3-位引入柔性侧链连接可以降低毒性增强活性。本发明将芳构化的吲哚生物碱的侧链连上氨基酸苄酯，可以增强吲哚生物碱的抗肿瘤活性。
附图说明
图1本发明化合物的合成路线图
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
本发明化合物的中间体制备
一、1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的制备
搅拌下将2.0g L-色氨酸与0.2ml98％硫酸及20ml水混合，然后往溶液中加2ml40％乙醛，室温反应6h后，有无色固体析出，用NaHCO3中和反应溶液至pH6-7，静置1h，抽滤，干燥得2.2g(95％)标题化合物，为无色固体，mp286-288℃。
二、1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯的制备
冰盐浴下往10ml甲醇中缓慢滴加1mlSOCl2，反应15min后除去冰浴，往溶液中加2g1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，室温反应过夜。有淡黄色固体析出，用10％碳酸钠中和反应混合物至pH7，静置15min后抽滤，得2g(94％)标题化合物，为浅黄绿色固体，mp.255-257℃。
三、1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(1)的制备
以下A、B、C三种制备方法都可以制备1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(1)
(A)5g(20mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于50ml DMF。冰盐浴和搅拌下分次往内加入4.5g(28mmol)KMnO4，反应大量放热。反应1h后撤去冰浴，室温反应过夜。反应混合物抽滤，滤液室温下吹干，得到的浅黄色固体用甲醇浸泡，滤出黑色残渣，滤液减压浓缩至干，得到的黄色固体与滤出的黑色残渣合并并用甲醇重结晶，得浅3.2g(65％)标题化合物，为黄色固体，mp.243-244℃。FAB-MS：m/e 241[M+H]+。
(B)将2.5g(10mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，0.7g(20mmol)硫粉及20ml无水二甲苯混合并回流4天。反应中有大量硫化氢气体放出，瓶壁有红色晶体析出。停止反应，将反应液置于冰箱中过夜，次日过滤。滤渣先用7ml冷二甲苯洗，然后用石油醚洗，得1.6g(67％)标题化合物，为咖啡色固体，mp 242℃。
(C)冷水浴和中快速搅拌下往0.5g(2.1mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氢β-咔啉-3-羧酸甲酯和10ml冰醋酸中加入2.25g(5.1mmol)，四醋酸铅。反应混合物搅拌15min，加0.5g(5.1mmol)草酸，再搅拌1h，收集类白色的沉淀。收集的沉淀用少量甲醇洗，然后混悬于75ml水和氯仿(1∶2v/v)混合溶液中。悬浮液用碳酸氢钠中和，过滤。滤渣用少量氯仿洗，合并滤液，分出氯仿层。水层用氯仿提取(3×10ml)，合并的氯仿层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得0.25g(50％)标题化合物，为黄色固体，mp 242℃。
四、1-甲基-β-咔啉-3-羧酸(2)的制备
5g1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于120ml 2N NaOH，加热至60℃反应4h，固体逐渐溶解，溶液变为澄清，终止反应，放冷至室温，用浓盐酸中和至中性，有大量黄色固体析出，冰箱中静置过夜，抽滤得3.86g(82％)标题化合物，为黄色固体，mp 292℃。FAB-MS(m/e)241[M+H]+。
实施例1.1-甲基-β-咔啉-3-甲酰肼(3)的制备
2.5ml(50.0mmol)N2H4.H2O与2.0mlCH3OH的混合溶液加热至80℃，往溶液中加入溶于10ml氯仿和2ml甲醇混合溶液的480mg(2mmol)β-咔啉-3-羧酸甲酯，2.5h内加完，混合物室温搅拌至薄层检测无原料点，有大量白色固体析出，减压浓缩除去溶剂，残渣用柱层析分离(CHCl3/MeOH，3∶1，v/v)，得180mg(38％)标题化合物，为得黄色固体，mp.294-295℃，FAB-MS(m/e)241[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)11.90(s，1H)，8.63(s，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1，1H，H-5)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.80(s，3H).
实施例2.3-乙氨基-1-甲基-β-咔啉-3-甲酰胺(4)的制备
12ml(180mmol)1，2-乙二胺加热至85-90℃，往溶液中加入溶于30ml氯仿和10ml甲醇混合溶液的1g(4.2mmol)β-咔啉-3-羧酸甲酯，2.5h内加完，混合物回流至薄层检测无原料点，减压浓缩除去溶剂，残渣用柱层析分离(CHCl3/MeOH，3∶1，v/v)，得797mg(71％)标题化合物，为黄色固体，mp 172-173℃。
柱层析分离时得到20mg(1.78％)1，2-乙二胺与两分子1-甲基-β-咔啉-3-羧酸反应的产物，即N，N’-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)乙二胺(5)。
N，N’-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)乙二胺(5)Mp 210-211℃，FAB-MS(m/e)477[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)11.92(s，2H)，8.66(s，2H)，8.34(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，3.24-3.42(m，4H)，2.80(s，6H).
实施例3.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)甘氨酸苄酯(6a)的制备
将0.403g(2mmol)甘氨酸苄酯盐酸盐溶于5ml无水THF中，往内加0.3ml(2.7mmol)N-甲基吗啉，振摇，有无色固体析出，过滤，滤液减压浓缩，残留物用4mlDMF溶解。冰盐浴下往溶液中加0.2ml N-甲基吗啉，0.454g(2.2mmol)DCC。然后分次加0.452g(2mmol)1-甲基-β-咔啉-3-羧酸，反应1小时，除去冰浴，室温反应过夜。TLC检测原料消失，终止反应，加入40ml乙酸乙酯，过滤，滤液依次分别用20ml饱和食盐水洗、饱和碳酸钠(20ml×3)洗、20ml饱和食盐水洗、20ml饱和NaHSO4洗、20ml饱和食盐水洗、饱和碳酸钠(20ml×3)洗和20ml饱和食盐水洗后，无水硫酸镁干燥过夜。过滤除去硫酸镁，滤液减压浓缩至干，得到的固体用硅胶柱层析分离(氯仿-甲醇-ACOH，60∶1∶0.1)分离，得到280mg(37.0％)标题化合物，为无色固体。Mp℃，FAB-MS(m/e)374[M+H]+，IR(KBr)3341，3028，3009，1751，1690，1601，1582，1501，1460，762，701cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ＝8.70(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(d，J＝7.5Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.39(d，J＝5.4Hz，1H)，2.82(s，3H)。
实施例4.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-丙氨酸苄酯(6b)的制备
用实施例3的操作，得到154mg(19.9％)标题化合物，为无色固体。Mp.158-160℃，FAB-MS(m/e)388[M+H]+，IR(KBr)3343，3032，3008，1754，1690，1605，1582，1505，1464，762，701cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.04(s，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(d，J＝7.5Hz，2H)，5.29(s，2H)，4.91(m，1H)，2.85(s，3H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H)。[α]D＝+2(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)。
实施例5.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-缬氨酸苄酯(6c)的制备
用实施例3的操作，得到183mg.(22％)标题化合物，为无色固体。Mp162-164℃.FAB-MS m/e 416[M+H]+，IR(KBr)3338，3025，3009，1751，1690，1602，1581，1504，1460，761，698cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ＝8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，5.29(s，2H)；4.91(t，J＝7.2Hz，1H)，2.85(s，3H)，1.95-2.22(m，1H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H)。[α]D＝5.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)。
实施例6.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-苯丙氨酸苄酯(6d)的制备
用实施例3的操作，得到490mg.(53％)标题化合物，为无色固体。Mp138-140℃，IR(cm-1)33261626，FAB-MS(m/e)464[M+H]+，IR(KBr)3342，3032，3011，1748，1690，1601，1581，1502，1465，761，702cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ＝8.70(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝9.9Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，5.26(s，2H)，5.14(dd，J＝4.8Hz，J＝3.5Hz，1H)，3.36(m，2H)，2.72(s，3H)。[α]D＝3.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)。
实施例7.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-苏氨酸苄酯(6e)的制备
用实施例3的操作，得到126mg.(15％)标题化合物，为无色固体。Mp178-179℃，FAB-MS(m/e)418[M+H]+IR(KBr)3339，3028，3009，1754，1690，1603，1581，1502，1465，761，702cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ＝8.79(s，1H)，8.22(s，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)7.27(d，J＝7.5Hz，2H)，5.29(s，2H)，4.02(t，J＝7.2Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.08(m，3H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例8.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-酪氨酸苄酯(6f)的制备
用实施例3的操作，得到197mg(20％)标题化合物，为无色固体。Mp 136-137℃，FAB-MS(m/e)480[M+H]+。IR(KBr)3342，3031，3012，1754，1693，1605，1582，1501，1460，762，701cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.76(s，1H)，8.65(m，1H)；8.34(d，J＝7.8，1H，H-8)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(d，J＝7.5Hz，2H)，6.99(d，J＝6.9Hz，2H)，6.61(d，J＝6.8Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.51(m，1H)，3.14(m，2H)，2.82(s，3H).[α]D＝-25.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1).
实施例9.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-亮氨酸苄酯(6g)的制备
用实施例3的操作，得到256mg.(30％)标题化合物，为无色固体。Mp 183-185℃.，FAB-MS(m/e)430[M+H]+。IR(KBr)3338，3027，3012，1749，1689，1601，1582，1502，1461，762，701cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.67(s，1H)，8.57(d，J＝8.7Hz，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.60(d，J＝5.1Hz，1H)，2.84(s，3H)，1.79-1.99(m，2H)，1.15-1.20(m，1H)，0.96(d，J＝6.0Hz，6H).[α]D＝4.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1).
实施例10.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-异亮氨酸苄酯(6h)的制备
用实施例3的操作，得到346mg(40％)标题化合物，为无色固体。Mp.182-183℃，FAB-MS(m/e)430[M+H]+。IR(KBr)3341，3032，3011，1751，1690，1602，1581，1502，1461，1380，1371，761，701cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.72(s，1H)，8.55(d，J＝8.7Hz，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.51(d，J＝5.1Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.03(m，1H)，1.21-1.31(m，2H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.68-0.95(m，3H).[α]D＝3.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)，
实施例11.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-脯氨酸苄酯(6i)的制备
用实施例3的操作，得到134mg.(16％)标题化合物，为无色固体。Mp 190-191℃，IR(KBr)3342，3031，3012，1754，1690，1601，1582，1505，1460，761，702cm-1.FAB-MS(m/e)414[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.55(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，，5.28(s，2H)，4.47-4.50(m，1H)，3.71(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.20-2.27(m，2H)，2.02-2.07(m，2H).[α]D＝2.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1).
实施例12.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-谷氨酸苄酯(6j)的制备
用实施例3的操作，得到90mg(8％)标题化合物，为无色固体。Mp 211-213℃.，FAB-MS(m/e)536[M+H]+。IR(KBr)3340，3029，3008，1752，1692，1603，1584，1502，1461，762，701cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.75(s，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.25(s，2H)，3.16-3.40(m，1H)，2.79(s，3H)，1.90(m，2H)，0.85-1.23(m，2H)。[α]D＝3.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1).
实施例13.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-天冬氨酸苄酯(6k)的制备
用实施例3的操作，得到100mg.(10％)标题化合物，为无色固体。Mp.202-204℃..FAB-MS(m/e)522[M+H]+。IR(KBr)3342，3027，3009，1754，1690，1601，1582，1501，1463，760，704cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.70(s，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，7.24(d，J＝7.5Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.25(s，2H)，3.20-3.31(m，1H)，2.81(s，3H)，1.85(m，2H)。[α]D＝4.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)。
实施例14.N-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰)-L-丝氨酸苄酯(6l)的制备
用实施例3的操作，得到86mg.(12％)标题化合物，为无色固体。Mp158-160℃.，FAB-MS(m/e)403[M+H]+。IR(KBr)3342，3027，3011，1754，1691，1602，1581，1503，1462，764，703cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ＝8.64(s，1H)，8.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.29(m，5H)，5.27(s，2H)，4.72(m，1H)，3.12(m，2H)，2.83(s，3H).[α]D＝4.0(C＝0.5，EtOH/DMSO，4∶1)
[试验例]本发明化合物的抗肿瘤活性试验
一、试验材料：
1、供试样品：本发明实施例所制备的样品：1、2、3、4、5、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l；将供试样品用含10％胎牛血清的RPMI-1640配制成所需浓度的被测溶液。
2、试剂：四噻唑蓝(MTT)溶于PBS中使浓度为5mg/mL，过滤除菌，4℃避光保存。SRB用1％醋酸配成0.4％溶液，4℃避光保存。每升PBS溶液中含8.2gNaCl，0.20g KCl，1.56g Na2HPO4·H2O和0.2g KH2PO4，pH7.4。RPMI-1640培养基按常规配制。
3、细胞株系：HL-60、Bel-7402、Kb、Hela(来自北京大学医学部基础医学院药理学系)
二、试验方法及结果
将生长状态良好、浓度为1×104个/mL、处于对数生长期的HL-60、Bel-7402、Kb及Hela细胞接种于96孔板，37℃5％CO2培养箱中培养24小时。弃旧液、换新培养液、加入灭菌处理的本发明的化合物溶液、再培养48小时。弃去培养液、每孔加20ml含四噻唑蓝的RPMI-1640(含10％小牛血清)培养液(5mg/ml)、再培养4个小时、2500rpm离心20min、吸出上清液、室温晾干。残留物中加入二甲基亚砜使其溶解，将紫色溶液用酶标仪于570nm测定吸收值(A)按细胞抑制率＝(1-治疗组A/对照组A)*100％计算化合物的抗癌活性结果见表1-3。
表1本发明的化合物对Hela肿瘤细胞的抑制作用(抑制率％)
| Comp. | 浓度为分别在10、1、0.1μmol/l时的抑制率(％) | ||
| 10μmol/l | 1μmol/l | 0.1μmol/l | |
| 1 | 51.30 | 35.46 | 15.16 |
| 2 | 18.88 | 7.23 | 10.77 |
| 3 | 58.11 | 11.06 | 4.28 |
| 4 | 49.56 | 22.81 | 10.95 |
| 5 | 56.78 | 29.20 | 3.53 |
| 6a | 9.40 | 4.21 | 4.21 |
| 6b | 82.82 | 35.83 | 21.46 |
| 6c | 27.54 | 14.12 | 12.33 |
| 6d | 91.09 | 37.13 | 19.32 |
| 6e | 87.56 | 59.11 | 42.01 |
| 6f | 9.29 | 9.11 | 5.66 |
| 6g | 85.37 | 46.71 | 30.11 |
| 6h | 78.45 | 55.59 | 32.92 |
| 6i | 19.26 | 17.78 | 14.05 |
| 6j | 56.23 | 35.18 | 23.65 |
| 6k | 31.37 | 24.02 | 18.57 |
| 6l | 20.40 | 18.37 | 12.02 |
表2本发明的化合物对HepG2肿瘤细胞的抑制作用(抑制率％)
| Comp. | 浓度为分别在10、1、0.1μmol/l时的抑制率(％) | ||
| 10μmol/l | 1μmol/l | 0.1u mol/l | |
| 1 | 48.46 | 31.72 | 19.19 |
| 2 | -2.08 | -7.29 | -8.33 |
| 3 | 58.11 | 31.06 | 14.28 |
| 4 | 65.36 | 37.81 | 25.81 |
| 5 | 45.05 | 29.17 | -15.62 |
| 6a | 61.14 | 46.35 | 38.54 |
| 6b | 80.99 | 44.06 | 26.40 |
| 6c | 30.58 | 21.01 | 15.26 |
| 6d | 91.67 | 63.91 | 36.77 |
| 6e | 85.36 | 56.62 | 39.17 |
| 6f | 11.50 | 11.08 | 10.62 |
| 6g | 79.98 | 38.85 | 23.42 |
| 6h | 81.65 | 35.58 | 22.25 |
| 6i | 17.60 | 16.65 | 15.41 |
| 6j | 62.30 | 34.77 | 22.55 |
| 6k | 32.23 | 21.11 | 16.14 |
| 6l | 18.52 | 16.23 | 14.04 |
表3本发明的化合物对MCF-7肿瘤细胞的抑制作用(抑制率％)
| Comp. | 浓度为分别在10、1、0.1μmol/l时的抑制率(％) | ||
| 10μmol/l | 1μmol/l | 0.1μmol/l | |
| 1 | 49.63 | 32.54 | 18.23 |
| 2 | 24.02 | 21.02 | 3.46 |
| 3 | 65.82* | 9.47 | -5.31 |
| 4 | 65.36 | 37.81 | 25.81 |
| 5 | 90.76 | 63.72 | 37.16 |
| 6a | 61.50 | 42.40 | 27.24 |
| 6b | 82.17 | 54.21 | 38.78 |
| 6c | 38.58 | 22.44 | 20.39 |
| 6d | 79.84 | 42.84 | 28.01 |
| 6e | 75.58 | 45.25 | 34.54 |
| 6f | 19.54 | 14.81 | 11.55 |
| 6g | 65.88 | 34.55 | 22.10 |
| 6h | 78.54 | 45.68 | 32.10 |
| 6i | 19.69 | 17.54 | 14.22 |
| 6j | 72.34 | 45.32 | 30.12 |
| 6k | 25.55 | 20.19 | 14.66 |
| 6l | 19.62 | 14.55 | 10.01 |
试验结果表明，本发明化合物具有较高的抗肿瘤活性。
Claims (9)
1、一种吲哚生物碱衍生物，具有下述通式I的结构：
通式I
其中R选自氨基酸苄酯基、肼基、2-氨基乙氨或1-甲基-四氢咔啉-3-甲酰氨基乙氨基。
2、按照权利要求1的吲哚生物碱衍生物，其特征是所述的氨基酸苄酯基为甘氨酸苄酯基、L-丙氨酸苄酯基、L-缬氨酸苄酯基、L-苏氨酸苄酯基、L-苯丙氨酸苄酯基、L-酪氨酸苄酯基、L-亮氨酸苄酯基、L-异亮氨酸苄酯基、L-脯氨酸苄酯基、L-谷氨酸苄酯基或L-丝氨酸苄酯基。
3、通式I化合物的制备方法，通式I化合物的结构如下式，
通式I
其中R选自氨基酸苄酯基、肼基、2-氨基乙氨或1-甲基-四氢咔啉-3-甲酰氨基乙氨基。
主要包括以下步骤：
1)在酸催化下L-色氨酸与乙醛反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，
2)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与SOCl2、甲醇反应生成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，
3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化生成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯，
4)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化生成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸，
5)在碱和DCC存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与L-氨基酸苄酯或甘氨酸苄酯基反应即得本发明化合物。
4、按照权利要求3所述的制备方法，其特征是：其中步骤1)中催化L-色氨酸与乙醛反应所用的酸为无机酸。
5、按照权利要求3所述的制备方法，其特征是：步骤3)中将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化所用的氧化剂为KMnO4。
6、按照权利要求3所述的制备方法，其特征是：步骤4)中将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化所用的碱为强无机碱。
7、按照权利要求3所述的制备方法，其特征是：步骤5)中所述的碱为N-甲基吗啉。
8、通式I化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
通式I
其中R选自氨基酸苄酯基、肼基、2-氨基乙氨或1-甲基-四氢咔啉-3-甲酰氨基乙氨基。
9、一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，含有权利要求1所述结构的通式I化合物和药学上可接受的载体。
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