CN103626781A - 一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用 - Google Patents

一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备方法和应用，所述的吉非替尼酞菁轭合物，其分子式为C56+2nH42+4nO5+nClFN12Zn（n=2-8）。在金属酞菁大环周边引入带有烷氧基长链的吉非替尼，可以增加其两亲性和生物相容性，同时也增强了光敏剂的靶向性。该吉非替尼轭合物不容易聚集，有利于提高细胞摄取率，同时增强光动力治疗中光敏剂的活性。且此化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。

Description

一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用
技术领域
本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，具有涉及一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备方法和应用。
背景技术
酞菁类化合物是十六元环大π体系，具有良好的光、热及化学稳定性，优异的光、磁、电性质，因此酞菁配合物被广泛应用于诸多领域，如生物传感器，非线性光学材料，染料敏化光伏产品，半导体材料，氧化或还原性催化剂等。此外，由于酞菁在近红外区有较强吸收、可以产生细胞毒剂活性氧，是光动力治疗中最有前途的一类光敏剂。
酞菁化合物的多样性和结构上的可“修饰性”，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供了可能。将酞菁与其它功能性官能团相连接形成功能互补的新型功能材料是酞菁化合物的重要发展方向之一。但是，现有的取代酞菁金属配合物大多存在合成困难，副反应多，分离难度大等问题。同时存在一个重要问题是酞菁对肿瘤组织的靶向性不是很理想，因此对光敏剂靶向性的研究成为现在研究的一个热点。
    随着分子生物学的发展，有关正常细胞和癌细胞在分子层面的差异逐步被发现，针对肿瘤的靶向药物也应运而生。这些药物与传统的化学治疗药物不同，具有很强的靶向性。吉非替尼（Gefitinib）是由英国AstraZeneca公司开发的一种4-苯胺基喹唑啉类抗癌新药，它是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性而妨碍肿瘤的生长、转移和血管的生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，此药目前正在临床上推广应用。
    基于分子靶点药物治疗和光动力治疗机制，提出构建光敏剂与分子靶点药物轭合物的构想，即利用靶点药物的靶向性、光动力治疗的高杀伤力及酞菁化合物低消除速率的特点，探索酞菁-吉非替尼轭合物性能的结构影响因素。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备方法和应用，该化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有靶向抗癌作用的酞菁轭合物，所述的酞菁轭合物为吉非替尼酞菁轭合物，通式如下：
Figure 740512DEST_PATH_IMAGE001
，式中M=Zn、Al、Si、或Ga，n=2-8。
一种制备如上所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以化合物1：
Figure 631107DEST_PATH_IMAGE002
、式中n=2-8，对甲苯磺酰氯为起始物，制得化合物1a：
Figure 490479DEST_PATH_IMAGE003
、式中n=2-8；
（2）以化合物1a和NaN3为起始物，制得化合物1b：
Figure 161632DEST_PATH_IMAGE004
，式中n=2-8；
（3）以化合物1b、吉非替尼：
Figure 397441DEST_PATH_IMAGE005
为起始物，制得化合物1c
Figure 408122DEST_PATH_IMAGE006
，式中n=2-8；
（4）以化合物1c、3-硝基邻苯二甲腈为起始物，制得化合物1d：
Figure 438395DEST_PATH_IMAGE007
 ，式中n=2-8;
（5）最后以化合物1d，锌、铝、镓、或硅盐，邻苯二甲腈为起始物，制得1e：
Figure 596844DEST_PATH_IMAGE008
，式中M=Zn、Al、Si、或Ga，n=2-8。
所述的步骤（1）具体为：将化合物1和对甲苯磺酰氯按摩尔比4：1加入350ml的圆底烧瓶中，加入溶剂CH2Cl2，充分搅拌溶解后，再加入三乙胺，室温反应8-12小时；反应结束后，分别用饱和氯化钠溶液200ml、1mol/L盐酸溶液200ml萃取三次，将CH2Cl2旋蒸干，剩余物用二氯甲烷溶解，随后以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物1a；
所述的步骤（2）具体为：将化合物1a和NaN3按摩尔比为1:1~1:2加入100ml双颈瓶中，以乙腈为溶剂，在氮气保护下回流16-20h，反应结束后旋蒸干，除去乙腈；再用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液分别萃取三次，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，再次旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物1b；
所述的步骤（3）具体为：将化合物吉非替尼和化合物1b按摩尔比为1:1~1:3加入 250ml的圆底烧瓶中，然后加入CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠，再以四氢呋喃、H2O和叔丁醇为溶剂，在氮气保护下，温度为70℃~90℃反应1-5h，反应结束后旋蒸除去溶剂，再用二氯甲烷和饱和氯化钠混合溶液萃取三次，旋干除去二氯甲烷，再以石油醚、二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物1c。
所述的步骤（4）具体为：在250ml双颈瓶中依次加入化合物1c，3-硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体完全溶解后，加入无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70℃反应5-10h；反应结束后，减压旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按体积比20~40:20~10:1~2混合作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物1d；
所述的步骤（5）具体为：在250ml双颈瓶中加入化合物1d，然后加入邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下回流冷凝，反应温度为80℃-120℃，待反应物完全溶解后，接着加入锌、铝、镓、或硅盐，搅拌至溶解后再加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应4-10h，反应结束后，减压旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物1e。
一种具有靶向抗癌作用的酞菁轭合物，所述的酞菁轭合物为吉非替尼酞菁轭合物，通式如下：
Figure 308448DEST_PATH_IMAGE009
；式中M=Zn、Al、Si、或Ga，n=2-8。
一种制备如上所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以化合物1：
Figure 259390DEST_PATH_IMAGE002
、式中n=2-8，对甲苯磺酰氯为起始物，制得化合物1a：
Figure 460564DEST_PATH_IMAGE003
、式中n=2-8；
（2）以化合物1a和NaN3为起始物，制得化合物1b：
Figure 43993DEST_PATH_IMAGE010
式中n=2-8；
（3）以化合物1b、吉非替尼：
Figure 356025DEST_PATH_IMAGE011
为起始物，制得化合物1c:
Figure 403616DEST_PATH_IMAGE006
，式中n=2-8；
（4）以化合物1c，4-硝基邻苯二甲腈为起始物，制得化合物2d： 
Figure 713374DEST_PATH_IMAGE012
，式中n=2-8；
（5）最后以化合物2d，锌、铝、镓、或硅盐，邻苯二甲腈为起始物，制得2e：
Figure 846415DEST_PATH_IMAGE013
， 式中M=Zn、Al、Si、或Ga，n=2-8。
所述的步骤（1）具体为：将化合物1和对甲苯磺酰氯按摩尔比4：1加入350ml的圆底烧瓶中，加入溶剂CH2Cl2，充分搅拌溶解后，再加入三乙胺，室温反应8-12小时；反应结束后，分别用饱和氯化钠溶液200ml、1mol/L盐酸溶液200ml萃取三次，将CH2Cl2旋蒸干，剩余物用二氯甲烷溶解，随后以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物1a；
所述的步骤（2）具体为：将化合物1a和NaN3按摩尔比为1:1~1:2加入100ml双颈瓶中，以乙腈为溶剂，在氮气保护下回流16-20h，反应结束后旋蒸干，除去乙腈；再用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液分别萃取三次，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，再次旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物1b；
所述的步骤（3）具体为：将化合物吉非替尼和化合物1b按摩尔比为1:1~1:3加入 250ml的圆底烧瓶中，然后加入CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠，再以四氢呋喃、H2O和叔丁醇为溶剂，在氮气保护下，温度为70℃~90℃反应1-5h，反应结束后旋蒸除去溶剂，再用二氯甲烷和饱和氯化钠混合溶液萃取三次，旋干除去二氯甲烷，再以石油醚、二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物1c。
所述的步骤（4）具体为：在250ml双颈瓶中依次加入化合物1c，4-硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体完全溶解后，加入无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70℃反应5-10h；反应结束后，减压旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按体积比20~40:20~10:1~2混合作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物2d；
所述的步骤（5）具体为：在250ml双颈瓶中加入化合物2d，然后加入邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下回流冷凝，反应温度为80℃-120℃，待反应物完全溶解后，接着加入锌、铝、镓、或硅盐，搅拌至溶解后再加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应4-10h，反应结束后，减压旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物2e。
如上所述的吉非替尼及衍生物-酞菁轭合物主要可用于制备光动力治疗的光敏剂。
光敏剂是光动力治疗的重要元素，光动力治疗指的是利用光敏剂在一定波长光的激发下产生光动力效应从而进行疾病的诊断和治疗。其作用过程是光敏剂进入人体，经过一定时间后光敏剂选择性富集于病变组织，然后用一定波长的光照射病变组织，光敏剂在光的激发下进行一系列的光物理、光化学反应，产生活性氧，从而杀死病变细胞，达到治疗疾病的目的。目前癌症的治疗方法众多，而光动力治疗因其独特的优点逐渐成为了一个热门研究领域。目前酞菁类化合物被认为是最具潜力的第二代光敏剂。但是由于其在靶细胞及靶组织中的摄取量很差，效果难以达到实际应用要求。两亲性酞菁光敏剂，如羟基、氟、低聚乙二醇和低聚胺等取代的酞菁衍生物，由于与靶组织细胞有较好的亲和性因而有较高的摄取量，成为近年来研发的重点。本发明中设计的吉非替尼-酞菁轭合物是利用第二代光敏剂可化学剪裁和嫁接的特征，在其分子上键联上某些生物特性的活性结构单元，期望提高肿瘤组织选择性摄取和治疗效果的一个策略。同时这种新型光敏剂将会把吉非替尼的高靶向性，酞菁锌的光动力学治疗特性和细胞滞留期长的特点结合在一起，既可解决吉非替尼药物耐药性问题，也可提高酞菁配合物靶向性不强问题，使吉非替尼可以对残留或零星分布在肿瘤组织周围的病变细胞进行长期抑制、灭活，大大降低治疗后肿瘤复发的风险。
本发明的显著优点在于：
   （1）明显增强了光敏剂的靶向性，光动力活性很高。
   （2）所合成的化合物中引入聚乙二醇链，增加了酞菁类化合物在细胞中的摄取有利于 作为光动力临床用药的使用。
    （3）目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易纯化。
    （4）合成方法简单，只需要几个步骤就可以完成，副反应少，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。
实施例1（M=Zn，n=2，α位单取代）
1）在装有控温磁力搅拌器的350ml的圆底烧瓶中加入12.0g化合物1、3.8g对甲苯磺酰氯及40mlCH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入10g三乙胺，室温反应10小时，反应结束后，分别用200ml饱和氯化钠溶液和200ml的1mol/L盐酸溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以体积比为30:1的CH2Cl2与CH3OH的的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物1a；
2）在装有通氮气装备的150ml双颈瓶中依次加入3g化合物1a、0.8gNaN3，乙腈15ml作为反应溶剂，回流24h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，分别用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液萃取3次，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物1b； 
3）在装有回流冷凝装置及导气装置的150ml双颈瓶中依次加入2g化合物1b、2.1g吉非替尼、0.3gCuSO4·5H2O、0.4g抗坏血酸钠、10mlTHF、5ml H2O、10ml 叔丁醇，在氮气保护下，40℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和氯化钠水溶液分别萃取3次，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、乙酸乙酯、CH3OH的体积比为20:1:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物1c。核磁和高分辨质谱数据如下：
1H NMR (400MHz，CDCl3): δ1.994-2.062 (m，2 H，CH2)，2.440 (br s，4H，CH2)， 2.511 (t，J=7.2Hz，2 H，CH2)，3.443(t，J=4.4 Hz，2 H，CH2)，3.527 (t，J=5.2 Hz，2 H，CH2)，3.552-3.581 (m，5 H，CH2+OH)，3.677(t，J=4.4 Hz，4 H，CH2)，3.785(t，J=4.4 Hz，2H，CH2)，3.934 (s，3 H，CH3)，4.223(t，J=6.0 Hz，4 H，CH2)，6.665 (s，1 H，Ar-H)，7.017(t，J=8.8 Hz，1 H，Ar-H)，7.067 (s，1 H，Ar-H)，7.281 (s，1 H，Ar-H)，7.922 (s，1 H，Ar-H)，7.952 (s，1 H，Ar-H).HRMS (ESI): m/z C28H36ClFN4O7 [M+H]+，计算值595.2329 实测值595.2332。
    （4）在250ml双颈瓶中依次加入2g化合物1c和1.2三硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体至完全溶解后，往反应瓶中加入相当量的无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70℃反应5-10h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，随后以二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇为20-40:2-1:1-2洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物1d。核磁和高分辨质谱数据如下：
1H NMR (400 MHz， CDCl3): δ2.007-2.076 (m， 2 H， CH2)， 2.461 (br s， 4H， CH2)， 2.516 (t， J=7.2Hz，  2 H， CH2)， 3.640(t， J=4.8Hz， 2 H， CH2)， 3.695 (t， J=6.4 Hz， 6 H， CH2)， 3.825 (t， J=4.0Hz， 2 H， CH2)， 3.889(t， J=4.4 Hz， 2 H， CH2)， 3.977 (s， 3H， CH3)，4.171(t， J=6.8Hz， 6H， CH2)， 6.675 (s， 1 H， Ar-H)， 7.059（t， J=8.8 Hz， 1 H， Ar-H)， 7.141 (d， J=8.8 Hz，1 H， Ar-H)， 7.212 (s， 1 H， Ar-H)， 7.332(d， J=7.6 Hz，1 H， Ar-H)，7.598(t， J=8.0Hz，1 H， Ar-H). 7.787 (s， 1 H， Ar-H).7.822 (s， 1 H， Ar-H).HRMS (ESI): m/z C36H38ClFN6O7 [M+H]+， 计算值721.2547实测值721.2535 。
5）在250ml双颈瓶中依次加入0.25g化合物1d和0.41g邻苯二甲腈，以正戊醇为溶剂，在氮气保护下回流冷凝，反应温度为80℃-120℃，待反应物完全溶解后，接着加入锌、铝、镓、硅盐，搅拌至溶解后再加入一定量的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应4-10h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，随后以石油醚，二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到所述的多靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物1e：
Figure 899822DEST_PATH_IMAGE014
。
 
核磁和高分辨质谱数据如下1H NMR (400 MHz， DMSO-d6):δ2.265-2.230 (m， 7 H， CH2)， 3.473(t， J=4.4Hz， 4 H， CH2)， 3.699(t， J=4.4Hz， 2 H， CH2)， 3.744 (br s， 6H， CH2)，3.825 (t， J=6.4 Hz，2 H， CH2)， 3.991(t， J=4.8Hz， 2 H， CH2)， 4.229(br s， 2H， CH2)， 4.270(t， J=4.4 Hz， 2 H， CH2)， 4.679 (s，2H， CH2)，6.895 (s， 1 H， Ar-H)， 7.159(s， 1 H， Ar-H)，7.483（d， J=8.0 Hz， 1 H， Ar-H)， 7.887(s， 1 H， Ar-H)， 7.935(t， J=7.6 Hz，1 H， Pc- Hβ)， 8.015 (t， J=7.6 Hz，1 H， Pc- Hβ)， 8.102(t， J=7.2 Hz，1 H， Pc- Hβ)，8.161-8.179(m，5H， Pc- Hβ)， 8.692(d，J=7.6Hz，1 H， Ar-H) 8.988(d， J=7.6Hz1 H， Ar-H)，9.164-9.247(m，7H， Pc- Hα).HRMS (ESI): m/z C60H50ClFN12O7 Zn[M+H]+， 计算值1169.2962实测值1169.2936。
应用研究：
对酞菁锌配合物的离体光动力抗癌活性进行了初步探索，能够为今后在体实验提供一定的参考价值。主要研究内容包括本发明中的酞菁的细胞毒性和靶向性。光敏剂的细胞毒性实验通常包括光毒性和暗毒性实验两部分，采用MTT法 (四氮唑盐还原法) 测定，MTT（ 3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐）检测原理是活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞中并无琥珀酸脱氢酶，因此不会产生甲瓒。用DMSO（二甲基亚砜）溶解活细胞产生的甲瓒，用酶标仪在570nm波长处测定其吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT甲瓒形成的量与活细胞数成正比。 测定方法如下。 
生长状态良好的贴壁细胞，胰酶消化传代后用RPMI 1640培养基（含10%小牛血清）配制4×104 cells/ml细胞悬液，将每孔180 μl（约含8000个肿瘤细胞）接种于96孔培养板内，置37 ℃，5% CO2培养箱内培养贴壁过夜，贴壁后加药；实验设空白对照组(空白对照是指对照组除了不加酞菁外，其他条件与受试样品组一致。)、溶剂对照组（溶剂对照是指对照组不加细胞，其他条件与受试样品组一致）以及受试样品组，酞菁预先配制为DMSO（含5%蓖麻油）储备液，所有药液配制后均经有机膜过滤（0.22μm），使用时酞菁用水稀释为不同浓度，终浓度中 DMSO的含量为1%。每浓度设定6个平行孔，每孔加入20μl不同浓度的药后置于培养箱内孵育。光毒实验：24小时后，去除含药液的培养基，换上100μl新鲜培养基，然后用激光器对细胞进行照射，670 nm波长激光，照射能量密度为 1.5 J/cm2 。光照完毕，将96孔板重置于37 ℃，5% CO2的培养箱内，继续培养。暗毒实验则在换完新鲜培养基后直接放入培养箱中继续培养，操作过程尽量避免光照，24 h后，每孔加入MTT的PBS溶液（4 mg/ml）10μl，37 ℃孵育4小时，4小时后小心弃去上清，每孔加入200μl DMSO溶解甲瓒颗粒，轻度震荡使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定570 nm波长下OD值。
采用MTT法测定了吉非替尼-酞菁轭合物在光照和无光照条件下对HepG2人体肝癌细胞的杀伤曲线。光照波长为670 nm，光照能量密度为1.5 J/cm2。数据由三次独立的平行实验得到，以Mean±SD方式处理 。结果可知化合物（A）在无光照条件下对HepG2人体肝癌细胞没有任何杀伤作用，而在一定的光照条件下（光照能量密度为1.5 J/cm2）杀伤HepG2细胞的IC50值（半数抑制率）为0.042μM。表现出非常高的光动力抗癌活性。极低的暗毒性和较高的光毒性说明这两种酞菁都达到了理想光敏剂的要求，有望开发为高效的光敏药物。
本发明中所合成的轭合物的靶向性由摄取实验证明。将正常细胞和HepG2人体肝癌细胞以30万/孔的细胞数量接种于6孔板中，细胞贴壁后加入10μM的化合物（A），细胞摄取药物24小时后，去除含药培养基，PBS洗3次去除残余酞菁，然后每孔加入细胞裂解液SDS 1ml，裂解2小时后，用荧光仪测定酞菁荧光强度。实验结果显示，HepG2人体肝癌细胞对吉非替尼-酞菁轭合物的摄取量明显高于正常细胞。实验结果表明：吉非替尼-酞菁轭合物具有良好的靶向性。
实施例2（M=Zn，n=2，β位单取代）
1）在装有控温磁力搅拌器的350ml的圆底烧瓶中加入12.0g化合物1、3.8g对甲苯磺酰氯及40mlCH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入10g三乙胺，室温反应10小时，反应结束后，分别用200ml的1mol/L盐酸溶液和200ml饱和氯化钠溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2与CH3OH的体积比为30:1的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物1a；
2）在装有通氮气装备的150ml双颈瓶中依次加入3g化合物1a、0.8gNaN3，乙腈15ml作为反应溶剂，回流24h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，分别用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液萃取3次，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物1b； 
3）在装有回流冷凝装置及导气装置的150ml双颈瓶中依次加入2g化合物1b、2.1g吉非替尼、0.3gCuSO4·5H2O、0.4g抗坏血酸钠、10mlTHF、5ml H2O、10ml 叔丁醇，在氮气保护下，40℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和氯化钠水溶液分别萃取3次，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、乙酸乙酯、CH3OH的体积比为20:1:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物1c。
核磁和高分辨质谱数据如下：1H NMR (400 MHz， CDCl3): δ1.994-2.062 (m， 2 H， CH2)， 2.440 (br s， 4H， CH2)， 2.511 (t， J=7.2Hz，  2 H， CH2)， 3.443(t， J=4.4 Hz， 2 H， CH2)， 3.527 (t， J=5.2 Hz， 2 H， CH2)， 3.552-3.581 (m， 5 H，CH2+OH)， 3.677(t， J=4.4 Hz， 4 H， CH2)， 3.785(t， J=4.4 Hz， 2H， CH2)， 3.934 (s， 3 H， CH3)， 4.223(t， J=6.0 Hz， 4 H， CH2)， 6.665 (s， 1 H， Ar-H)， 7.017(t， J=8.8 Hz， 1 H， Ar-H)， 7.067 (s， 1 H， Ar-H)， 7.281 (s， 1 H， Ar-H)， 7.922 (s， 1 H， Ar-H)， 7.952 (s， 1 H， Ar-H).HRMS (ESI): m/z C28H36ClFN4O7 [M+H]+， 计算值595.2329 实测值595.2332 。
（4）在250ml双颈瓶中依次加入2g化合物1c和1.2g四硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体至完全溶解后，往反应瓶中加入相当量的无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70℃反应5-10h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，随后以二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇为20-40:2-1:1-2洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物2d。
核磁和高分辨质谱数据如下： 1H NMR (400 MHz， CDCl3): δ 2.052-2.120 (m， 2 H， CH2)， 2.491 (br s， 4H， CH2)， 2.559 (t， J=7.2Hz，  2 H， CH2)， 3.627(s， 4H， CH2)， 3.734 (t， J=4.8 Hz， 4H， CH2)， 3.779 (t， J=3.6Hz， 2 H， CH2)， 3.823 (t， J=4.8 Hz， 2 H， CH2)， 3.970 (s， 3H， CH3)， 4.120-4.149(m， 4H， CH2)， 4.238(t， J=6.8Hz， 2 H， CH2)， 6.620 (s， 1 H， Ar-H)，6.993 ( br s， 1 H， Ar-H)， 7.083（t， J=8.8 Hz， 1 H， Ar-H)， 7.139 (d， J=7.6 Hz，1 H， Ar-H)， 7.197(d， J=6.4 Hz，1 H， Ar-H)， 7.285-7.306 (m，1 H， Ar-H) 7.663(d， J=7.6Hz，1 H， Ar-H). 7.750 (s， 1 H， Ar-H).7.862 (s， 1 H， Ar-H).HRMS (ESI): m/z C36H38ClFN6O7 [M+H]+， 计算值721.2547实测值721.2535 。
     5)在250ml双颈瓶中依次加入0.25g化合物2d和0.41g邻苯二甲腈，以正戊醇为溶剂，在氮气保护下回流冷凝，反应温度为80℃-120℃，待反应物完全溶解后，接着加入锌、铝、镓、硅盐，搅拌至溶解后再加入一定量的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应4-10h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，随后以石油醚，二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到所述的多靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物2e 。
核磁和高分辨质谱数据如下：NMR (400 MHz， DMSO-d6):2.027 (s， 4H， CH2)，2.089 (t， J=7.2 Hz，2 H， CH2)， 2.224(t， J=7.2Hz， 2 H， CH2)， 3.731(t， J=4.0Hz， 6 H， CH2)， 3.846-3.892(m，5H，CH2+CH3) 3.928(br s， 6H， CH2)， 4.473(br s， 2H， CH2)，4.510(t， J=4.4 Hz， 2 H， CH2)， 7.137 (s， 1 H， Ar-H)， 7.491(s， 1 H， Ar-H)，7.516（d， J=8.0 Hz， 1 H， Ar-H)， 8.107-8.199(m，8H， Pc- Hα) 8.366(s， 1 H， Ar-H)， 8.453(s， 1 H， Ar-H)， 8.867(d， J=8.0 Hz， 1 H， Ar-H)，9.133-9.260(m，7H， Pc-Hβ).HRMS (ESI): m/z C60H50ClFN12O7 Zn[M+H]+， 计算值1169.2962实测值1169.2936 。
实施例3（M=Al，n=2，α单取代）
1）在装有控温磁力搅拌器的350ml的圆底烧瓶中加入12.0g化合物1、3.8g对甲苯磺酰氯及40mlCH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入10g三乙胺，室温反应10小时，反应结束后，分别用200ml的1mol/L盐酸溶液和200ml饱和氯化钠溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2与CH3OH的体积比为30:1的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物1a；
2）在装有通氮气装备的150ml双颈瓶中依次加入3g化合物1a、0.8gNaN3，乙腈15ml作为反应溶剂，回流24h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，分别用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液萃取3次，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物1b； 
3）在装有回流冷凝装置及导气装置的150ml双颈瓶中依次加入2g化合物1b、2.1g吉非替尼、0.3gCuSO4·5H2O、0.4g抗坏血酸钠、10mlTHF、5ml H2O、10ml 叔丁醇，在氮气保护下，40℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和氯化钠水溶液分别萃取3次，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、乙酸乙酯、CH3OH的体积比为20:1:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物1c。 
核磁和高分辨质谱数据如下：1H NMR (400 MHz， CDCl3): δ1.994-2.062 (m， 2 H， CH2)， 2.440 (br s， 4H， CH2)， 2.511 (t， J=7.2Hz，  2 H， CH2)， 3.443(t， J=4.4 Hz， 2 H， CH2)， 3.527 (t， J=5.2 Hz， 2 H， CH2)， 3.552-3.581 (m， 5 H，CH2+OH)， 3.677(t， J=4.4 Hz， 4 H， CH2)， 3.785(t， J=4.4 Hz， 2H， CH2)， 3.934 (s， 3 H， CH3)， 4.223(t， J=6.0 Hz， 4 H， CH2)， 6.665 (s， 1 H， Ar-H)， 7.017(t， J=8.8 Hz， 1 H， Ar-H)， 7.067 (s， 1 H， Ar-H)， 7.281 (s， 1 H， Ar-H)， 7.922 (s， 1 H， Ar-H)， 7.952 (s， 1 H， Ar-H).HRMS (ESI): m/z C28H36ClFN4O7 [M+H]+， 计算值595.2329 实测值595.2332。
4)在250ml双颈瓶中依次加入2g化合物1c和1.2三硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体至完全溶解后，往反应瓶中加入相当量的无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70℃反应5-10h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，随后以二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇为20-40:2-1:1-2洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物1d。
核磁和高分辨质谱数据如下：1H NMR (400 MHz， CDCl3): δ2.007-2.076 (m， 2 H， CH2)， 2.461 (br s， 4H， CH2)， 2.516 (t， J=7.2Hz，  2 H， CH2)， 3.640(t， J=4.8Hz， 2 H， CH2)， 3.695 (t， J=6.4 Hz， 6 H， CH2)， 3.825 (t， J=4.0Hz， 2 H， CH2)， 3.889(t， J=4.4 Hz， 2 H， CH2)， 3.977 (s， 3H， CH3)，4.171(t， J=6.8Hz， 6H， CH2)， 6.675 (s， 1 H， Ar-H)， 7.059（t， J=8.8 Hz， 1 H， Ar-H)， 7.141 (d， J=8.8 Hz，1 H， Ar-H)， 7.212 (s， 1 H， Ar-H)， 7.332(d， J=7.6 Hz，1 H， Ar-H)，7.598(t， J=8.0Hz，1 H， Ar-H). 7.787 (s， 1 H， Ar-H).7.822 (s， 1 H， Ar-H).HRMS (ESI): m/z C36H38ClFN6O7 [M+H]+， 计算值721.2547实测值721.2535 。
5）在装有回流冷凝装置及导气装置的150ml双颈瓶中依次加入0.25g化合物1d，0.36g邻苯二甲腈和10ml新蒸的正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入0.344g无水氯化铝，搅拌至溶解后加入0.6ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应8-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到
Figure 282579DEST_PATH_IMAGE016
。  
核磁和高分辨质谱数据如下1H NMR (400 MHz， DMSO-d6):δ2.125-2.132 (m， 7 H， CH2)， 3.365(t， J=4.4Hz， 4 H， CH2)， 3.429(t， J=4.4Hz， 2 H， CH2)， 3.657 (br s， 6H， CH2)，3.742 (t， J=6.8 Hz，2 H， CH2)， 3.865(t， J=4.4Hz， 2 H， CH2)， 4.134(br s， 2H， CH2)， 4.234(t， J=4.0 Hz， 2 H， CH2)， 4.436 (s，2H， CH2)，6.678 (s， 1 H， Ar-H)， 7.015s， 1 H， Ar-H)，7.365（d， J=8.4 Hz， 1 H， Ar-H)， 7.535(s， 1 H， Ar-H)， 7.539(t， J=8.0 Hz，1 H， Pc- Hβ)， 7.889 (t， J=7.2 Hz，1 H， Pc- Hβ)， 8.025(t， J=7.6 Hz，1 H， Pc- Hβ)，8.087-8.124(m，5H， Pc- Hβ)， 8.532(d，J=7.2Hz，1 H， Ar-H) 8.745(d， J=7.6Hz1 H， Ar-H)，9.014-9.135(m，7H， Pc- Hα).HRMS (ESI): m/z C60H50ClFN12O7Al [M+H]+， 计算值1132.3486; 实测值1132.3472。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种具有靶向抗癌作用的酞菁轭合物，其特征在于：所述的酞菁轭合物为吉非替尼酞菁轭合物，通式如下：
Figure 108032DEST_PATH_IMAGE001
，式中M=Zn、Al、Si、或Ga，n=2-8。
2.一种具有靶向抗癌作用的酞菁轭合物，其特征在于：所述的酞菁轭合物为吉非替尼酞菁轭合物，通式如下：
Figure 821911DEST_PATH_IMAGE002
；式中M=Zn、Al、Si、或Ga，n=2-8。
3.一种制备如权利要求1所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以化合物1：
Figure 867227DEST_PATH_IMAGE003
、式中n=2-8，对甲苯磺酰氯为起始物，制得化合物1a：
Figure 324753DEST_PATH_IMAGE004
、式中n=2-8；
（2）以化合物1a和NaN3为起始物，制得化合物1b：
Figure 935863DEST_PATH_IMAGE005
，式中n=2-8；
（3）以化合物1b、吉非替尼：
Figure 23905DEST_PATH_IMAGE006
为起始物，制得化合物1c
Figure 353255DEST_PATH_IMAGE007
，式中n=2-8；
（4）以化合物1c、3-硝基邻苯二甲腈为起始物，制得化合物1d：
Figure 614472DEST_PATH_IMAGE008
 ，式中n=2-8;
（5）最后以化合物1d，锌、铝、镓、或硅盐，邻苯二甲腈为起始物，制得1e：
Figure 17771DEST_PATH_IMAGE009
，式中M=Zn、Al、Si、或Ga，n=2-8。
4.一种制备如权利要求2所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以化合物1：、式中n=2-8，对甲苯磺酰氯为起始物，制得化合物1a：
Figure 155678DEST_PATH_IMAGE004
、式中n=2-8；
（2）以化合物1a和NaN3为起始物，制得化合物1b：
Figure 955006DEST_PATH_IMAGE010
式中n=2-8；
（3）以化合物1b、吉非替尼：
Figure 478392DEST_PATH_IMAGE011
为起始物，制得化合物1c:
Figure 970553DEST_PATH_IMAGE007
，式中n=2-8；
（4）以化合物1c，4-硝基邻苯二甲腈为起始物，制得化合物2d： 
Figure 8916DEST_PATH_IMAGE012
，式中n=2-8；
（5）最后以化合物2d，锌、铝、镓、或硅盐，邻苯二甲腈为起始物，制得2e：
Figure 549619DEST_PATH_IMAGE013
， 式中M=Zn、Al、Si、或Ga，n=2-8。
5.根据权利要求3或4所述的多靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：
所述的步骤（1）具体为：将化合物1和对甲苯磺酰氯按摩尔比4：1加入350ml的圆底烧瓶中，加入溶剂CH2Cl2，充分搅拌溶解后，再加入三乙胺，室温反应8-12小时；反应结束后，分别用饱和氯化钠溶液200ml、1mol/L盐酸溶液200ml萃取三次，将CH2Cl2旋蒸干，剩余物用二氯甲烷溶解，随后以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物1a；
所述的步骤（2）具体为：将化合物1a和NaN3按摩尔比为1:1~1:2加入100ml双颈瓶中，以乙腈为溶剂，在氮气保护下回流16-20h，反应结束后旋蒸干，除去乙腈；再用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液分别萃取三次，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，再次旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物1b；
所述的步骤（3）具体为：将化合物吉非替尼和化合物1b按摩尔比为1:1~1:3加入 250ml的圆底烧瓶中，然后加入CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠，再以四氢呋喃、H2O和叔丁醇为溶剂，在氮气保护下，温度为70℃~90℃反应1-5h，反应结束后旋蒸除去溶剂，再用二氯甲烷和饱和氯化钠混合溶液萃取三次，旋干除去二氯甲烷，再以石油醚、二氯甲烷为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物1c。
6.根据权利要求3所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：
所述的步骤（4）具体为：在250ml双颈瓶中依次加入化合物1c，3-硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体完全溶解后，加入无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70℃反应5-10h；反应结束后，减压旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按体积比20~40:20~10:1~2混合作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物1d；
所述的步骤（5）具体为：在250ml双颈瓶中加入化合物1d，然后加入邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下回流冷凝，反应温度为80℃-120℃，待反应物完全溶解后，接着加入锌、铝、镓、或硅盐，搅拌至溶解后再加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应4-10h，反应结束后，减压旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物1e。
7.根据权利要求4所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：
所述的步骤（4）具体为：在250ml双颈瓶中依次加入化合物1c，4-硝基邻苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，待固体完全溶解后，加入无水碳酸钾，在N2保护下回流冷凝，20-70℃反应5-10h；反应结束后，减压旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸馏水萃取粗产品，收集有机层，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按体积比20~40:20~10:1~2混合作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物得到化合物2d；
所述的步骤（5）具体为：在250ml双颈瓶中加入化合物2d，然后加入邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下回流冷凝，反应温度为80℃-120℃，待反应物完全溶解后，接着加入锌、铝、镓、或硅盐，搅拌至溶解后再加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应4-10h，反应结束后，减压旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物2e。
8.一种如权利要求1或2所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物的应用，其特征在于：能应用于制备光动力治疗用的光敏剂药物。
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