SK36596A3 - Pyrido £3,2-e|pyrazinones with antiasthmatic effectivness and producing method thereof - Google Patents

Pyrido £3,2-e|pyrazinones with antiasthmatic effectivness and producing method thereof Download PDF

Info

Publication number
SK36596A3
SK36596A3 SK365-96A SK36596A SK36596A3 SK 36596 A3 SK36596 A3 SK 36596A3 SK 36596 A SK36596 A SK 36596A SK 36596 A3 SK36596 A3 SK 36596A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
amino
substituted
optionally
compounds
Prior art date
Application number
SK365-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Tm Fgen Norbert H
Thomas Buechner
Ute Achterrath-Tuckermann
Stefan Szelenyi
Bernhard Kutscher
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of SK36596A3 publication Critical patent/SK36596A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález sa týka nových zlúčenín s všeobecným vzorcom I kde
znamená buď CH , NR3 alebo 0 2
X, Y a Z znamená N alebo CH , pričom aspoň jeden zo substituentov
X, Y alebo Z musí znamenať N, znamenaná H (ale len vtedy, ak A je NR3), ako aj c -c
X xo raz alebo
Ci-Cg-alkyloxyskupinou, alkyl (poprípade aj rozvetvený), ktorý môže byť viackrát substituovaný hydroxyskupinou, C^-Cg-alkenyloxyskupinou, Cx-Cg-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou) , heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou) , heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskúpinami, ale aj halogénom, N0z, CN, C=ORS alebo S(O)nR6 (s n rovnajúcim sa 0 až 2), C -C -alkenylovú skupinu (poprípade aj rozvetvenú), ktorá môže byť raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, Ci-Cg-alkyloxyskupinou, C1-Cg-alkenyloxyskupinou, Ci-Cg-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskúpinou, substituovanými aminoskúpinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=ORS alebo S(O)^R6 (s n rovnajúcim sa 0 až 2), Ci-Cio-alkinylovú skupinu (poprípade aj rozvetvenú ), ktorá môže byť raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, C -C -alkyloxyskupinou, C -C -alkenyloxyskupinou,
C_L-C6-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou) , heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou) , heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskúpinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=OR5 alebo S(O)nR6 (s n rovnajúcim sa 0 až 2), Cs-C7-cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, Ci-C6-alkyloxyskupinou, C_L-Ce-alkenyloxyskupinou,
C^-Cg-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou) , heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou) , heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, NO,, CN, C=ORS alebo S (0) Rs (s n rovnajúcim sa 0 až 2),
R2 znamená H, C -C - alkyl (poprípade aj rozvetvený) , ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný hydroxyskupinou, C^-Cg-alkyloxyskupinou, C -C6~alkenyloxyskupinou, Ci-Ce-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=OR5 alebo S(O)nRG (s n rovnajúcim sa 0 až 3), Ci-Cio-alkenylovú skupinu (poprípade aj rozvetvenú), ktorá môže byť raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, C -Ce-alkyloxyskupinou, Cx-C s-alkenyloxyskupinou, Ci-C6-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou) , heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou) , heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=ORS alebo S(O)nRe (s n rovnajúcim sa 0 až 2) , Ci-C;LO-alkinylovú skupinu (poprípade aj rozvetvenú ), ktorá môže byt raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, Cx-Ce-alkyloxyskupinou, Cx-C6-alkenyloxyskupinou, Cx-C6-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=ORS alebo S(O)nR6 (s n rovnajúcim sa 0 až 2), Cs-C7-cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, Cx-Ce-alkyloxyskupinou, Cx-C6-alkenyloxyskupinou, Cx-C6-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou) , heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou) , aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, NO , CN, C=ORS alebo S(0) Re (s n rovnajúcim sa 0 až 2) ,
R3
R4
R5 znamená H alebo Cx-C6-alkyl, znamená H, Cx-Cg-alkyl (poprípade rozvetvený), halogén, znamená H alebo Cx-C6-alkyl (poprípade rozvetvený), fenyl, OH, Cx-C6-alkoxyskupinu (poprípade rozvetvenú), aryloxyskupinu (poprípade substituovanú), aminoskupinu (poprípade substituovanú),
Rs znamená H, Ci-C6-alkyl, arylovú skupinu (poprípade substituovanú), OH, c -Ce-alkoxyskupinu, aryloxyskupinu (poprípade substituovanú), aminoskupinu (poprípade substituovanú).
Ďalej sa vynález týka fyziologicky znesiteľných solí zlúčenín s všeobecným vzorcom I, spôsobu výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom I a ich farmaceutického použitia.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška 0 400 583 sa týka imidochinoxalínov a ich azaanalógov s všeobecným vzorcom
kde A znamená atóm dusíka alebo CH, B a D atóm dusíka alebo CH poprípade substituovaný atóm uhlíka a zvyšky R, R1, R2 vodík alebo rôzne organické substituenty. Uvádza sa, že tieto zlúčeniny majú pozitívne inotropný účinok rozširujúci cievy.
Ďalej je Indián Journal of Chemistry, zväzok 10, 1972, strany 344-350, okrem iného popísaná výroba zlúčenín s všeobecným vzorcom
R
R = -(CH ) NRXR2, n
kde zvyšok R môže byť 3-dimetylaminopropyl-(1), 2-morfolinoetyl-(1), 2-pyrolidinoetyl-(l) alebo 2-dimetylaminoetyl- (1).
Farmakologický účinok nie je uvedený.
Európska patentová prihláška 0 584 všeobecným vzorcom
487 sa týka
pričom zvyšky R3·, R2 a R4 znamenajú veľký počet organických substituentov.
Popisujú sa antialergicke, antiasmatické, anxiolytické, hypotenzívne a vazodilatačné účinky ako aj pozitívne inotropné účinky týchto zlúčenín, ktoré spočívajú na selektívnej inhibícii PDI III.
Patentová prihláška WO(PCT) 93 20 077 sa týka imidazochinoxalinónov s všeobecným vzorcom
pričom A je päťčlenný heterocyklický kruh s 2 až 3 atómami dusíka v kruhu, R1 môže byť N02 alebo CFa a X znamená rôzne reťazce, čiastočne obsahujúcu dusík, až so 4 členmi reťazca.
Tieto zlúčeniny sa popisujú ako antagonisti receptora glutamínu s psychotropným ako aj antiischemickým účinkom.
Japonské patentové prihlášky JP 06 128 261 a JP 06 128 262 sa týkajú zlúčenín s všeobecným vzorcom
pričom zvyšky R1, R2, R3 a R4, sú rôzne organické substituenty. Farmakologický účinok nie je uvedený.
Európska patentová prihláška 0 623 620 sa týka výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom pričom A znamená anelované aromatické alebo heteroaromatické kruhové systémy a R predstavuje substituované aminoskupiny. Popísané zlúčeniny majú čiastočne 5HT3-agonistické účinky.
Európska patentová prihláška 0 518 530 sa týka výroby zlúčenín s všeobecnými vzorcami
pričom Rx, R_, a R3 sú rôzne organické substituenty a Αχ až As sú C alebo N, pričom najmenej dva z týchto substituentov znamenajú N. Tieto zlúčeniny sú antagonistami receptorov excitatorických aminokyselín. Zverejnený spis DE 43 29 970 sa týka spôsobu výroby
pričom A je nasýtená alebo nenasýtená alkylénová skupina s 1 až 5
C atómami, Rx, R2, R3, R4 a Rs znamenajú rôzne organické substituenty a Rg je funkčná skupina, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu. Tieto zlúčeniny boli popísané ako antagonisti receptorov excitatorických aminokyselín.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín uvedených v patentových nárokoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú farmakologicky účinné a majú predovšetkým silné antiasmatické a antialergické účinky na báze selektívnej inhibície PDE XV/V.
Vynález si kladie ako základnú úlohu dať k dispozícii nové zlúčeniny s cennými farmakologickými vlastnosťami.
Okrem toho sa vynález týka spôsobu výroby nových zlúčenín uvedených v patentových nárokoch a ich použitia.
Tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, ktoré obsahujú asymetrické atómy uhlíka a zvyčajne vznikajú vo forme racemátov, sa môžu rozdeliť podľa známeho spôsobu pomocou opticky aktívnej kyseliny na opticky aktívne izoméry. Je tiež ale možné použiť ihneď opticky aktívnu východiskovú látku, pričom potom sa získa končený produkt vo forme zodpovedajúcej opticky aktívnej poprípade diastereomérnej zlúčeniny. Vynález zahrnuje teda zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, ktoré obsahujú asymetrický atóm uhlíka, D-formu, L-formu a D,L-zmesi, ako aj v prípade väčšieho počtu asymetrických uhlíkových atómov diastereomérne formy.
Podľa podmienok spôsobu a východiskových látok môžu zlúčeniny s všeobecným vzorcom I byť získané ako voľné zlúčeniny alebo formy svojich solí. Získané soli sa môžu pomocou známych spôsobov napríklad alkáliami alebo vymieňačmi iónov prevádzať na voľné bázy poprípade anorganickými alebo organickými kyselinami na voľné kyseliny. Z takto uvoľnených zlúčenín s všeobecným vzorcom I sa dajú reakciou s anorganickými alebo organickými kyselinami, poprípade s anorganickými alebo organickými bázami, ktoré sú vhodné na tvorbu použiteľných solí, pripraviť soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na výrobu farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky môžu obsahovať jednu alebo viac zlúčenín podľa vynálezu. Na výrobu farmaceutických prípravkov poprípade terapeuticky použiteľných foriem sa môžu používať bežné, fyziologicky znesiteľné zrieďovaldá, nosiče a pomocné látky.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom I vyrobia tým, že sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom II
H
kde X, Y, Z, A a R2 majú vyššie uvedený význam, nechajú zreagovať s R1-Hal (Hal = halogén) v prítomnosti anorganického alebo organického zásaditého katalyzátora, pričom R1 má vyššie uvedený význam. Spôsob sa môže uskutočňovať bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle alébo dispergačnom prostriedku. Ako rozpúšťadlá alebo dispergačné prostriedky prichádzajú do úvahy napríklad: aromatické uhľovodíky ako je benzén, toluén, xylén, mezitylén, nízke alifatické ketóny ako je acetón, metyletylketón, dietylketón, étery ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, sufoxidy ako je dimetylsufoxid, terciárne amidy kyselín ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrametylmočovina, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, N-metylpyrolidón, halogénované uhľovodíky ako je chlórbenzén, dichlórbenzén, tetrachlóruhlík, nízke alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol , ako aj zmesi uvedených prostriedkov, poprípade aj s vodou. Reakcia sa uskutočňuje napríklad pri teplotách 20 až 200 °C, s výhodou 50 až 130 °C.
Pokiaľ ide o východiskovú zložku R1-Hal znamená Hal s výhodou chlór, bróm alebo jód.
Reakcia sa uskutočňuje s výhodou v prítomnosti prostriedkov, ktoré viažu kyseliny ako napríklad uhličitanov alkalických kovov (uhličitanu sodného, uhličitanu draselného), octanov alkalických kovov, hydroxidov alkalických kovov alebo terciárnych báz (trietylamínu, pyridínu). S výhodou sa východiskové zložky s všeobecným vzorcom II používajú vo forme svojich kovových soli. Predovšetkým prichádzajú do úvahy soli alkalických kovov. Výroba solí alkalických kovov sa uskutočňuje napríklad reakciou s príslušnými hydridmi alkalických kovov, amidmi alkalických kovov, alkoholátmi alkalických kovov alebo aj alkalickými kovmi v rozpúšťadle (nízkom alkohole, aromatickom uhľovodíku, terciárnom amide kyseliny) alebo s vodnými alkáliami (napríklad NaOH).
Ďalej sa zlúčeniny podľa vynálezu s všeobecným vzorcom I vyrobia tak, že sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom III
-N (III)
HA kde A, X, Y, Z a R1 majú vyššie uvedený význam nechajú zreagovať s R2-Hal (hal = halogén v prítomnosti anorganického alebo organického zásaditého katalyzátora, pričom R2 má vyššie uvedený význam. Spôsob sa môže uskutočňovať bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle alebo dispergačnom prostriedku. Ako rozpúšťadlá alebo dispergačné prostriedky prichádzajú do úvahy napríklad: aromatické uhľovodíky ako je benzén, toluén, xylén, mezitylén, nízke alifatické ketóny ako je acetón, metyletylketón, dietylketón, étery ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, sufoxidy ako je dimetylsulfoxid, terciárne amidy kyseliny ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrametylmočovina, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, N-metylpyrolidón, halogénované uhľovodíky ako je chlórbenzén, dichlórbenzén, tetrachlóruhlík, nízke alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol, ako aj zmesi uvedených prostriedkov, poprípade aj s vodou. Reakcia sa uskutočňuje napríklad pri teplotách 20 až 200 °C, s výhodou 50 až 130 °C.
Pokiaľ ide o východiskovú zložku R2-Hal znamená Hal s výhodou chlór, bróm alebo jód.
Reakcia sa uskutočňuje s výhodou v prítomnosti prostriedkov, ktoré viažu kyseliny ako napríklad uhličitanov alkalických kovov (uhličitanu sodného, uhličitanu draselného), octanov alkalických kovov, hydroxidov alkalických kovov alebo terciárnych báz (trietylamínu, pyridínu). S výhodou sa východiskové zložky s všeobecným vzorcom III používajú vo forme svojich kovových solí. Predovšetkým prichádzajú do úvahy soli alkalických kovov. Výroba solí alkalických kovov sa uskutočňuje napríklad reakciou s príslušnými hydridmi alkalických kovov, amidmi alkalických kovov, alkoholátmi alkalických kovov alebo aj alkalickými kovmi v rozpúšťadle (nízkom alkohole, aromatickom uhľovodíku, terciárnom amide kyseliny) alebo s vodnými alkáliami (napríklad NaOH).
Nové pyrido[3,2-e]pyrazinóny sa dajú previesť reakciou s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami vo vode alebo v organických rozpúšťadlách na zodpovedajúce soli.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I podľa vynálezu a ich soli sú biologicky aktívne.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú in vitro silnú inhibíciu izoenzýmu fosfodiesterázy IV a V, silné ovplyvňovanie trachey (morčiat), prekontrahovanej histamínom, ako aj aj dobré účinky pri modeloch astmy in vivo, ako napríklad pri reakcii astmatickej neskorej fázy (eozinofílie) morčiat.
Metódy
Stanovenie aktivity fosfodiesterázy
Aktivita fosfodiesterázy (PDE) sa stanoví pomocou niekoľkých modifikácií (Bauer, A.C., Schwabe, U., An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25. Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 311. 193-198 (1930) podľa metódy popísanej Thompsonom et al. (Thompson, W.J.: Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution fo multiple molecular of the enzýme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 12 69-92 (1979) . Reakčná zmes obsahuje 40 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl2, 0,5 M cAMP alebo cGMP, [3H] cAMP alebo [3H]cGMP (ca 20 000 cpm/test) a na zachytenie jednotlivých izoenzýmov ďalšie nutné zložky (pozri dole). Konečný objem tvorí 200 1. Testované zlúčeniny sa použijú ako kmeňové roztoky v DMSO. Koncentrácia DMSO v reakčnej zmesi sa rovná alebo je menšia ako 1 % v/v. Pri tejto koncentrácii DMSO sa aktivita /DE neovplyvní. Po päťminútovej predbežnej inkubácii pri 37 °C sa reakcia spustí prídavkom substrátu (cAMP alebo cGMP). Vzorky sa inkubujú ďalších 15 minút pri 37 °C. Prídavkom 50 1 0,2 N HCI sa reakcia zastaví.
Vzorky zostanú ešte ďalších 10 minút v ľade. Po inkubácii 25 g 5'-nukleotidázy (Crotalus atrox) trvajúcej 10 minút pri 37 °C sa vzorky nanesú na stĺpce s QAE sephadexom A-25 (econor columns, Bio-Rad). Stĺpce sa elúujú 2 ml 30 mM amóniumformiátu (pH 6,0). Rádioaktivita jednotlivých frakcií sa eviduje scintigraficky.
Aktivita PDE IV (cAMP špecific.) sa stanoví podľa metódy popísanej Schudtom et al. (Schudt. C., Winder S., Forderkurz S., Hatzelmann A., Ulrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schriedeberg's Árch. Pharmacol. 344. 682-690 (1991)) v cytozole ľudských leukocytov s polymorfnými jadrami. Substrátom je cAMP. Prídavkom motapizónu, špecifického inhibítora PDE-III (1 m) sa úplne potlačí aktivita PDE-III pochádzajúca z nočných trombotických nečistôt.
PDE V (cGMP špecif.) sa izoluje z ľudských krvných doštičiek (Schudt C., WinderS., Muller B., Ukena D., Zardaverine as a selective inhibítor of phosphodiesterase isoenzymes. Biochem Pharmacol. 42, 153-162 (1991). Ako substrát sa použije cMGP.
Ovplyvnenie prekontrahovanej trachey
Morčatá sa v narkóze vykrvia. Potom sa vypreparuje do priľahlého tkaniva trachea a rozreže sa na päť rovnakých častí (v šírke aspoň 3 tracheálnych prstencov). Časti trachey sa zavesia do kúpeľa, ktorý je naplnený živným roztokom (Krebs-Henseleit). Pomocou snímača sily sa môže merať sila kontrakcie. Po zavesení sa čaká 15 minút na privyknutie. Potom sa trachea úplne uvoľní pomocou izoprenalínu (1 x ÍO--7 mol/1) . Potom sa nádoba s' kúpeľom vypláchne. Pomocou metacholínu (10 x 105 mol/1) sa vyvolá maximum kontrakcié. Potom sa nádoba s kúpeľom opäť vypláchne. Pridá sa histamín (1 x 104 mol/1). Po 10 minútach sa dosiahne maximum kontrakcie. Teraz sa opäť do kúpeľa pridáva v stúpajúcej koncentrácii skúšaná látka a zisťuje sa účinok uvoľnenia kontrakcie v percentách v porovnaní s neošetrenou kontrolou. Stredná koncentrácia uvoľňujúca kontrakciu sa vypočíta pomocou regresného zariadenia. Na kontrolu funkcie orgánu sa na konci pokusu pridá do kúpeľa ešte izoprenalín (1 x 105 mol/1), aby sa videlo, či sa orgán môže ešte uvoľniť.
Stanovenie reakcie pri neskorej astmatickej fáze (eozinofílii) morčiat
Samčie morčatá (250 až 300 g) , Pirbright white, Charles
River Wiga, sa aktívne sensibilizujú subkutánne injekciou ovalbumínu (10 g + 100 mg hydroxidu hlinitého) a o dva týždne neskôr sa boosterizujú. Jeden týždeň po boosteri (10 g + 100 mg hydroxidu hlinitého) sa zvieratá vystavia aerosólu zo zhmleného 0,5% roztoku ovalbumínu na 20 sekúnd. Po 24 hodinách sa na zvieratách, usmrtených predávkovaním pentobarbitalu, uskutoční bronchoalveolárna laváž (BAL) 2x5 ml roztoku kuchynskej soli. Kvapalina laváže sa prevedie od nádoby a 10 minút odstreďuje.
suspendujú v 1 ml fyziologického roztoku a eozinofily sa spočítajú pomocou eozinofílového kitu mikroskopicky Eozinofily sa počítajú u každého morčaťa, sa vypočíta stredná hodnota. Inhibícia eozinofílie pre skupinu zvierat ošetrených látkou sa určí podľa vzorca:
Odstredené bunky sa kuchynskej soli Becton-Dickinsonovho v počítacej komôrke Pre každú skupinu (A-C)-(B-C)/(A-C) x 100 = % inhibície
A = eozinofília v neošetrenej, kontrolnej skupine seňzibilizovanej ovalbumínom
B = eozinofília v skupine ošetrenej látkou a senzibilizovanej ovalbumínom
C = eozinofília v kontrolnej skupine nesenzibilizovanej ovalbumínom
Aplikácia látky sa uskutočňuje 2 hodiny pred senzibilizáciou alergénom p.o. (v l % metocelu) alebo i.p. (v 0,5 % metocelu).
Kontrolné skupiny dostali 1 % metocelu p.o. alebo 0,5 % metocelu i.p. 2 hodiny pred senzibilizáciou alergénom.
Pre zlúčeninu podľa vynálezu podľa príkladu 1 boli zistené napríklad tieto účinky:
PDE IV - inhibícia (in vitro) : ICso =0,1 mol/1
PDE V - inhibícia (in vitro) : ICso = 0,095 mol/1 trachea prekontrahovaná histamínom: ICso =0,7 mol/1
Eozinofília indukovaná ovalbumínom (morčatá):
mg/kg i.p. 74 % inhibície.
Príklady realizácie vynálezu
Príklady výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom I zo zlúčenín s všeobecným vzorcom II
Príklad 1
1-etyl-8-metoxy-3-metyl-5-propylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón
Variant A g (0,038 mol) 1-etyl-8-metoxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido [3,2-e]pyrazinónu sa vmieša do 200 ml dimetylformamidu. Pri 20 °C sa pri miešaní pridajú po častiach 3 g (0,095 mol) natriumhydridu (80%) . Potom, ako sa zmes miešala 2 hodiny, sa prikvapká
8,5 g (0,07 mol) n-propylbromidu počas 15 minút. Vznikajúci roztok sa pri miešaní zahrieva 2 hodiny na 70 až 80 °C a potom ďalších 8 hodín na 100 °C. Po ochladení na 20 °C sa rozpúšťadlo odstráni pri vákuu. Pritom vznikajúci surový produkt sa najskôr rozmieša so 150 ml asi 50 °C teplej vody a potom sa prekryštaližuje z cyklohexánu.
Výťažok: 8,5 g (73 % teor.)
Teplota topenia: 136-137 °C
Variant B g (0,038 mol) l-etyl-8-metoxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinónu sa vmieša do 200 ml dimetylformamidu. Pri 20 °C sa pri miešaní pridajú po častiach 3 g (0,095 mol) natriumhydridu (80%). Potom, ako sa zmes miešala 2 hodiny, sa prikvapká
8,5 g (0,07 mol) n-propylbromidu počas 15 minút. Vznikajúci roztok sa mieša ešte 15 hodín pri 20 až 25 °C. Potom sa vo vákuu odstráni rozpúšťadlo. Čistenie kryštalizujúceho surového produktu sa uskutočňuje rovnako, ako to bolo popísané vo variante A.
Výťažok: 8,1 g (70 % teor.)
Teplota topenia: 135 až 137 °C
Variant C g (0,038 mol) l-etyl-8-metoxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinónu sa zahrieva pri miešaní 1 hodinu na 120 °C s 6,9 g (0,05 mol) bezvodého uhličitanu draselného v 80 ml dimetylformamidu. Potom sa pri miešaní počas 15 minút prikvapká
8,5 g (0,07 mol) n-propylbromidu. Reakčná zmes sa mieša 7 hodín pri 120 až 130 °C. Po ochladení sa odsajú anorganické soli a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu vo vákuu. Po čistení kryštalizujúceho surového produktu sa tento produkt nechá prekryštalizovať z cyklohexánu-.
Výťažok: 8,0 g (69 % teor.)
Teplota topenia: 135 až 137 °C
Použitím uvedených príkladných variantov sa môžu vyrobiť mnohé ďalšie zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, z ktorých sa ako príklad uvádzajú:
Prí- X Y Z A R1 klad
R2 va- výťa- tepl. riant žok topenia (%) (°C)
C-CH N C-C H O
2 5
C-CH N C-C H 0
2 5
C-CH N C-C H 0
2 S
C-CH N C-C H O
2 5
C-CH3 N C-H 0
C-H N C-CH3 0
C-CH N C-C H O
2 5
C-CH N C-H O
C-CH N C-C H O
2 5
CH
CH
CH.
CH
H B
H B
H B
CH B
CH B
CH B
CH B
CH B
CH3 c
C-CH N C-C H
2 E
CH.
C-CH N C-C H
2 E
O (CH ) CH(CH ) CH
2 3 2 3
CH
C-CH N C-C H O
2 5
C-CH N C-C H O
2 5
C-CH N C-C H O
2 5
C-CH N C-C H O
2 5
CH C H
6 5
CH2C6H4(2-C1)
CH C H
6 4 (4-C1)
CH3 b
CH C
CH3 a ch3 a
276-278 etanol
157-160 etanol
295 etanol
173
DMF
254 octan
279 octan
145-147
DMF
177 octan
99-102 cyklohexanón
72-74 cyklohexanón
113-116 cyklohexanón
166-167 acetón
174-176 acetón
245-246
DMF
204-202
DMF
Pri- X klad Y Z A R1 R2 va- riant výťa- tepl.
zok (%) topenia (°C)
17 C-CH 3 N C-C H 2 5 0 CH C H (2,4-di-Cl) 2 6 3' CH 3 C 17 211-213 DMF
18 C-CH3 N C-C H 2 5 0 CH C H (2,6-di-Cl) 2 6 3 CH3 A 33 209-212 DMF
19 c-ch3 N C-C H 2 5 0 CH C H (2-F) 2 6 4 CH 3 A 51 186-187 etanol
20 c-ch3 N C-C H 2 5 0 CH C H (4-F) 2 6 4 ch3 A 60 189-191 DMF
21 C-CH 3 N C-C H 2 5 0 CH C H (2,6-Cl-6F) 2 6 3 CH 3 A 28 197-200 acetón
22 C-CH3 N C-C H 2 5 0 ch2cA(2-ch3) CH 3 A 50 240-242 toluén
23 C-CH 3 N C-C H 2 5 0 CH C H (4-0-CH ) 2 6 4 3 CH3 A 61 156-158 etanol
24 C-CH 3 N C-C H 2 5 0 CH2C6H2<3,4,5- -tri-OCH3) ch3 A 69 191-192 etanol
25 C-CH3 N C-C H 2 5 0 CH C H (4-OCH 2 6 2 2 _CA) CH 3 A 54 147-149 etanol
26 c-ch3 N C-C H 2 5 0 (ch2)3cooc2hs CH 3 B 57 130-132 izopro- panol
27 C-CH 3 N C-CA 0 (CH2)3COONa CH 3 B 65 293-295 etanol
28 c-ch3 N C-CA 0 C H 3 *7 CH 2 5 B 67 124-126 etanol
29 C-CH 3 N C-C H 2 5 0 C H 2 5 CH coch 2 B 3 70 174-175 etanol
Príklady výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom I zo zlúčenín s všeobecným vzorcom III
Príklad 30
3,2 g (0,011 mol) 8-cyklopentyloxy-1-metyl-3-metyl-5-propylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinónu sa vmieša do 60 ml dimetylformamidu. Pri 20 °C sa pri miešaní pridá po častiach 0,9 g (0,03 mol) natriumhydridu (80 %) . Potom, ako sa zmes miešala 2 hodiny , sa prikvapká počas 15 minút 2,1 g (0,02 mol) cyklopentylchloridu. Vznikajúci roztok sa zahrieva 2 hodiny na 70 až 80 °C a potom ďalších 8 hodín na 100 °C. Po ochladení na 20 °C sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Surový produkt, ktorý pri tom vykryštalizuje, sa najskôr rozmieša s 50 ml asi 50 °C teplej vody a potom sa nechá prekryštalizovať z octanu.
Výťažok: 3,0 g (77 % teórie)
Teplota topenia: 138-140 °C
Variant B
3,2 g (0,011 mol) l-etyl-8-metoxy-3-metylimidazo(1,5-a]pyrido [3,2-e] pyrazinónu sa vmieša do 60 ml dimetylf ormamidu. Pri 20 °C sa pri miešaní pridá po častiach 0,9 g (0,03 mol) natriumhydridu (80%). Potom, ako sa zmes miešala 2 hodiny, sa prikvapká počas 15 minút 2,1 g (0,02 mol) cyklopentylchlóridu. Vznikajúci roztok sa mieša ešte 15 hodín pri 20 až 25 °C. Potom sa vo vákuu odstráni rozpúšťadlo. Čistenie kryštalizujúceho surového produktu sa uskutočňuje rovnako, ako to bolo popísané vo variante A.
Výťažok: 2,7 g (70 % teórie)
Teplota topenia: 138 až 140 °C
Použitím uvedených príkladných variantov sa môžu vyrobiť mnohé ďalšie zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, z ktorých sú ako príklady uvedené tieto:
Pri- X klad Y Z A R1 R2 va- riant výta- tepl. žok topenia
(%) (°C)
31 c-ch3 N C CA 0 CH 3 C H 2 5 B 92 276-278
DMF
32 c-ch3 N c-c2hs 0 C H C H A 43 132-134
izopro- panopanol
33 c-ch3 N C-C H 2 5 0 CH 3 CH COCH 2 3 B 61 174-175
etanol
34 C-CH 3 N C-C H 2 5 0 ch3 (CH ) COCH 2 3 3 B 22 142-143
etanol
35 C-CH3 N C-C H 0 CA (CHJ^CH^OH B 24 140-142
izopro- panopanol
36 C-CH N C-C,H_ 0 CA (CH,),CH,SO,H B 67 336-337
izopro- panopanol
37 c-ch3 N C-C H 0 ch3 (CH2)3COOH B 37 233-235
izopro- panopanol
38 C-CH N C-C H 0 C~H_ (ch2)3cooh B 70 165
etanol
39 C-CH 3 N C-C H 2 5 0 ch3 (CHJ3COOC2H= B 94 140-141
DMF
40 C-CH N C-C H 0 C,H„ (CH ) COOC H B 17 78
etanol
41 c-ch3 N C_CA 0 C H 2 5 (ch2)3con(ch3)- B 11 133-135
C H 6 XX octan
42 c-ch3 N C_CA 0 CH 3 CH C H 2 € 5 B 70 165
. DMF
43 c-ch3 N C-C~H_ 0 CA CH C H B 27 147-148
izopro- panopanol
44 C-CH N C-C„H_ 0 ch3 CH C H (4-F) B 67 233
izopro- panopanol
45 C-CH3 N C-C H 0 C H CH^C^H^(4-F) B 52 148-150
izopro- panopanol

Claims (9)

  1. . Nové pyrido[3,2-e]pyrazinóny s všeobecným vzorcom I (I) kde
    A
    X, Y
    Rx znamená buď CH2, NR3 alebo 0 i Z znamená N alebo CH^, pričom aspoň jeden zo substituentov X, Y alebo Z musí znamenať N, raz alebo viackrát C -C -alkyloxyskupinou, znamenaná H (ale len vtedy, ak A je NR3), ako aj Cx-Cxo-alkyl (poprípade aj rozvetvený), ktorý môže byť substituovaný hydroxyskupinou, Cx-C -alkenyloxyskupinou,
    Cx-C6-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), ary1oxyskupinou (poprípade substituovanou) , heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou) , heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=ORS alebo S(O)nRe (s n rovnajúcim sa 0 až 2), 0χ-0χο-alkenyl (poprípade aj rozvetvený), ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný hydroxyskupinou, C -Cg-alkyloxyskupinou,
    Cx-Ce-alkenyloxyskupinou, Cx-Cg - alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substi23 tuovanými aminoskúpinami, ale aj halogénom, N0z, CN, C=ORS alebo S(O)nRs (s n rovnajúcim sa 0 až 2), Ci-Cio-alkinylovú skupinu (poprípade aj rozvetvenú ), ktorá môže byt raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, CiC6”alkyloxyskúpinou,
    C -C6-alkenyloxyskupinou, Ci-C6-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N0a, CN, C=OR5 alebo S (O) nR6 (s n rovnajúcim sa 0 až 2), Cs-C7-cykloalkyl, ktorý môže byt raz alebo viackrát substituovaný hydroxyskupinou, C -C -alkyloxyskupinou, C -C -alkenyloxyskupinou, Ci-Cg-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=ORS alebo S(O)nRs (s n rovnajúcim sa 0 až 2),
    R2 znamená H, Ci-Cio-alkyl (poprípade aj rozvetvený), ktorý môže byt raz alebo viackrát substituovaný hydroxyskupinou, C -C -alkyloxyskupinou,
    Cx-C -alkenyloxyskupinou, C -C6-alkiny1oxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou); aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=OR5 alebo S(O)nRe (s n rovnajúcim sa .0 až 3), Ci-C;Lo-alkenyl (poprípade aj rozvetvený) , ktorý môže byt raz alebo viackrát substituovaný hydroxyskupinou, Cx-Ce-alkyloxyskupinou, C -Cg-alkenyloxyskupinou,
    C;L-C6-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituova24 nou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou) , heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou) , aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=ORS alebo S(O)nRe (s n rovnajúcim sa 0 až 2), Cx-Cxo-alkinyl (poprípade aj rozvetvený ), ktorý môže byt raz alebo viackrát substituovaný hydroxyskupinou , Cx-C6-alkyloxyskupinou,
    C -Cs-alkenyloxyskupinou, C -C -alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=ORS alebo S(O)nRe (s n rovnajúcim sa 0 až 2), Cs-C7-cykloalkyl, ktorý môže byt raz alebo viackrát substituovaný hydroxyskupinou, Cx-Cg-alkyloxyskupinou,
    C -Cg-alkenyloxyskupinou, C -Cg-alkinyloxyskupinou, arylovou skupinou (poprípade substituovanou), aryloxyskupinou (poprípade substituovanou), heteroarylovou skupinou (poprípade substituovanou), heteroaryloxyskupinou (poprípade substituovanou), aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale aj halogénom, N02, CN, C=ORS alebo S(O)nRG (s n rovnajúcim sa 0 až 2),
    R3 znamená H alebo Cx-Cg-alkyl,
    R4 znamená H, Cx-Cg-alkyl (poprípade rozvetvený), halogén,
    Rs znamená H alebo Cx-Cg-alkyl (poprípade rozvetvený) , fenyl, OH, Cx-Cg-alkoxyskupinu (poprípade rozvetvenú) , aryloxyskupinu (poprípade substituovanú), aminoskupinu (poprípade substituovanú),
    R6 znamená H, Cx-Cg-alkyl, aryl (poprípade substituovaný),
    OH, Cx-Cg-alkoxyskupinu, aryloxyskupinu (poprípade substituovanú) , aminoskupinu (poprípade substituovanú) a ich fyziologicky znesiteľné soli
  2. 2. Spôsob výroby, nových pyrido[3,2-e]pyrazinónov s všeobecným vzorcom I, kde A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, Rs a Rs majú vyššie uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom II
    F (II) kde X, Y, Z, A a R2 majú význam uvedený v nároku 1, nechajú zreagovať s R1-Hal (Hal = halogén) v prítomnosti anorganického alebo organického zásaditého katalyzátora, pričom R1 má význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Spôsob výroby nových pyrido[3,2-e]pyrazinónov s všeobecným vzorcom I, kde A, X, Y,Z, Rx, R2, R3, R4, Rs a Re majú význam uvedený v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom III kde A, X, Y, Z a R1 majú význam uvedený v nároku 1, nechajú zreagovať s R2-Hal (hal = halogén v prítomnosti anorganického alebo organického zásaditého katalyzátora, pričom R2 má význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Spôsob podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa zásadité zlúčeniny s všeobecným vzorcom I prevedú na soli.
  5. 5. Spôsob podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa kyslé zlúčeniny prevedú na soli.
  6. 6. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I na použitie ako účinné látky s antiastmatickými a antialergickými účinkami.
  7. 7. Liečivo, obsahujúce jednu alebo viac zlúčenín s všeobecným vzorcom I podľa nároku 1, okrem obvyklých fyziologicky znesiteľných nosičov a/alebo zriéd'ovadiel poprípade pomocných látok.
  8. 8. Spôsob výroby liečiva podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa jedna alebo viac zlúčenín s všeobecným vzorcom I spracúva s potrebnými nosičmi a/alebo zried'ovadlami a poprípade inými pomocnými látkami na farmaceutické prípravky, poprípade sa prevádza na terapeuticky použiteľnú formu.
  9. 9. Použitie zlúčenín s všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 a/alebo farmaceutických prípravkov podľa nároku 7 a 8 ako prostriedkov s antiastmatickými a antialergickými účinkami alebo bo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s nosičmi a/alebo zried'ovadlami, poprípade inými pomocnými látkami.
SK365-96A 1995-03-24 1996-03-19 Pyrido £3,2-e|pyrazinones with antiasthmatic effectivness and producing method thereof SK36596A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19510965A DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1995-03-24 Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK36596A3 true SK36596A3 (en) 1997-02-05

Family

ID=7757727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK365-96A SK36596A3 (en) 1995-03-24 1996-03-19 Pyrido £3,2-e|pyrazinones with antiasthmatic effectivness and producing method thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723463A (sk)
EP (1) EP0736532B1 (sk)
JP (1) JP4124280B2 (sk)
KR (1) KR100401395B1 (sk)
CN (1) CN1058968C (sk)
AR (1) AR002039A1 (sk)
AT (1) ATE217624T1 (sk)
AU (1) AU697908B2 (sk)
BR (1) BR9601093A (sk)
CA (1) CA2172472C (sk)
CZ (1) CZ290784B6 (sk)
DE (2) DE19510965A1 (sk)
DK (1) DK0736532T3 (sk)
ES (1) ES2174989T3 (sk)
HR (1) HRP960129B1 (sk)
HU (1) HUP9600731A3 (sk)
IL (1) IL117621A (sk)
MX (1) MX9601069A (sk)
NO (1) NO307091B1 (sk)
NZ (1) NZ286232A (sk)
PL (1) PL184800B1 (sk)
PT (1) PT736532E (sk)
RU (1) RU2143433C1 (sk)
SG (1) SG43249A1 (sk)
SI (1) SI0736532T1 (sk)
SK (1) SK36596A3 (sk)
TR (1) TR199600217A2 (sk)
TW (1) TW426682B (sk)
UA (1) UA45319C2 (sk)
ZA (1) ZA962270B (sk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19961302A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Dresden Arzneimittel Verwendung von Imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinonen als duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 und der Phosphodiesterase 3 zur Therapie der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen
KR20010101603A (ko) * 1999-01-20 2001-11-14 노왈드 이미다조[1,5-ａ]-피리도[3,2-ｅ]-피라지논의 약제로서의용도
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
US6465465B1 (en) 2000-03-14 2002-10-15 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
DE10012373A1 (de) * 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200817400A (en) * 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
EP2103613B1 (en) 2006-12-13 2016-02-17 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
EP2227472A1 (en) * 2007-11-30 2010-09-15 Elbion Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-a) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
AU2008329775A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Biotie Therapies Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055465A (en) * 1989-05-31 1991-10-08 Berlex Laboratories, Inc. Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation
US5166344A (en) * 1989-05-31 1992-11-24 Berlex Laboratories, Inc. Process for the preparation of imidazoquinoxalinones
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
WO1992022552A1 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 The Upjohn Company IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES
US5182386A (en) * 1991-08-27 1993-01-26 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands
DE4228095A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Asta Medica Ag Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
JP3252483B2 (ja) * 1992-10-20 2002-02-04 東レ株式会社 ３環性トリアゾロ誘導体の製造方法
JP3252484B2 (ja) * 1992-10-20 2002-02-04 東レ株式会社 ４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体の製造方法
DE4329970A1 (de) * 1993-03-31 1994-10-06 Basf Ag Neue Imidazolo-chinoxalinone, ihre Hestellung und Verwendung
FR2704547B1 (fr) * 1993-04-30 1995-06-09 Adir Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN1041931C (zh) * 1993-05-06 1999-02-03 诺沃-诺迪斯克有限公司 [1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉化合物,它们的制备及其应用
CA2112290C (en) * 1993-12-23 2004-06-01 John R. Francis A clock recovery circuit for serial digital video
JP3240462B2 (ja) * 1996-05-24 2001-12-17 株式会社ケンウッド 光ディスク装置の光ピックアップサーボ装置

Also Published As

Publication number Publication date
US5723463A (en) 1998-03-03
ZA962270B (en) 1996-09-30
PL313434A1 (en) 1996-09-30
IL117621A (en) 1999-05-09
EP0736532B1 (de) 2002-05-15
ATE217624T1 (de) 2002-06-15
CA2172472C (en) 2000-01-18
CN1058968C (zh) 2000-11-29
HU9600731D0 (en) 1996-05-28
HRP960129A2 (en) 1997-08-31
TR199600217A2 (tr) 1996-10-21
NZ286232A (en) 1996-10-28
EP0736532A1 (de) 1996-10-09
HUP9600731A2 (en) 1997-01-28
SG43249A1 (en) 1997-10-17
CZ290784B6 (cs) 2002-10-16
BR9601093A (pt) 1998-01-06
IL117621A0 (en) 1996-07-23
CZ74796A3 (en) 1996-10-16
KR100401395B1 (ko) 2003-12-24
UA45319C2 (uk) 2002-04-15
AR002039A1 (es) 1998-01-07
RU2143433C1 (ru) 1999-12-27
HUP9600731A3 (en) 1997-04-28
PT736532E (pt) 2002-10-31
AU697908B2 (en) 1998-10-22
KR960034204A (ko) 1996-10-22
JP4124280B2 (ja) 2008-07-23
ES2174989T3 (es) 2002-11-16
NO307091B1 (no) 2000-02-07
HRP960129B1 (en) 2002-12-31
DK0736532T3 (da) 2002-09-02
JPH08269059A (ja) 1996-10-15
NO961173D0 (no) 1996-03-22
CN1140173A (zh) 1997-01-15
PL184800B1 (pl) 2002-12-31
TW426682B (en) 2001-03-21
CA2172472A1 (en) 1996-09-25
DE59609201D1 (de) 2002-06-20
NO961173L (no) 1996-09-25
SI0736532T1 (en) 2002-08-31
AU4825796A (en) 1996-10-03
MX9601069A (es) 1997-02-28
DE19510965A1 (de) 1996-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK36596A3 (en) Pyrido £3,2-e|pyrazinones with antiasthmatic effectivness and producing method thereof
KR100494347B1 (ko) 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 그의 제조방법, 이를함유하는 의약조성물, 및 이 화합물의 중간체
US4855298A (en) 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2&#39;5&#39;-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications
JP4995203B2 (ja) 精神病および神経変性障害の処置のための、ｎ−ＡＣｈＲのコリン作動性リガンドとしての（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ヘテロアリール］−アミン
AU671836B2 (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
AU2005261866A1 (en) 3-(heteroaryl-oxy)-2-alkyl-1-aza-bicycloalkyl derivatives as alpha.7-NACHR ligands for the treatment of CNS diseases
MXPA97002658A (en) Novedous derivatives of carboxyl acid, supreparation and
WO1992007830A2 (en) Oxindole peptide antagonists
SK171197A3 (en) 4-phenylaminothiazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
CA2400657A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
CA2108800A1 (en) Substituted (pyridinylamino)-benzisoxazoles and -benzoisothiazoles, a process for their preparation and their use as medicaments
MXPA00003390A (es) Derivado de tiazolbenzoimidazol novedoso.
HU190573B (en) Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them
HU207863B (en) Process for producing n-/phenyl-oxy-alkyl/-3-heteroaryl-8-aza-bicyclo-/3.2.1/octanes and pharmaceutical compositions containing them
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
PT88326B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do benzimidazol
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
EP0661273B1 (en) Indane derivatives and processes for preparing the same
US20080293688A1 (en) Aminoazacyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2112555A1 (en) 2-thienylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetic acid derivatives, their preparation and their use
FI78465C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande -oxo- -karbamoylpyrrolpropionitriler.
MXPA00005415A (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
CZ20001981A3 (cs) 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky které je obsahují a jejich meziprodukty