PL184800B1 - Nowe pirydo/3,2-e/pirazynony i sposób wytwarzania nowych pirydo (3,2-e) pirazynonów - Google Patents
Nowe pirydo/3,2-e/pirazynony i sposób wytwarzania nowych pirydo (3,2-e) pirazynonówInfo
- Publication number
- PL184800B1 PL184800B1 PL96313434A PL31343496A PL184800B1 PL 184800 B1 PL184800 B1 PL 184800B1 PL 96313434 A PL96313434 A PL 96313434A PL 31343496 A PL31343496 A PL 31343496A PL 184800 B1 PL184800 B1 PL 184800B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- optionally
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- DCBOUXKSNFDXER-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=NC2=N1 DCBOUXKSNFDXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 3 -dimethylamino-propyl Chemical group 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 10
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSRDKXNWALYACO-UHFFFAOYSA-N 13-ethyl-4-hydroxy-11-methyl-2,4,8,13-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),5,7,10-tetraen-12-one Chemical compound N12CN(O)C=C2C=NC2=C1N(CC)C(=O)C(C)=C2 HSRDKXNWALYACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTESJUPOZCQOBL-UHFFFAOYSA-N 13-ethyl-4-methoxy-11-methyl-2,4,8,13-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),5,7,10-tetraen-12-one Chemical compound N12CN(OC)C=C2C=NC2=C1N(CC)C(=O)C(C)=C2 WTESJUPOZCQOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- NPFVRBCDMFKOPY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-imidazol-1-ylthiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC(N2C=NC=C2)=CS1 NPFVRBCDMFKOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 150000000565 5-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000003685 cricoid cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-f]quinoxalin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=N1 HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 229950002910 motapizone Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYYNOVSVPBRGV-MVNKZKPCSA-N valnemulin Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(=O)NCC(C)(C)SCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 LLYYNOVSVPBRGV-MVNKZKPCSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1 Nowe pirydo(3,2-e)pirazynony o wzorze 1, w którym A oz- nacza albo grupe CH2, NR3 albo atom tlenu, X, Y i Z oznaczaja atom azotu albo grupe CR4, przy czym jeden z rodników X, Y i Z musi oz- naczac atom azotu, R 1 oznacza atom wodoru, dalej oznacza grupe C 1-C 10-alk i- lo w a ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawiona grupa ary- lowa, grupa aryloksy, przy czym grupa arylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, grupe C 1 -C6-alkiloksy, C 1-C6-alkilowa, aryloksy, zwlaszcza benzyloksy, dalej R 1 oznacza grupe C 1-C 1 0 -alkilow a podstawiona przez grupe C=OR5 , R2 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgaleziona grupe C 1 -C 1 0 -alkilowa, która jest ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawiona przez grupe hydroksylowa, C=OR5, grupe S(O)n R6, dalej R oznacza grupe arylow a ew entualnie podstawiona przez atom chlorowca, grupe C 1-C6-alkilooksy, dalej R2 oznacza grupe C 5-C7-cykloalkilow a, grupe heteroa- rylow a oznaczajaca kazdorazowo mono- lub bicykliczne nasycone lub nienasycone grupy heterocykliczne o 6-12 czlonach pierscienia 1 1 do 6 heteroatom ach wybranych z N, O i S, które to grupy ewen- tualnie sa podstawione jedno- lub wielokrotnie poprzez -C 1 -6 -alkil, -OH, -SH, -NH2 -N H C1 6 -alkil, -N (C 1 -6-alkil), -NO 2, -CN -F, -Cl, -Br, -I, -O- C 1 -C 6 -alkil, -O-benzyl, -COOH, -(CO) C 1 6-alkil, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, grupe C 1-6-alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgaleziona grupe C 1 -C6-alkilowa, grupe hydroksylowa, grupe C 1 -C6-aikiloksylow a grupe aminowa, R6 oznacza atom wodoru, grupe C 1 -C6-alkilowa, hydroksy- lowa, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pirydo(3,2-e)pirazynony o działaniu przeciwastmatycznym oraz sposób ich wytwarzania. Nowe związki przedstawia wzór 1, w którym A oznacza albo grupę CH2, NR3 albo atom tlenu, X, Y i Z oznaczają atom azotu, albo grupę CR4, przy czym jeden z rodników X, Y i Z musi oznaczać atom azotu,
R1 oznacza atom wodoru, dalej oznacza grupę C ^-alkilową ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawioną grupą arylową, grupą aryloksy, przy czym grupa arylowajest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, grupę C^-alkiloksy, C ^-alkilową, aryloksy, zwłaszcza bęnzyloksy, dalej R1 oznacza grupę C ^-alkilową podstawioną przez grupę C=OR5,
R2 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgałęzioną grupę Cj ^-alkilową, która jest ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawioną przez grupę hydroksylową, C-OR5, grupę S(O)R6;
dalej R2 oznacza grupę arylową ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, grupę C1-C()-alkilooksy, dalej R2 oznacza grupę CYCtycykloalkilową. grupę heteroarylową oznaczającą każdorazowo mono- lub bicykliczne nasycone lub nienasycone grupy heterocykliczne o 6 - 12 członach pierścienia i 1do 6 heteroatomach wybranych z N, O i S, które to grupy ewentualnie
184 800 są podstawione jedno- lub wielokrotnie poprzez -C.-.-alkil, -OH, -SH, -NH2 -NH C, ,-alkil, -N(C,-i-alkil), -NO, -CN -F, -Cl, -Br, -I, -O- C^-alkil, -O-benzyl, -COOH, -(CO) C Cf^-alkil, R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza atom wodoru, grupę C,-C6-alkilową,
R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgałęzioną grupę Cj-C.-alkilową, grupę hydroksylową, grupę C-C.-alkiloksylową, grupę aminową,
R6 oznacza atom wodoru, grupę C.-C.-alkilową, hydroksylową.
Wynalazek dotyczy również fizjologicznie tolerowanych soli związków o wzorze 1 i sposobu wytwarzania związków o wzorze 1.
Europejskie zgłoszenie patentowe 0 400 583 dotyczy imidochinoksalin oraz ich aza-analogów o wzorze ogólnym 4, w którym A oznacza atom albo grupę CH, B i D oznaczają atom azotu albo grupę CH względnie podstawiony atom węgla, a rodniki R, Rl , R2 oznaczają atom wodoru albo różne organiczne podstawniki. Dla związków tych podano dodatnio inotropowe działanie naczyniorozszerzające.
Poza tym w Indian Journal of Chemistry, tom 10, 1972, strony 344-350 opisano między innymi wytwarzanie związków o wzorze 5, w którym R oznacza grupę -(C^^ NR1 R2, przy czym rodnik R oznacza ewentualnie grupy takie jak 3-dimetyloamino-propyll(l), 2-morfolinoetyl-(l), 2-pirolidynoetyl-(1) albo 2-dimetyloaminoetyl-(l). Nie podano działania farmakologicznego.
Europejskie zgłoszenie patentowe 0 584 487 dotyczy 4,5-dihydrO'-4-olk5O-piiolo/l,2-a/chinoksalin oraz ich aza- analogów o wzorze ogólnym 6, w którym rodniki R1, R2, R3 i R4 oznaczają cały szereg organicznych podstawników'. Dla tych związków opisano działania przeciwuczuleniowe, przeciwastmatyczne, przeciwdepresyjne, obniżające ciśnienie i rozszerzające naczynia oraz pozytywnie inotropowe działanie, które przyczynowo polegają na selektywnym hamowaniu PDE III.
Zgłoszenie patentowe WO(PCT) 93 20 077 odnosi się do imidazochinoksalinonów o wzorze ogólnym 7, przy czym A oznacza 5-członowy związek heterocykliczny o 2 albo 3 atomach azotu w pierścieniu, R1 oznacza ewentualnie grupy NO2 albo CF3, zaś X oznacza różne, po części zawierające azot łańcuchy posiadające do 4 członów łańcucha. Związki te opisane są jako antagoniści receptora glutaminianu o działaniu psychotropowym oraz przeciwniedokrwiennym.
Japońskie zgłoszenia patentowe JP 06 128 261 i JP 06 128 262 odnoszą się do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 8, przy czym rodniki R1, R2, R3 i R4 oznaczają różne organiczne podstawniki. Nie podano działania farmakologicznego.
Europejskie zgłoszenie patentowe 0 623 620 dotyczy wytwarzania związków o wzorze ogólnym 9, przy czym A oznacza skondensowane aromatyczne albo heteroaromatyczne układy pierścieniowe, a R1 oznacza podstawione grupy aminowe. Opisane związki posiadają częściowe działania antagonistyczne wobec 5HT3.
Europejskie zgłoszenie patentowe 0 518 530 dotyczy wytwarzania związków o wzorach ogólnych 10 i 11, przy czym Rp R^ i R3 oznaczają różne podstawniki organiczne, zaś ApAj oznaczają atom węgla albo azotu, z tym, że co najmniej dwa z nich oznaczają atom azotu. Związki te opisane są jako antagoniści receptorów aminokwasów pobudzających neuroprzekaźnikowych.
Opis ogłoszeniowy DE 43 29 970 dotyczy wytwarzania związków o wzorze ogólnym 12, przy czym A oznacza nasyconą albo nienasyconą grupę alkil^i^<—1-5 atomach węgla, Rp R2, R3 R4 i R5 oznaczają różne podstawniki organiczne, a R6 oznacza funkcjonalną grupę zawierającą grupę karbonylową Te związki opisane są jako antagoniści receptorów aminokwasów pobudzających.
Zgodne z wynalazkiem nowe związki są skuteczne farmakologicznie i wykazują szczególnie mocne działania przeciwastmatyczne i przeciwuczuleniowe na bazie selektywnego hamowania PDE IWY.
184 800
Zadaniem wynalazku było opracowanie nowych związków o cennych właściwościach farmakologicznych.
Poza tym wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków.
Te związki o wzorze 1, które zawieraj ją asymetryczne atomy węgla i z reguły otrzymuje się je jako racematy, można rozdzielić na optycznie czynne izomery w zasadzie znanym sposobem, na przykład za pomocą optycznie czynnego kwasu. Ale możliwe jest również użycie od razu optycznie czynnej substancji wyjściowej, przy czym wówczas jako produkt końcowy otrzymuje się odpowiedni optycznie czynny, względnie diastereoizomeryczny związek. Wynalazek obejmuje zatem związki o wzorze 1, które zawierają asymetryczny atom węgla, odmianę D, odmianę L i mieszaniny D, L oraz w przypadku więcej asymetrycznych atomów węgla odmiany diastereoizomeryczne.
Zależnie od warunków sposobu i substancji wyjściowych związki o wzorze 1 można otrzymać jako wolne związki albo w postaci ich soli. Otrzymane sole można w zasadzie znanym sposobem, na przykład za pomocą wodorotlenków metali alkalicznych albo wymieniaczy jonowych przeprowadzić w wolne zasady, względnie za pomocą nieorganicznych albo organicznych kwasów w wolne kwasy. Z tak uwolnionych związków o wzorze 1, w wyniku reakcji z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, względnie z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami, można uzyskać sole odpowiednie do utworzenia soli dających się stosować terapeutycznie.
Związki według wynalazku są odpowiednie do wytwarzania farmaceutycznych preparatów-'. Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać jeden albo więcej związków według wynalazku. W celu wytworzenia farmaceutycznych preparatów, względnie postaci dających się stosować terapeutycznie można stosować przyjęte fizjologicznie tolerowane rozcieńczalniki, nośniki oraz substancje pomocnicze.
Związki o wzorze 2 można wytwarzać w ten sposób, że związki o wzorze 2, w którym X, Y, Z, A i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R'-Hal w obecności nieorganicznego albo organicznego zasadowego katalizatora, przy czym R ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca.
Reakcję można przeprowadzać bez rozpuszczalnika albo w odpowiednim rozpuszczalniku lub środku dyspergującym. Jako rozpuszczalniki albo środki dyspergujące w rachubę wchodzą na przykład aromatyczne węglowodory jak benzen, toluen, ksylen, mezytylen; niskie alifatyczne ketony jak aceton, metyloetyloketon, dietyloketon; etery jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan; sulfotlenki jak dimetylosulfotlenek; trzeciorzędowe amidy kwasowe jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, tetrametylomocznik, heksametylotriamid kwasu fosforowego, N-metylopirolidon; chlorowcowane węglowodory jak chlorobenzen, dichlorobenzen, tetrachlorek węgla; niskie alkohole jak metanol, etanol, izopropanol oraz mieszaniny wymienionych środków, ewentualnie także z wodą. Reakcję przeprowadza się na przykład w temperaturze 20-200°C, korzystnie 50-130°C.
W przypadku składnika wyjściowego o wzorze R’-Hal, Hal oznacza korzystnie atom chloru, bromu albo jodu.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w obecności środków wiążących kwas, takich jak węglany metali alkalicznych jak węglan sodu, węglan potasu, octany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych albo trzeciorzędowe zasady jak trietyloamina, pirydyna. Składniki wyjściowe o wzorze 2 korzystnie stosuje się w postaci soli z metalami, a zwłaszcza w rachubę wchodzą sole metali alkalicznych. Sole metali alkalicznych wytwarza się na przykład przez reakcję z odpowiednimi wodorkami metali alkalicznych, amidkami metali alkalicznych, alkoholanami metali alkalicznych albo też z metalami alkalicznymi w rozpuszczalniku, takim jak niski alkohol, aromatyczny węglowodór, trzeciorzędowe amidy kwasowe, albo z wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego, na przykład NaOH.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o wzorze 1 charakteryzuje się tym, że związki o wzorze, w którym A, X, A3,Y, Z i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1-Hal w obecności nieorganicznego p albo organicznego zasadowego katalizatora, przy czym R2 ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca.
184 800
Reakcję można przeprowadzać bez rozpuszczalnika albo w odpowiednim rozpuszczalniku lub środku dyspergującym. Jako rozpuszczalniki albo środki dyspergujące w rachubę wchodzą na przykład aromatyczne węglowodory jak benzen, toluen, ksylen, mezytylen; niskie alifatyczne ketony jak aceton, metyloetyloketon, dietyloketon; etery jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan; sulfotlenki jak dimetylosulfotlenek; trzeciorzędowe amidy kwasowe jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, tetrametylomocznik, heksametylotriamid kwasu fosforowego, N-metylopirolidon; chlorowcowane węglowodory jak chlorobenzen, dichlorobenzen, tetrachlorek węgla; niskie alkohole jak metanol, etanol, izopropanol oraz mieszaniny wymienionych środków, ewentualnie także z wodą. Reakcję przeprowadza się na przykład w temperaturze 20-200°C, korzystnie 50-130°C.
W przypadku składnika wyjściowego o wzorze R2-Hal, Hal oznacza korzystnie atom chloru, bromu albo jodu.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w obecności środków wiążących kwas, takich jak węglany metali alkalicznych jak węglan sodu, węglan potasu, octany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych albo trzeciorzędowe zasady jak trietyloamina, pirydyna. Składniki wyjściowe o wzorze 3 korzystnie stosuje się w postaci ich soli z metalami, a w rachubę wchodzą zwłaszcza sole metali alkalicznych. Sole metali alkalicznych wytwarza się na przykład przez reakcję z odpowiednimi wodorkami metali alkalicznych, amidkami metali alkalicznych, alkoholanami metali alkalicznych albo też z metalami alkalicznymi w rozpuszczalniku, takim jak niski alkohol, aromatyczny węglowodór, trzeciorzędowe amidy kwasowe, albo z wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego, na przykład NaOH.
Nowe pirydo/3,2-e/pirazynony można z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami w wodzie albo w organicznych rozpuszczalnikach przeprowadzić w odpowiednie sole.
Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1 oraz ich sole są biologiczne czynne.
Związki według wynalazku wykazują in vitro silne hamowanie fosfodiesterazo-izoenzymów IV i V, silny wpływ na tchawicę uprzednio obkurczoną pod wpływem histaminy (świnki morskie) oraz dobre działania w modelach astmy in vivo, jak na przykład w przypadku astmatycznej reakcji nadwrażliwości typu późnego (eozynofilia) u świnek morskich.
Metody
Oznaczanie aktywności fosfodiesterazy
Aktywność fosfodiesterazy (PDE) oznaczono metodą opisaną przez Thompsora i współpracowników (Thompson, W. J.; Appleman, M. M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 10, 69-92 (1979)) z pewnymi modyfikacjami (Bauer, A. C.; Schwabe, U., An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE 3ephadex A-25. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 311 193-198 (1980)). Mieszanina reakcyjna zawierała 40 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl2 0,5 pM cAMP albo cGMP, /3H/cAMP albo /3H/cGMP (około 20000, cpm/badanie) i inne składniki niezbędne do określenia poszczególnych izoenzymów (patrz niżej). Objętość końcowa wynosiła 200 pl. Badane substancje pochodziły z roztworów wyjściowych w DMSO. Stężenie DMSO w mieszaninie reakcyjnej wynosiło równo 1% objętość/objętość albo mniej. Takie stężenie DMSO nie wpływało na aktywność PDE. Po 5-minutowej inkubacji wstępnej w temperaturze 37°C rozpoczęto reakcję przez dodanie substratu (cAMP albo cGMP). Próbki inkubowano przez dalsze 15 minut w temperaturze 37°C. Reakcję zatrzymano przez dodanie 50 pl 0,2 N HCl. Próbki pozostawiono przez dalsze 10 minut w lodzie. Po inkubacji z 25 pg 5'-nukleotydazy (Crotalus atrox) przez 10 minut w temperaturze 37°C próbki naniesiono na kolumny z QAS Sephadex A-25 (Econor columns, Bio-Rad). Kolumny eluowano 2 ml 30 mM mrówczanu amonu (pH 6,0). Radioaktywność poszczególnych frakcji oznaczano scyntygraficznie.
Aktywność PDE IV (swoistej dla cAMP) oznaczono w cytozolu ludzkich leukocytów wielojądrzastych według metody opisanej przez Schudta i współpracowników (Schudt C.; Winter S.; Forderkurz S.; Hatzelmann A.; Ullrich V., Influence of selective phosphodiesterase
184 800 inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 344, 682-690 (1991)). Substratem był cAMP. Przez dodanie motapizonu, selektywnego inhibitora PDE III (1 μΜ) całkowicie zablokowano ewentualnie zanieczyszczenie pochodzące z trombocytów PDE III.
PDE V (swoistą dla cGMP) wyizolowano z ludzkich płytek krwi (Schudt C.; Winder S.; Muller B.; Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes, Biochem. Pharmacol. 42, 153-162 (1991)). Jako substratu użyto cGMP.
Wpływ na tchawicę uprzednio obkurczoną pod wpływem histaminy
Świnki morskie wykrwawiono w narkozie. Następnie wyizolowano tchawicę z otaczających tkanek i pocięto na pięć równych części (szerokości około trzech chrząstek pierścieniowatych). Fragmenty tchawicy zawieszono w łaźni wypełnionej roztworem odżywczym (Krebs-Henseleit). Siłę skurczy tchawicy można było mierzyć za pomocą dynamometru. Po zawieszeniu odczekano 15 minut w celu adaptacji. Następnie tchawicę całkowicie rozkurczono przy użyciu izoprenaliny (1x107 mola/l). Potem przepłukano łaźnię. Maksimum skurczu wywołano metacholiną 10x10 mola/l). Następnie łaźnię ponownie przepłukano. Dodano histaminy (1x10'5 mola/l). Po około 10 minutach osiągnięto maksimum skurczu. Potem do łaźni dodawano ze wzrastającym stężeniem badaną substancję, a działanie rozkurczające wyrażano jako procent nie traktowanej kontroli. Średnie stężenie rozkurczające obliczono przy użyciu przyrządów regresyjnych. W celu kontroli narządów, na zakończenie badania do łaźni dodano ponownie izoprenaliny (1x10‘5 mola/l), aby stwierdzić czy narządy mogąjeszeze rozkurczać się.
Określenie astmatycznej reakcji nadwrażliwości typu późnego (eozynofilia) u świnek morskich
Samce świnek morskich (250-300 g, Pirbright white, Charles River Wiga) uczulano przez podanie s.c. owalbuminy (10 μg + 100 mg wodorotlenku glinu) i po 2 tygodniach podano dawkę przypominającą. W tydzień po dawce przypominającej (10 μg + 100 mg wodorotlenku glinu) zwierzęta umieszczono na 20 sekund w aerozolu z rozpylonego 0,5% roztworu owalbuminy. 24 godziny później u zabitych przez przedawkowanie pentobarbitalu zwierząt przeprowadzono płukanie drzewa oskrzelowego (BAL) przy użyciu 2 x 5ml roztworu fizjologicznego soli. Płyn płuczący zebrano i odwirowano przez 10 minut. Peletkę komórek zawieszono w 1 ml fizjologicznego roztworu soli kuchennej liczono eozynofile za pomocą zestawu do eozynofilów firmy Becton-Dickinson mikroskopowo w kamerze liczącej. Eozynofile liczono dla każdej świnki morskiej. Dla każdej grupy wyliczano wartość średnią. Hamowanie eozynofilii dla grupy leczonej wyrażano wzorem:
(A-C) - (B-C)/(A-C) x 100 = % zahamowania
A = eozynofilia u grupy nie leczonej, eksponowanej na owalbuminę (kontrola)
B = eozynofilia u grupy traktowanej substancją badaną, eksponowanej na owalbuminę
C = eozynofilia u grupy kontrolnej nie eksponowanej na owalbuminę
Podawanie substancji odbywało się na dwie godziny przed ekspozycją na alergen przez podanie p.o. (w 1% metylocelulozie) albo i.p. (w 0,5% metylocelulozie). Grupy kontrolne otrzymały 1% metylocelulozę p.o. albo 0,5% metylocelulozę i.p. 2 godziny przed ekspozycją na alergen.
Dla związku według przykładu wykonania I ustalono następujące działania:
zahamowanie PDE IV (in vitro): IC50 = 0,1 jmiola/1 zahamowanie PDE V (in vitro): IC^50= 0,095 jm^of^l tchawica obkurczoną histaminą: IC50 = 0,7 eozynofilia wywołana owalbuminą (świnki morskie): 1 mg/kg i.p. 74% zahamowanie
Przykłady wykonania. Przykłady wytwarzania związków o wzorze 1 ze związków o wzorze 2:
184 800
Przykład I.
1-etylo-8-metoksy-3-metylo-5-propylo-imidazo/1,5-a/pirydo/3,2-e/pirazynon
Wariant A g (0,038 mola) 1-etylo-8-metoksy-3-metylo-imidazo-/1,5-a/pirydo/3,2-e/pirazynonu miesza się z 200 ml dimetyloformamidu. W temperaturze 20°C podczas mieszania dodaje się w sposób porcjowany 3 g (0,095 mola) wodorku sodu (80%). Całość miesza się przez 2 godziny, po czym wkrapla w ciągul5 minut 8,5 g (0,07 mola) bromku n-propylu. Powstały roztwór ogrzewa się podczas mieszania przez 2 godziny w temperaturze 70-80°C, a następnie przez dalsze 8 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wykrystalizowany przy tym surowy produkt najpierw miesza się ze 150 ml wody o temperaturze około 50°C, a następnie przekrystalizowuje z cykloheksanu.
Wydajność: 8,5 g (73% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 136-137°C
Wariant B g (0,038 mola) 1-etylo-8-metoksy-3-metylo-imidazo-/1,5-a/pirydo/3,2-e/pirazynonu miesza się z 200 ml dimetyloacetamidu. W temperaturze 20°C podczas mieszania dodaje się w sposób porcjowany 3 g (0,095 mola) wodorku sodu (80%). Całość miesza się przez 2 godziny, po czym wkrapla w ciągu 15 minut 8,5 g (0,07 mola) bromku n-propylu. Powstały roztwór miesza się jeszcze przez 15 godzin w temperaturze 20-25°C. Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wykrystalizowany surowy produkt oczyszcza się w sposób opisany w wariancie A.
Wydajność: 8,1 g (70% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 135-137°C
Wariant C g (0,038 mola) 1-etylo-8-metoksy-3-metylo-imidazo-/1,5-a/pirydo/3,2-e/pirazynonu ogrzewa się podczas mieszania przez godzinę w temperaturze 120°C z 6,9 g (0,05 mola) bezwodnego węglanu potasu w 80 ml dimetyloformamidu. Potem wkrapla się w ciągu 15 minut podczas mieszania 8,5 g (0,07 mola) bromku n-propylu. Całość miesza się przez 7 godzin w temperaturze 120-130°C. Po ochłodzeniu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem nieorganiczne sole i z przesączu usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wykrystalizowany surowy produkt przekrystalizowuje się z cykloheksanu.
Wydajność: 8,0 g (69% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 135-137°C
Stosując podane przykładowo warianty można wytworzyć liczne dalsze związki o wzorze 1, przytoczone przykładowo w tabeli 1.
184 800
Tabela 1
| Przykład | X | Y | Z | A | R' | R2 | Wariant | Wydajność [%] | Tt [°C] |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| II | C-CH3 | N | C-C2H5 | O | CHj | H | B | 92 | 276 - 278 etanol |
| III | C-CHj | N | C-C2H5 | O | C2H5 | H | B | 90 | 157-160 etanol |
| IV | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | C3H7 | H | B | 77 | 295 etanol |
| V | C-CH3 | N | c-c2h5 | O | CH3 | CH3 | B | 74 | 173 DMF |
| VI | C-CH3 | N | C-H | O | CHj | ch3 | B | 76 | 254 octan etylu |
| VII | C-H | N | C-CH3 | O | ch3 | ch3 | B | 80 | 279 DMF |
| VIII | C-CH3 | N | C-C2H5 | O | C2H5 | ch3 | B | 68 | 145-147 DMF |
| IX | C-CHj | N | C-H | O | C2H5 | ch3 | B | 67 | 177 octan etylu |
| X | C-CH3 | N | C-C2H3 | O | C4H9 | ch3 | C | 54 | 99-102 cykloheksan |
| XI | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | C5Hn | ch3 | A | 33 | 72-74 cykloheksan |
| XII | C-CH3 | N | c-c2h5 | O | (CH2)2CH(CH3)2 | CH3 | A | 11 | 113-116 cykloheksan |
| XIII | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CH2C6H5 | ch3 | B | 44 | 166-167 aceton |
| XIV | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | C2H4C6H5 | ch3 | C | 10 | 174-176 aceton |
| XV | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CH2C6H^(2-Cl) | ch3 | A | 58 | 245-246 DMF |
| XVI | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CH2C6H4(2-Cl) | ch3 | A | 64 | 201-202 DMF |
| XVII | C-CHj | N | c-c2h5 | O | CH2C6H3(2,4-di-Cl) | ch3 | C | 17 | 211-213 aceton |
| XVIII | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CH2C6H3(2,6-di-Cl) | ch3 | A | 33 | 209-212 toluen |
| XIX | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CH2C6H4(2-F) | CHj | A | 51 | 186-187 etanol |
| XX | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CH2C6H4(2-Cl) | ch3 | A | 60 | 189-181 DMF |
| XXI | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CHaC6H3(2-Cl, 6-F) | ch3 | A | 26 | 197-200 aceton |
| XXII | C-CHj | N | c-c2h5 | O | CH2C6H4(2-CH3) | ch3 | A | 50 | 240-242 toluen |
184 800 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| XXIII | C-CHj | N | c-c2h5 | O | CH2C6H4(4-OCH3) | ch3 | A | 61 | 156-158 etanol |
| XXIV | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CH2C6H2(3,4,5-tri-OCH3) | ch3 | A | 69 | 191-192 etanol |
| XXV | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | CH2C6H4(4-OCH2-C6Hs) | ch3 | A | 54 | 147-149 etanol |
| XXVI | c-ch3 | N | C-CjHj | O | (CH2)3COOC2Hs | ch3 | B | 57 | 130-132 izopropanol |
| XXVII | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | (CH2)3COONa | ch3 | B | 65 | 293-295 etanol |
| XXVIII | c-ch3 | N | C-C2Hs | O | c3h7 | C2H5 | B | 67 | 124-126 etanol |
| XXIX | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | C2H5 | CH2COOCH3 | B | 70 | 174-176 etanol |
T.t. = temperatura topnienia.
Przykłady wytwarzania związków o wzorze 1 ze związków o wzorze 3:
Przykład XXX.
8-cy kl op en tyło k sy-1 -etylo-3-metylo-5-propylo-imidazo/1,5-a/pirydo/3,2-e/pirazynon
Wariant A
3,2 g (0,011 mola) 1-etylo-8-hydroksy-3-metylo-imidazo-/1,5-a/pirydo/3,2-e/pirazynonu miesza się z 60 ml dimetyloformamidu. W temperaturze 20°C podczas mieszania dodaje się w sposób porcjowany 0,9 g (0,03 mola) wodorku sodu (80%). Całość miesza się przez 2 godziny, po czym wkrapla w ciągu 15 minut 2,1 g (0,02 mola) chlorku cyklopentylu. Powstały roztwór miesza się przez 2 godziny podczas ogrzewania w temperaturze 70-80°C, a następnie przez dalsze 8 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały przy tym krystaliczny surowy produkt miesza się najpierw z 50 ml wody o temperaturze około 50°C, a następnie przekrystalizowuje z octanu etylu.
Wydajność: 3,0 g (77 % wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 138 - 140°C.
Wariant B
3,2 g (0,011 mola) 1-etylo-8-hydroksy-3-metylo-imidazo-/1,5-a/pirydo/3,2-e/pirazynonu miesza się z 60 ml dimetyloacetamidu. W temperaturze 20°C podczas mieszania dodaje się w sposób porcjowany 0,9 g (0,03 mola) wodorku sodu (80%). Całość miesza się przez 2 godziny, po czym wkrapla w ciągu 15 minut 2,1 g (0,02 mola) chlorku cyklopentylu. Powstały roztwór miesza się jeszcze w ciągu 15 godzin w temperaturze 20-25°C. Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wykrystalizowany surowy produkt oczyszcza się w sposób opisany w wariancie A.
Wydajność: 2,7 g (70% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 138-140 C.
Stosując podane przykładowo warianty można wytworzyć liczne dalsze związki o wzorze 1, których przykłady podane są w tabeli 2.
184 800
Tabela 2
| Przykład | X | Y | Z | A | Ri | R2 | Wariant | Wydajność [%] | T.t. [°C] |
| i | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| XXXI | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | ch3 | C2H5 | B | 97 | 216 DMF |
| XXXII | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | C2H5 | C2H5 | A | 43 | 132-134 IZO- propanol |
| XXXIII | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | ch3 | CH2COOCH3 | B | 61 | 174-175 etanol |
| XXXIV | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | ch3 | (CH2)3COCH3 | B | 22 | 142-143 DMF |
| XXXV | c-ch3 | N | C-H | O | C2H5 | (CH2)2CH2OH | B | 24 | 140-142 izo- propanol |
| XXXVI | C-H | N | c-ch3 | O | C2H5 | (CH2)2CH2SO3H | B | 67 | 336-337 izo- propanol |
| XXXVII | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | CH3 | (CH2)3COOH | B | 37 | 233-235 izo- propanol |
| XXXXVIII | c-ch3 | N | C-H | O | C2H5 | (CH2)3COOH | B | 70 | 165 etanol |
| XXXIX | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | CH3 | (CH2)3COOC3H5 | B | 94 | 140-141 DMF |
| XL | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | C5H5 | (CH2)3COOC2H5 | B | 17 | 78 etanol |
| XLI | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | C2H5 | (CH2)3CON(CH3)CóH,i | B | 11 | 133-135 octan etylu |
| XLII | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | CH3 | CH2CgH5 | B | 70 | 165 DMF |
| XLIII | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | C2H5 | CH2CóH5 | B | 27 | 147-148 izo- propanol |
| XLIV | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | ch3 | CH2CgH4(4-F) | B | 67 | 223 IZO- propanol |
| XLV | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | C2H5 | CH2CgH4(4-F) | B | 52 | 148-150 izo- propanol |
| XLVI | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | CH2CgH2 (3,4,5-tn-OCH3) | CH2CóH2 (3,4,5-tri-OCH3) | A | 52 | 172-174 cyklo- heksan |
| XLVII | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | H | ch2c6h5 | B | 40 | 276-278 etanol |
184 800 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | io |
| XLVIII | c-ch3 | N | c-c2h5 | O | ch3 | wzórI3 | B | 9 | i73-i75 IZO- propanol |
| XLIX | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | ch3 | wzórI4 | B | 3 | I84-I86 etanol |
| L | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | ch3 | wzór i5 | B | i8 | 2437-23 9 DMF |
| LI | c-ch3 | N | C-C2H5 | O | C2H5 | wzór i6 | A | i3 | 54-56 cyklo- heksan |
TT = temperatura topnienia
184 800
Η
184 800
184 800
WZÓR 9
184 800
WZÓR 12
184 800
WZÓR 13
WZÓR 14
WZÓR 15
184 800
WZ0R 16
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz Cena 4.00 zt.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pirydo(3,2-e)pirazynony o wzorze 1, w którym A oznacza albo grupę CH2, NR3 albo atom tlenu, X, Y i Z oznaczają atom azotu albo grupę CR4, przy czym jeden z rodników X, Y i Z musi oznaczać atom azotu,R1 oznacza atom wodoru, dalej oznacza grupę C,-C10-alkilową ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawioną grupą arylową, grupą aryloksy, przy czym grupa arylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, grupę C-Cg-alkiloksy, C^C6-alkilową, aryloksy, zwłaszcza benzyloksy, dalej Ri oznacza grupę C-C^-alkilową podstawioną przez grupę C=OR5,R2 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgałęzioną grupę C-C^-alkilową, która jest ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawiona przez grupę hydroksylową, C=OR5, grupę S(O)R6;dalej R2 oznacza grupę arylową ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, grupę C-Cg-alkilooksy, dalej R2 oznacza grupę C5-C7-cykloalkilową, grupę heteroarylową oznaczającą każdorazowo mono- lub bicykliczne nasycone lub nienasycone grupy heterocykliczne o 6-l2 członach pierścienia i 1 do 6 heteroatomach wybranych z N, O i S, które to grupy ewentualnie są podstawione jedno- lub wielokrotnie poprzez -Ci g-alkil, -OH, -SH, -NH -NHC^g-alkil, -N(Ci-6-alkil), -NO2, -CN -F, -Cl, -Br, -I, -O- C-Cg-alkil, -O-benzyl, -COOH, -(CO) Ci--alkil,R3 oznacza atom wodoru,R4 oznacza atom wodoru, grupę C^-alkilową,R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgałęzioną grupę Ci-Cg-alkilową, grupę hydroksylową, grupę Ci-Cg-alkiloksylową, grupę aminową,Rg oznacza atom wodoru, grupę C1-Cg-alkilową, hydroksylową, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
- 2. Sposób wytwarzania nowych pirydo(3,2-e)pirazynonów o wzorze 1, w którym A oznacza albo grupę CH2, NR3 albo atom tlenu, X, Y i Z oznaczają atom azotu albo grupę CR4, przy czym jeden z rodników X, Y i Z musi oznaczać atom azotu,Ri oznacza atom wodoru, dalej oznacza grupę C^Cg-alkilową ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawioną grupą arylową, grupą aryloksy, przy czym grupa arylowajest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, grupę C-Cg-alkiloksy, C^Cg-alkilową, aryloksy, zwłaszcza benzyloksy, dalej Ri oznacza grupę Ci-Cg-alkilową podstawioną przez grupę C=OR5,R2 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgałęzioną grupę Ci-Cg-alkilową, która jest ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawiona przez grupę hydroksylową, C=OR5, grupę S(O)Rg;dalej R2 oznacza grupę arylową ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, grupę Ci-Cg-alkilooksy, dalej R2 oznacza grupę C5-C7-cykloalkilową, grupę heteroarylową oznaczającą każdorazowo mono- lub bicykliczne nasycone lub nienasycone grupy heterocykliczne o 6-12 członach pierścienia i i do g heteroatomach wybranych z N, O i S, które to grupy ewentualnie są podstawione jedno- lub wielokrotnie poprzez -Ci g-alkil, -OH, -SH, -NH2, -NH Ci g-alkil, -N(Ci-g-alkil), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O- Ci-g-alkil, -O-benzyl, -COOH, -(CO)Ci --alkil,R3 oznacza atom wodoru,R4 oznacza atom wodoru, grupę Ci^-alkilową,184 800R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, grupę hydroksylową, grupę C1-C6-alkiloksylową, grupę aminową,R6 oznacza atom wodoru, grupę C ^-alkilową, hydroksylową, lub ich fizjologicznie tolerowanych soli, znamienny tym, że związki o wzorze 2, w którym X, Y, Z, A i R2 mają znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1-Hal w obecności nieorganicznego albo organicznego zasadowego katalizatora, przy czym R1 ma znaczenie podane powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że zasadowe związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwasowe związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole.
- 5. Sposób wytwarzania nowych pirydo(3,2-e)pirazynonów o wzorze 1, w którym A oznacza albo grupę Cl·^, NR3 albo atom tlenu, X, Y i Z oznaczają atom azotu albo grupę CR4, przy czym jeden z rodników X, Y i Z musi oznaczać atom azotu, Ri oznacza atom wodoru, dalej oznacza grupę C ^-alkilową, ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawioną grupą arylową, grupą aryloksy, przy czym grupa arylowąjest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, grupę C^-alkiloksy, C^-alkilową, aryloksy, zwłaszcza bęnzyloksy, dalej Ri oznacza grupę C ^-alkilową podstawioną przez grupę C=OR5, R2 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną grupę C^Cg-alkilową, która jest ewentualnie jedno- albo wielokrotnie podstawioną, przez grupę hydroksylową, C-C=R5, S(O)nR6 dalej R2 oznacza grupę arylową ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, grupę C^-alkilooksy, dalej R2 oznacza grupę C5-C7-cykloalkilową, grupę heteroarylową ewentualnie podstawiona grupa NO2, CN, C=OR5, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, grupę C ^-alkilową, R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie rozgałęzioną grupę C ^-alkilową, grupę hydroksylową, grupę C^-alkiloksylową, grupę aminową, R6 oznacza atom wodoru, grupę C ^-alkilową, hydroksylową lub ich fizjologicznie tolerowanych soli, znamienny tym, że związki o wzorze 3, w którym A, X, Y, Z i Ri mają znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2-Hal w obecności nieorganicznego albo organicznego zasadowego katalizatora, przy czym R2 ma znaczenie podane powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że zasadowe związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że kwasowe związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510965A DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1995-03-24 | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL313434A1 PL313434A1 (en) | 1996-09-30 |
| PL184800B1 true PL184800B1 (pl) | 2002-12-31 |
Family
ID=7757727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96313434A PL184800B1 (pl) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Nowe pirydo/3,2-e/pirazynony i sposób wytwarzania nowych pirydo (3,2-e) pirazynonów |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723463A (pl) |
| EP (1) | EP0736532B1 (pl) |
| JP (1) | JP4124280B2 (pl) |
| KR (1) | KR100401395B1 (pl) |
| CN (1) | CN1058968C (pl) |
| AR (1) | AR002039A1 (pl) |
| AT (1) | ATE217624T1 (pl) |
| AU (1) | AU697908B2 (pl) |
| BR (1) | BR9601093A (pl) |
| CA (1) | CA2172472C (pl) |
| CZ (1) | CZ290784B6 (pl) |
| DE (2) | DE19510965A1 (pl) |
| DK (1) | DK0736532T3 (pl) |
| ES (1) | ES2174989T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960129B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9600731A3 (pl) |
| IL (1) | IL117621A (pl) |
| MX (1) | MX9601069A (pl) |
| NO (1) | NO307091B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ286232A (pl) |
| PL (1) | PL184800B1 (pl) |
| PT (1) | PT736532E (pl) |
| RU (1) | RU2143433C1 (pl) |
| SG (1) | SG43249A1 (pl) |
| SI (1) | SI0736532T1 (pl) |
| SK (1) | SK36596A3 (pl) |
| TR (1) | TR199600217A2 (pl) |
| TW (1) | TW426682B (pl) |
| UA (1) | UA45319C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA962270B (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK10322001A3 (sk) * | 1999-01-20 | 2002-07-02 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Spôsob prípravy imidazo [1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazínov, farmaceutické prostriedky obsahujúce takéto zlúčeniny a spôsob výroby farmaceutického prostriedku |
| DE19961302A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinonen als duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 und der Phosphodiesterase 3 zur Therapie der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen |
| IL147688A0 (en) | 1999-08-21 | 2002-08-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Synergistic combination |
| DE10012373A1 (de) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
| US6465465B1 (en) | 2000-03-14 | 2002-10-15 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor |
| KR20050115331A (ko) | 2003-04-01 | 2005-12-07 | 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. | 불임증 포스포디에스터라제의 억제제 |
| GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| TW200817400A (en) * | 2006-05-30 | 2008-04-16 | Elbion Ag | Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
| KR101555384B1 (ko) * | 2006-12-13 | 2015-09-23 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 퀴녹살린 유도체 |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| ATE496906T1 (de) | 2007-09-14 | 2011-02-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one |
| CA2698929C (en) * | 2007-09-14 | 2016-01-19 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones |
| AU2008297876B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
| CN101861316B (zh) * | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| WO2009070584A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Wyeth | Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| EP2227472A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-09-15 | Elbion Gmbh | Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-a) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| CA2735764C (en) | 2008-09-02 | 2016-06-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| AU2009304293B2 (en) | 2008-10-16 | 2012-04-26 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
| EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| CN109999033B (zh) | 2014-01-21 | 2022-12-23 | 詹森药业有限公司 | 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途 |
| KR20200126026A (ko) | 2014-01-21 | 2020-11-05 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
| US5166344A (en) * | 1989-05-31 | 1992-11-24 | Berlex Laboratories, Inc. | Process for the preparation of imidazoquinoxalinones |
| US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
| KR100207360B1 (ko) * | 1991-06-14 | 1999-07-15 | 돈 더블유. 슈미츠 | 이미다조[1,5,-a]퀸옥살린 |
| US5182386A (en) * | 1991-08-27 | 1993-01-26 | Neurogen Corporation | Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands |
| DE4228095A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Asta Medica Ag | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP3252484B2 (ja) * | 1992-10-20 | 2002-02-04 | 東レ株式会社 | ４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体の製造方法 |
| JP3252483B2 (ja) * | 1992-10-20 | 2002-02-04 | 東レ株式会社 | ３環性トリアゾロ誘導体の製造方法 |
| DE4329970A1 (de) * | 1993-03-31 | 1994-10-06 | Basf Ag | Neue Imidazolo-chinoxalinone, ihre Hestellung und Verwendung |
| FR2704547B1 (fr) * | 1993-04-30 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CA2162023A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-24 | Poul Jacobsen | [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline compounds, their preparation and use |
| CA2112290C (en) * | 1993-12-23 | 2004-06-01 | John R. Francis | A clock recovery circuit for serial digital video |
| JP3240462B2 (ja) * | 1996-05-24 | 2001-12-17 | 株式会社ケンウッド | 光ディスク装置の光ピックアップサーボ装置 |
-
1995
- 1995-03-24 DE DE19510965A patent/DE19510965A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-29 UA UA96020799A patent/UA45319C2/uk unknown
- 1996-03-04 TW TW085102634A patent/TW426682B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 ES ES96103855T patent/ES2174989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 DK DK96103855T patent/DK0736532T3/da active
- 1996-03-12 PT PT96103855T patent/PT736532E/pt unknown
- 1996-03-12 DE DE59609201T patent/DE59609201D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-12 AT AT96103855T patent/ATE217624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 CZ CZ1996747A patent/CZ290784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 EP EP96103855A patent/EP0736532B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 SI SI9630473T patent/SI0736532T1/xx unknown
- 1996-03-19 SK SK365-96A patent/SK36596A3/sk unknown
- 1996-03-20 ZA ZA962270A patent/ZA962270B/xx unknown
- 1996-03-20 TR TR96/00217A patent/TR199600217A2/xx unknown
- 1996-03-20 HR HR960129A patent/HRP960129B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 NZ NZ286232A patent/NZ286232A/en unknown
- 1996-03-21 SG SG1996006425A patent/SG43249A1/en unknown
- 1996-03-22 IL IL11762196A patent/IL117621A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 MX MX9601069A patent/MX9601069A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PL PL96313434A patent/PL184800B1/pl unknown
- 1996-03-22 AU AU48257/96A patent/AU697908B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 AR ARP960101871A patent/AR002039A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 HU HU9600731A patent/HUP9600731A3/hu unknown
- 1996-03-22 JP JP06671296A patent/JP4124280B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 NO NO961173A patent/NO307091B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 CA CA002172472A patent/CA2172472C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 KR KR1019960007810A patent/KR100401395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 BR BR9601093A patent/BR9601093A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 CN CN96103169A patent/CN1058968C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 US US08/621,315 patent/US5723463A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 RU RU96105827/04A patent/RU2143433C1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184800B1 (pl) | Nowe pirydo/3,2-e/pirazynony i sposób wytwarzania nowych pirydo (3,2-e) pirazynonów | |
| PL191489B1 (pl) | Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy | |
| WO2010054260A1 (en) | Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases | |
| EP1747779A1 (en) | Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands | |
| US20090081123A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| AU2006327317B2 (en) | GABA-B receptor modulators | |
| AU2007242018A1 (en) | Indole amide derivatives as EP4 receptor antagonists | |
| PL190034B1 (pl) | Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne | |
| WO1994005665A1 (en) | Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinols; a new class of gaba brain receptor ligands | |
| JP2009541392A (ja) | アルファ７受容体サブタイプ選択的なニコチン性アゴニスト、その製造方法およびそれの医薬組成物 | |
| JP6282016B2 (ja) | Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 | |
| JPH0232058A (ja) | ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途 | |
| US6451809B2 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
| US5055472A (en) | Pyrazolopyrimidine type mevalonolactones | |
| IE891169L (en) | Cyclic amides | |
| US5367077A (en) | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands | |
| CA2002008A1 (en) | Thienopyridine type melalonolactones | |
| Suzuki et al. | New bronchodilators. 3. Imidazo [4, 5-c][1, 8] naphthyridin-4 (5H)-ones | |
| HU190573B (en) | Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them | |
| JP3231338B2 (ja) | シアノイミノキノキサリン誘導体 | |
| JPH0386884A (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
| KR101459720B1 (ko) | 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물 | |
| CN115340502A (zh) | Bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途 | |
| WO2009037302A1 (en) | 5-substituted-1, 4-benz0diazepines as phosphodiesterase inhibitors | |
| JP2002523399A (ja) | オキソ−ピリドイミダゾール−カルボキサミド：ｇａｂａ脳レセプタリガンド |