CN104211699A - β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 - Google Patents

β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104211699A
CN104211699A CN201310225328.9A CN201310225328A CN104211699A CN 104211699 A CN104211699 A CN 104211699A CN 201310225328 A CN201310225328 A CN 201310225328A CN 104211699 A CN104211699 A CN 104211699A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrido
indole
carboxylic acid
phenyl
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310225328.9A
Other languages
English (en)
Inventor
赵明
彭师奇
王玉记
吴建辉
徐文筠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capital Medical University
Original Assignee
Capital Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Medical University filed Critical Capital Medical University
Priority to CN201310225328.9A priority Critical patent/CN104211699A/zh
Publication of CN104211699A publication Critical patent/CN104211699A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

β-咔啉衍生物，其制备，纳米结构，抗肿瘤活性和应用。本发明公开了式4a-j代表的β-咔啉-3-酰基-NG-NO2-Arg-OBzl与10种醛的缀合物。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们对HeLa，HCT-8，HL60，A549和SH-sy5y五株肿瘤细胞增殖的抑制作用，进一步公开了它们对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用，结果表明本发明化合物具有优秀的抗肿瘤体内外活性。因而本发明公开了10种新型β-咔啉-3-酰基-NG-NO2-Arg-OBzl与醛的缀合物作为抗肿瘤药物的临床应用前景。。

Description

β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用
发明领域
本发明涉及10种新型β-咔啉衍生化合物，涉及它们的制备合成、进一步涉及它们对HeLa，HCT-8，HL60，A549和SH-sy5y五株肿瘤细胞细胞毒性以及对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。因而本发明涉及10种新型β-咔啉衍生化合物作为抗肿瘤药物的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，据统计，2010年中国城市地区主要死亡原因中，恶性肿瘤排位第一，占28.2％，自1987年恶性肿瘤导致的死亡率排首位以来，中国城市地区的恶性肿瘤患病率一直居高不下。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找新型抗肿瘤药物，一直是新药研究的热点。
四氢-β-咔啉类化合物，具有广泛的生物学活性。例如，它们能共价嵌入DNA双链而抑制拓扑异构酶和细胞周期蛋白依赖性激酶的活性，发挥抗肿瘤作用。从本质上看，这样产生的抗肿瘤作用属于细胞毒作用。四氢-β-咔啉类化合物的毒性可来源于它们的细胞毒作用。
发明人认为，四氢-β-咔啉的1位由苯基取代，或3位由苄酯基取代，然后整个分子平面化。这样一来，一方面可使它们不以共价键的方式嵌入DNA双链而消去细胞毒作用，另一方面可使它们通过分子间的π-π相互作用形成纳米结构而保留抗肿瘤作用。按照这些认识，发明人提出式4a-j代表1-取代-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯的发明。与其它咔啉类抗肿瘤剂相比，本发明的突出创造性在于∶1)四氢-β-咔啉芳构化为β-咔啉而实现了分子平面化；2)1位由各种苯基取代增强了分子平面化；3)或3位由羰基硝基精氨酸苄酯取代增强了分子平面化；4)平面化的咔啉通过分子之间的π-π相互作用形成纳米结构。这些创造性使得4a-j代表1-取代-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯在MTT法测定的细胞毒作用弱，在小鼠上的抗肿瘤作用强，在透射电镜上测得纳米结构。
发明内容
本发明的第一个内容是提供1-R取代-β-咔啉-3-酰基-NG-NO2-Arg-OBzl(4a-j)。4a-j的4a中R＝氢；4b中R＝甲基；4c中R＝2，2-二甲氧基乙基；4d中R＝4-异丙基苯基；4e中R＝4-硝基苯基；4f中R＝4-羟基苯基；4g中R＝4-羟基-3-甲氧基苯基；4h中R＝4-羟基-3，5-二甲氧基苯基；4i中R＝4-羟基-3-甲氧羰基苯基；4j中R＝苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯。
本发明的第二个内容是提供1-R取代-β-咔啉-3-酰基-NG-NO2-Arg-OBzl(4a-j)的制备方法，该方法包括：
1)L-色氨酸甲酯在稀盐酸或冰醋酸催化下与醛类进行Pictet-Spengler缩合，或3S-1-R取代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸与二氯亚砜及甲醇酯化生成3S-1-R R取代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1a-j)；
2)3S-1-R取代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯氧化得到3S-1-R取代-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2a-j)；
3)3S-1-R取代-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2a-j)水解得到3S-1-R取代-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3a-j)；
4)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(ECC)和N-羟基苯并三氮唑(HOBt)存在下3S-1-R取代-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3a-j)与硝基精氨酸苄酯反应得到1-R取代-β-咔啉-3-酰基-NG-NO2-Arg-OBzl(4a-j)。
本发明的第三个内容是评价1-R取代-β-咔啉-3-酰基-NG-NO2-Arg-OBzl(4a-j)抗肿瘤细胞增殖活性，即细胞毒作用。
本发明的第四个内容是评价1-R取代-β-咔啉-3-酰基-NG-NO2-Arg-OBzl(4a-j)对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。
本发明的第五个内容是测定1-R取代-β-咔啉-3-酰基-NG-NO2-Arg-OBzl(4a-j)的纳米结构。
附图说明
图15-(3-硝基胍基)-2-(1-R-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(R选自氢，甲基，2，2-二甲氧基乙基，4-异丙基-苯基，4-硝基-苯基，4-羟基-苯基，4-羟基-3-甲氧基-苯基，4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基，4-羟基-3-甲氧羰基-苯基，苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯)的制备路线.i：浓盐酸/浓硫酸、甲醇、加热；ii：KMnO4/DDQ/SeO2、四氢呋喃/丙酮/二氧六环；iii：NaOH水溶液(4M)、甲醇/四氢呋喃；iv：EDC、N-甲基吗啉、N，N-二甲基甲酰胺；v：甲醇、二氯亚砜。
图2化合物4a-j的透射电镜图。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备L-色氨酸甲酯盐酸盐
100mL甲醇中，冰浴下逐滴加入2.8mL SOCl2，干燥活化半小时后加入2.244g(11.0mmol)L-色氨酸，常温反应24h，利用薄层层析(TLC)监测至原料斑点消失，停止反应，加压浓缩至干，再加入30mL甲醇，摇匀后再抽干，重复两次，再加入乙醚30mL，抽干乙醚，再重复两次，即得2.58g(92.3％)标题化合物，为淡紫灰色固体。ESI-MS(m/e)：219[M+H]＋。
实施例2制备硝基精氨酸
20mL浓硫酸与20mL发烟硝酸混合后，冰盐浴下搅拌，缓慢分批加入11.8g(67.8mmol)L-精氨酸，冰浴反应4h。加入24mL冰水后浓氨水调pH8有白色沉淀生成，再用冰醋酸调pH6，4℃结晶过夜。冷热水重结晶，得8.74g(58.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：218[M-H]-。
实施例3制备硝基精氨酸苄酯
8.2g(37.6mmol)NG-NO2-Arg与9.3g(48.9mmol)对甲苯磺酸溶于40mL苄醇与40mL环己烷中，油浴90℃加热反应，TLC监测原料点消失后，反应液中加入大量乙醚反复磨洗，得12g(66.3％)标题化合物，为无色膏状固体。ESI-MS(m/e)：482[M+H]+。
实施例4制备3S-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(5a)
400mL水与0.2mL浓硫酸中，搅拌均匀后加入5g(24.5mmol)色氨酸，超声溶解后加入10mL甲醛，反应一小时后出现白色沉淀，反应6h后用浓氨水调pH6，沉淀完全后过滤，得5.2g(98.3％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：215[M-H]-。
实施例5制备3S-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1a)
120mL甲醇中，冰浴搅拌下逐滴加入6.4mL二氯亚砜，半小时后加入5.2g(24.1mmol)3S-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，反应两天后出现沉淀，抽干反应液后加入等量乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液，充分搅拌后萃取得到酯层，酯层用饱和NaCl水溶液洗至中性后减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，100∶1-30∶1)，得到2.4g(42.6％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：231[M+H]+。
实施例6制备9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2a)
1g(4.3mmol)3S-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯溶于100mL丙酮中，冰浴下加入1g(6.3mmol)高锰酸钾，TLC检测紫外点消失荧光点出现后过滤反应液，减压浓缩后硅胶柱层析纯化(石油醚∶丙酮，5∶1-1∶3)，得到460mg(46.8％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：227[M+H]+。
实施例7制备9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3a)
260mg(1.2mmol)9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯溶解于20mL甲醇与20mL四氢呋喃中，使用NaOH水溶液(4M)调pH12，反应过夜后TLC监测荧光点出现在原点，饱和KHSO4水溶液调反应液pH7，减压浓缩后固体用水溶解后使用5％KHSO4水溶液调pH2出现沉淀，过滤得215mg(88.2％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：211[M-H]-。
实施例8制备5-(3-硝基胍基)-2-(9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4a)
186mg(0.9mmol)9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，201mg(1 mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，123mg(0.9mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)溶解于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴搅拌半小时后加入826mg(1.7mmol)NG-NO2-Arg-OBzl，N-甲基吗啉(NMM)调pH8，反应一天后TLC监测出现荧光新点，反应液吹干后硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，200∶1-20∶1)，得到120mg(27.2％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.41(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp115-116℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)：504[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.99(s，1H)，8.94-8.86(m，3H)，8.51(s，1H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.40-7.29(m，6H)，5.19(s，2H)，4.67(dd，J1＝7.8Hz，J2＝14.1Hz，1H)，3.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.95(d，J＝5.1Hz，2H)，1.61(d，J＝6.6Hz，2H)；纯度：98.2％，流动相：CH3OH∶H2O＝85∶15，保留时间∶9.2min。
实施例9制备3S-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(5b)
按实施例4的方法，由10g(49mmol)色氨酸与30mL乙醛反应得到11g(97.3％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：229[M-H]-。
实施例10制备3S-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1b)
按实施例5的方法，由11g(47.8mmol)3S-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，16mL二氯亚砜与300mL甲醇反应得到1.8g(15.3％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：245[M+H]+。
实施例11制备1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2b)
1.8g(7.3mmol)3S-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯溶于30mL丙酮，冰浴下加入3.3g(14.5mmol)二氯二氰基苯醌(DDQ)，反应一天后TLC监测出现荧光点，反应液减压浓缩后硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，100∶1-20∶1)，得到1g(56.5％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：241[M+H]+。
实施例12制备1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3b)
按实施例7的方法，由560mg(2.3mmol)1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯制备得到450mg(85.4％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：225[M-H]-。
实施例13制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4b)
按实施例8的方法，由450mg(2mmol)1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，460mg(2.4mmol)EDC，270mg(2mmol)HOBt，1.44g(3mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到60mg(6％)标题化合物，为淡黄色固体。Rf＝0.45(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp116-117C； (c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)：518[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.99(s，1H)，8.81(d，J＝7.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97-7.83(m，2H)，7.67-7.56(m，2H)，7.40-7.34(m，7H)，5.19(s，2H)，4.67(dd，J1＝8.4Hz，J2＝13.8Hz，1H)，3.19(d，J＝6.6Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.00-1.91(m，2H)，1.61-1.56(m，2H)；纯度：99.1％，流动相：CH3OH∶H2O＝85∶15，保留时间∶11.7min。
实施例14制备3S-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1c)
5g(19.6mmol)色氨酸甲酯溶解于50mL甲醇中，加入3.2mL1，1，3，3-四甲氧基丙烷与5mL三氟乙酸，反应TLC监测出现新点后2h用浓氨水调pH7，过滤得4.9g(79％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：319[M+H]+。
实施例15制备1-(2，2-二甲氧基乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2c)
按实施例6的方法，由4.9g(15.4mmol)3S-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，4.7g(30mmol)高锰酸钾反应得到1.2g(24.8％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：315[M+H]+。
实施例16制备1-(2，2-二甲氧基乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3c)
按实施例7的方法，由820mg(2.6mmol)1-(2，2-二甲氧基乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯反应得到601mg(76.8％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：299[M-H]-。
实施例17制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-(2，2-甲氧基乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4c)
按实施例8的方法，由600mg(2mmol)1-(2，2-二甲氧基乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，600mg(3.1mmol)EDC，352mg(2.6mmol)HOBt，1.5g(3.1mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到300mg(25.4％)标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.48(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp98-99℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)∶592[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.01(s，1H)，8.83(d，J＝8.1Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16-7.79(m，2H)，7.68-7.57(m，2H)，7.41-7.36(m，6H)，5.20(s，2H)，4.69(dd，J1＝8.4Hz，J2＝14.1Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.49(d，J＝6Hz，2H)，3.30(s，6H)，3.19(d，J＝6Hz，2H)，2.98(dd，J1＝6.9Hz，J2＝13.5Hz，2H)，1.61-1.59(m，2H)；纯度：98.1％，流动相：CH3OH∶H2O＝85∶15，保留时间∶11.9min。
实施例18制备3S-1-(4-异丙基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1d)
1.68g(6.6mmol)色氨酸甲酯溶于30mL甲醇中，加入0.9ml枯茗醛，浓HCl调pH2，反应在80℃油浴下进行，半天后TLC监测反应出现新点，反应液加入乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液，萃取，收集酯层，减压浓缩后硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，100∶1-20∶1)，得1.46g(60％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：349[M+H]+。
实施例19制备1-(4-异丙基)-苯基-9H-]吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2d)
1.46g(4mmol)3S-1-(4-异丙基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯溶于40mL二氧六环中，加入0.57g(5.1mmol)二氧化硒，反应在90℃油浴下进行，半天后TLC监测反应出现新点，过滤反应液得1.3g(90％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：345[M+H]＋。
实施例20制备1-(4-异丙基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3d)
按实施例7的方法，由1.3g(3.6mmol)1-(4-异丙基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯反应得到1.2g(96％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：329[M-H]-。
实施例21制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-(4-异丙基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4d)
按实施例8的方法，由0.4g(1.1mmol)1-(4-异丙基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，269mg(1.4mmol)EDC，148mg(1.1mmol)HOBt，673mg(1.4mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到100mg(14.1％)标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.49(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp113-114℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)：624[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.87(s，1H)，8.90(d，J＝8.4Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，3H)，7.60(s，1H)，7.71-7.30(m，10H)，5.20(s，2H)，4.78-4.70(m，1H)，3.21-3.18(m，2H)，3.12-3.00(m，1H)，2.05-1.89(m，2H)，1.63-1.59(m，2H)；纯度：99.1％，流动相：1-10min：CH3OH∶H2O＝85∶15，10-30min：CH3OH∶H2O＝90∶10，保留时间∶18.8min。
实施例22制备3S-1-(4-硝基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1e)
1.2g(4.7mmol)色氨酸甲酯溶于30mL甲醇中，加入0.77g(5.1mmol)对硝基苯甲醛，浓HCl调pH2，反应在80℃油浴下进行，一天后TLC监测反应出现新点，反应液用饱和NaHCO3水溶液调至中性，减压浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇，100∶1)分离得1.1g(61.1％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：352[M+H]+。
实施例23制备1-(4-硝基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2e)
1g(2.8mmol)3S-1-(4-硝基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与1.3g(5.7mmol)DDQ溶解于丙酮中，反应过夜后TLC监测有荧光新点生成，反应液有大量不溶物，过滤反应液得730mg(73.9％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：348[M+H]+。
实施例24制备1-(4-硝基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3e)
按实施例7的方法，由730mg(2.1mmol)1-(4-硝基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯反应得690mg(98.6％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：332[M-H]-。
实施例25制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-(4-硝基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4e)
按实施例8的方法，由690mg(2.1mmol)1-(4-硝基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，484mg(2.5mmol)EDC，283mg(2.1mmol)HOBt，1.2g(2.5mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到296mg(22.6％)标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.56(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp121-122℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)：626[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.09(s，1H)，8.94(s，2H)，8.50-8.42(m，5H)，7.96(s，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.40-7.31(m，6H)，5.20(s，2H)，4.73(dd，J1＝8.1Hz，J2＝13.2Hz，1H)，3.21(d，J＝4.8Hz，2H)，2.19(dd，J1＝7.2Hz，J2＝13.8Hz，2H)，1.64-1.60(m，2H)；纯度：98.1％，流动相：1-10min：CH3OH∶H2O＝85∶15，，10-30min：CH3OH∶H2O＝90∶10，保留时间∶15.9min。
实施例26制备3S-1-(4-羟基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1f)
3.1g(12.2mmol)色氨酸甲酯与1.5g(12.3mmol)对羟基苯甲醛溶30mL甲醇中，浓HCI调pH2，反应在80℃油浴下进行，一天后TLC监测反应出现新点，反应液用饱和NaHCO3水溶液调至中性，减压浓缩后甲醇溶解有不溶物生成，过滤得3g(75.9％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：323[M+H]+。
实施例27制备1-(4-羟基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2f)
按实施例6的方法，由3g(9.3mmol)3S-1-(4-羟基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，2.5g(11mmol)DDQ反应得1.1g(37.2％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：319[M+H]＋。
实施例28制备1-(4-羟基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3f)
按实施例7的方法，由1g(3.1mmol)1-(4-羟基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯反应得到550mg(57.5％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：303[M-H]-。
实施例29制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-(4-羟基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4f)
按实施例8的方法，由550mg(1.8mmol)1-(4-羟基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，417mg(2.2mmol)EDC，244mg(1.8mmol)HOBt，1g(2.1mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到320mg(29.7％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.55(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp124-125℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)：596[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.78(s，1H)，9.87(s，1H)，8.87(d，J＝8.1Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，3H)，7.72-7.57(m，2H)，7.41-7.29(m，6H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，5.20(s，2H)，4.77-4.70(m，1H)，3.20(d，J＝6.3Hz，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)；纯度：99.6％，流动相：CH3OH∶H2O＝90∶10，保留时间∶11.2min。
实施例30制备3S-1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(5g)
800mg(3.9mmol)色氨酸与1g(7.4mmol)香草醛混旋于12mL冰醋酸中，反应在50℃油浴下进行，反应两小时后溶液澄清三小时后出现无色沉淀，过滤反应液得591mg(44.6％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：337[M-H]-。
实施例31制备3S-1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1g)
按实施例5的方法，由591mg(1.7mmol)3S-1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，10mL甲醇，0.5mL二氯亚砜反应得到610mg(99.2％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：353[M+H]+。
实施例32制备1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2g)
610mg(1.7mmol)3S-1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与606mg(2.7mmol)DDQ溶解于四氢呋喃中，反应过夜后TLC监测有荧光新点生成，反应液有黄色不溶物，过滤反应液得310mg(50％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：349[M+H]+。
实施例33制备1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3g)
按实施例7的方法，由310mg(0.89mmol)1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯反应得到200mg(67.3％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：333[M-H]-。
实施例34制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4g)
按实施例8的方法，由603mg(1.8mmol)1-(4-羟基-3-甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，416mg(2.2mmol)EDC，244mg(1.8mmol)HOBt，1g(2.2mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到180mg(16％)标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.46(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp123-124℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)：626[M+H]＋；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.83(s，1H)，9.46(s，1H)，8.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.53(s，1H)，8.40(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.76-7.29(m，11H)，7.02(d，J＝6.6Hz，2H)，5.20(s，2H)，4.70(dd，J1＝8.1Hz，J2＝13.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.19(d，J＝5.7Hz，2H)，2.00-1.96(m，2H)，1.62-1.56(m，2H)；纯度：99.3％，流动相：CH3OH∶H2O＝90∶10，保留时间∶10.3min。
实施例35制备3S-1-(4-羟基-3，5-二甲氧基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1h)
2.55g(10mmol)色氨酸甲酯与2.34g(12.8mmol)丁香醛溶于130mL甲醇中，加入1mL浓H2SO4，反应在80℃油浴下进行，反应两天后TLC监测新点生成，反应液用饱和NaHCO3水溶液调至中性，减压浓缩后用乙酸乙酯溶解有不溶物生成，过滤得3g(61.2％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：383[M+H]+。
实施例36制备1-(4-羟基-3，5-二甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2h)
1.3g(3.4mmol)3S-1-(4-羟基-3，5-二甲氧基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯溶于40mL丙酮中，加入850mg(7.7mmol)二氧化硒，反应在80℃油浴下进行，一天后TLC监测反应出现新点，过滤反应液，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(丙酮：石油醚，3∶1)分离得600mg(43％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：379[M+H]+。
实施例37制备1-(4-羟基-3，5-二甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3h)
按实施例7的方法，由600mg(1.6mmol)1-(4-羟基-3，5-二甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯反应得到230mg(39.9％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：363[M-H]-。
实施例38制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-(4-羟基-3，5-二甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4h)
按实施例8的方法，由200mg(0.5mmol)1-(4-羟基-3，5-二甲氧基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，128mg(0.67mmol)EDC，75mg(0.56mmol)HOBt，320mg(0.67mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到208mg(57.8％)标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.44(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp109-110℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)；656[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.85(s，1H)，8.95(s，1H)，8.79(s，2H)，8.42-8.36(m，1H)，7.95(s，1H)，7.71-7.35(m，10H)，5.20(s，2H)，4.70(dd，J1＝7.8Hz，J2＝13.8Hz，1H)，3.92(s，6H)，3.20(d，J＝6Hz，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)；纯度：99.5％，流动相：CH3OH∶H2O＝90∶10，保留时间∶9.8min。
实施例39制备3S-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(1i)
360mg(2mmol)水杨醛甲酯与600mg(2.1mmol)色氨酸苄酯溶解于40mL甲醇中，加入0.3mL浓盐酸，反应在80℃油浴下进行，反应一天后TLC监测新点生成，反应液用饱和NaHCO3水溶液调至中性，减压浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷；甲醇，100∶1-30∶1)得400mg(43.8％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：457[M+H]+。
实施例40制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(2i)
按实施例32的方法，由400mg(0.9mmol)3S-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸苄酯，400mg(1.8mmol)DDQ反应得到280mg(70.1％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：453[M+H]+。
实施例41制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3i)
280mg(0.6mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸苄酯溶解于50mL甲醇与50mL二氯甲烷中，加入60mg钯碳，反应液抽气三分钟后通三分钟氢气，重复三次，反应在氢气环境中进行，反应两天后TLC监测荧光点出现在原点，过滤反应液，滤液减压浓缩得200mg(89.3％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：361[M-H]-。
实施例42制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4i)
按实施例8的方法，由200mg(0.6mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，142mg(0.7mmol)EDC，83mg(0.6mmol)HOBt，357mg(0.7mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到80mg(19.8％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.53(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp134-135℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)：654[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.92(s，1H)，10.75(s，1H)，8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.46-8.24(m，3H)，7.95(s，1H)，7.71-7.27(m，9H)，5.21(s，2H)，4.72(d，J＝5.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.20(d，J＝6Hz，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.64-1.59(m，2H)；纯度：99.1％，流动相：CH3OH∶H2O＝90∶10，保留时间∶12.1min。
实施例43制备3S-1-苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1j)
按实施例26的方法，由2.5g(9.8mmol)色氨酸甲酯与1.8g(12mmol)胡椒醛反应得到1.1g(32.4％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：351[M+H]+。
实施例44制备1-苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2j)
按实施例23的方法，由1g(2.8mmol)3S-1-苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与970mg(4.3mmol)DDQ反应得到900mg(91％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：347[M+H]+。
实施例45制备1-苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3j)
按实施例7的方法，由900mg(2.6mmol)1-苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯反应得到770mg(89.2％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：331[M-H]-。
实施例46制备5-(3-硝基胍基)-2-(1-苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰氨基)戊酸苄酯(4j)
按实施例8的方法，由770mg(2.3mmol)1-苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸，534mg(2.8mmol)EDC，313mg(2.3mmol)HOBt，1.3g(2.8mmol)NG-NO2-Arg-OBzl反应得到150mg(10.4％)标题化合物，为无色固体。Rf＝0.59(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)；Mp115-116℃；(c＝1，CH3OH)；ESI-MS(m/e)：624[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.85(s，1H)，8.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.53(s，1H)，8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02-7.76(m，2H)，7.75-7.58(m，5H)，7.41-7.22(m，6H)，7.21-7.18(m，1H)，6.18(s，2H)，5.20(s，2H)，4.76-4.69(m，1H)，3.19(d，J＝6.3Hz，2H)，2.04-1.89(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)；纯度：98.2％，流动相：CH3OH∶H2O＝90∶10，保留时间∶11.3min。
实验例1评价4a-j抗肿瘤细胞毒活性
分别将生长状态良好，处于对数生长期的HL60(人早幼粒白血病细胞)，HCT-8(人结肠癌细胞)，HeLa(人宫颈癌细胞)，A549(人肺癌细胞)和SH-sy5y(人神经瘤细胞母细胞)分别按照5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL。在37℃，5％CO2培养箱中培养4小时，按预设的浓度梯度100μM，50μM，25μM，12.5μM和6.25μM加入经灭菌处理的4a-j，采用阿霉素作对照。继续培养48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃孵育4小时，小心除去上清液(悬浮细胞经离心后除去上清液)后每孔加入100μLDMSO(二甲基亚砜)，振荡约15min溶解沉淀。立即于酶标仪上570nm波长下测定OD(吸光度)值。以生长抑制率＝[(对照组平均OD值一样品组平均OD值)/空白组平均OD值]×100％，实验重复3次，求出每一个浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率：抑制率对药物浓度作图，求IC50(半数有效抑制浓度)值。实验结果见表1。数据表明，4a-j对五种细胞增殖的IC50＞31.3μM，即显示弱细胞毒作用。
表14a-j抗肿瘤细胞增殖活性IC50±SDμM
实验例2评价4a-j抗肿瘤生长活性
测定前将本发明的化合物加吐温80助溶，悬浮于0.5％羧甲基纤维素钠水溶液中。无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/mL，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日口服0.2mL4a-j的水溶液，4a-j剂量为1μmol/kg。空白组小鼠每日口服0.2mL0.5％羧甲基纤维素钠水溶液。以阿霉素(腹腔注射剂量为2μmol/kg)作阳性对照。实验进行至第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。以瘤重或百分抑瘤率表示化合物的活性，数据列入表2。
实验观察到，在1μmol/kg剂量下除4h外4a-j全部显示出良好的抗肿瘤活性。其中4c的肿瘤抑制率达到51.4％。与腹腔注射2μmol/kg阿霉素不同，4a-j治疗的小鼠没有死亡和体重减轻等现象。4a-j治疗的小鼠也没有躁动和不安等神经毒性症状。可见，4a-j的抗肿瘤作用与细胞毒无关。
表2.4a-j对荷S180小鼠肿瘤重量的影响a
注：a)n＝12；b)与生理盐水相比p＜0.01
实验例3测定4a-j的粒径
将4a-j配制成1×10-6M水溶液，25℃在纳米粒度及动电位测定仪(Zetasizer，NANO-S90)上下连续测量7天粒径，每个化合物测3次，取平均值。化合物粒径见表3。数据表明，在水溶液中4a-j的粒径在100-600nm之间。
表3.浓度1×10-6M的化合物在水中7天的粒径数据(nm)
实验例4测定4a-j的纳米结构
将化合物4a-j，配制成浓度为1×10-6M的水溶液，在透射电镜点样专用的铜网上点样，将点样后的铜网于37℃烘干，在透射电子显微镜(JEOL，JEM-1230)下观察形态，并记录照片(图2)。结果表明，在水溶液中4a-j形成直径为21-163nm的纳米球。在各种纳米球中，直径小于100nm的球占大多数。这种大小的纳米球有利于在体内输送。因而有利于发挥抗肿瘤作用。

Claims (8)

1.式4a-j代表的化合物，4a中R＝氢，4b中R＝甲基，4c中R＝2，2-二甲氧基乙基，4d中R＝4-异丙基苯基，4e中R＝4-硝基苯基，4f中R＝4-羟基苯基，4g中R＝4-羟基-3-甲氧基苯基，4h中R＝4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，4i中R＝4-羟基-3-甲氧羰基苯基，4j中R＝苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯。 
。
2.制备权利要求1的4a-j代表的化合物方法，该化合物包括以下步骤： 
1)L-色氨酸甲酯在稀盐酸或冰醋酸催化下与醛类进行Pictet-Spengler缩合生成3S-1-R-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯或3S-1-R基取代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸与二氯亚砜甲酯化反应生成3S-1-R基取代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1a-j)； 
2)将3S-1-R基取代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯氧化得到1-R基取代-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2a-j)； 
3)将1-R基取代-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯水解得到1-R基取代-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3a-j)； 
4)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(ECC)和N-羟基苯并三氮唑(HOBt)存在下1-R基取代-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸与硝基精氨酸苄酯反应得到1-R基取代-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰基硝基精氨酸苄酯(4a-j)； 
5)L-色氨酸在稀硫酸催化下与醛类进行Pictet-Spengler缩合生成3S-1-R R基取代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(5a，b，g)。 
3.按照权利要求2所述方法，其特征在于步骤1)中所述醛类选甲醛，乙醛，1，1，3，3-四甲氧基丙烷，对异丙基苯甲醛，对硝基苯甲醛，对羟基苯甲醛，对羟基-3-甲氧基苯甲醛，对羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛，对羟基-3-甲氧羰基苯甲醛和苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛。 
4.按照权利要求2所述方法，其特征在于R基取代是指甲基，2，2-二甲氧基乙基，4-异丙基苯基，4-硝基苯基，4-羟基苯基，4-羟基-3-甲氧基苯基，4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，4-羟基-3-甲氧羰基苯基，苯基并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基取代。 
5.权利要求1的4a-j代表的化合物的纳米结构。 
6.权利要求1的4a-j代表的化合物的抗肿瘤细胞增殖的活性。 
7.权利要求1的4a-j代表的化合物抑制肿瘤生长的活性。 
8.权利要求1的4a-j代表的化合物作为抗肿瘤剂的应用。 
CN201310225328.9A 2013-06-05 2013-06-05 β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用 Pending CN104211699A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310225328.9A CN104211699A (zh) 2013-06-05 2013-06-05 β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310225328.9A CN104211699A (zh) 2013-06-05 2013-06-05 β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104211699A true CN104211699A (zh) 2014-12-17

Family

ID=52093644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310225328.9A Pending CN104211699A (zh) 2013-06-05 2013-06-05 β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104211699A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543267A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 北京益生康华医药技术有限公司 β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,其合成和制备抗肝炎药物的应用
CN107698658A (zh) * 2015-06-23 2018-02-16 首都医科大学 双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用
CN115477648A (zh) * 2021-06-16 2022-12-16 首都医科大学 一种咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中应用
CN116199687A (zh) * 2023-03-10 2023-06-02 石河子大学 一种β-咔啉-3位连接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法、应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0030254B1 (en) * 1979-08-29 1984-10-31 Schering Aktiengesellschaft Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutical use
CN1743327A (zh) * 2004-09-03 2006-03-08 首都医科大学 吲哚生物碱衍生物、其制备方法及其用途
CN1970559A (zh) * 2006-12-06 2007-05-30 中国科学院昆明植物研究所 β－咔啉生物碱及其制备方法与应用
CN102250202A (zh) * 2010-05-19 2011-11-23 首都医科大学 1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0030254B1 (en) * 1979-08-29 1984-10-31 Schering Aktiengesellschaft Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutical use
CN1743327A (zh) * 2004-09-03 2006-03-08 首都医科大学 吲哚生物碱衍生物、其制备方法及其用途
CN1970559A (zh) * 2006-12-06 2007-05-30 中国科学院昆明植物研究所 β－咔啉生物碱及其制备方法与应用
CN102250202A (zh) * 2010-05-19 2011-11-23 首都医科大学 1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107698658A (zh) * 2015-06-23 2018-02-16 首都医科大学 双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用
CN107698658B (zh) * 2015-06-23 2021-02-12 首都医科大学 双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用
CN106543267A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 北京益生康华医药技术有限公司 β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,其合成和制备抗肝炎药物的应用
CN115477648A (zh) * 2021-06-16 2022-12-16 首都医科大学 一种咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中应用
CN116199687A (zh) * 2023-03-10 2023-06-02 石河子大学 一种β-咔啉-3位连接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法、应用
CN116199687B (zh) * 2023-03-10 2024-04-19 石河子大学 一种β-咔啉-3位连接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法、应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104039796B (zh) 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
CN110981870B (zh) 基于pH和GSH双重响应的β-咔啉-环烯酮衍生物及其用途
CN101323591A (zh) 一类5-位或6-位取代的萘酰亚胺化合物及抗肿瘤应用
Li et al. An upconverting nanotheranostic agent activated by hypoxia combined with NIR irradiation for selective hypoxia imaging and tumour therapy
CN105377862A (zh) 用作光动力化合物的金属基配合物及其用途
CN104211699A (zh) β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用
CN103626781A (zh) 一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用
WO2024051308A1 (zh) 一种靶向α型叶酸受体的培美近红外荧光分子及其制备方法和应用
CN109438522B (zh) 5-氟尿嘧啶-铂(iv)配合物、中间体、其制备方法及应用
CN105585872B (zh) 一种不对称近红外菁染料及其制备方法与应用
CN102219811B (zh) Ca-4衍生物、其制法及其医药用途
CN105315332A (zh) CIPPC-AA-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用
CN106674242B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用
CN110156822B (zh) 一种萘酚-苯硼酸类化合物及其制备方法和用途
CN110551102B (zh) Alk共价抑制剂及其用途
CN107698521A (zh) 一种5-氟尿嘧啶取代羧酸衍生物的制备及用途
CN104829596A (zh) 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
CN110548151B (zh) 一种共价药物的设计方法
WO2016161903A1 (zh) 锇杂稠环化合物及其制备方法、含有该化合物的组合物以及应用
CN109081852A (zh) 一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法
CN114456152B (zh) 一种高尔基体靶向的共价结合蛋白的光热试剂及其制备方法和应用
CN115368347A (zh) 一类具有ptt和pdt效应的近红外分子及其用途
CN109942665A (zh) 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用
CN113603698A (zh) 具有i型光敏反应和光热协同效应的酞菁-奋乃静偶联物与在制药领域的应用
CN112279863A (zh) Hsp90抑制剂与喜树碱衍生物的偶联物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141217