JP4124280B2 - 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 - Google Patents
新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4124280B2 JP4124280B2 JP06671296A JP6671296A JP4124280B2 JP 4124280 B2 JP4124280 B2 JP 4124280B2 JP 06671296 A JP06671296 A JP 06671296A JP 6671296 A JP6671296 A JP 6671296A JP 4124280 B2 JP4124280 B2 JP 4124280B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyloxy
- aryloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規の、式Ｉ：
【０００２】
【化４】
【０００３】
［式中、
Ａは、ＣＨ2、ＮＲ3又はＯを表わし、
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣＲ4を表わし、この際、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１個は、Ｎを表わすべきであり、
Ｒ1は、Ｈ（しかし、ＡがＮＲ3を表わす場合だけ）、並びにＣ1〜Ｃ10−アルキル基（場合により、分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ1〜Ｃ10−アルケニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ1〜Ｃ10−アルキニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）を表わしてよく、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基（場合により、分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜３である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ1〜Ｃ10−アルケニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ1〜Ｃ10−アルキニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）を表わしてよく、
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキル基を表わし、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（場合により分枝鎖）、ハロゲン原子を表わし、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（場合により分枝鎖）、フェニル基、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ基（場合により分枝鎖）、アリールオキシ基（場合により置換された）、アミノ基（場合により置換された）を表わし、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、アリール基（場合により置換された）、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ基、アリールオキシ基（場合により置換された）、アミノ基（場合により置換された）を表わす］の化合物に関する。
【０００４】
更に本発明は、式Ｉによる化合物の生理学的に認容性の塩、式Ｉによる化合物の製法及びその製薬学的使用に関する。
【０００５】
【従来の技術】
欧州特許出願第０４００５８３号明細書は、一般式：
【０００６】
【化５】
【０００７】
［式中、Ａは、窒素原子又はＣＨを表わし、Ｂ及びＤは窒素原子又はＣＨもしくは置換された炭素原子を表わし、かつ基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は異なった有機置換基である］のイミドキノキサリン及びそのアザ同族体に関する。この化合物については、筋変力作用陽性血管拡張作用が挙げられる。
【０００８】
更に、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０巻、１９７２年、３４４〜３５０頁に、殊に、式：
【０００９】
【化６】
【００１０】
［式中、Ｒ＝−（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2］の化合物の製造が記載され、この際、基Ｒは、３−ジメチルアミノプロピル−（１）、２−モルホリノエチル−（１）、２−ピロリジノエチル−（１）又は２−ジメチルアミノエチル−（１）であり得る。薬物学的作用は挙げられていない。
【００１１】
欧州特許出願第０５８４４８７号明細書は、一般式：
【００１２】
【化７】
【００１３】
［式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、多数の有機性置換基である］の４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン及びそのアザ−同族体に関する。この化合物については、抗アレルギー、抗喘息、不安解消（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｓｃｈｅ）、低血圧及び血管拡張作用並びに筋変力作用陽性作用が記載され、これは、因果的に、選択的ＰＤＥ ＩＩＩ−阻止に帰因する。
【００１４】
特許出願ＷＯ（ＰＣＴ）第９３２００７７号明細書は、一般式：
【００１５】
【化８】
【００１６】
［式中、Ａは、環中に２又は３個の窒素原子を有する５−環−複素環を表わし、Ｒ1は、ＮＯ2又はＣＦ3であってよく、かつＸは、異なった、一部分窒素原子を含有する、４個までの鎖員を有する鎖である］のイミダゾキノキサリノンに関する。これらの化合物は、精神作用の並びに抗虚血作用を有するグルタメート−受容体拮抗体として記載されている。
【００１７】
特願（ＪＰ）平６−１２８２６１号及び特願（ＪＰ）平６−１２８２６２号は、一般式：
【００１８】
【化９】
【００１９】
［式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、異なった有機性の置換基である］の化合物の製造に関する。薬物学的作用は挙げられていない。
【００２０】
欧州特許出願第０６２３６２０号は、一般式：
【００２１】
【化１０】
【００２２】
［式中、Ａは、隣接芳香族又は複素芳香族環系を表わし、かつＲ1は置換されたアミノ基を表わす］の化合物の製造に関する。記載された化合物は、部分的に、５ＨＴ3−拮抗作用を有する。
【００２３】
欧州特許出願第０５１８５３０号は、一般式：
【００２４】
【化１１】
【００２５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、異なった有機性の置換基を表わし、かつＡ1〜Ａ5は、Ｃ又はＮを表わし、この際、そのうちの少なくとも２個は、Ｎを表わす］の化合物の製造に関する。これらの化合物は、興奮性アミノ酸の受容体の拮抗体である。
【００２６】
西ドイツ国特許公開公報第４３２９９７０号は、一般式：
【００２７】
【化１２】
【００２８】
［式中、Ａは、１〜５個のＣ−原子を有する飽和又は不飽和のアルキレン−基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、異なった有機性の置換基を表わし、かつＲ6は、官能性の基を表わし、これはカルボニル基を含有する］の化合物の製造に関する。これらの化合物は、興奮性アミノ酸の受容体の拮抗体として記載されている。
【００２９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、特許請求の範囲に記載の化合物に関する。本発明による新規の化合物は、薬物学的に有効であり、かつ特に、選択的ＰＤＥ ＩＶ／Ｖ−阻止に基づく強い抗喘息及び抗アレルギー作用を有する。
【００３０】
重要な薬物学的特性を有する新規の化合物を得るという課題が、本発明の基礎にある。
【００３１】
更に、本発明は、特許請求の範囲に挙げた新規化合物の製法並びにその使用に関する。
【００３２】
【課題を解決するための手段】
不斉炭素原子を有し、かつ通例ラセミ化合物として存在する、式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、例えば、光学的活性酸を用いて、光学的活性異性体に分割され得る。しかし、最初から、光学的活性の出発物質を使用することも可能であり、この際、更に、最終生成物として、相応する光学的活性もしくはジアステレオマー化合物が得られる。要するに、本発明は、不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物の、Ｄ−形、Ｌ−形及びＤ，Ｌ−混合物並びに多数の不斉炭素原子の場合には、ジアステレオマー形を包含する。
【００３３】
方法条件及び出発物質に応じ、式Ｉの化合物は、遊離化合物として、又はその塩の形で得られうる。得られる塩は、自体公知の方法で、例えば、アルカリ又はイオン交換体で、遊離塩基に、もしくは無機又は有機酸で、遊離酸に変えられうる。そうして遊離された式Ｉの化合物から、治療的に使用可能な塩の生成に好適である無機又は有機酸と、もしくは無機又は有機塩基との反応によって、塩を得ることができる。
【００３４】
本発明による化合物は、製薬学的調製物の製造に好適である。製薬学的調製物は、１種又は数種の本発明による化合物を含有しうる。製薬学的調製物もしくは治療的に使用可能な形態の製造のために、常用の生理学的に認容性の希釈剤、賦形剤及び助剤を使用することができる。
【００３５】
本発明により、式ＩＩ：
【００３６】
【化１３】
【００３７】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＲ2は、前記のものである］の化合物を、式：
Ｒ1−Ｈａｌ
［式中、Ｒ1は前記のものであり、かつＨａｌはハロゲン原子である］の化合物と、無機又は有機塩基触媒の存在下に反応させることによって、式Ｉの化合物は製造される。この方法は、溶剤無しで、又は適当な溶剤又は分散剤中で、実施されうる。溶剤又は分散剤としては、例えば、次のものがこれに該当する：芳香族炭化水素、例えば、ベンゾール、トルオール、キシロール、メシチレン；低級脂肪族ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；三級酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロルベンゾール、ジクロルベンゾール、四塩化炭素；低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、並びに前記試剤の混合物、また場合により水との混合物。反応は、例えば、２０〜２００℃、殊に５０〜１３０℃の温度で実施される。
【００３８】
出発成分Ｒ1−Ｈａｌの場合に、Ｈａｌは、有利に塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす。
【００３９】
反応は、有利に、酸結合剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物又は三級塩基（トリエチルアミン、ピリジン）の存在で実施される。殊に、式Ｉの出発成分は、その金属塩の形で使用される。特にアルカリ金属塩が重要である。アルカリ金属塩の製造は、例えば、相応するアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコラート又は同様に溶剤（低級アルコール、芳香族炭化水素、三級酸アミド）中のアルカリ金属との、又は水性アルカリ（例えばＮａＯＨ）との反応によって行なわれる。
【００４０】
更に、本発明による式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００４１】
【化１４】
【００４２】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ1は、前記のものである］の化合物を、式：
Ｒ2−Ｈａｌ
［式中、Ｒ2は前記のものであり、かつＨａｌはハロゲン原子である］の化合物と、無機又は有機塩基触媒の存在下に反応させることによって製造される。この方法は、溶剤無しで、又は適当な溶剤又は分散剤中で実施されうる。溶剤又は分散剤として、例えば、次のものがこれに該当する：芳香族炭化水素、例えば、ベンゾール、トルオール、キシロール、メシチレン；低級脂肪族ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；三級酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロルベンゾール、ジクロルベンゾール、四塩化炭素；低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール並びに前記試剤の混合物、また場合により水との混合物。反応は、例えば２０〜２００℃、殊に５０〜１３０℃の温度で実施される。
【００４３】
出発成分Ｒ2−Ｈａｌにおいて、Ｈａｌは、有利に塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす。
【００４４】
反応は有利に、酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物又は三級塩基（トリエチルアミン、ピリジン）の存在で実施される。式ＩＩＩの出発成分は、その金属塩の形で使用するのが有利である。特に、アルカリ金属塩が重要である。アルカリ金属塩の製造は、例えば、相応するアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコラート又は同様に、溶剤（低級アルコール、芳香族炭化水素、三級酸アミド）中のアルカリ金属との、又は水性アルカリ（例えばＮａＯＨ）との反応によって行なわれる。
【００４５】
新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノンは、無機又は有機酸又は塩基で、水中又は有機溶剤中で、相応する塩に変えられる。
【００４６】
本発明による式Ｉの化合物及びその塩は、生物学的に活性である。
【００４７】
本発明による化合物は、試験管内で、ホスホジエステラーゼ−イソ酵素ＩＶ及びＶの強い抑制、ヒスタミンにより前収縮された気管の強い影響（モルモット）並びに、生体内での喘息−型における、例えばモルモットにおける喘息後相−反応（好酸球増加）の際の良好な作用を示す。
【００４８】
方法：
ホスホジエステラーゼ−活性の測定
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−活性を、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．によって記載された方法により、若干の変法（Ｂａｕｅｒ，Ａ．Ｃ．；Ｓｃｈｗａｂｅ，Ｕ．，Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ３′，５′−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｗｉｔｈ ＱＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ−２５．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１１ １９３−１９８（１９８０））で測定する。（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．；Ａｐｐｌｅｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ．Ａｄｖ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ．１０ ６９−９２（１９７９））。反応混合物は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）４０ミリモル、ＭｇＣｌ2 ５ミリモル、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ、［3Ｈ］ｃＡＭＰ又は［3Ｈ］ｃＧＭＰ ０．５０マイクロモル（約２００００ｃｐｍ／試験）及び個々のイソ酵素の検出に必要な他の成分（後記参照）を含有する。最終量は２００μｌである。試験物質は、ＤＭＳＯ中の母液として調製される。反応混合物中のＤＭＳＯ−濃度は、１％ｖ／ｖであるか、又はそれよりも少ない。このＤＭＳＯ−濃度では、ＰＤＥ−活性は影響されない。３７℃で５分間の予備保温後に、反応を基質（ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）の添加によって開始させる。試料を、更に１５分間３７℃で恒温保持する。０．２Ｎ ＨＣｌ ５０μｌの添加によって、反応を停止される。試料を更に１０分間氷中に留める。３７℃で１０分間５′−ヌクレオチダーゼ（クロタルス・アトロックス Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）２５μｇと共に恒温保持した後に、試料を、ＱＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ−２５−カラム（Ｅｃｏｎｏｒ ｃｏｌｕｍｎｓ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）上に施こす。カラムを３０ミリモル蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌで溶離させる。個々のフラクションの放射能を、シンチグラフにより検出する。
【００４９】
ＰＤＥ ＩＶ（ｃＡＭＰ−固有の）−活性は、Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ．；Ｗｉｎｔｅｒ Ｓ．；Ｆｏｒｄｅｒｋｕｒｚ Ｓ．；Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ．；Ｕｌｌｒｉｃｈ Ｖ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａ． Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４４，６８２−６９０（１９９１））によって記載された方法によって、ヒトの多形核白血球の細胞質ゾル中で測定する。基質はｃＡＭＰである。モタピゾン（Ｍｏｔａｐｉｚｏｎ）、特殊なＰＤＥ ＩＩＩ−阻害剤の添加（１マイクロモル）により、予想される血小板不純物から由来するＰＤＥ ＩＩＩ−活性が、完全に抑制される。
【００５０】
ＰＤＥ Ｖ（ｃＧＭＰ固有）を、ヒト−血小板から単離する（Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ．；Ｗｉｎｄｅｒ Ｓ．；Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｂ．；Ｕｋｅｎａ Ｄ．，Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ ａｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２，１５３−１６２（１９９１））。基質として、ｃＧＭＰを使用する。
【００５１】
ヒスタミンにより前収縮された気管の影響
モルモットを麻酔して失血（ｅｎｔｂｌｕｔｅｔ）させる。引続いて、気管を結合組織から離して、５個の同一部分（少なくとも３つの気管鉤巾（Ｔｒａｃｈｅａｓｐａｎｇｅｎ ｂｒｅｉｔ）に切断して標本にする。気管部分を、培養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）で満されている浴中につるす。筋力測定器（Ｋｒａｆｔａｕｆｎｅｈｍｅｒ）で、気管の収縮の強さを測定することができる。つり下げ後、順応のために、１５分間待つ。その後に、イソプレナリン（１×１０-7モル／ｌ）で気管を完全に弛緩させる。引続いて、浴容器を洗浄する。メタコリン（１０×１０-5モル／ｌ）で、最大収縮を起こさせる。その後に浴容器を再び洗浄する。次いで、ヒスタミン（１×１０4モル／ｌ）を加える。約１０分間後に、最大収縮が達成される。この時、試験物質を勾配濃度で、浴中に加え、かつ収縮解除作用を、非処理対照に対するパーセントで調べる。平均的収縮解除濃度を、回帰装置（Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓｇｅｒａｅｔｅｎ）で算出する。器官の機能検査のために、実験の終りで、器官がなお弛緩することができるかどうかを見るために、もう一度イソプレナリン（１×１０-5モル／ｌ）を浴中に加える。
【００５２】
モルモットにおける喘息性後相−反応（好酸球増加）の測定
オスのモルモット（２５０〜３００ｇ、Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ Ｗｈｉｔｅ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｗｉｇａ）を、オバルブミン（１０μｇ＋水酸化アルミニウム１００ｍｇ）の腹腔内注射によって活性感作させ、かつ２週間後に増強させる（ｇｅｂｏｏｓｔｅｒｔ）。増強（１０μｇ＋水酸化アルミニウム１００ｍｇ）の１週間後に、噴霧された０．５％のオバルブミン−溶液からなるエーロゾルに、動物を２０秒間さらす。２４時間後に、ペントバルビタール過量投与によって殺された動物に、食塩溶液２×５ｍｌでの気管支肺胞性洗浄（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｅｒｅ Ｌａｖａｇｅ）（ＢＡＬ）を実施する。洗浄液をプールし、かつ１０分間遠心分離にかける。細胞ペレット状物を生理食塩液１ｍｌ中に懸濁させ、かつ好酸球を、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｅｎ Ｋｉｔを用いて、顕微鏡で、計算室で算出する。各モルモットについて、好酸球を数える。各群について、平均値を算定する。物質処理群についての好酸球増加の抑制は、次の式から明らかである：
（Ａ−Ｃ）−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）×１００＝％抑制
Ａ＝非処理の、オバルブミン攻撃の対照群における好酸球増加
Ｂ＝物質で処理され、かつオバルブミンで攻撃された群における好酸球増加
Ｃ＝オバルブミンで攻撃されなかった対照群における好酸球増加。
【００５３】
物質適用は、アレルゲン−攻撃ｐ．ｏ．（１％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中）又はｉ．ｐ．（０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中）の２時間前に行なう。対照群は、アレルゲン−攻撃の２時間前に、１％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ｐ．ｏ．又は０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ｉ．ｐ．を含有する。
【００５４】
例えば、実施例１による化合物について、次の作用を調査する：
【００５５】
【実施例】
式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物から製造するための例：
例１：１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−５−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］−ピラジノン
変法Ａ：
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１０ｇ（０．０３８モル）を、ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％の）３ｇ（０．０９５モル）を、２０℃で、撹拌下で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、ｎ−プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）を、１５分間かかって滴加する。生成する溶液を、撹拌下で、２時間７０〜８０℃に加熱し、かつ引続いて、８時間、１００℃に加熱する。２０℃に冷却した後に、溶剤を真空中で除去する。この際晶出する粗生成物を、先ず、約５０℃の熱水１５０ｍｌで撹拌抽出し、かつ引続いてシクロヘキサンから再結晶させる。
【００５６】
収量：８．５ｇ（理論値の７３％）
融点：１３６〜１３７℃
変法Ｂ：
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１０ｇ（０．０３８モル）を、ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％の）３ｇ（０．０９５モル）を、２０℃で、撹拌下で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、ｎ−プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）を１５分間かかって滴加する。生成する溶液を、更に１５時間、２０〜２５℃で撹拌する。引続いて、溶剤を真空中で除去する。晶出する粗生成物の精製は、変法Ａに記載したように行なう。
【００５７】
収量：８．１ｇ（理論値の７０％）
融点：１３５〜１３７℃
変法Ｃ：
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１０ｇ（０．０３８モル）を、無水の炭酸カリウム６．９ｇ（０．０５モル）と共に、ジメチルホルムアミド８０ｍｌ中で、撹拌下で、１時間、１２０℃に加熱する。次いで、ｎ−プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）を加熱下で１５分間かかって滴加する。反応混合物を、１２０〜１３０℃で７時間撹拌する。冷却後に、無機塩を吸引濾過し、かつ濾液から溶剤を真空中で除去する。晶出する粗生成物の精製のために、シクロヘキサンから再結晶させる。
【００５８】
収量：８．０ｇ（理論値の６９％）
融点：１３５〜１３７℃
前記の例として挙げた変法の使用下で、多数の他の式Ｉの化合物を製造することができ、そのうち、次のものが例として挙げられる：
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物から製造するための例
例３０：８−シクロペンチルオキシ−１−エチル−３−メチル−５−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン
変法Ａ：
１−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン３．２ｇ（０．０１１モル）を、ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％の）０．９ｇ（０．０３モル）を、撹拌下で、２０℃で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、シクロペンチルクロリド２．１ｇ（０．０２モル）を１５分間かかって滴加する。生成する溶液を、撹拌下で２時間７０〜８０℃に加熱し、かつ引続いて、更に８時間１００℃に加熱する。２０℃に冷却後に、溶剤を真空中で除去する。その際晶出する粗生成物を、先ず、約５０℃の熱水５０ｍｌで撹拌抽出し、かつ引続いて酢酸エステルから再結晶させる。
【００６２】
収量：３．０ｇ（理論値の７７％）
融点：１３８〜１４０℃
変法Ｂ：
１−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン３．２ｇ（０．０１１モル）を、ジメチルアセトアミド６０ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％の）０．９ｇ（０．０３モル）を、２０℃で撹拌下で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、シクロペンチルクロリド２．１ｇ（０．０２モル）を１５分間かかって滴加する。生成する溶液を更に１５時間２０〜２５℃で撹拌する。引続いて、溶剤を真空中で除去する。晶出する粗生成物の精製は、変法Ａで記載したように行なう。
【００６３】
収量：２．７ｇ（理論値の７０％）
融点：１３８〜１４０℃
前記の例に挙げた変法の使用下で、多数の他の式Ｉの化合物を製造することができ、そのうち次のものが例として挙げられる：
【００６４】
【表３】
【００６５】
【表４】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規の、式Ｉ：
【０００２】
【化４】
［式中、
Ａは、ＣＨ2、ＮＲ3又はＯを表わし、
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣＲ4を表わし、この際、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１個は、Ｎを表わすべきであり、
Ｒ1は、Ｈ（しかし、ＡがＮＲ3を表わす場合だけ）、並びにＣ1〜Ｃ10−アルキル基（場合により、分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ1〜Ｃ10−アルケニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ1〜Ｃ10−アルキニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）を表わしてよく、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基（場合により、分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜３である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ1〜Ｃ10−アルケニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ1〜Ｃ10−アルキニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ5又はＳ（Ｏ）nＲ6（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）を表わしてよく、
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6−アルキル基を表わし、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（場合により分枝鎖）、ハロゲン原子を表わし、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基（場合により分枝鎖）、フェニル基、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ基（場合により分枝鎖）、アリールオキシ基（場合により置換された）、アミノ基（場合により置換された）を表わし、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、アリール基（場合により置換された）、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ基、アリールオキシ基（場合により置換された）、アミノ基（場合により置換された）を表わす］の化合物に関する。
【０００４】
更に本発明は、式Ｉによる化合物の生理学的に認容性の塩、式Ｉによる化合物の製法及びその製薬学的使用に関する。
【０００５】
【従来の技術】
欧州特許出願第０４００５８３号明細書は、一般式：
【０００６】
【化５】
［式中、Ａは、窒素原子又はＣＨを表わし、Ｂ及びＤは窒素原子又はＣＨもしくは置換された炭素原子を表わし、かつ基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は異なった有機置換基である］のイミドキノキサリン及びそのアザ同族体に関する。この化合物については、筋変力作用陽性血管拡張作用が挙げられる。
【０００８】
更に、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０巻、１９７２年、３４４〜３５０頁に、殊に、式：
【０００９】
【化６】
［式中、Ｒ＝−（ＣＨ2）nＮＲ1Ｒ2］の化合物の製造が記載され、この際、基Ｒは、３−ジメチルアミノプロピル−（１）、２−モルホリノエチル−（１）、２−ピロリジノエチル−（１）又は２−ジメチルアミノエチル−（１）であり得る。薬物学的作用は挙げられていない。
【００１１】
欧州特許出願第０５８４４８７号明細書は、一般式：
【００１２】
【化７】
［式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、多数の有機性置換基である］の４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン及びそのアザ−同族体に関する。この化合物については、抗アレルギー、抗喘息、不安解消（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｓｃｈｅ）、低血圧及び血管拡張作用並びに筋変力作用陽性作用が記載され、これは、因果的に、選択的ＰＤＥ ＩＩＩ−阻止に帰因する。
【００１４】
特許出願ＷＯ（ＰＣＴ）第９３２００７７号明細書は、一般式：
【００１５】
【化８】
［式中、Ａは、環中に２又は３個の窒素原子を有する５−環−複素環を表わし、Ｒ1は、ＮＯ2又はＣＦ3であってよく、かつＸは、異なった、一部分窒素原子を含有する、４個までの鎖員を有する鎖である］のイミダゾキノキサリノンに関する。これらの化合物は、精神作用の並びに抗虚血作用を有するグルタメート−受容体拮抗体として記載されている。
【００１７】
特願（ＪＰ）平６−１２８２６１号及び特願（ＪＰ）平６−１２８２６２号は、一般式：
【００１８】
【化９】
［式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、異なった有機性の置換基である］の化合物の製造に関する。薬物学的作用は挙げられていない。
【００２０】
欧州特許出願第０６２３６２０号は、一般式：
【００２１】
【化１０】
［式中、Ａは、隣接芳香族又は複素芳香族環系を表わし、かつＲ1は置換されたアミノ基を表わす］の化合物の製造に関する。記載された化合物は、部分的に、５ＨＴ3−拮抗作用を有する。
【００２３】
欧州特許出願第０５１８５３０号は、一般式：
【００２４】
【化１１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、異なった有機性の置換基を表わし、かつＡ1〜Ａ5は、Ｃ又はＮを表わし、この際、そのうちの少なくとも２個は、Ｎを表わす］の化合物の製造に関する。これらの化合物は、興奮性アミノ酸の受容体の拮抗体である。
【００２６】
西ドイツ国特許公開公報第４３２９９７０号は、一般式：
【００２７】
【化１２】
［式中、Ａは、１〜５個のＣ−原子を有する飽和又は不飽和のアルキレン−基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、異なった有機性の置換基を表わし、かつＲ6は、官能性の基を表わし、これはカルボニル基を含有する］の化合物の製造に関する。これらの化合物は、興奮性アミノ酸の受容体の拮抗体として記載されている。
【００２９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、特許請求の範囲に記載の化合物に関する。本発明による新規の化合物は、薬物学的に有効であり、かつ特に、選択的ＰＤＥ ＩＶ／Ｖ−阻止に基づく強い抗喘息及び抗アレルギー作用を有する。
【００３０】
重要な薬物学的特性を有する新規の化合物を得るという課題が、本発明の基礎にある。
【００３１】
更に、本発明は、特許請求の範囲に挙げた新規化合物の製法並びにその使用に関する。
【００３２】
【課題を解決するための手段】
不斉炭素原子を有し、かつ通例ラセミ化合物として存在する、式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、例えば、光学的活性酸を用いて、光学的活性異性体に分割され得る。しかし、最初から、光学的活性の出発物質を使用することも可能であり、この際、更に、最終生成物として、相応する光学的活性もしくはジアステレオマー化合物が得られる。要するに、本発明は、不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物の、Ｄ−形、Ｌ−形及びＤ，Ｌ−混合物並びに多数の不斉炭素原子の場合には、ジアステレオマー形を包含する。
【００３３】
方法条件及び出発物質に応じ、式Ｉの化合物は、遊離化合物として、又はその塩の形で得られうる。得られる塩は、自体公知の方法で、例えば、アルカリ又はイオン交換体で、遊離塩基に、もしくは無機又は有機酸で、遊離酸に変えられうる。そうして遊離された式Ｉの化合物から、治療的に使用可能な塩の生成に好適である無機又は有機酸と、もしくは無機又は有機塩基との反応によって、塩を得ることができる。
【００３４】
本発明による化合物は、製薬学的調製物の製造に好適である。製薬学的調製物は、１種又は数種の本発明による化合物を含有しうる。製薬学的調製物もしくは治療的に使用可能な形態の製造のために、常用の生理学的に認容性の希釈剤、賦形剤及び助剤を使用することができる。
【００３５】
本発明により、式ＩＩ：
【００３６】
【化１３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＲ2は、前記のものである］の化合物を、式：
Ｒ1−Ｈａｌ
［式中、Ｒ1は前記のものであり、かつＨａｌはハロゲン原子である］の化合物と、無機又は有機塩基触媒の存在下に反応させることによって、式Ｉの化合物は製造される。この方法は、溶剤無しで、又は適当な溶剤又は分散剤中で、実施されうる。溶剤又は分散剤としては、例えば、次のものがこれに該当する：芳香族炭化水素、例えば、ベンゾール、トルオール、キシロール、メシチレン；低級脂肪族ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；三級酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロルベンゾール、ジクロルベンゾール、四塩化炭素；低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、並びに前記試剤の混合物、また場合により水との混合物。反応は、例えば、２０〜２００℃、殊に５０〜１３０℃の温度で実施される。
【００３８】
出発成分Ｒ1−Ｈａｌの場合に、Ｈａｌは、有利に塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす。
【００３９】
反応は、有利に、酸結合剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物又は三級塩基（トリエチルアミン、ピリジン）の存在で実施される。殊に、式Ｉの出発成分は、その金属塩の形で使用される。特にアルカリ金属塩が重要である。アルカリ金属塩の製造は、例えば、相応するアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコラート又は同様に溶剤（低級アルコール、芳香族炭化水素、三級酸アミド）中のアルカリ金属との、又は水性アルカリ（例えばＮａＯＨ）との反応によって行なわれる。
【００４０】
更に、本発明による式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００４１】
【化１４】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ1は、前記のものである］の化合物を、式：
Ｒ2−Ｈａｌ
［式中、Ｒ2は前記のものであり、かつＨａｌはハロゲン原子である］の化合物と、無機又は有機塩基触媒の存在下に反応させることによって製造される。この方法は、溶剤無しで、又は適当な溶剤又は分散剤中で実施されうる。溶剤又は分散剤として、例えば、次のものがこれに該当する：芳香族炭化水素、例えば、ベンゾール、トルオール、キシロール、メシチレン；低級脂肪族ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；三級酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロルベンゾール、ジクロルベンゾール、四塩化炭素；低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール並びに前記試剤の混合物、また場合により水との混合物。反応は、例えば２０〜２００℃、殊に５０〜１３０℃の温度で実施される。
【００４３】
出発成分Ｒ2−Ｈａｌにおいて、Ｈａｌは、有利に塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす。
【００４４】
反応は有利に、酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物又は三級塩基（トリエチルアミン、ピリジン）の存在で実施される。式ＩＩＩの出発成分は、その金属塩の形で使用するのが有利である。特に、アルカリ金属塩が重要である。アルカリ金属塩の製造は、例えば、相応するアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコラート又は同様に、溶剤（低級アルコール、芳香族炭化水素、三級酸アミド）中のアルカリ金属との、又は水性アルカリ（例えばＮａＯＨ）との反応によって行なわれる。
【００４５】
新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノンは、無機又は有機酸又は塩基で、水中又は有機溶剤中で、相応する塩に変えられる。
【００４６】
本発明による式Ｉの化合物及びその塩は、生物学的に活性である。
【００４７】
本発明による化合物は、試験管内で、ホスホジエステラーゼ−イソ酵素ＩＶ及びＶの強い抑制、ヒスタミンにより前収縮された気管の強い影響（モルモット）並びに、生体内での喘息−型における、例えばモルモットにおける喘息後相−反応（好酸球増加）の際の良好な作用を示す。
【００４８】
方法：
ホスホジエステラーゼ−活性の測定
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−活性を、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．によって記載された方法により、若干の変法（Ｂａｕｅｒ，Ａ．Ｃ．；Ｓｃｈｗａｂｅ，Ｕ．，Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ３′，５′−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｗｉｔｈ ＱＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ−２５．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１１ １９３−１９８（１９８０））で測定する。（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．；Ａｐｐｌｅｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ．Ａｄｖ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ．１０ ６９−９２（１９７９））。反応混合物は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）４０ミリモル、ＭｇＣｌ2 ５ミリモル、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ、［3Ｈ］ｃＡＭＰ又は［3Ｈ］ｃＧＭＰ ０．５０マイクロモル（約２００００ｃｐｍ／試験）及び個々のイソ酵素の検出に必要な他の成分（後記参照）を含有する。最終量は２００μｌである。試験物質は、ＤＭＳＯ中の母液として調製される。反応混合物中のＤＭＳＯ−濃度は、１％ｖ／ｖであるか、又はそれよりも少ない。このＤＭＳＯ−濃度では、ＰＤＥ−活性は影響されない。３７℃で５分間の予備保温後に、反応を基質（ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）の添加によって開始させる。試料を、更に１５分間３７℃で恒温保持する。０．２Ｎ ＨＣｌ ５０μｌの添加によって、反応を停止される。試料を更に１０分間氷中に留める。３７℃で１０分間５′−ヌクレオチダーゼ（クロタルス・アトロックス Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）２５μｇと共に恒温保持した後に、試料を、ＱＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ−２５−カラム（Ｅｃｏｎｏｒ ｃｏｌｕｍｎｓ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）上に施こす。カラムを３０ミリモル蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌで溶離させる。個々のフラクションの放射能を、シンチグラフにより検出する。
【００４９】
ＰＤＥ ＩＶ（ｃＡＭＰ−固有の）−活性は、Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ．；Ｗｉｎｔｅｒ Ｓ．；Ｆｏｒｄｅｒｋｕｒｚ Ｓ．；Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ．；Ｕｌｌｒｉｃｈ Ｖ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａ． Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４４，６８２−６９０（１９９１））によって記載された方法によって、ヒトの多形核白血球の細胞質ゾル中で測定する。基質はｃＡＭＰである。モタピゾン（Ｍｏｔａｐｉｚｏｎ）、特殊なＰＤＥ ＩＩＩ−阻害剤の添加（１マイクロモル）により、予想される血小板不純物から由来するＰＤＥ ＩＩＩ−活性が、完全に抑制される。
【００５０】
ＰＤＥ Ｖ（ｃＧＭＰ固有）を、ヒト−血小板から単離する（Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ．；Ｗｉｎｄｅｒ Ｓ．；Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｂ．；Ｕｋｅｎａ Ｄ．，Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ ａｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２，１５３−１６２（１９９１））。基質として、ｃＧＭＰを使用する。
【００５１】
ヒスタミンにより前収縮された気管の影響
モルモットを麻酔して失血（ｅｎｔｂｌｕｔｅｔ）させる。引続いて、気管を結合組織から離して、５個の同一部分（少なくとも３つの気管鉤巾（Ｔｒａｃｈｅａｓｐａｎｇｅｎ ｂｒｅｉｔ）に切断して標本にする。気管部分を、培養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）で満されている浴中につるす。筋力測定器（Ｋｒａｆｔａｕｆｎｅｈｍｅｒ）で、気管の収縮の強さを測定することができる。つり下げ後、順応のために、１５分間待つ。その後に、イソプレナリン（１×１０-7モル／ｌ）で気管を完全に弛緩させる。引続いて、浴容器を洗浄する。メタコリン（１０×１０-5モル／ｌ）で、最大収縮を起こさせる。その後に浴容器を再び洗浄する。次いで、ヒスタミン（１×１０4モル／ｌ）を加える。約１０分間後に、最大収縮が達成される。この時、試験物質を勾配濃度で、浴中に加え、かつ収縮解除作用を、非処理対照に対するパーセントで調べる。平均的収縮解除濃度を、回帰装置（Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓｇｅｒａｅｔｅｎ）で算出する。器官の機能検査のために、実験の終りで、器官がなお弛緩することができるかどうかを見るために、もう一度イソプレナリン（１×１０-5モル／ｌ）を浴中に加える。
【００５２】
モルモットにおける喘息性後相−反応（好酸球増加）の測定
オスのモルモット（２５０〜３００ｇ、Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ Ｗｈｉｔｅ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｗｉｇａ）を、オバルブミン（１０μｇ＋水酸化アルミニウム１００ｍｇ）の腹腔内注射によって活性感作させ、かつ２週間後に増強させる（ｇｅｂｏｏｓｔｅｒｔ）。増強（１０μｇ＋水酸化アルミニウム１００ｍｇ）の１週間後に、噴霧された０．５％のオバルブミン−溶液からなるエーロゾルに、動物を２０秒間さらす。２４時間後に、ペントバルビタール過量投与によって殺された動物に、食塩溶液２×５ｍｌでの気管支肺胞性洗浄（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｅｒｅ Ｌａｖａｇｅ）（ＢＡＬ）を実施する。洗浄液をプールし、かつ１０分間遠心分離にかける。細胞ペレット状物を生理食塩液１ｍｌ中に懸濁させ、かつ好酸球を、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｅｎ Ｋｉｔを用いて、顕微鏡で、計算室で算出する。各モルモットについて、好酸球を数える。各群について、平均値を算定する。物質処理群についての好酸球増加の抑制は、次の式から明らかである：
（Ａ−Ｃ）−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）×１００＝％抑制
Ａ＝非処理の、オバルブミン攻撃の対照群における好酸球増加
Ｂ＝物質で処理され、かつオバルブミンで攻撃された群における好酸球増加
Ｃ＝オバルブミンで攻撃されなかった対照群における好酸球増加。
【００５３】
物質適用は、アレルゲン−攻撃ｐ．ｏ．（１％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中）又はｉ．ｐ．（０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中）の２時間前に行なう。対照群は、アレルゲン−攻撃の２時間前に、１％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ｐ．ｏ．又は０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ｉ．ｐ．を含有する。
【００５４】
例えば、実施例１による化合物について、次の作用を調査する：
【実施例】
式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物から製造するための例：
例１：１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−５−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］−ピラジノン
変法Ａ：
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１０ｇ（０．０３８モル）を、ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％の）３ｇ（０．０９５モル）を、２０℃で、撹拌下で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、ｎ−プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）を、１５分間かかって滴加する。生成する溶液を、撹拌下で、２時間７０〜８０℃に加熱し、かつ引続いて、８時間、１００℃に加熱する。２０℃に冷却した後に、溶剤を真空中で除去する。この際晶出する粗生成物を、先ず、約５０℃の熱水１５０ｍｌで撹拌抽出し、かつ引続いてシクロヘキサンから再結晶させる。
【００５６】
収量：８．５ｇ（理論値の７３％）
融点：１３６〜１３７℃
変法Ｂ：
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１０ｇ（０．０３８モル）を、ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％の）３ｇ（０．０９５モル）を、２０℃で、撹拌下で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、ｎ−プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）を１５分間かかって滴加する。生成する溶液を、更に１５時間、２０〜２５℃で撹拌する。引続いて、溶剤を真空中で除去する。晶出する粗生成物の精製は、変法Ａに記載したように行なう。
【００５７】
収量：８．１ｇ（理論値の７０％）
融点：１３５〜１３７℃
変法Ｃ：
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１０ｇ（０．０３８モル）を、無水の炭酸カリウム６．９ｇ（０．０５モル）と共に、ジメチルホルムアミド８０ｍｌ中で、撹拌下で、１時間、１２０℃に加熱する。次いで、ｎ−プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）を加熱下で１５分間かかって滴加する。反応混合物を、１２０〜１３０℃で７時間撹拌する。冷却後に、無機塩を吸引濾過し、かつ濾液から溶剤を真空中で除去する。晶出する粗生成物の精製のために、シクロヘキサンから再結晶させる。
【００５８】
収量：８．０ｇ（理論値の６９％）
融点：１３５〜１３７℃
前記の例として挙げた変法の使用下で、多数の他の式Ｉの化合物を製造することができ、そのうち、次のものが例として挙げられる：
【００５９】
【表１】
【表２】
式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物から製造するための例
例３０：８−シクロペンチルオキシ−１−エチル−３−メチル−５−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン
変法Ａ：
１−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン３．２ｇ（０．０１１モル）を、ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％の）０．９ｇ（０．０３モル）を、撹拌下で、２０℃で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、シクロペンチルクロリド２．１ｇ（０．０２モル）を１５分間かかって滴加する。生成する溶液を、撹拌下で２時間７０〜８０℃に加熱し、かつ引続いて、更に８時間１００℃に加熱する。２０℃に冷却後に、溶剤を真空中で除去する。その際晶出する粗生成物を、先ず、約５０℃の熱水５０ｍｌで撹拌抽出し、かつ引続いて酢酸エステルから再結晶させる。
【００６２】
収量：３．０ｇ（理論値の７７％）
融点：１３８〜１４０℃
変法Ｂ：
１−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン３．２ｇ（０．０１１モル）を、ジメチルアセトアミド６０ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％の）０．９ｇ（０．０３モル）を、２０℃で撹拌下で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、シクロペンチルクロリド２．１ｇ（０．０２モル）を１５分間かかって滴加する。生成する溶液を更に１５時間２０〜２５℃で撹拌する。引続いて、溶剤を真空中で除去する。晶出する粗生成物の精製は、変法Ａで記載したように行なう。
【００６３】
収量：２．７ｇ（理論値の７０％）
融点：１３８〜１４０℃
前記の例に挙げた変法の使用下で、多数の他の式Ｉの化合物を製造することができ、そのうち次のものが例として挙げられる：
【００６４】
【表３】
【表４】
Claims (9)
- 式Ｉ：
Ａは、Ｏを表わし、
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣＲ４を表わし、ここで、Ｘ、Ｙ及びＺの１個は、Ｎを表し、
Ｒ１は、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキニルオキシ−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールオキシ−、アミノ−、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ５又はＳ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０−アルケニル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキニルオキシ−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールオキシ−、アミノ−、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ５又はＳ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキニルオキシ−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールオキシ−、アミノ−、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ５又はＳ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）を表わしてよく、
Ｒ２は、Ｈ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキニルオキシ−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールオキシ−、アミノ−、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ５又はＳ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０〜３である）で１個又は数個置換されていてよい）；分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０−アルケニル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキニルオキシ−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールオキシ−、アミノ−、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ５又はＳ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルオキシ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキニルオキシ−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールオキシ−、アミノ−、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ５又はＳ（Ｏ）ｎＲ６（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）を表わしてよく、
Ｒ４は、Ｈ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、
Ｒ５は、Ｈ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、フェニル基、ＯＨ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基を表わし、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、アリール基、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基を表わす］のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン若しくは前記式Ｉの化合物中、ＡがＯを表し、ＸがＣ−ＣＨ３を表し、ＹがＮを表し、ＺがＣ−Ｃ２Ｈ５を表す場合において、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（２−Ｃｌ）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（４−Ｃｌ）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ３（２，４−ジ−Ｃｌ）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ３（２，６−ジ−Ｃｌ）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（２−Ｆ）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（４−Ｆ）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ３（２−Ｃｌ、６−Ｆ）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（２−ＣＨ３）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（４−ＯＣＨ３）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ２（３，４、５−トリ−ＯＣＨ３）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（４−ＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）であり、かつＲ２がＣＨ３である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｈ５であり、かつＲ２が（ＣＨ２）３ＣＯＮ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈｌｌである化合物、Ｒ１がＣＨ３であり、かつＲ２がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（４−Ｆ）である化合物、Ｒ１がＣ２Ｈ５であり、かつＲ２がＣＨ２Ｃ６Ｈ４（４−Ｆ）である化合物、Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ２（３，４、５−トリ−ＯＣＨ３）であり、かつＲ２がＣＨ２Ｃ６Ｈ２（３，４、５−トリ−ＯＣＨ３）である化合物、Ｒ１がＣ２Ｈ５であり、かつＲ２が
- 式Ｉ［式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ ４ 、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に記載したものである］のピリド［３，２−ｅ］ピラジノンを製造するために、式ＩＩ：
Ｒ１−Ｈａｌ
［式中、Ｒ１は、請求項１に記載したものであり、かつＨａｌは、ハロゲン原子を表わす］の化合物と、無機又は有機塩基触媒の存在下に反応させることを特徴とする新規ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの製法。 - 式Ｉ［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ ４ 、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に記載したものである］のピリド［３，２−ｅ］ピラジノンを製造するために、式ＩＩＩ：
Ｒ２−Ｈａｌ
［式中、Ｒ２は、請求項１に記載したものであり、かつＨａｌはハロゲン原子である］と、無機又は有機塩基触媒の存在下に反応させることを特徴とする、新規ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの製法。 - 式Ｉの塩基性化合物を塩に変えることを特徴とする、請求項２又は３に記載の方法。
- 式Ｉの酸性化合物を塩に変えることを特徴とする、請求項２から４のいずれか１項に記載の方法。
- 抗喘息及び抗アレルギー作用を有する治療的作用物質として使用するための式Ｉの化合物。
- 請求項１に記載の、１種又は数種の式Ｉの化合物を、常用の生理学的に認容性の賦形剤及び／又は希釈剤もしくは助剤と共に含有する、抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤。
- 請求項７に記載の薬剤を製造するために、１種又は数種の式Ｉの化合物を、慣用の製薬学的賦形剤及び／又は希釈剤もしくはその他の助剤と、製薬学的調製剤に加工し、もしくは治療的に使用可能な形にすることを特徴とする、請求項７に記載の薬剤の製法。
- 喘息及びアレルギー症状を治療するための請求項７に記載の薬剤を製造するための、単独で、又は相互に組合せて、又は賦形剤及び／又は希釈剤もしくはその他の助剤と組合せての、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510965.1 | 1995-03-24 | ||
| DE19510965A DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1995-03-24 | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08269059A JPH08269059A (ja) | 1996-10-15 |
| JP4124280B2 true JP4124280B2 (ja) | 2008-07-23 |
Family
ID=7757727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06671296A Expired - Fee Related JP4124280B2 (ja) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723463A (ja) |
| EP (1) | EP0736532B1 (ja) |
| JP (1) | JP4124280B2 (ja) |
| KR (1) | KR100401395B1 (ja) |
| CN (1) | CN1058968C (ja) |
| AR (1) | AR002039A1 (ja) |
| AT (1) | ATE217624T1 (ja) |
| AU (1) | AU697908B2 (ja) |
| BR (1) | BR9601093A (ja) |
| CA (1) | CA2172472C (ja) |
| CZ (1) | CZ290784B6 (ja) |
| DE (2) | DE19510965A1 (ja) |
| DK (1) | DK0736532T3 (ja) |
| ES (1) | ES2174989T3 (ja) |
| HR (1) | HRP960129B1 (ja) |
| HU (1) | HUP9600731A3 (ja) |
| IL (1) | IL117621A (ja) |
| MX (1) | MX9601069A (ja) |
| NO (1) | NO307091B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ286232A (ja) |
| PL (1) | PL184800B1 (ja) |
| PT (1) | PT736532E (ja) |
| RU (1) | RU2143433C1 (ja) |
| SG (1) | SG43249A1 (ja) |
| SI (1) | SI0736532T1 (ja) |
| SK (1) | SK36596A3 (ja) |
| TR (1) | TR199600217A2 (ja) |
| TW (1) | TW426682B (ja) |
| UA (1) | UA45319C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA962270B (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19961302A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinonen als duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 und der Phosphodiesterase 3 zur Therapie der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen |
| SK10322001A3 (sk) * | 1999-01-20 | 2002-07-02 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Spôsob prípravy imidazo [1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazínov, farmaceutické prostriedky obsahujúce takéto zlúčeniny a spôsob výroby farmaceutického prostriedku |
| JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
| DE10012373A1 (de) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
| US6465465B1 (en) | 2000-03-14 | 2002-10-15 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor |
| BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| AR059898A1 (es) * | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200817400A (en) * | 2006-05-30 | 2008-04-16 | Elbion Ag | Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
| ES2536906T3 (es) * | 2006-12-13 | 2015-05-29 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de quinoxalina |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200927731A (en) * | 2007-09-14 | 2009-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones |
| CN101801951B (zh) * | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
| KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온 |
| ES2637794T3 (es) * | 2007-11-14 | 2017-10-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 |
| CA2706866A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Biotie Therapies Gmbh | Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| EP2227472A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-09-15 | Elbion Gmbh | Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-a) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| RU2510396C2 (ru) | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
| BRPI0920354A2 (pt) | 2008-10-16 | 2017-06-27 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
| JP5707390B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-04-30 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
| EP2649069B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| DK3431106T3 (da) | 2014-01-21 | 2021-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
| ES2860298T3 (es) | 2014-01-21 | 2021-10-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166344A (en) * | 1989-05-31 | 1992-11-24 | Berlex Laboratories, Inc. | Process for the preparation of imidazoquinoxalinones |
| US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
| US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
| EP0590022A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-04-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES |
| US5182386A (en) * | 1991-08-27 | 1993-01-26 | Neurogen Corporation | Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands |
| DE4228095A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Asta Medica Ag | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP3252484B2 (ja) * | 1992-10-20 | 2002-02-04 | 東レ株式会社 | ４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体の製造方法 |
| JP3252483B2 (ja) * | 1992-10-20 | 2002-02-04 | 東レ株式会社 | ３環性トリアゾロ誘導体の製造方法 |
| DE4329970A1 (de) * | 1993-03-31 | 1994-10-06 | Basf Ag | Neue Imidazolo-chinoxalinone, ihre Hestellung und Verwendung |
| FR2704547B1 (fr) * | 1993-04-30 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1994026746A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-24 | Novo Nordisk A/S | [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE |
| CA2112290C (en) * | 1993-12-23 | 2004-06-01 | John R. Francis | A clock recovery circuit for serial digital video |
| JP3240462B2 (ja) * | 1996-05-24 | 2001-12-17 | 株式会社ケンウッド | 光ディスク装置の光ピックアップサーボ装置 |
-
1995
- 1995-03-24 DE DE19510965A patent/DE19510965A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-29 UA UA96020799A patent/UA45319C2/uk unknown
- 1996-03-04 TW TW085102634A patent/TW426682B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 ES ES96103855T patent/ES2174989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 EP EP96103855A patent/EP0736532B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 AT AT96103855T patent/ATE217624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 CZ CZ1996747A patent/CZ290784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 PT PT96103855T patent/PT736532E/pt unknown
- 1996-03-12 SI SI9630473T patent/SI0736532T1/xx unknown
- 1996-03-12 DK DK96103855T patent/DK0736532T3/da active
- 1996-03-12 DE DE59609201T patent/DE59609201D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-19 SK SK365-96A patent/SK36596A3/sk unknown
- 1996-03-20 HR HR960129A patent/HRP960129B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-20 TR TR96/00217A patent/TR199600217A2/xx unknown
- 1996-03-20 ZA ZA962270A patent/ZA962270B/xx unknown
- 1996-03-21 NZ NZ286232A patent/NZ286232A/en unknown
- 1996-03-21 SG SG1996006425A patent/SG43249A1/en unknown
- 1996-03-22 KR KR1019960007810A patent/KR100401395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 NO NO961173A patent/NO307091B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AU AU48257/96A patent/AU697908B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 HU HU9600731A patent/HUP9600731A3/hu unknown
- 1996-03-22 PL PL96313434A patent/PL184800B1/pl unknown
- 1996-03-22 JP JP06671296A patent/JP4124280B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AR ARP960101871A patent/AR002039A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 CA CA002172472A patent/CA2172472C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 CN CN96103169A patent/CN1058968C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 BR BR9601093A patent/BR9601093A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 IL IL11762196A patent/IL117621A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 MX MX9601069A patent/MX9601069A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 RU RU96105827/04A patent/RU2143433C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 US US08/621,315 patent/US5723463A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4124280B2 (ja) | 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 | |
| JP5000828B2 (ja) | ＩｋＢキナーゼ阻害活性を有する置換ベーターカルボリン | |
| CA2743257C (en) | Novel tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP1899334B1 (en) | Naphthyridine compounds | |
| WO2007042669A2 (fr) | DERIVES DE LA 4-AMIN0-QUINAZ0LINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE COMME MODULATEURS DU RECEPTEUR MCHl | |
| WO2018067432A1 (en) | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses | |
| JP2004532792A (ja) | 神経障害を治療するためのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン | |
| JP2004217674A (ja) | 四環式誘導体の中間体 | |
| EA018620B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1 | |
| JP2005526691A (ja) | 治療剤１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール | |
| JP2002513793A (ja) | 新規ｎ−オキシド | |
| JP2002501066A (ja) | Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
| JP5540099B2 (ja) | ５−ｈｔ４受容体リガンドとしての１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン化合物 | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| TW202120492A (zh) | 新穎嗒𠯤 | |
| RU2489432C2 (ru) | ТРИАЗОЛО[1,5-a]ХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРА АДЕНОЗИНА А3 | |
| MXPA00003390A (es) | Derivado de tiazolbenzoimidazol novedoso. | |
| KR101463190B1 (ko) | ５ｈｔ６ 수용체 리간드인 술폰 화합물 | |
| FR2953839A1 (fr) | Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 | |
| EP2297148B8 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE (PIPERAZINYL PONTE)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75 | |
| NO971687L (no) | Diazepinoindoler som forsfodiesterase IV-inhibitorer | |
| TW201206444A (en) | Substituted N-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| KR20030069192A (ko) | 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서 치환된피라지노퀴녹살린 유도체 | |
| US20240101563A1 (en) | Novel compounds | |
| US20050026937A1 (en) | 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as CRF receptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051227 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060106 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060404 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060407 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060705 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060908 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080410 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080430 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110516 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |