CN1140173A - 新的有止喘作用的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮及其制备方法 - Google Patents

新的有止喘作用的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1140173A
CN1140173A CN96103169A CN96103169A CN1140173A CN 1140173 A CN1140173 A CN 1140173A CN 96103169 A CN96103169 A CN 96103169A CN 96103169 A CN96103169 A CN 96103169A CN 1140173 A CN1140173 A CN 1140173A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optional replacement
amino
replace
many
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96103169A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1058968C (zh
Inventor
N·霍夫根
T·布克尼尔
U·阿克特拉斯图刻曼
S·泽兰伊
B·库兹刻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asta Medica GmbH
Original Assignee
Asta Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Pharma AG filed Critical Asta Pharma AG
Publication of CN1140173A publication Critical patent/CN1140173A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1058968C publication Critical patent/CN1058968C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及新的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，它们的制备方法及其药学应用。该化合物具有止喘和抗过敏效果。

Description

新的有止喘作用的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮及其制备方法
本发明涉及新的下式化合物：
Figure A9610316900071
这里
A表示CH2，NR3或O；
X，Y和Z表示N或CR4，其中X，Y和Z至少有一个表示N。
R1可以表示H(但仅当A表示NR3时)；以及C1-C10烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C5-C7环烷基，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR(n从0到2)一次或多次取代。
R2可代表H；C1-C10烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到3)一次或多次取代；C1-C10烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CH、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C5-C7环烷基，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代。
R3代表H或C1-C6烷基。
R4代表H；C1-C6烷基(任选带支链的)；卤素。
R5代表H；C1-C6烷基(任选带支链的)；苯基；OH；C1-C6烷氧基(任选带支链的)；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。
R6代表H；C1-C6烷基；芳基(任选取代的)；OH；C1-C6烷氧基；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。
本发明还涉及式I化合物的生理上可接受的盐、式I化合物的制备方法以及它们的药学应用。
欧洲专利申请0 400 583涉及如下通式的亚氨基喹喔啉类以及它们的氮杂类似物：
其中A代表一个N原子或CH，B和D代表一个N原子或CH或一个取代的C原子，基团R、R1、R2代表H或各类有机取代基。据说这些化合物具有增强收缩力的脉管扩张效率。
此外，Indian Journal of Chemistry，Volume 10，1972，pages 344-350特别叙述了下式化合物的制备：
R＝-(CH2)nNR1R2，
这里基团R可以是3-二甲氨基丙基-(1)，2-吗啉代乙基-(1)，2-吡咯烷乙基-(1)或2-二甲氨基乙基-(1)。没给出药理学效应。
欧洲专利申请0584487涉及如下通式的4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]-喹喔啉类以及它们的氮杂类似物：
其中基团R1，R2，R3和R4代表多种有机取代基。据说这些化合物具有抗过敏、止喘、抗焦虑、降血压和血管舒张的效果，还有增强收缩力的作用，原因基于选择性PDEIII抑制。
专利申请WO(PCT)9320077涉及下列通式的咪唑并喹喔啉酮
其中A代表环中有2或3个氮原子的五元杂环，R1可以是NO2或CF3，而X代表各种至多带4个原子的、部分含N的链。
据说这些化合物可作为谷氨酸受体拮抗剂，它们起影响精神的和抗局部缺血的作用。
日本专利申请JP 06 128 261和JP 06 128 262涉及如下通式化合物的制备
Figure A9610316900121
其中基团R1、R2、R3和R4代表各类有机取代基。
没给出药理学效果。
欧洲专利申请0 623 620涉及下列通式的化合物的制备
其中A代表稠合的芳环或芳杂环，R1代表取代的氨基。所述化合物部分地具有5HT3-拮抗效应。
欧洲专利申请0518530涉及下列通式化合物的制备
式中R1，R2和R3代表各种有机取代基，A1到A5代表C或N，它们中至少有2个代表N。这些化合物是兴奋性氨基酸的受体的拮抗剂。已公开的德国专利申请DE4329970涉及下列通式化合物的制备
Figure A9610316900141
式中A代表有1-5个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，R1，R2，R3，R4和R5代表各种有机取代基，R6代表含羰基的官能团。这些化合物被描述为兴奋性氨基酸的受体的拮抗剂。
本发明描述了专利权利要求中提出的化合物。本发明的新化合物都有药理活性，尤其还有强的止喘和抗过敏效果，此效果基于选择性PDE IV/V抑制。
本发明的一个目的在于提出一种新的化合物，它有可贵的药理特性。
本发明还涉及专利权利要求中所述的新化合物的制备方法及其应用。
式I的那些化合物含不对称C原子，通常以外消旋物的形式出现，可用人们原本熟知的方法例如用旋光酸将其分离成旋光异构体。然而，也可以一开始就用旋光起始物，然后制得相应的旋光化合物或非对映化合物。式I的化合物含不对称C原子，因而本发明的化合物有D型、L型和D，L混合物，以及含几个不对称C原子的情形中的非对映体。依反应条件及起始物质而定，式I的化合物可以制成游离化合物或它们的盐的形式。制得的盐可用人们原本熟知的方法转变为游离碱，如用碱或离子交换剂，或用无机或有机酸将其转变为游离酸。从式I的化合物制得的盐，是通过使式I的化合物与无机或有机酸、或者与无机或有机碱反应而得到的，所用的无机或有机酸、碱都适合于形成治疗用盐。
本发明的化合物适用于配制药制剂。药物制剂可以含一种或多种本发明的化合物。常规的生理上可接受的稀释剂、载体和辅助物质可用来配制药物制剂或药用形式。
按本发明，式I的化合物是在无机或有机碱催化剂存在下、由下式化合物与R1-Hal(Hal＝卤素)(其中R1具有所给含义)的反应而制备的：
Figure A9610316900151
式中X，Y，Z，A和R2具有所给含义。反应可在无溶剂下或在适当的溶剂或分散剂中进行。可考虑使用的溶剂或分散剂例如有：芳烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯；低级脂族酮如丙酮、丁酮、二乙酮；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷；亚砜如二甲亚砜；三元酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；卤代烃如氯苯、二氯苯、四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇以及所述试剂的混合物，也可选择与水的混合物。反应进行的温度在20和200℃之间，优选50到130℃。在起始化合物R1-Hal的情形中，优选Hal表示氯、溴或碘。
优选反应在酸结合剂存在下进行，酸结合剂如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)，碱金属乙酸盐，碱金属氢氧化物或三元碱(三乙胺、吡啶)。式II的起始化合物最好是用它们的金属盐。尤其是使用碱金属盐。例如，可与下列试剂反应来制备其碱金属盐：相应的碱金属氢化物、氨基碱金属、碱金属的醇盐，或者也可用溶剂(低级醇、芳烃、三元酰胺)中的碱金属，或者与水化碱金属(如NaOH)反应。
按照本发明，式I的化合物也可通过式III的化合物与R2-Hal(Hal＝卤素)(R2具有所给出的含义)、在无机或有机碱催化剂存在下进行反应来制备
其中A、X、Y、Z和R1具有所给出的含义。反应可在无溶剂存在下，或在合适的溶剂或分散剂中进行。可参考使用的溶剂或分散剂例如有：芳烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯；低级脂族酮如丙酮、丁酮、二乙酮；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷；亚砜如二甲亚砜；三元酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；卤代烃如氯苯、二氯苯、四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇以及所述试剂的混合物，也可选择与水的混合物。反应进行的温度在20和200℃之间，优选50到130℃。
在起始化合物R2-Hal的情形中，Hal最好是表示氯、溴和碘。反应最好在酸结合剂存在下进行，酸结合剂如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)、碱金属乙酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或三元碱(三乙胺、吡啶)。式III的起始化合物最好是用它们的金属盐，碱金属盐尤为适合。例如，可与下列试剂反应来制备其碱金属盐：相应的碱金属氢化物、氨基碱金属、碱金属的醇盐，或者也可用溶剂(低级醇、芳烃、三元酰胺)中的碱金属，或者与水化碱金属(如NaOH)反应。
新的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮可用无机或有机酸或碱在水或有机溶剂中转变成相应的盐。
本发明的式I化合物及其盐都有生物活性。
本发明的化合物，对磷酸二酯酶同功酶IV和V呈现强的体外抑制(作用)，并对由组胺感染的(豚鼠)气管有强烈影响，还对体内气喘病例[如豚鼠气喘的晚期反应(嗜曙红细胞增多)]有良好疗效。
方法：
磷酸二酯酶活性的测定
磷酸二酯酶(PDE)的活性的测定方法是对Thompson等人描述的方法(Thompson，W.J.；Appleman，M.M.，Assay of cyclic nu-cleotide phoshodiesterase and resolution of multiple molecular forms ofthe enzyme.Adv.Cycl.Nucl.Res.10 69-92(1979))作了些改动(Bauer，A.C.；Schwabe，U.，An improved assay of cyclic 3’，5’-nu-cleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.311 193-198(1980))。反应混合物含40mM Tris-HCL(pH 7.4)，5mM MgCl2，0.5μM cAMP或cGMP，[3H]cAMP或[3H]cGMP(约20，000cpm/test)及其它用于记录单个同功酶的组分(见下面)。最终容积为200μl。待测物质溶于DMSO中制成储备液。反应混合物中的DMSO浓度不高于1％(V/V)。PDE的活性在该DMSO浓度下不受影响。在37℃下预先保温5分钟后，加入底物(cAMP或cGMP)开始反应。试样在37℃下再保温15分钟。加入50μl 0.2N HCl终止反应。接着将试样置于冰中再经过10分钟。与25μl 5′-核苷酸酶(Cro-talus atrox)在37℃下保温10分钟后，将试样加入QAE Sephadex A-25柱(Econor columns，Bio-Rad)中。柱子用2ml 30mM的甲酸铵(pH6.0)洗脱。用闪烁照相术记录各级分的放射性。
PDEIV(cAMP-专一的)活性的测定是按Schudt等人描述的方法(Schudt C.；Winter S.；Forderkurz S.；Hatzelmann A；UII richV.，Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neu-trophil functions and levels of cAMP and Ca.Naunyn-Schmiedeberg’Arch.Pharmacol.344，682-690(1991))。所描述的方法是在人多形核白细胞的胞质溶胶中(进行测定)。底物是cAMP。motapizon，一种特异性PDEIII抑制剂(1μM)的加入能完全抑制PDEIII的活性，PDEIII产生于可能的溶解血栓的杂质。
PDE V(cGMP特异性的)从人血小板中分离出来(Schudt C.；Winder S.；Müller B.；Ukena D.；Zardaverine as a selective inhibitorof phosphodiesterase iso-enzymes.Biochem.Pharmacol.42，153-162(1991))。cGMP被用作底物。
组胺对气管预收缩的影响
豚鼠在麻醉时放血。剥离贴近组织的气管并切割成五等份(至少有3个气管环宽)。将气管悬浮于盛有营养液(Krebs-Henseleit)的浴中。可以用压力换能器来测气管的收缩强度。悬浮之后，使适应15分钟。然后用异丙基肾上腺素(1×10-7mol/l)使气管完全松弛。再冲洗浴液缸。用乙酰甲胆碱(10×10-5mol/l)诱发收缩最大值。再次冲洗浴液缸。接着加入组胺(1×104mol/l)。约10分钟后达收缩最大值。然后加入更高浓度的测试物质于浴液中。测定收缩-诱发结果相对于未处理的对照组的百分率。用回归测定仪计算平均收缩-诱发浓度。为检验器官的机能，再向浴液中加入异丙基肾上腺素，看器官是否仍能松驰。
测定豚鼠的气喘晚期反应(嗜曙红细胞增多)
雄性豚鼠(250-300g，Pirbright white，Charles River Wiga)用皮下注射卵白蛋白(10μg＋100mg Al(OH)3)的方法使其有效致敏，并在2周后加强。加强(10μg＋100mg Al(OH)3)一周后，将豚鼠置于喷雾0.5％卵白蛋白溶液的气溶胶中20秒。24小时后，用过量的戊巴比妥死杀豚鼠，用2×5ml NaCl溶液对死豚鼠进行支气管肺泡的灌洗(BAL)。收集灌洗液并进行10分钟的离心分离。细胞沉淀悬浮于1ml的生理盐水中。用Becton-Dickinson嗜曙红细胞试剂盒在计数室中显微计数嗜曙红细胞。计数每只豚鼠的嗜曙红细胞，然后计算每组试样的平均值。对用物质处理后的试样组，嗜曙红细胞的抑制可按下式计算：
(A－C)－(B－C)/(A－C)×100＝抑制％
A＝受卵白蛋白激发的未经处理对照组的嗜曙红细胞数
B＝受卵白蛋白激发并用物质处理的组的嗜曙红细胞数
C＝未受卵白蛋白激发的对照组的嗜曙红细胞数
在变应原激发p.o.(在1％methocel中)或i.p.(在0.5％methocel中)2小时前、使用处理用物质。在变应原激发2小时前，对照组接受1％methocel p.o.或0.5％methoceli.p.
例如，根据实施方案1可得下列结果：
PDEIV-抑制(体外)：IC50＝0.1μmol/l
PDEV-抑制(体外)：IC50＝0.095μmol/l
组胺预收缩的气管：IC50＝0.7μmol/l
卵白蛋白引起的嗜曙红细胞增加(豚鼠)：1mg/kg i.p.74％抑制。
实施方案
从式II的化合物制备式I的化合物的实施例：
实施例1：1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5-丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]-吡嗪酮
变化形式A：
10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于200ml二甲基甲酰胺。在20℃、搅拌下，分批地加入3g(0.095mol)NaH(80％)。搅拌混合物2小时后，在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)正丙基溴。所得溶液于搅拌下，在加热至70-80℃保持2小时；然后再加热8小时至100℃。冷却到20℃后，真空抽除溶剂。析出的粗产物先在约50℃下用150ml水洗出，然后在环己烷中重结晶。
产率：8.5g(理论产率的73％)
熔点：136-137℃
变化形式B：
10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于200ml二甲基乙酰胺。在20℃、搅拌下，分批地加入3g(0.095mol)NaH(80％)。搅拌混合物2小时后，在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)的正丙基溴。所得溶液在20-25℃下，再搅拌15小时。然后真空脱去溶剂。析出的粗产物按变化形式A中所述那样纯化。
产率：8.1g(理论值的70％)
熔点：135-137℃
变化形式C：
10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，溶于80ml二甲基甲酰胺中的6.9g(0.05mol)无水K2CO3，在搅拌下加热至120℃。然后在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)的正丙基溴。该反应混合物于120-130℃下搅拌7小时。冷却后抽吸出无机盐，抽真空除去滤液中的溶剂。混合物在环己烷中重结晶以纯化析出的粗产品。
产率：8.0g(理论值的69％)
熔点：135-137℃
式I的各种其它化合物，可按实施例给出的变化形式来制备。下面列出其它实施例：
实施例 X Y Z A R1 R2 变化形式   产率[％]     熔点[℃]
2 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 H B 92    276-278乙醇
3 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 H B 90    157-160乙醇
4 C-CH3 N C-C2H5 O C3H7 H B 77     295乙醇
5 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 CH3 B 74     173二甲基甲酰胺
6 C-CH3 N C-H O CH3 CH3 B 76     254乙酸乙酯
7 C-H N C-CH3 O CH3 CH3 B 80     279二甲基甲酰胺
8 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 CH3 B 68    145-147二甲基甲酰胺
9 C-CH3 N C-H O C2H5 CH3 B 67     177乙酸乙酯
10 C-CH3 N C-C2H5 O C4H9 CH3 C 54     99-102环己烷
11 C-CH3 N C-C2H5 O C5H11 CH3 A 33     72-74环己烷
12 C-CH3 N C-C2H5 O (CH2)2CH(CH3)2 CH3 A 11    113-116环己烷
13 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H5 CH3 B 44    166-167丙酮
14 C-CH3 N C-C2H5 O C2H4C6H5 CH3 C 10    174-176丙酮
15 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H4(2-Cl) CH3 A 58    245-246二甲基甲酰胺
实施例 X Y Z A R1 R2 变化形式   产率[％]     熔点[℃]
16 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H4(4-Cl) CH3 A 64    201-202二甲基甲酰胺
17 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H3(2，4-di-Cl) CH3 C 17     211-213丙酮
18 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H3(2，6-di-Cl) CH3 A 33     209-212甲苯
19 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H4(2-F) CH3 A 51     186-187乙醇
20 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H4(4-F) CH3 A 60     189-191二甲基甲酰胺
21 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H3(2-Cl，6-F) CH3 A 26     197-200丙酮
22 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H4(2-CH3) CH3 A 50     240-242甲苯
23 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H4(4-OCH3) CH3 A 61     156-158乙醇
24 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H2(3，4，5-tri-OCH3) CH3 A 69     191-192乙醇
25 C-CH3 N C-C2H5 O CH2C6H4(4-OCH2-C6H5) CH3 A 54     147-149乙醇
26 C-CH3 N C-C2H5 O (CH2)3COOC2H5 CH3 B 57     130-132异丙醇
27 C-CH3 N C-C2H5 O (CH2)3COONa CH3 B 65     293-295乙醇
28 C-CH3 N C-C2H5 O C3H7 C2H5 B 67     124-126乙醇
29 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 CH2COCH3 B 70     174-176乙醇
由式III化合物制备式I化合物的实施例
实施例30：8-环戊氧基-1-乙基-3-甲基-5-丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]-吡嗪酮
变化形式A：
3.2g(0.011mol)1-乙基-8-羟基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于60ml二甲基甲酰胺。在20℃下，分批地加入0.9g(0.03mol)NaH(80％)。该混合物搅拌2小时后，在15分钟内滴加2.1g(0.02mol)环戊基氯。所得溶液在搅拌下加热2小时至70-80℃，然后再加热8小时至100℃。冷却到20℃后，抽真空除去溶剂。析出的粗产物先在约50℃下用50ml水洗出，然后在乙酸乙酯中重结晶。
产率：3.0g(理论值的77％)
熔点：138-140℃
变化形式B：
3.2g(0.011mol)1-乙基-8-羟基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于60ml二甲基甲酰胺。在20℃、搅拌下加入0.9g(0.03mol)NaH(80％)。将该混合物搅拌2小时后，于15分钟内滴加2.1g(0.02mol)环戊基氯。所得溶液在20-25℃下再搅拌15小时。然后抽真空脱去溶剂。粗产物的纯化按变化形式A中所述方法进行。
收率：2.7g(理论值的70％)
熔点：138-140℃
式I的其它各种化合物，可按实施例所给出的变化形式来制备，下面列出其它实施例：
实施例     X     Y     Z  A     R1            R2 变化形式      产率[％]      熔点[℃]
31 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 C2H5 B 97     216二甲基甲酰胺
32 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 C2H5 A 43    132-134异丙醇
33 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 CH2COCH3 B 61    174-175乙醇
34 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 (CH2)3COCH3 B 22    142-143乙醇
35 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 (CH2)2CH2OH B 24    140-142异丙醇
36 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 (CH2)2CH2SO3H B 67    336-337异丙醇
37 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 (CH2)3COOH B 37    233-235异丙醇
38 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 (CH2)3COOH B 70     165乙醇
39 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 (CH2)3COOC2H5 B 94    140-141二甲基甲酰胺
40 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 (CH2)3COOC2H5 B 17     78乙醇
41 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 (CH2)3CON(CH3)C6H11 B 11    133-135乙酸乙酯
42 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 CH2C6H5 B 70     165二甲基甲酰胺
43 C-CH3 N C-C2H5 O C2H5 CH2C6H5 B 27    147-148异丙醇
44 C-CH3 N C-C2H5 O CH3 CH2C6H4(4-F) B 67     223异丙醇
Figure A9610316900271

Claims (9)

1.新的下式吡啶并[3，2-e]吡嗪酮
Figure A9610316900021
这里
A表示CH2，NR3或O；
X，Y和Z表示N或CR4，其中X，Y和Z至少有一个表示N。
R1可以表示H(但仅当A表示NR3时)；以及C1-C10烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C5-C7环烷基，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR(n从0到2)一次或多次取代。
R2可代表H；C1-C10烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到3)一次或多次取代；C1-C10烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CH、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C1-C10炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代；C5-C7环烷基，它可被羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO2、CN、C＝OR5或S(O)nR6(n从0到2)一次或多次取代。
R3代表H或C1-C6烷基。
R4代表H；C1-C6烷基(任选带支链的)；卤素。
R5代表H；C1-C6烷基(任选带支链的)；苯基；OH；C1-C6烷氧基(任选带支链的)；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。
R6代表H；C1-C6烷基；芳基(任选取代的)；OH；C1-C6烷氧基；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。
及其生理上可接受的盐。
2.一种制备新的式I吡啶并[3，2-e]吡嗪酮的方法，这里A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中给出的含义，其特征在于下式化合物
Figure A9610316900041
这里X、Y、Z、A和R2具有权利要求1中给出的含义，与R1-Hal(Hal＝卤素)在无机或有机碱催化剂存在下反应，这里R1具有权利要求1所述的含义。
3.一种制备新的式I吡啶并[3，2-e]吡嗪酮的方法，这里A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中所述的含义，其特征在于下式化合物
这里A、X、Y、Z和R1具有权利要求1中给出的含义，与R2-Hal(Hal＝卤素)在无机或有机碱催化剂存在下，这里R2具有权利要求1中所述的含义。
4.一种根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于式I的基本化合物被转化为盐。
5.一种根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于式I的酸式化合物可转变为盐。
6.式I的化合物用作有止喘和抗过敏作用的治疗活性物质。
7.含一种或数种权利要求1的式I化合物、以及常规的生理上可接受的载体和/或稀释剂或辅助性物质的药物。
8.一种制备根据权利要求7的药物的方法，其特征在于，式I的一到数种化合物与常规的药物载体和/或稀释剂或其它辅助性物质一起加工成药物制剂或配制成治疗上应用的形式。
9.根据权利要求1的通式I化合物和/或根据权利要求7和8的药物制剂自身、或彼此组合、或与载体物质和/或稀释剂或其它辅助性物质组合用作具有止喘和抗过敏效果的制剂。
CN96103169A 1995-03-24 1996-03-22 新的有止喘作用的吡啶并[3,2－e]吡嗪酮及其制备方法 Expired - Fee Related CN1058968C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19510965.1 1995-03-24
DE19510965A DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1995-03-24 Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1140173A true CN1140173A (zh) 1997-01-15
CN1058968C CN1058968C (zh) 2000-11-29

Family

ID=7757727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96103169A Expired - Fee Related CN1058968C (zh) 1995-03-24 1996-03-22 新的有止喘作用的吡啶并[3,2－e]吡嗪酮及其制备方法

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723463A (zh)
EP (1) EP0736532B1 (zh)
JP (1) JP4124280B2 (zh)
KR (1) KR100401395B1 (zh)
CN (1) CN1058968C (zh)
AR (1) AR002039A1 (zh)
AT (1) ATE217624T1 (zh)
AU (1) AU697908B2 (zh)
BR (1) BR9601093A (zh)
CA (1) CA2172472C (zh)
CZ (1) CZ290784B6 (zh)
DE (2) DE19510965A1 (zh)
DK (1) DK0736532T3 (zh)
ES (1) ES2174989T3 (zh)
HR (1) HRP960129B1 (zh)
HU (1) HUP9600731A3 (zh)
IL (1) IL117621A (zh)
MX (1) MX9601069A (zh)
NO (1) NO307091B1 (zh)
NZ (1) NZ286232A (zh)
PL (1) PL184800B1 (zh)
PT (1) PT736532E (zh)
RU (1) RU2143433C1 (zh)
SG (1) SG43249A1 (zh)
SI (1) SI0736532T1 (zh)
SK (1) SK36596A3 (zh)
TR (1) TR199600217A2 (zh)
TW (1) TW426682B (zh)
UA (1) UA45319C2 (zh)
ZA (1) ZA962270B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101553491B (zh) * 2006-12-13 2013-05-29 Aska制药株式会社 喹喔啉衍生物

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19961302A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Dresden Arzneimittel Verwendung von Imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinonen als duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 und der Phosphodiesterase 3 zur Therapie der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen
EE200100377A (et) * 1999-01-20 2002-10-15 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Imidaso[1,5-a]-pürido[3,2-e]-pürasinoonide kasutamine arstimitena
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
DE10012373A1 (de) * 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
US6465465B1 (en) 2000-03-14 2002-10-15 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200817400A (en) * 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
US8785486B2 (en) * 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN101918408A (zh) 2007-11-30 2010-12-15 惠氏有限责任公司 作为磷酸二酯酶10的抑制剂的芳基和杂芳基稠合的咪唑并[1,5-a]吡嗪
AU2008329072A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-A) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166344A (en) * 1989-05-31 1992-11-24 Berlex Laboratories, Inc. Process for the preparation of imidazoquinoxalinones
US5055465A (en) * 1989-05-31 1991-10-08 Berlex Laboratories, Inc. Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
JP3147902B2 (ja) * 1991-06-14 2001-03-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン
US5182386A (en) * 1991-08-27 1993-01-26 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands
DE4228095A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Asta Medica Ag Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
JP3252484B2 (ja) * 1992-10-20 2002-02-04 東レ株式会社 ４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体の製造方法
JP3252483B2 (ja) * 1992-10-20 2002-02-04 東レ株式会社 ３環性トリアゾロ誘導体の製造方法
DE4329970A1 (de) * 1993-03-31 1994-10-06 Basf Ag Neue Imidazolo-chinoxalinone, ihre Hestellung und Verwendung
FR2704547B1 (fr) * 1993-04-30 1995-06-09 Adir Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1994026746A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-24 Novo Nordisk A/S [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
CA2112290C (en) * 1993-12-23 2004-06-01 John R. Francis A clock recovery circuit for serial digital video
JP3240462B2 (ja) * 1996-05-24 2001-12-17 株式会社ケンウッド 光ディスク装置の光ピックアップサーボ装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101553491B (zh) * 2006-12-13 2013-05-29 Aska制药株式会社 喹喔啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AU4825796A (en) 1996-10-03
PL313434A1 (en) 1996-09-30
NO307091B1 (no) 2000-02-07
DE19510965A1 (de) 1996-09-26
HRP960129B1 (en) 2002-12-31
SK36596A3 (en) 1997-02-05
EP0736532A1 (de) 1996-10-09
NO961173D0 (no) 1996-03-22
HUP9600731A2 (en) 1997-01-28
HU9600731D0 (en) 1996-05-28
KR960034204A (ko) 1996-10-22
CN1058968C (zh) 2000-11-29
HRP960129A2 (en) 1997-08-31
MX9601069A (es) 1997-02-28
TW426682B (en) 2001-03-21
AR002039A1 (es) 1998-01-07
PT736532E (pt) 2002-10-31
KR100401395B1 (ko) 2003-12-24
CZ290784B6 (cs) 2002-10-16
PL184800B1 (pl) 2002-12-31
IL117621A (en) 1999-05-09
ZA962270B (en) 1996-09-30
NZ286232A (en) 1996-10-28
UA45319C2 (uk) 2002-04-15
ATE217624T1 (de) 2002-06-15
CZ74796A3 (en) 1996-10-16
BR9601093A (pt) 1998-01-06
US5723463A (en) 1998-03-03
SI0736532T1 (en) 2002-08-31
TR199600217A2 (tr) 1996-10-21
EP0736532B1 (de) 2002-05-15
CA2172472C (en) 2000-01-18
ES2174989T3 (es) 2002-11-16
IL117621A0 (en) 1996-07-23
DK0736532T3 (da) 2002-09-02
JP4124280B2 (ja) 2008-07-23
AU697908B2 (en) 1998-10-22
CA2172472A1 (en) 1996-09-25
SG43249A1 (en) 1997-10-17
NO961173L (no) 1996-09-25
DE59609201D1 (de) 2002-06-20
JPH08269059A (ja) 1996-10-15
HUP9600731A3 (en) 1997-04-28
RU2143433C1 (ru) 1999-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1058968C (zh) 新的有止喘作用的吡啶并[3,2－e]吡嗪酮及其制备方法
JP5735551B2 (ja) Ｃ型肝炎の処置のための化合物
CN1195755C (zh) 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
JP5815746B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN1922181A (zh) 通过使用咪唑并[1,2－b]哒嗪衍生物控制动物中的寄生虫
CN1303378A (zh) 3－(氨基－或氨基烷基)吡啶酮衍生物和它们在hiv相关疾病治疗中的用途
CN1882587A (zh) 三环化合物作为甘氨酸转运抑制剂的用途
KR20170063802A (ko) 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 １치환 또는 ２치환 인돌 유도체
JP2010521484A (ja) Ｃ型肝炎の治療のための化合物
CN113874021A (zh) Tyk2假激酶配体
CN1771234A (zh) 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法
JP2011504178A (ja) Ｃ型肝炎治療のための化合物
JP2012519173A (ja) シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
CN1219930A (zh) 苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂
CN1019911C (zh) 新的苯并嗪衍生物的制备方法
US5434152A (en) Asymmetric synthesis of (S)-(-)-6-chloro-4- cyclopropyl-3,4-dihydro-4-[(2-pyridyl)ethynyl]-2(1H)-quinazolinone
CN1313766A (zh) 新的切割dna的抗肿瘤剂
CN1052864A (zh) 喹诺酮化合物及其制备方法
CN1160352C (zh) 具有抗HIV和抗癌活性的3-位取代的β-咔啉化合物，制备方法及其组合物和用途
CN1990446A (zh) 查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用
CN1146573C (zh) 阿拉伯糖腺嘌呤衍生物
CN1255131A (zh) 作为氧化氮合酶抑制剂的脒衍生物
CN1398265A (zh) 杂环酰胺衍生物
CN1046273C (zh) 用作记忆增强剂的3－芳基－4－烷基及4,5－二烷基－4h－1,2,4－三唑
JP6169623B2 (ja) アプレピタントの調製のための改良された製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee