RU2725876C1 - Производные фторсодержащих хлоринов, проявляющие противоопухолевую активность - Google Patents

Производные фторсодержащих хлоринов, проявляющие противоопухолевую активность Download PDF

Info

Publication number
RU2725876C1
RU2725876C1 RU2019122194A RU2019122194A RU2725876C1 RU 2725876 C1 RU2725876 C1 RU 2725876C1 RU 2019122194 A RU2019122194 A RU 2019122194A RU 2019122194 A RU2019122194 A RU 2019122194A RU 2725876 C1 RU2725876 C1 RU 2725876C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrakis
compounds
derivatives
tetrafluorophenyl
fluorine
Prior art date
Application number
RU2019122194A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Викторович Зайцев
Валентина Антоновна Ольшевская
Александр Альбертович Штиль
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)
Priority to RU2019122194A priority Critical patent/RU2725876C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2725876C1 publication Critical patent/RU2725876C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к малеимидным производным фторсодержащего хлорина и его металлокомплекса общей формулы I, где
Figure 00000014
при М=2Н и М=Zn. Также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы I, где R=NH2; М=2Н (Iв) и R=N3; М=Zn (Iг). Технический результат: получены 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорин и цинковый комплекс 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина, проявляющие противоопухолевую активность. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Description

Изобретение относится к биоорганической химии, а именно к производным фторированного хлорина и его металлокомплекса общей формулы I, в частности к их малеимидным производным, проявляющим противоопухолевую активность: 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорину (Iа) и цинковому комплексу 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Iб), а также к их предшественникам (Iв и Iг)
Figure 00000001
Заявляемые соединения Ia и Iб наиболее эффективно могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов в фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний. Соединения Iв и Iг используются для получения соединений Ia и Iб.
Заявляемые соединения и их свойства в литературе не описаны.
Метод ФДТ основан на применении природных или синтетических фотосенсибилизаторов (ФС), которые обладают способностью к избирательному накоплению в опухолевой ткани. Известно, что в качестве фотосенсибилизаторов используют химические соединения порфиринового или хлоринового ряда. При облучении зоны опухоли светом определенной длины волны ФС поглощает кванты света и затем передает энергию молекулярному кислороду в ткани, вследствие чего происходит его активация и образуется так называемый синглетный кислород. Данная возбужденная форма молекулы кислорода токсична для биоткани и разрушает опухоль. ФДТ также приводит к нарушению питания и гибели опухоли за счет повреждения ее микрососудов.
Традиционными фотодинамическими агентами первого поколения являются гематопорфирин и его производные (Фотофторин - США, Фотогем - Россия). Недостатками этих агентов являются неоптимальный спектр поглощения, малая глубина проникновения света, недостаточная избирательность и сложный состав (фотофторин содержит около 60 компонентов) [Nseyo U.O., Shumaker В., Klein Е.А. J. Urol., 1998, 160 (1), 39-44].
Перспективными фотосенсибилизаторами для ФДТ второго поколения являются хлорины - соединения с максимумом поглощения в красном диапазоне (620-770), так называемом «терапевтическом окне», где собственное поглощение биологической ткани минимально, что обеспечивает возможность более глубокого проникновения излучения в ткань и, как следствие, высокую эффективность терапии [R. Bonnett. J. Heterocyclic Chem., 2002, 39, 455-470].
Успешное применение метода ФДТ для лечения злокачественных новообразований стимулирует поиск новых фотосенсибилизаторов с улучшенными свойствами.
Установлено, что введение малеимидной группы в молекулы хлоринов приводит к увеличению их фотодинамической активности [X. Guo, L. Wang, S. Wang, Y. Li, F. Zhang, B. Song, W. Zhao. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 4078-4081].
Введение фтора в молекулы субстанций лекарственных средств повышает их устойчивость к метаболизму, биодоступность, показатели связывания с белками и обеспечивает оптимальные липофильные характеристики конечных продуктов [S. Purser, Р.R. Moore, S. Swallow, V. Gouvemeur. Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 320-330].
Известны соединения формулы II, включающие несколько малеимидных групп, структура которых близка к структуре заявляемых соединений [Patent Application CN 105968119 А, опубл. 28.09.2016]. Однако соединения II являются порфиринами, а не хлоринами, и не содержат атомов фтора.
Figure 00000002
В литературе не имеется данных о биологической активности соединений II.
Figure 00000003
Известны производные синтетического хлорина формулы III, содержащие атомы фтора (IIIa) [G. Jimenez-Oses, J.I.
Figure 00000004
A.M.G. Silva, A.R.N. Santos, A.C. Tome, M.G.P.M.S. Neves, J.A.S. Cavaleiro. Tetrahedron, 2008, 64, 7937-7943] и гликозидные фрагменты (IIIб) [S. Hirohara, M. Obata, H. Alitomo, K. Sharyo, Т. Ando, M. Tanihara, S. Yano. J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 2009, 97, 22-33]. Соединение IIIа не показало значительной цитотоксичности в терапевтических концентрациях, в отличие от соединений формулы IIIб [S. Hirohara, М. Obata, Н. Alitomo, K. Sharyo, Т. Ando, М. Tanihara, S. Yano. J. Photochem. Photobiol. В: Biol., 2009, 97, 22-33]. Таким образом, введение гликозидных фрагментов в молекулу фторированного хлорина IIIа увеличивает его фототоксичность, и соединения типа IIIб могут оказаться перспективными противоопухолевыми агентами. Эти данные указывают, что введение фармакофорных фрагментов в молекулу фторсодержащего хлорина увеличивают его противоопухолевую активность.
В литературе нет данных о синтетических хлоринах, которые содержат и атомы фтора, и малеимидные группы. Такая совокупность фармакофорных элементов могла бы обеспечить фотоксическое действие в отношении опухолевых клеток.
Задачей настоящего изобретения является создание ранее неизвестных малеимидных производных фторсодержащих хлоринов, которые проявляли бы противоопухолевую активность при использовании в фотодинамической терапии.
Технический результат: получение новых соединений - малеимидных производных фторсодержащего хлорина, проявляющих противоопухолевую активность, расширение арсенала агентов для ФДТ.
Поставленная задача решается производными 5,10,15,20-тетракис(4-амино-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина и его цинкового комплекса (Ia и Iб), проявляющими противоопухолевую активность, а также 5,10,15,20-тетракис(4-амино-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорином (Iв), используемым в качестве предшественника соединений Ia и Iб и 5,10,15,20-тетракис(4-азидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорином (Iг), используемым в качестве предшественника соединения Iв (Схема 1).
Figure 00000005
В качестве исходного соединения для получения соединения Iг используют доступный 5,10,15,20-тетракис(пентафторфторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорин (IIIа), который получают по известной методике [G. Jimenez-Oses, J.I.
Figure 00000004
A.M.G. Silva, A.R.N. Santos, A.C. Tome, M.G.P.M.S. Neves, J.A.S. Cavaleiro. Tetrahedron, 2008, 64, 7937-7943].
Способ получения соединений формулы I включает:
(i) обработку 5,10,15,20-тетракис(пентафторфторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (IIIа) азидом натрия в смеси диметилформамид-диметилсульфоксид, приводящую к образованию 5,10,15,20-тетракис(4-азидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Iг);
(ii) восстановление азидных групп соединения Iг хлоридом олова в метаноле, которое дает 5,10,15,20-тетракис(4-амино-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорин (Iв);
(iii) взаимодействие соединения Iв с малеиновым ангидридом в растворе ледяной уксусной кислоты, дальнейшую обработку уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия и последующую стандартную очистку полученного 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Ia);
(iiii) кипячение соединения Ia с ацетатом цинка в смеси хлороформ-метанол для введения атома цинка и получения цинкового комплекса 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Iб).
Изобретение иллюстрируется конкретными примерами его осуществления, приведенными ниже.
Пример 1. Получение 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Ia)
(i) Получение 5,10,15,20-тетракис(4-азидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Iг)
Figure 00000006
В 10 мл абсолютного диметилсульфоксида суспендируют 629 мг (9.68 ммоль) азида натрия в аргоне в течение 15 минут. К суспензии добавляют 500 мг (0.484 ммоль) 5,10,15,20-тетракис(пентафторфторфенил)-17,18-N-метил-пирролидинохлорина в 100 мл абсолютного диметилформамида. Реакционную массу греют в токе аргона при 65-70°С в течение 6 часов. Выливают в 150 мл воды, экстрагируют 4×100 мл хлороформа. Хлороформ промывают 2×150 мл воды, упаривают, продукт помещают на колонку с силикагелем, хроматографируют на силикагеле 40×60, элюент - хлороформ - ацетон (10:1). Выход соединения Iг 465 мг (85.5%). MS (MALDI): m/z [М+] для C47H17F16N17 вычислено: 1123.160; найдено: 1123.005. ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2924 (СН хлорина), 2125 (N3). Электронный спектр (CH2Cl2), λmax, нм, (ε⋅10-3): 412 (340.0), 506 (43.6), 601 (6.4), 654 (86.9). 1Н ЯМР - спектр (CDCl3), δ, м.д.: 8.77 (с, 2Н, β-пиррол), 8.55 (д, J=4.45 Гц, 2Н, β-пиррол), 8.45 (с, 2Н, β-пиррол), 5.30 (с, 2Н, СН), 3.20 (с, 2Н, СН2), 2.56 (с, 2Н, СН2), 2.25 (с, 3Н, СН3) -1.78 (с, 2Н, NH). 19F ЯМР - спектр (CDCl3), δ, м.д.: -151.76 (дк, J=22.00, 11.00 Гц, 4F), -150.88 (к, J=11.00 Гц, 2F), -150.51 (к, J=11 Гц, 2F), -137.94 (дд, J=22.00, 8.25 Гц, 2F), -137.44 (т, J=19.25 Гц, 4F), -135.95 (д, J=13.74 Гц, 2F).
(ii) Получение 5,10,15,20-тетракис(4-амино-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Iв)
Figure 00000007
В 20 мл абсолютного метанола суспензируют 540 мг (2.85 ммоль) хлорида олова (II) в течение 20 мин. К реакционной массе добавляют 400 мг (0.356 ммоль) соединения 1 г в 50 мл абсолютного метанола. Пермешивают в токе аргона 1 час при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, продукт помещают на колонку с силикагелем, хроматографируют на силикагеле 40×60, элюент - хлороформ - ацетон (5:2), затем хлороформ - ацетон (1:1). Выход соединения Iв 342 мг (94.1%). MS (MALDI): m/z [М+] для C47H25F16N9 вычислено: 1019.198; найдено: 1019.037. ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2924 (СН хлорина), 3435 (NH2 хлорина). Электронный спектр ((СН3)2СО), λmax, нм, (ε⋅10-3): 411 (334.2), 505 (47.2), 599 (7.8), 653 (82.3). 1Н ЯМР - спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 9.17 (м, 2Н, β-пиррол), 8.82 (м, 4Н, β-пиррол), 5.97 (уш.с, 8Н, NH2), 4.61 (уш.с, 2Н, СН), 3.22 (уш.с, 2Н, СН2), 2.62 (с, 2Н, СН2), 2.16 (с, 3Н, СН3), -1.76 (уш.с, 2Н, NH). 19F ЯМР - спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -147.55 (м, 2F), -146.52 (м, 4F), -145.93 (м, 2F), -141.30 (м, 2F), -140.73 (м, 4F), -139.17 (м, 2F).
(iii) Получение 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Ia)
Figure 00000008
В 20 мл ледяной уксусной кислоты растворяют 300 мг (0.294 ммоль) соединения Iв и добавляют 576 мг (5.88 ммоль) малеинового ангидрида. Реакционную массу перемешивают 96 часа в токе аргона в темноте при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 5 мл уксусного ангидрида и 482 мг (5.88 ммоль) ацетата натрия. Реакционную массу перемешивают 24 часа в токе аргона в темноте при 50-60°С. Растворитель упаривают в вакууме, продукт помещают на колонку с силикагелем, хроматографируют на силикагеле 40×60, элюент - хлороформ - ацетон (10:1), затем хлороформ - ацетон (5:1), затем хлороформ - ацетон (5:2)._Выход соединения Ia 87 мг (22.1%). MS (MALDI): m/z [М+] для C63H25F16N9O8 вычислено: 1339.157; найдено: 1339.014._ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2924 (СН хлорина), 1765 (С=O), 1615 (С=С малеимида). Электронный спектр ((СН3)2СО), λmax, нм, (ε⋅10-3): 406 (253.4), 504 (31.0), 598 (14.5), 651 (65.0)._1H ЯМР - спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 9.24 (м, 2Н, β-пиррол), 8.85 (м, 4Н, β-пиррол), 6.84 (дд, J=12.08, 3.81 Гц, 4Н, СН=СН), 6.55 (д, J=12.08 Гц, 4Н, СН=СН),, 5.48 (уш.с, 2Н, СН), 3.21 (уш.с, 2Н, СН2), 2.73 (уш.с, 2Н, СН2), 2.37 (с, 3Н, СН3) -1.66 (уш.с, 2Н, NH). 19F ЯМР - спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -146.22 (м, 2F), -145.24 (м, 4F), -144.82 (м, 2F), -141.56 (м, 4F), -139.69 (м, 2F), -139.34 (м, 2F).
Пример 2. Получение цинкового комплекса 5,10,15,20-тетракис(4-N-малеимидо-2,3,5,6-тетрафторфенил)-17,18-N-метилпирролидинохлорина (Iб)
Figure 00000009
В смеси 10 мл хлороформа и 10 мл метанола растворяют 35 мг (0.026 ммоль) соединения Ia и 57 мг (0.26 ммоль) дигидрата ацетата цинка и кипятят 4 часа в токе аргона в темноте. Растворитель отгоняют в вакууме, продукт пропускают через слой силикагеля 40×60, элюент хлороформ-ацетон 1:1. Выход соединения Iб 34 мг (92.3%). MS (MALDI): m/z [М+] для C63H23F16N9O8Zn вычислено: 1401.071; найдено: 1401.003. ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2926 (СН хлорина), 1770 (С=O), 1614 (С=С малеимида). Электронный спектр (СН3)2СО, λmax, нм, (ε⋅10-3): 409 (267.4), 505 (32.7), 649 (67.2). 1Н ЯМР - спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 9.25 (м, 6Н, β-пиррол), 6.94 (д, J=12.40 Гц, 4Н, СН=СН), 6.61 (д, J=12.40 Гц, 4Н, СН=СН), 5.42 (уш.с, 2Н, СН), 3.20 (уш.с, 2Н, СН2), 2.69 (уш.с, 2Н, СН2), 2.38 (с, 3Н, Me). 19F ЯМР - спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -147.53 (д, J=13.75 Гц, 2F), -146.49 (д, J=13.75 Гц, 4F), -145.87 (к, J=11.00 Гц, 2F), -141.28 (д, J=13.75 Гц, 2F), -140.67 (д, J=13.75 Гц, 4F), -139.16 (дд, 22.00, 8.25 Гц, 2F).
Все полученные производные Ia-г представляют собой микрокристаллы темно-зеленого цвета, хорошо растворимые в ацетоне, этилацетате, диметилсульфоксиде.
Ниже представлены результаты серии испытаний биологической активности заявляемых соединений Ia и Iб.
Результаты испытаний показали, что соединения Ia и Iб проявляют значительную активность на культивируемых злокачественных клетках (темновая и световая токсичность в терапевтических концентрациях (до 100 мкМ)), что позволяет считать их перспективными drug candidates для дальнейших исследований в качестве противоопухолевых агентов для ФДТ.
Результаты исследования темновой и световой токсичности соединений на культуре опухолевых клеток
Препараты для исследований
Для исследований использовали соединения Ia и Iб. Соединения растворяли в ДМСО до концентрации стокового раствора 10 мМ.
Изучение темновой токсичности (цитотоксичности)
Для экспериментов использована линия НСТ116 (рак толстой кишки). Клетки НСТ116 культивировали в среде DMEM с добавлением следующих компонентов до конечных концентраций: 5% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 mM L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (ПанЭко, Россия), инкубация проводилась при 37°С, 5% CO2 в увлажненной атмосфере. В экспериментах использованы клетки в логарифмической фазе роста.
МТТ-тест для исследования цитотоксичности
Цитотоксическое действие соединений исследовали в МТТ-тесте (по восстановлению желтой соли 3-4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтераразола в темно-синий кристаллический формазан митохондриями живых клеток). По результатам исследования цитотоксичности построены кривые выживаемости и определены значения IC50.
Клетки рассевали в лунки 96-луночного планшета (NUNC, США) (5000 клеток в 190 мкл культуральной среды), инкубировали 24 часа при 37°С, 5% СО2, в увлажненной атмосфере. Вносили по 5-10 мкл раствора исследуемых веществ в культуральной среде, приготовленных серийными разведениями из исходного раствора, до 10 конечных концентраций.
Контролем в эксперименте служили клетки без препарата (интактные).
Клетки инкубировали 72 ч при 37°С, 5% СО2, в увлажненной атмосфере. За 1 ч до окончания инкубации в лунки вносили по 20 мкл водного раствора МТТ (5 мг/мл, ПанЭко, Россия). После окончания инкубации культуральную среду отбирали, клетки ресуспендировали в 100 мкл ДМСО и измеряли оптическую плотность раствора на планшетном спектрофотометре Multiscan FC (Thermo Scientific, США) при длине волны 570 нм. Процент клеток, выживших при действии каждой дозы соединения, подсчитывали как частное от деления средней оптической плотности в лунках после инкубации с данной дозой к средней оптической плотности контрольных лунок (значения последних приняты за 100%). Результаты представлены в таблице.
Figure 00000010
Изучение световой токсичности
Клетки НСТ116 рассеивали на 35-мм чашках Петри (50000 клеток в 2 мл культуральной среды).
Растворы исследуемых соединений концентрацией 10 мМ вносили в культуральную среду с клетками до конечной концентрации 5 мкМ и 10 мкМ. Культуры инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 24 часов. Затем среду удаляли и добавляли 2 мл фосфатно-солевого буфера. Освещали белым светом в течение 20 мин. Для исключения теплового эффекта между чашкой и лампой помещали чашку с водой. Первая чашка - интактная. После облучения наблюдали за клетками в микроскоп. Изменений обнаружено не было. Остальные чашки с концентрациями соединений 5 и 10 мкМ соответственно облучали белым светом в течение 20 минут. Для исключения теплового эффекта между чашкой и лампой помещали чашку с водой. После освещения клетки округлились. Из чашек осторожно удаляли фосфатно-солевой буфер, добавляли свежую культуральную среду и инкубировали сутки, после наблюдали за клетками в микроскоп. Видели полную гибель клеток. Выявлен фототоксический эффект при освещении клеток НСТ116 в присутствии 5 мкМ и 10 мкМ Ia, и 10 мкМ Iб, менее выраженный эффект - при воздействии светом на чашки с 5 мкМ Iб.
Таким образом, проявленная активность заявляемых соединений Ia и Iб (темновая и световая токсичность в терапевтических концентрациях (до 100 мкМ) для культивируемых злокачественных клеток, позволяет считать их перспективными для дальнейших исследований как противоопухолевых агентов для ФДТ.

Claims (7)

1. Производные фторсодержащих хлоринов общей формулы I
Figure 00000011
,
где
Figure 00000012
М=2Н (Ia) и М=Zn (Iб).
2. Соединения по п. 1, проявляющие противоопухолевую активность.
3. Фторсодержащие хлорины общей формулы I
Figure 00000013
,
где R=NH2; М=2Н (Iв) и R=N3; М=Zn (Iг) в качестве промежуточных соединений для получения соединений по пп. 1 и 2.
RU2019122194A 2019-07-15 2019-07-15 Производные фторсодержащих хлоринов, проявляющие противоопухолевую активность RU2725876C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019122194A RU2725876C1 (ru) 2019-07-15 2019-07-15 Производные фторсодержащих хлоринов, проявляющие противоопухолевую активность

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019122194A RU2725876C1 (ru) 2019-07-15 2019-07-15 Производные фторсодержащих хлоринов, проявляющие противоопухолевую активность

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2725876C1 true RU2725876C1 (ru) 2020-07-07

Family

ID=71510466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019122194A RU2725876C1 (ru) 2019-07-15 2019-07-15 Производные фторсодержащих хлоринов, проявляющие противоопухолевую активность

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2725876C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2513483C2 (ru) * 2008-10-24 2014-04-20 Универсидадэ Ди Коимбра Способ получения хлоринов и их фармацевтические применения

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2513483C2 (ru) * 2008-10-24 2014-04-20 Универсидадэ Ди Коимбра Способ получения хлоринов и их фармацевтические применения

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hayashi, N. и др.: "A Novel Photodynamic Therapy Targeting Cancer Cells and Tumor-Associated Macrophages", Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 14(2), с.452-460 (doi:10.1158/1535-7163.mct-14-0348) , фиг.1, стр.457-459. *
Hayashi, N. и др.: "A Novel Photodynamic Therapy Targeting Cancer Cells and Tumor-Associated Macrophages", Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 14(2), с.452-460 (doi:10.1158/1535-7163.mct-14-0348) реферат, фиг.1, стр.457-459. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103626781B (zh) 一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用
JP5955559B2 (ja) 非対称メソ置換ポルフィリンおよびクロリンのｐｄｔへの適用と新規方法
CN112920210B (zh) 一种红光可激活的光动力治疗-化疗联用前药及其制备和应用
Ménard et al. Synthesis of tetraglucosyl-and tetrapolyamine–tetrabenzoporphyrin conjugates for an application in PDT
Luan et al. Phthalocyanine-cRGD conjugate: synthesis, photophysical properties and in vitro biological activity for targeting photodynamic therapy
CN109575061B (zh) 一种水溶性的抗癌光敏剂及其制备和应用
Piskorz et al. Boron-dipyrromethene derivatives bearing N-alkyl phthalimide and amine substituents of potential application in the photoinactivation of bacteria
CN112094263B (zh) 基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂及其合成方法和应用
CN115232145B (zh) 一种aie型有机光敏剂及其合成方法和应用
RU2479585C1 (ru) Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
CN109456352B (zh) 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备
RU2725876C1 (ru) Производные фторсодержащих хлоринов, проявляющие противоопухолевую активность
US11639360B2 (en) Oxazine compound and application thereof
CN111171060B (zh) 含吡啶的氟硼二吡咯及其季铵盐类光敏剂与制备方法和用途
CN114409687B (zh) 一种可在肿瘤内切换光治疗模式的光敏药物及其制备方法和应用
Porolnik et al. Synthesis and spectroscopic properties of novel dipyrrole and tetrapyrrole-based photosensitizers with various biphenylyl substituents
RU2707754C1 (ru) Производные фторированного порфирина, проявляющие противоопухолевую активность
CN102134244A (zh) 一种医用光敏剂及其制备方法
CN113461740B (zh) 一种铱配合物及其制备方法和应用
CN115368347A (zh) 一类具有ptt和pdt效应的近红外分子及其用途
CN106083872B (zh) 紫红素-18醚类衍生物及其制备方法和用途
CN113214297B (zh) 基于聚集诱导发光型的有机硼光敏剂及其对治疗多重耐药菌感染的应用
RU2725641C1 (ru) Тетра(пирен-1-ил)тетрацианопорфиразин как мультифункциональный агент терапии злокачественных новообразований
CN116444532B (zh) 一种卟啉连香豆素衍生物及其制备方法和用途
RU2789401C1 (ru) КАРБОРАНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4-ДИФТОР-4-БОРА-3а,4а-ДИАЗА-s-ИНДАЦЕНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ