CN107698521A - 一种5-氟尿嘧啶取代羧酸衍生物的制备及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种二苯乙烯及二苯乙烷类与5‑氟尿嘧啶类抗肿瘤药拼接的化合物的制备与用途，所得化合物结构通式如(I)所示：

Description

一种5-氟尿嘧啶取代羧酸衍生物的制备及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及二苯乙烯/二苯乙烷类微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药与抗代谢类抗肿瘤药等。
背景技术
1971年Folkman最早提出血管新生理论，认为肿瘤的血管系统在肿瘤生长、发展和转移过程中起着重要作用，抑制肿瘤血管生成，可导致肿瘤细胞因缺血、缺氧而部分死亡，从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移(Folkman J.er al.，J.Med 1971，285，1182-1186)。药理研究证实肿瘤的生长必须依赖血管的生成，这位肿瘤治疗提供了一个新靶点，肿瘤血管靶向药物的研发已经成为抗肿瘤药物的研究热点。上世纪80年代美国科学家报道从南非的一种风车子属植物(Combretum caffrum)树干中提取分离出一系列具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物(Srivastava V.et al.，Bioorg.Med.Chem.2005，13，5892-5908)，研究表明，该类不仅能阻断肿瘤血管生成也能抑制微管蛋白的聚合，其对微管蛋白的作用微点与秋水仙素类似，该类化合物中中以Combretastatin A-4(简称：CA4)的活性最好。CA4的脂溶性强而水溶解性不好限制了将其直接作为药物开发，制药公司Oxigene将CA4做成水溶性的磷酸酯二钠盐前药(CombretastatinA-4phosphate，简称：CA4P)开发，目前已经进入III期临床研究。
基于CA4化学结构和抗肿瘤作用机制的结构修饰研究是近年来抗肿瘤药物研究的热点。CA4类化合物的的结构简单，与其它微管蛋白抑制剂一样具有共同的结构特征----二芳基桥，其中有3个甲氧基的环为A环，另一个为B环(Medarde M.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2303-2308)。结构修饰的一个研究重点是对两环之间的连接片段上的修饰或替换，研究表明顺式双键二苯乙烯化合的活性明显高于反式双键化合物(Cushman M.et al.，J.Med.Chem.1991，34，2579-2588；Nam N.H.，etal.Bioorg.Med.Lett.，2002，12，1955-1958)，在双键上引入取代基的报道较多，但所合成的衍生物的活性不高(Hadfield J.A.，et al.，Eur.J.Med.Chem.，2005，40，529-541；Pinney K.G.et al.，Bioorg.Med.Chem.，2000，8，2417-2425)，将烯键用饱和碳链替换，活性实验结果表明2个碳数的化合物活性得到保留或提高，而其他化合物基本活性 丧失(Getahum Z.et al.，J.Med.Chem.1992，35，1058-1067)。目前国内外同时在开展研究的的该类药物只有二苯乙烯类化合物CA4进入临床研究，发明专利申请“乙氧基康普立停及其前药的制备和用途”(国际公布号WO2008/031333A1)公开了CA4的B芳环4’-位烷氧基是个活性作用位点，把二苯乙烯B芳环4’-位原有的甲基改造成乙基，和3’-位的羟基、氨基等基团能形成活性靶点，可提高其对肿瘤血管靶向活性。我们通过研究发现将二苯乙烯类化合物的双键氢化后形成的二苯乙烷类衍生物3，4，5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的4’-位-烷氧基和3’-位羟基同样具有协同作用，且与CA4相比其抗肿瘤效果有显著提高(吴范宏等，一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，国际公布号US2012/0046492A1；一种3，4，5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法CN103539642)。将双键改造成饱和键后，由于不存在顺反式异构体的变化，相关理化性质比CA4更稳定，化合物的制备工艺更加简便，合成收率显著提高，而原料损耗和单位合成成本大大降低。
5-氟尿嘧啶(简称：5-FU)是传统的临床常用的抗肿瘤药物，作为一种重要的水溶性抗代谢类药物，由于稳定的C-F键结构及酸性的增强能更牢固地与酶结合，可替代肿瘤核酸的重要前体尿嘧啶掺入RNA，也可阻断尿嘧啶5位甲基化而抑制DNA合成，从而发挥抗肿瘤作用。其临床广泛应用于乳腺癌、大肠癌和胃癌。但是由于其首过代谢显著，亲脂性低，故其口服吸收不完全，直肠给药吸收更差，生物利用度低，影响抗肿瘤疗效，且其治疗剂量与中毒剂量接近。为了克服以上缺点，以及临床应用时存在的呕吐腹泻、脱发、白细胞与血小板下降、中枢神经毒性等副作用，人们对其进行了大量研究，也已经开发出一些疗效更好、毒副作用小的衍生物，主要是提升了5-氟尿嘧啶的生物活性、选择性、脂溶性、吸收性能和低毒性，其中包括有氟尿苷和替加氟这两种广泛用于临床的典型5-氟尿嘧啶衍生物。
虽然CA4与5-氟尿嘧啶对肿瘤都具有良好的治疗效果，但是它们各自的缺陷也都客观存在，通过比较它们的抗肿瘤效果的优缺点，我们发现它们存在互补的可能性。新药开发中，拼合原理是最常用也是最重要的方法之一。拼合方法的应用主要是研制双重作用的药物，这种双重作用包括与不同的受体作用、与一个受体的两个不同的结合位点作用、与两个不同的酶的作用或与一个酶一个受体的作用。将不同作用靶点的抗肿瘤药物拼合起来很有可能获得活性更高、毒副作用更低、耐药性更好的新型抗肿瘤药物。二苯乙烯/乙烷类化合物与5-FU抗肿瘤作用机制不同，但两者均具有良好的体外抗肿瘤活性，在作用方式上具有良好的互补性，联合用药时也体现出更好的疗效。
本发明通过拼合原理将二苯乙烯/乙烷类化合物与5-氟尿嘧啶通过酰胺键拼合形成新颖结构的抗肿瘤药物分子，兼具两类抗肿瘤药物的优势，达到了协同增效目的，具有良好的应用开发前景。
发明内容
1.本发明提供了一种二苯乙烯或二苯乙烷类抗肿瘤药与抗代谢类抗肿瘤5-氟尿嘧啶的分子拼接物，其结构如通式(I)：
其中：
1)R1、R2和R3基团为烷氧基或氟取代的烷氧基，优选-OMe、-OCF3、-OCF2H或-OCFH2；
2)R4为氧氧基或氟取代的烷氧基，优选-OMe，OEt；
3)连接基团L1为烷基、乙烯和杂环，优选乙基和乙烯基；
4)连接基团L2为烷基、烷氧基、氨基酸、含氨基片段的烷基或呋喃基等，优选1-3个碳链的烷基，
5)X基团为O，NH。
2、本发明提供了一种通式(I)的制备方法，即由二苯乙烷或二苯乙烯片段(II)中的XH(羟基或氨基)与5-氟尿嘧啶片段(III)中的羧基缩合而成，所用缩合试剂为DCC、EDCI、BOP、PyBOP、HBTU和HATU等，优选DCC。
其中，二苯乙烷或二苯乙烯片段(II)中的L1为乙基和乙烯基，X为O和NH，此前本发明人已在专利US2012/0046492A1和CN103539642中公布了其合成方法。5-氟尿嘧啶片段(III)中的L2为氧、亚甲基、烷基、烷氧基、双键、氨基酸、含氨基片段的烷基或呋喃基等，优选1-3个碳链的饱和烷基。5-氟尿嘧啶片段(III)主要包括以下步骤：
1)5-氟尿嘧啶为与式(IV)进行烷基化反应得到中间体V；
2)将式(V)的酯基经水解即得到中间体III。
其中，式(IV)中Y基团为氯、溴或碘，优选氯和溴原子，R基团可以为氢、甲基、乙基、丙基，异丙基等，优选氢原子、甲基、乙基。
4、本发明的药物制剂，选自包括以下剂型：静脉注射形式给药的冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液或溶液；口服形式给药的颗粒剂、片剂、胶囊或糖浆；或是栓剂。
5、本发明提供了一种通式(I)上化合物在制备治疗微管蛋白聚集抑制剂中的应用。
6、上述通式(I)上化合物在制备作为抗肿瘤血管破坏剂，对各种肿瘤具有血管靶向作用的药物中的应用。所述各种肿瘤主要包括有：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
7、上述所述通式(I)上化合物在制备治疗非正常新生血管引起的疾病的药物中的应用，所述的疾病主要包括有：风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静脉闭塞、牛皮癣、红斑痤疮、卡波济肉瘤、特异性反应性角膜炎、流行性角膜结膜炎、新生血管性青光眼、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疤疹感染、带状疤疹感染、原生动物感染、分支杆菌感染、多动脉炎、肉样瘤、巩膜炎、潮红、口干眼燥关节炎综合症、全身性红斑狼疮、艾滋病综合症、梅毒。
8、以CA4和5-氟尿嘧啶为阳性对照药，将其与如本发明通式(I)所述的两类抗肿瘤药拼接物一起用于Hela宫颈癌细胞株的体外增殖抑制活性评价(MTT法)，在相同试验条件下5-氟尿嘧啶和CA4的IC50值分别为113.24和400nM，而所有拼接物的的IC50值在70nM以下，其中活性最好的化合物对Hela宫颈癌细胞株的体外增殖抑制活性是5-氟尿嘧啶的4倍和CA4的14倍。选取两个拼接物进一步考察了对其它5种肿瘤细胞株(MCG-803、HepG2、A549、MDA-MA-231、SW579)的体外抗肿瘤抑制活性。与阳性药CA4和5-氟尿嘧啶相比，拼接物的活性均有明显的提高，说明拼接后的产物在体内具有协同作用。连结基L2上的烷基碳个数n＝1，2，3。但产物活性中并没有体现出太大差异，说明其对产物活性没有太大影响。
5-氟尿嘧啶为抗代谢类抗肿瘤药，抗肿瘤谱广，骨髓抑制和严重的肠胃道反应等毒副作用/不良反应降低了患者对治疗的耐受性，该类化合物水溶性高而脂溶性差。二苯乙烯/烷类化合物作为一类微管蛋白抑制剂，具有肿瘤血管靶向性，其脂溶性高而水溶性差，本发明将两种不同作用机理的抗肿瘤药物以化学键的形式拼接在一起，可以改善各自的药学性质，提高二苯乙烯/烷类化合物的抗肿瘤活性和口服生物利用度，此外，通过二苯乙烯/烷类片段的血管靶向作用可将5-氟尿嘧啶导向肿瘤细胞，从而降低5-氟尿嘧啶的毒副作用。
本发明所述的将两类抗肿瘤药拼接所得的新结构化合物兼具两类抗肿瘤药物的优势，起到了协同增效目的，具有良好的应用开发前景。
二苯乙烯和二苯乙烷(II)片段的合成路线
具体实施方式
本发明所用之二苯乙烯/乙烯片段(II)的合成方法本发明人已在专利US2012/0046492A1和CN103539642中已有描述，本实施例中所涉及的5-氟尿嘧啶中间体片段为已知化合物，参 考有关文献在实际操作中略有改进。为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，现结合实施例进一步说明如下：
实施例1 3’-胺基-3，4，4’，5-四甲氧基二苯乙烯(II a)的制备
步骤1：3′-硝基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成
氮气保护下，将3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐(4.42g，8.5mmol)悬溶于无水四氢呋喃(50mL)中，降温至-20℃，搅拌下缓慢滴加入正丁基锂溶液(8mL，2.5M)，加毕，逐渐溶解，继续搅拌3h，将3-硝基-4-甲氧基苯甲醛(1.5g，8.3mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，通过滴液漏斗滴加入反应液中，加毕，反应5h后升至室温，搅拌反应过夜。TLC检测反应完全，加入50mL淬灭反应，分液。再用50mL乙酸乙酯反萃，合并有机相，继续水洗2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得到油状物，用无水乙醇结晶得到产物3′-硝基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(1.6g，46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.68(d，J＝5Hz，1H)，7.11(d，J＝10Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.75(s，2H)，4.01(s，3H)，3.94(s，6H)，3.90(s，3H).
步骤：2：3′-胺基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成
将步骤1中得到的3′-硝基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(1.4g，4.0mmol)溶解于10mL乙酸中，加入6.5g锌粉，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全，过滤，将滤液倒入50mL水中，二氯甲烷萃取(3X50mL)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到产物II a(0.9g，70.2％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.91(m，3H)，6.89(d，J＝5Hz，1H)，6.80(d，J＝5Hz，1H)，6.73(s，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，6H)，3.88(s，3H).
实施例2 3′-胺基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烷(IIb)的合成
将实施例1中步骤1制得的3′-硝基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(1.4g，4.0mmol)溶解于30mL乙酸乙酯中，加入10％钯碳催化剂(200mg)，氢气置换三次，于室温下氢化4h，TLC检测反应完全，过滤，旋干，柱层析纯化得IIb(1g，78.0％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.76(d，J＝5Hz 2H)，6.65(d，J＝5Hz，1H)，6.41(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，9H)，2.82(s，4H).
实施例3 3，4，5-三甲氧基-3′-氨基-4′-乙氧基二苯乙烯(II c)
步骤1：制备3，4，5-三甲氧基苯基-3′-硝基-4′-乙氧基二苯乙烯
氩气保护下，将溴化三甲氧基苯基亚甲基三苯磷(15g，28.7mmol)悬浮于无水四氢呋喃(300mL)中，冷却到-15℃左右，滴入正丁基锂环己烷溶液(1.6mol/L，22mL)，加毕，反应1小时，将4-乙氧基-3-硝基苯甲醛(5.7g，29mmol)溶解于无水四氢呋喃(24mL)中，通过滴液漏斗缓慢滴加入上述反应液中，加毕，搅拌1h后升到室温，搅拌过夜，TLC检测显示反应完毕，加水淬灭反应，分出有机层，除去3/4溶剂，加入剩下母液的4倍无水乙醇，冰浴冷却析晶，过滤得到6.8克浅黄色物体，产率65％。
步骤：2：3′-胺基-4′-乙氧基-3，4，5-三甲氧基二苯乙烯的合成
将步骤1中得到的3′-硝基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(1.4g，4.0mmol)溶解于10mL乙酸中，加入6.5g锌粉，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全，过滤，将滤液倒入水中，用氢氧化钠中和至pH＝9左右，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得产品IIc(1.1g)
实施例4 3，4，5-三甲氧基-3′-氨基-4′-乙氧基二苯乙烷(II d)的制备
将实施例3步骤1中所得的3，4，5-三甲氧基-3′-硝基-4′-乙氧基二苯乙烯(2g)溶解于50mL乙酸乙酯中，加入10％的钯/碳催化剂(500mg)，氢气置换三次，于室温下氢化反应4h，TLC检测显示反应完全，过滤，旋干得产品IId。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(d，1H，2′-H)，6.88(d，1H，6′-H)，6.68(d，1H，5′-H)，6.60(s，2H，2，6-H)；4.48(brs，2H，NH2)；4.08(q，2H，-CH2)，3.77(s，3H，4-OCH3)，3.75(s，6H，3，5-OCH3)，2.85(d，1H，J＝12.5Hz，1a-H)；2.78(d，1H，J＝12.5Hz，1a′-H)，1.56(3H，t；CH3)；MS(m/Z)：331(M+)；高分辨质谱，计算值：331.1784，实测值：331.1753。
实施例5 3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烷(II e)的合成
步骤1：3′-苄氧基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成
三口烧瓶氮气置换，降温至-20℃，加入50mL干燥THF，加入3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐3(4.42g，8.5mmol)，搅拌1h后缓慢滴加2.5M正丁基锂8mL，继续搅拌3h，滴加溶于10mL THF的3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(5，1.21g，5mmol)，反应5h后升至室温，继续反应过夜。TLC检测反应完全。加入100mL水终止反应，分液。再用50mL EA反萃，合并有机相，继续水洗2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得到油状物，加入15mL无水乙醇。得到产物(1.2g，59％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.91(s，9H)；5.20(s，2H)；6.70(s，2H)；6.83(d，J＝16.5Hz，1H)；6.90(m，2H)；7.08(t，J＝8.5Hz，2H)；7.32(t，J＝7.5Hz，1H)；7.39(t，J＝7.5Hz，2H)；7.48(d，J＝7.5Hz，2H).
步骤2：3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烷的合成
室温下三口烧瓶用氢气置换，加入无水乙醇60mL，加入3′-苄氧基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(6，2.03g，5mmol)，加入10％Pd-C 0.5g，滴加1mL乙酸，反应4h后TLC检测反应完全。过滤除去Pd-C，浓缩除去大部分溶剂，冰箱放置过夜，析出大量晶体，抽滤得到产物IIe(1.4g，88％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ2.82(s，4H)；3.85(d，J＝10Hz，12H)；5.61(s，1H)；6.38(s，2H)；6.65(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)；6.77(d，J＝8.0Hz，1H)；6.81(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例6 3，4，5-三甲氧基-3′-羟基-4′-乙氧基二苯乙烷(II f)的合成
步骤1：3，4，5-三甲氧基-3-苄氧基-4-乙氧基二苯乙烯的制备：
将3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基溴化磷(20g，38.2mmol)悬溶于无水四氢呋喃(150mL)中，搅拌下向反应液中分批加入固体叔丁醇钾(7.5g，66.5mmol)，室温搅拌30min原料逐渐溶解，反应体系变为血红色。将4-乙氧基-3-苄氧基苯甲醛(10.5g，41.0mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，通过滴液漏斗加入反应瓶中，加毕，再室温搅拌1h，TLC检测反应完全后，倒入500mL的分液漏斗中，加入140mL去离子水后，溶液分层，加入乙醚300mL×2萃取，合并乙醚层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用50mL乙醚洗涤，滤液旋转蒸发仪浓缩至干，得油状物25g，加入20mL无水乙醇，抽滤得淡黄色固体14.1g，放入圆底烧瓶中， 加入25mL无水乙醇，加热部分固体溶解后，室温搅拌，抽滤，滤饼用10mL的无水乙醚洗涤后，红外灯干燥，得纯3，4，5-三甲氧基-3-苄氧基-4-乙氧基二苯乙烯10.6g，淡黄色粉末固体，收率为61.6％。
步骤2：3，4，5-三甲氧基-3′-羟基-4′-乙氧基二苯乙烷的制备
将步骤1中制备的到的3，4，5-三甲氧基-3′-苄氧基-4′-乙氧基二苯乙烯(10.6g，25.8mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，加入5％钯炭(1.0g)后，用氢气置换三次，室温下氢化1h，过滤，滤液旋干，再用40mL无水乙醇溶解加入溶解，趁热过滤除去不溶物，自然冷却至室温，放置过夜析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，白色晶体6.7g，收率为83％。
实施例7 2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(IIIa)的制备
在250mL单口瓶中依次加入氢氧化钾(19.2g，0.34mol)、水(80mL)和5-氟尿嘧啶(13.0g，0.1mol)，搅拌使其溶解后，再升温至80℃，缓慢滴加溴乙酸(18.1g，0.13mol)，加毕，保温搅拌反应4小时，TLC显示反应完全，冷却至室温，用浓盐酸调节pH至2左右，冰浴冷却，有固体析出，过滤，滤渣用热水重结晶，得产物IIIa(12.1g，64.4％)。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.72(d，J＝5Hz，1H)，4.43(s，2H).
实施例8 3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(IIIb)的制备
步骤1：3-(5-氟尿嘧啶)丙酸乙酯的制备
向500mL单口烧瓶中依次加入5-氟尿嘧啶(13g，0.1mol)、NN-二甲基甲酰胺(300mL)溴丙酸乙酯(21.5g，0.12mol)和碳酸钾(13.8g，0.1mol)，室温搅拌反应18h，TLC检测显示反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到黄色油状物，经柱层析纯化得到3-(5-氟尿嘧啶)丙酸乙酯无色结晶(12.5g，54.3％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.58(d，J＝5Hz，1H)，4.18(q，J＝5Hz，2H)，3.98(t，J＝5Hz，2H)，2.80(t，J＝5Hz，2H)，1.28(t，J＝5Hz，3H).
步骤2：3-(5-氟尿嘧啶)丙酸的制备
在100mL单口烧瓶中，加入40mL蒸馏水，加入3-(5-氟尿嘧啶)丙酸乙酯(4.6g，20mmol)，开始搅拌，加入20mL 2M氢氧化钠，加热回流2h。TLC反应完全后，用浓盐酸调节pH至1左右，旋蒸至固体，用水重结晶，得到IIIb白色固体(2.6g，64.4％)。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.82(d，J＝5Hz，1H)，3.92(t，J＝5Hz，2H)，2.73(t，J＝5Hz，2H).
实施例9 4-(5-氟尿嘧啶)丁酸(IIIc)的制备
步骤1：4-(5-氟尿嘧啶)丁酸乙酯的制备
合成方法同实施例8的步骤1，将5-氟尿嘧啶与4-溴丁酸乙酯进行烷基化反应，得4-(5-氟尿嘧啶)丁酸乙酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，7.34(d，J＝5Hz，1H)，4.17(q，J＝5Hz，2H)，3.81(t，J＝5Hz，2H)，2.41(t，J＝5Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.29(t，J＝5Hz，3H).
步骤2：4-(5-氟尿嘧啶)丁酸的制备
合成方法同实施例8的步骤2，将4-(5-氟尿嘧啶)丁酸乙酯在1M的氢氧化钠溶液中水解，得4-(5-氟尿嘧啶)丁酸。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝5Hz，1H)，3.73(t，J＝5Hz，2H)，2.37(t，J＝5Hz，2H)，1.91(m，1H).
实施例10(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)乙酰胺(I a)的制备：
氮气保护下，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基对苯乙烯(IIa，0.5g，1.57mmol)和2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(IIIa，1.0g，5.31mmol)和30mL无水二氯甲烷加入三口烧瓶中，搅拌溶解，再加入0.8g DCC，室温搅拌24h，TLC检测显示反应完毕，过滤，旋干，柱层析纯化得产物Ia(0.26g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.44(d，J＝5Hz，1H)，6.91(d，J＝5Hz，1H)，6.83(d，J＝5Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.54(s，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，9H)，2.84(s，4H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.23，158.10，157.84，153.46，150.25，149.41，140.78，138.51，137.40，133.36，131.83，131.50，129.96，128.01，127.48，126.89，123.61，119.35，111.85，104.02，60.49，56.30，50.77；HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd forC24H25N3O8F)486.1677；Found 486.1667.[M+Na]+ (Calcd for C24H24N3O8FNa)508.1496；Found 508.1494.FTIR(KBr，cm-1)1126.43，1217.08，1251.80，1267.23，1352.10，1419.61，1444.68，1463.97，1492.90，1506.41，1543.05，1589.34，1660.71，1699.29，1712.79，2985.81，3026.31，3061.03.
实施例11 2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)乙酰胺(I b)的合成：
合成方法同实施例10，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基对苯乙烷(II b，0.5g，1.57mmol)与2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(IIIa，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I b(0.35g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.57(s，1H)，8.19(s，1H)，7.44(d，J＝5Hz，1H)，7.23(d，J＝5Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.91(d，J＝5Hz，1H)，6.73(s，2H)，4.56(s，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，6H)，3.88(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.00，158.10，157.84，153.07，150.23，148.03，140.76，138.50，137.64，136.00，133.88，131.83，131.50，126.96，124.75，122.10，111.47，106.03，60.36，56.17，50.73，38.27，37.11.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C24H27N3O8F)488.1833；Found 488.1845.[M+Na]+(Calcd for C24H26N3O8FNa)510.1652；Found 510.1646；FTIR(KBr，cm-1)1002.98，1024.20，1126.43，1217.08，1251.80，1267.23，1352.10，1382.96，1419.61，1444.68，1463.97，1492.90，1506.41，1543.05，1589.34，1660.71，1699.29，1712.79，3026.31.
实施例12(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)丙酰胺(I c)的合成：
合成方法同实施例10，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基对苯乙烷(IIa，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸酸(IIIb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I c(0.29g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，9.31(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(d，J＝3Hz，1H)，7.27(d，J＝3Hz，1H)，7.13(d，J＝15Hz，1H)，7.01(d，J＝6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.87(s，2H)，3.89(t，J＝6Hz，2H)，3.79(s，9H)，3.63(s，3H)，2.78(t，J＝6Hz，2H).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.36，158.04，157.79，153.47，150.07，149.89，140.78，138.51，137.43，133.39，131.29，130.96，129.87，127.99， 127.53，126.98，123.50，120.75，111.83，104.05，60.49，56.29，56.20，45.25，35.28.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd forC24H26N2O8F)500.1883；Found 500.1905.[M+Na]+(Calcd for C24H25N2O8FNa)522.1652；Found 522.1655；FTIR(KBr，cm-1)834.52，1012.73，1028.85，1117.61，1159.22，1176.58，1198.32，1248.56，1325.34，1353.69，1424.23，1465.11，1471.69，1534.29，1586.20，1662.64，1685.79，1714.83，2913.27，3023.45.
实施13 2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)丙酰胺(I d)：
合成方法同实施例10，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基对苯乙烷(IIb，0.5g，1.57mmol)和3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(IIIb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I d(0.32g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(d，J＝5Hz，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，6.82(d，J＝5Hz，1H)，6.44(s，2H)，4.11(t，J＝5Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，6H)，3.85(s，3H)，2.92(t，J＝5Hz，2H)，2.88(d，J＝5Hz，4H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.36，167.88，158.11，157.86，153.46，153.38，149.91，140.69，138.53，137.42，133.38，131.22，129.87，127.98，127.53，126.96，123.49，120.75，111.82，104.04，60.48，56.29，56.20，49.99，32.05，30.72，25.81.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcdfor C24H26N2O8F)502.1990；Found 502.2035.[M+Na]+(Calcd for C24H25N2O8FNa)524.1809；Found 524.1810；FTIR(KBr，cm-1)804.32，1010.70，1028.06，1118.71，1159.22，1176.58，1192.01，1242.16，1323.17，1357.89，1427.32，1460.11，1471.69，1485.19，1512.19，1539.20，1593.20，1662.64，1685.79，1708.93，2843.07，3003.17.
实施例14(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)丁酰胺(I e)的合成：
合成方法同实施例10，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基对苯乙烯(IIa，0.5g，1.57mmol)与4-(5-氟尿嘧啶)丁酸(IIIc，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I e(0.29 g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.44(d，J＝5Hz，1H)，6.91(d，J＝5Hz，1H)，6.83(d，J＝5Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.54(s，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，9H)，2.84(s，4H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.03，158.05，157.80，153.46，150.07，141.14，138.87，137.39，133.42，130.78，130.45，129.83，128.10，127.85，126.86，123.17，120.35，111.70，106.43，104.03，60.49，56.30，56.22，55.98，47.88，33.26，24.57.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C26H29N2O8F)514.1990；Found 514.1971.[M+Na]+(Calcd for C26H28N2O8FNa)536.1809；Found 536.1810.FTIR(KBr，cm-1)866.04，891.11，968.27，1016.49，1029.99，1116.78，1159.22，1184.29，1201.65，1215.15，1236.37，1253.73，1284.59，1328.95，1350.17，1363.67，1421.54，1429.25，1471.69，1506.41，1529.55，1581.63，1668.43，1685.79，1718.58，2943.37，3047.53.
实施例15 2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)丁酰胺(I f)的合成：
合成方法同实施例10，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-氨基对苯乙烷(IIb，0.5g，1.57mmol)与4-(5-氟尿嘧啶)丁酸(IIIc，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析得产物I f(0.37g)。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.44(s，1H)，7.86(d，J＝5Hz，1H)，7.22(d，J＝5Hz，1H)，6.99(2H，s)，6.90(d，J＝10Hz，1H)，6.76(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，6H)，3.85(s，3H)，2.55(t，J＝5Hz，2H)，2.17(t，J＝5Hz，2H)，1.27(m，2H). 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.90，158.02，157.77，153.04，150.43，150.09，141.25，139.34，137.18，132.38，129.95，129.87，128.68，127.79，123.15，113.09，106.32，60.47，56.30，55.98，47.39，33.79，32.11，30.54，24.06.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C26H31N2O8F)516.2146；Found 516.2138.[M+Na]+(Calcd for C26H30N2O8FNa)538.1965；Found 538.1968.FTIR(KBr，cm-1)891.11，968.27，1016.49，1029.99，1116.78，1159.22，1184.29，1201.65，1215.15，1236.37，1253.73，1284.59，1328.95，1350.17，1363.67，1421.54，1429.25，1471.69，1506.41，1529.55，1581.63，1668.43，1685.79，1718.58，2943.37，3047.53.
实施例16 N-(2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺(I g)的合成：
合成方法同实施例10，将3，4，5-三甲氧基-3′-氨基-4′-乙氧基对苯乙烷(II c，0.5g，1.57mmol)与2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(IIIa，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化后得产物I g(0.36g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.37(s，1H)，8.06(d，J＝6Hz，1H)，7.86(s，1H)，6.91(m，2H)，6.49(s，2H)，4.56(s，2H)，4.05(q，J＝6Hz，2H)，3.69(s，6H)，3.56(s，3H)，2.72(s，4H)，1.24(t，J＝6Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ165.93，158.08，157.83，153.06，150.23，147.20，140.78，138.51，137.65，135.99，133.84，131.81，131.47，127.71，127.19，124.84，122.21，119.58，112.66，110.05，106.04，64.48，60.37，56.18，50.80，38.25，37.13，15.04.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C26H31N2O8F)502.1990；Found 502.1956.[M+Na]+(Calcd for C26H30N2O8FNa)524.1809；Found524.1812.FTIR(KBr，cm-1)1010.70，1045.42，1093.64，1145.72，1161.15，1172.72，1234.44，1251.80，1269.16，1311.59，1328.95，1363.67，1396.46，1427.32，1452.40，1465.90，1514.12，1593.20，1683.86，1720.50，1743.65，2929.87，2943.37，2964.59，3003.17，3064.89.
实施例17 N-(2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酰胺(I h)的合成：
合成方法同实施例10，将3，4，5-三甲氧基-3′-氨基-4′-乙氧基对苯乙烷(IId，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(IIIb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I h(0.41g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，9.05(s，1H)，7.98(d，J＝6Hz，2H)，7.74(s，1H)，6.88(s，2H)，6.49(s，2H)，3.99(q，J＝6Hz，2H)，3.88(t，J＝3Hz，2H)，3.70(s，6H)，3.58(s，3H)，2.77(t，J＝6Hz，2H)，2.73(s，4H)，1.28(t，J＝6Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.71，169.12，158.02，157.76，153.08，149.88，147.79，137.69，136.00，133.73，131.29，130.96，127.38，124.88，123.12，119.43，112.68，110.16，106.01，64.41，60.36，56.14，45.20，38.12，37.01，35.23，14.98.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcdfor C26H31N3O7F)516.2146；Found 516.2138.[M+Na]+(Calcd for C26H30N3O7FNa)538.1965；Found 538.1963.FTIR(KBr，cm-1)806.25，908.47，1006.84， 1045.42，1089.78，1120.64，1143.79，1182.36，1197.79，1217.08，1232.51，1249.87，1290.38，1311.59，1342.46，1352.10，1377.17，1396.46，1419.61，1431.18，1458.18，1469.76，1487.12，1506.41，1537.27，1593.20，1662.64，1683.86，1699.29，1716.65，2933.73，3089.96.
实施例18(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯(I i)的合成：
将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基对苯乙烯(CA4，0.5g，1.57mmol)加入到氮气保护三口烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，称取2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(IIIa，1.0g，5.31mmol)，加入0.8g DCC，室温搅拌24h，TLC反应完全后用过滤，旋干，用EA溶解完全后饱和食盐水洗三次，有机相无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得产物I i(0.26g，34％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，7.18(d，J＝5Hz，1H)，6.99(d，J＝5Hz，1H)，6.89(d，J＝5Hz，1H)，6.51(m，4H)，4.67(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.72(s，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.55，157.51，157.25，152.97，149.72，149.69，141.65，139.28，138.68，137.00，132.44，130.15，129.81，128.99，128.66，128.29，122.74，112.14，105.77，60.83，55.98，55.83，48.53；HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C24H24N2O8F)487.1517；Found487.1557.[M+Na]+(Calcd for C24H23N2O8FNa)509.1336；Found 509.1332；FTIR(KBr，cm-1)1217.08，1236.37，1336.67，1373.32，1382.96，1456.26，1523.76，1589.34，1647.21，1666.50，1680.00，1693.50，1728.22，2929.87，3334.92.
实施例19 2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯(I j)的：
合成方法同实施例18，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基对苯乙烷(IIe，0.5g，1.57mmol)与2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(IIIa，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I j(0.35 g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.36(d，J＝5Hz 1H)，7.03(d，J＝5Hz1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.34(s，2H)，4.74(s，2H)，3.84(m，12H)，2.86(s，4H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.75，157.99，157.73，153.06，150.02，149.10，141.06，138.89，138.77，137.51，136.02，134.66，130.77，130.43，127.48，122.82，113.34，106.07，60.37，56.35，56.16，48.91，37.96，36.49.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C24H26N2O8F)489.1673；Found 489.1690.[M+Na]+(Calcd for C24H25N2O8FNa)511.1493；Found511.1489；FTIR(KBr，cm-1)815.89，975.98，1004.91，1024.20，1124.50，1151.50，1170.79，1242.16，1269.16，1330.88，1381.03，1421.54，1463.97，1510.26，1589.34，1668.43，1701.22，1774.51，2841.15，2933.73，3003.17，3070.68.
实施例20(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基-3-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯(I k)的合成：
合成方法同实施例18，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基对苯乙烯(CA4，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(IIIb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I k(0.38g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.58(d，J＝5Hz，1H)，7.17(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.90(d，J＝10Hz，1H)，6.50(s，2H)，6.50(d，J＝5Hz，2H)，4.07(t，J＝10Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.73(s，6H)，3.03(t，J＝5Hz，2H). 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.28，158.03，157.77，153.04，150.25，149.93，140.85，139.12，138.58，137.22，132.32，131.17，130.84，130.03，129.95，128.62，127.90，123.10，113.13，106.35，60.49，56.28，55.98，44.42，32.51.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C25H26N2O8F)501.1673；Found 501.1687.[M+Na]+(Calcd for C25H25N2O8FNa)523.1493；Found523.1501.FTIR(KBr，cm-1)844.82，896.90，1022.27，1130.29，1136.07，1159.22，1209.37，1217.08，1242.16，1274.95，1307.74，1328.95，1377.17，1419.61，1442.75，1463.97，1510.26，1577.77，1680.00，1691.57，1708.93，1728.22，1749.44，2972.31，3051.39.
实施例21 2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-3-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯(I l)的合成：
合成方法同实施例18，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基对苯乙烷(IIe，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(IIIb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I l(0.41g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.61(d，J＝10Hz，1H)，7.04(d，J＝5Hz，1H)，6.91(d，J＝5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.36(s，2H)，4.10(t，J＝10Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，6H)，3.80(s，3H)，3.08(t，J＝10Hz，2H)，2.86(s，4H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.38，158.05，157.79，153.07，149.95，149.21，140.87，139.16，138.60，137.55，136.02，134.58，131.24，130.90，127.14，122.98，113.00，106.05，60.37，56.15，44.54，37.89，36.49，32.60.HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C25H28N2O8F)503.1830；Found 503.1848.[M+Na]+(Calcd for C25H27N2O8FNa)525.1649；Found 525.1645.FTIR(KBr，cm-1)804.32，1006.84，1026.13，1112.93，1122.57，1130.29，1147.65，1217.08，1234.44，1249.87，1269.16，1313.52，1325.10，1363.67，1427.32，1440.83，1452.40，1467.83，1512.19，1519.91，1593.20，1651.07，1691.57，1726.29，1757.15，2939.52，2962.66，2999.31，3064.89.
实施例22(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸酯(I m)的合成：
合成方法同实施例18，将3，4，4′，5-四甲氧基-3′-羟基对苯乙烯(CA4，0.5g，1.57mmol)与4-(5-氟尿嘧啶)丁酸(IIIc，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I m(0.37g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.42(d，J＝5Hz，1H)，7.16(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.50(d，J＝5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.74(s，6H)，2.63(t，J＝10Hz，2H)，2.11(t，J＝5Hz，2H)，1.27(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.90，158.02，157.77，153.04，150.43，150.09，139.34，137.18，132.38，129.95，129.87，128.68，127.79，123.15，113.09，106.32，60.47，56.30，55.98，47.39，30.54，24.06.HRM8-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C26H28N2O8F)515.1830；Found515.1835.[M+Na]+(Calcd for C26H27N2O8FNa)537.1649；Found537.1647；FTIR(KBr，cm-1)846.75，883.40，1024.20，1134.14，1155.36，1174.65，1205.51，1240.23， 1276.88，1317.38，1328.95，1357.89，1381.03，1421.54，1452.40，1512.19，1581.63，1616.35，1627.92，1662.64，1689.64，1720.50，1741.72，2933.73.
实施例23 2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯(I n)的合成：
合成方法同实施例18，将3，4，5-三甲氧基-3′-羟基-4′-乙氧基对苯乙烷(II f，0.5g，1.57mmol)与2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(IIIa，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I n(0.38g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.99(s，1H)，8.13(s，1H)，7.05(d，J＝6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.98(d，J＝6Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.73(s，2H)，3.96(q，J＝6Hz，2H)，3.69(s，6H)，3.57(s，3H)，2.75(d，J＝6Hz，4H)，1.24(t，J＝6Hz，3H). 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.68，157.98，157.73，153.06，149.98，148.33，139.28，137.52，136.02，134.67，130.74，130.40，128.42，127.49，127.43，124.80，122.72，119.49，114.47，110.11，106.08，64.63，60.38，56.16，48.85，37.93，36.51，14.99；HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd forC25H28N2O8F)503.1830；Found.503.1848.[M+Na]+(Calcd for C25H27N2O8FNa)525.1649；Found 525.1644；FTIR(KBr，cm-1)808.17，902.69，960.55，975.98，1002.98，1041.56，1116.78，1168.86，1242.16，1265.30，1330.88，1346.31，1381.03，1419.61，1456.26，1510.26，1589.34，1666.50，1699.29，1714.72，1778.37，2939.52，2981.95，3066.82.
实施例24 2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯(I o)的合成：
合成方法同实施例18，将3，4，5-三甲氧基-3′-羟基-4′-乙氧基对苯乙烷(II f，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(IIIc，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物I o(0.35g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，8.07(s，1H)，6.98(m，3H)，6.46(s，2H)，3.92(t，J＝6Hz，2H)，3.68(s，6H)，3.57(s，3H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.74(s，4H)，1.24(t，J＝6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.38，158.03，157.77， 153.06，149.94，148.40，140.85，139.58，138.58，137.57，136.01，134.59，131.28，130.94，127.08，122.91，114.16，106.05，64.38，60.38，56.15，44.54，37.88，36.51，32.51，14.91；HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C26H30N2O8F)517.1986；Found.517.2008.[M+Na]+(Calcd forC26H29N2O8FNa)539.1806；Found 539.1807；FT-IR(KBr，cm-1)806.25，1004.91，1043.49，1101.35，1126.43，1159.22，1182.36，1211.30，1228.66，1253.73，1325.10，1350.17，1359.82，1386.82，1415.75，1435.04，1469.76，1492.90，1543.05，1595.13，1660.71，1693.50，1728.22，2939.52，3034.03.
实施例25化合物对Hela宫颈癌肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性评价(MTT法)
1、试验方法
细胞以含200mL/L胎牛血清的RPMI 1640培养液培养，使细胞一直处于对数生长期，接种至96孔板，密度4～8×104/ml，37℃，预培养24小时加药，药物设6个浓度，每种药物设3个复孔，连续作用48小时，甩去培养液风干，每孔加冰冷500g/L三氯醋酸50μL(终浓度为100g/L)固定60min后去离子水洗4～5次，干燥，每孔加4g/L SRB 100μL作用30min，10mL/L醋酸轻洗4次，甩干，每孔加10mmol Tris base 200μL摇动混匀，在平板振荡器上振荡5min，在酶联免疫检测仪测定A值，用空白对照调零，所用波长为490nm，抑瘤率(％)＝(无药细胞对照孔A值平均值-用药孔A值平均值)/无药细胞对照孔A值平均值×100％，阳性对照为CA4、CB1、CB1N，根据不同浓度下药物对细胞生长的抑制率，以Logit方法计算IC50值。
2.试验结果
表1化合物对Hela宫颈癌细胞株的体外增殖抑制活性(IC50/nmol/L)。
所有的数据在每组中均有±S.D.方法的三个平行样品
实施例26化合物对多种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性评价(CCK-8法)
1.实验方法
取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTMCounting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算这些化合物对人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人甲状腺癌细胞SW579等细胞的抑制率及IC50值。
2.实验结果
表2化合物I b和I g对多种肿瘤细胞株的体外增殖活性的抑制率及IC50值。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种二苯乙烯或二苯乙烷基取代的5-氟尿嘧啶羧酸衍生物，其特征在于其结构如通式(I)：
其中：
1)R1、R2和R3基团为烷氧基或氟取代的烷氧基。
2)R4为氧氧基或氟取代的烷氧基。
3)连接基团L1为烷基、烯基和杂环等。
4)连接基团L2为烷基、烷氧基、氨基酸、含氨基片段的烷基等。
5)X基团为O，NH。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3为甲氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R4基团为甲氧基和乙氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其L1为乙基和乙烯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中L2为1-3个碳链的亚甲基。
6.如权利要求1所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于通式的合成由二苯乙烷或二苯乙烯片段(II)与5-氟尿嘧啶片段(III)通过缩合而成。
7.一种药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物。
8.一种如权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物在微管蛋白聚集抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物作为抗肿瘤血管破坏剂，对各种肿瘤具有血管靶向作用的药物中的应用。
10.一种如权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物在制备治疗非正常新生血管引起的疾病的药物中的应用。
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