CN115340502A - Bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种BCL‑XL抑制剂及其制备方法和用途，属于化学医药领域。该BCL‑XL抑制剂是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物。本发明化合物能够有效结合BCL‑XL抗凋亡蛋白，抑制BCL‑XL抗凋亡蛋白的活性；因此，可以用于治疗与BCL‑XL抗凋亡蛋白相关的疾病，如癌症、免疫性疾病以及自身免疫性疾病等。本发明化合物可用于制备BCL‑XL抑制剂，或制备治疗与BCL‑XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物及药物组合物。此外，本发明化合物具有良好的药理学特性，其稳定性好、成药可能性高，并且该化合物制备简单，产率高，成本低，可行性高，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种BCL-XL抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤的发生与细胞凋亡有关，是细胞增殖与凋亡失衡所致。BCL-2家族蛋白在细胞凋亡过程中发挥重要作用，成为近年抗肿瘤药物研究的热门靶标。BCL-XL抗凋亡蛋白是BCL-2家族蛋白中的一员，其作为抗凋亡蛋白，在多种癌细胞中过度表达。
专利WO2005/049593和WO2005/024636等公开了BCL-XL抗凋亡蛋白与膀胱癌、脑癌症、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等相关。
在癌症的治疗中，癌细胞可以利用BCL-XL抗凋亡蛋白来抑制传统化疗的治疗效应，影响治疗效果。也正是因为癌细胞可以利用BCL-XL抗凋亡蛋白来抑制传统化疗的治疗效应，使得临床治疗医生不得不增大化疗药物剂量，但这样会导致恶心、脱发等副作用。
随着研究深入，发现BCL-XL抗凋亡蛋白是一个具有明确效果的抗肿瘤治疗靶点。BCL-XL抑制剂可以抑制BCL-XL抗凋亡蛋白在多种癌细胞中过度表达，从而治疗癌症。
除可以作为抗肿瘤治疗的靶点，BCL-XL抗凋亡蛋白还与免疫系统疾病有关，文献Current Allergy&Asthma Reports 2003,3,378-38；British Journal of Haematology2000,110(3),584-90；Blood 2000,95(4),1283-9和New England Journal of Medicine2004,351(14),1409-1418公开了BCL-XL抗凋亡蛋白过度表达与免疫和自身免疫疾病相关。因此，BCL-XL抑制剂不仅可以治疗癌症，还可以治疗免疫和自身免疫疾病。
因此，研究一种效果优良的BCL-XL抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种BCL-XL抑制剂及其制备方法和用途。该BCL-XL抑制剂能够抑制抑制BCL-XL抗凋亡蛋白的活性，从而治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物：
其中，
R1、R5分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2、R3分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R4选自氢、-C1～10烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O-(C1～10烷基)、-NH2、-NH-(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
进一步地，所述化合物为式II所示：
其中，
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R4选自卤素；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O-(C1～10烷基)、-NH2、-NH-(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
进一步地，所述化合物为式III所示：
其中，
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O-(C1～10烷基)、-NH2、-NH-(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
进一步地，
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～3亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O-(C1～6烷基)、-NH2、-NH-(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
进一步地，
R1选自氢、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～3亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O-(C1～6烷基)、-NH2、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)；
优选地，
R1选自氢、-CH2-苯基、-(CH2)2-O-苯基、
所述的苯基被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O-(C1～6烷基)、苯基。
进一步地，
R2选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O-(C1～6烷基)、-NH2、-NH-(C1～6烷基)、-(5～10元芳杂环)；
优选地，
R2选自-(CH2)-苯基、-C(O)-R21、
R21选自-(CH2)-苯基、
4元环烷基；
所述苯基、-CH2-、4元环烷基、
被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、-C1～6烷基、
进一步地，
R1选自氢、
和/或，R2选自
进一步地，所述化合物的结构如下：
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物在制备BCL-XL抑制剂，或者制备预防或治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为癌症、免疫性疾病或自身免疫性疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物为活性物质，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备得到的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个碳原子，例如1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
双环己基和
双环己基。
“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
“芳环”指具有3至10个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基。
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如卤素取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)”是指0～4个亚烷基上连接3～10元环烷基。同理，“-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)”是指0～4个亚烷基上连接3～10元杂环烷基；“-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)”是指0～4个亚烷基上连接5～10元芳环；“-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)”是指0～4个亚烷基上连接5～10元芳杂环。
“-C0～4亚烷基-O-(5～10元芳环)”是指0～4个亚烷基上连接一个氧原子后，氧原子连接5～10元芳环；“-C(O)-(5～10元芳杂环)”是指羰基上连接5～10元芳杂环。
“-C(O)-R21”的结构为
“-O(C1～10烷基)”是指氧原子上连接C1～10烷基。
“-NH(C1～10烷基)”是指氮原子分别连接一个氢，一个C1～10烷基；“-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)”是指氮原子分别连接两个C1～10烷基。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体。
本发明中盐为“药学上可接受的盐”。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明化合物能够有效结合BCL-XL抗凋亡蛋白，抑制BCL-XL抗凋亡蛋白的活性；因此，可以用于治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病，如癌症、免疫性疾病以及自身免疫性疾病等。本发明化合物可用于制备BCL-XL抑制剂，或制备治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物及药物组合物。此外，本发明化合物具有良好的药理学特性，其稳定性好、成药可能性高，并且该化合物制备简单，产率高，成本低，可行性高，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升，％是质量百分比。
DCM：二氯甲烷；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺；
HOBT：1-羟基苯并三氮唑；
Tol：甲苯；
EA：乙酸乙酯；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
Xphos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；
MPLC：中低压制备色谱仪。
实施例1、化合物A的制备
化合物A的制备合成路线如下：
步骤1：化合物3的制备
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物1(224.00mg,1.20mmol)，化合物2(280.00mg,999.88μmol)，Cs2CO3(978.00mg,999.88μmol)，甲苯(2.0mL)，Xphos(95.00mg,999.88μmol)以及Pd2(dba)3(91.60mg,999.88μmol)。密封反应体系，90℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物3(271.00mg,800.89μmol,产率80.10％)。
对制得的化合物3进行表征：MS(ESI)m/z＝339.2(M+1)+。
步骤2：化合物4的制备
50mL反应瓶中依次加入化合物3(134.00mg,396.01μmol)，水合氢氧化锂(50.00mg,396.01μmol)，甲醇(3.0mL)与水(2.0mL)，常温搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系pH值调至6.0-7.0，浓缩反应液后得到化合物4(128.00mg,粗品)，直接用于下一步反应。
对制得的化合物4进行表征：MS(ESI)m/z＝325.2(M+1)+。
步骤3：化合物6的制备
50mL反应瓶中依次加入化合物4(128.00mg,394.64μmol)，DIPEA(222.60mg,1.72mmol,0.3mL)，HATU(167.00mg,394.64μmol)与DMF(2.0mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物5(30.00mg,444.33μmol)，冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，减压浓缩除去溶剂后得到化合物6(200.00mg,粗品)。
对制得的化合物6进行表征：MS(ESI)m/z＝338.3(M+1)+。
步骤4：化合物7的制备
在50mL反应瓶中将化合物6(134.96mg,0.40mmol)溶于6N HCl与乙酸乙酯的混合溶液(5.0mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物7(94.91mg,粗品)。
对制得的化合物7进行表征：MS(ESI)m/z＝238.1(M+1)+。
步骤5：化合物9的制备
50mL反应瓶中依次加入化合物8(68.00mg,199.18μmol)，DIPEA(111.30mg,861.17μmol,0.15mL)，HATU(83.50mg,200.00μmol)与DMF(1.0mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物7(47.45mg,0.20mmol)，冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物9(91.11mg,162.70μmol,产率81.35％)。
对制得的化合物9进行表征：MS(ESI)m/z＝561.3(M+1)+。
步骤6：化合物10的制备
在50mL反应瓶中将化合物9(91.11mg,162.70μmol)溶于6N HCl与乙酸乙酯的混合溶液(5.0mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物10(75.01mg,粗品)。
对制得的化合物10进行表征：MS(ESI)m/z＝461.1(M+1)+。
步骤7：化合物A的制备
50mL反应瓶中依次加入化合物10(75.01mg,粗品)，化合物11(48.80mg,280.80μmol)，化合物12(90.00mg,335.00μmol)与甲醇(2.0mL)。常温条件下搅拌反应6小时后淬灭反应(LC-MS监测)，将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物A(33.20mg,51.46μmol,产率18.32％)。
对制得的化合物A进行表征：MS(ESI)m/z＝619.5(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD):8.18(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.38(m,6H),7.45-7.21(m,5H),6.73(t,J＝8.0Hz,1H),5.13(d,J＝12.0Hz,1H),4.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.54-3.49(m,2H),3.20-3.17(m,1H),3.16-3.15(m,1H),2.88(s,3H),2.78(s,1H),2.71-2.60(m,3H).
以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、BCL-XL抑制活性的检测
1、实验仪器与试剂：
2、实验方法：
用DMSO将化合物干粉溶解成10.00mM溶液，使用仪器ECHO对化合物进行梯度稀释，加入384孔反应板中，使DMSO在整个反应体系(12.0μL)中的终浓度小于0.5％。
使用BCL-XL/BAK Binding Assay Kit中的Diluent buffer(Lot 06A)稀释BCL-XL和Tag2-BAK至所需终浓度的4倍，分别吸取3.0μL BCL-XL和Tag2-BAK溶液加入已加好化合物的384孔反应板中，1000rpm离心1分钟，然后放置于微孔板恒温振荡器上，25℃，280rpm，预孵15分钟。再用BCL-XL/BAK Binding Assay Kit中的Detection buffer(Lot 10A)将100X的Anti-tag1-Eu3+(Lot 06A)和Anti-tag2-XL665(Lot 104A)分别稀释成1x，并按1:1的比例配制成Anti-tag1-Eu3+/Anti-tag2-XL665混合液，吸取6.0μL抗体混合液加入384孔反应板中，1000rpm离心1分钟后放置于微孔板恒温振荡器上，25℃，280rpm，孵育2小时。反应结束后，酶标仪读取384孔反应板中的荧光信号值(Flu)(Ex＝320nm；Em＝665/620nm；Ex表示荧光激发波长；Em表示荧光收集波长)。
设置阳性对照(阳性对照在孵育前，只含有DMSO，BCL-XL溶液，Tag2-BAK溶液)和阴性对照(阴性对照在孵育前，只含有DMSO和Tag2-BAK溶液)。
3、数据分析
计算各浓度剩余活力百分比，公式如下：
剩余活力(％)＝100％×(Flu化合物组-Flu空白对照)/(Flu阳性对照-Flu空白对照)
之后用GraphPad 5.0拟合剂效曲线计算IC50值。
按照上述方法对实施例制备的化合物A进行BCL-XL抑制活性检测，试验结果见表1。
表1.化合物对BCL-XL的抑制活性
试验表明：本发明化合物对BCL-XL蛋白有抑制活性。
试验例2、BCL-XL表面等离子共振(SPR)结合实验检测
1、实验仪器与试剂：
2、SPR试验方法
配制运行缓冲液：蛋白固定缓冲液和运行缓冲液A成分一致，其中NaH2OP4浓度为10mM，Na2HOP4浓度为40mM，NaCl浓度为150mM，Tween20含量为0.03％，调节pH至7.4；运行缓冲液B中NaH2OP4浓度为10mM，Na2HOP4浓度为40mM，NaCl浓度为150mM，Tween 20含量为0.03％，DMSO含量为5.00％，调节pH至7.4。运行缓冲液准备好后用0.22μm滤膜过滤。
蛋白存储缓冲液置换：使用ZebaTM Spin Desalting Columns 7K MWCO脱盐柱根据其操作流程，将BCL-XL的存储buffer置换为10mM NaH2PO4，40mM Na2HPO4，150mM NaCl，0.03％Tween 20，10％glycerol，pH7.4，去除stock buffer中的咪唑一致Tris成分。
BCL-XL蛋白固定：使用蛋白固定缓冲液，将BCL-XL通过His捕获和氨基偶联固定在NTA芯片上。NTA芯片表面分别用50mM NaOH和350mM EDTA清洗，流速为60.0μL/min，每次60秒；然后用10mM NiCl2活化1100秒，再用体积比1:1的EDC(75.00mg/mL)和NHS(11.50mg/mL)混合物活化650秒，活化流速为10.0μL/min；接着BCL-XL(0.04mg/mL)以4.0μL/min进样850秒。BCL-XL进样结束后，体积比1:1的EDC(75.00mg/mL)和NHS(11.50mg/mL)混合物以速度10.0μL/min交联200秒，最后用1M乙醇胺(pH 8.5)以6.0μL/min的速度进样7分钟封闭芯片表面。BCL-XL最终固定量为4690.00RU。
化合物稀释：用100％DMSO稀释受试化合物至所需终浓度的100倍，混匀后吸取4.0μL加入396μL运行缓冲液A中，15000rpm离心5分钟，得到含有1％DMSO的1X化合物溶液用于后续稀释。化合物A从100μM开始用运行缓冲液B连续3倍稀释8个浓度。将稀释好的化合物转移到96孔板，用于样品进样。
运行程序：实验在25℃环境下运行，运行程序时使用运行缓冲液B，流速为30.0μL/min。运行缓冲液B进样8次完成平衡后，化合物从最低浓度至最高浓度依次进样，结合时间和解离时间都为120秒，每次进样后用50％DMSO清洗进样针。DMSO引起的溶剂差异通过0.50％，0.75％，1.00％，1.25％和1.50％的DMSO进行校正。
3、数据分析
化合物与BCL-XL结合的响应值扣除参比通道和0浓度后进行分析，亲和力Kd通过Biacore T200 Evaluation Software用steady state affinity model(1:1bindingmodel)进行拟合。
按照上述方法对制备的化合物进行SPR检测，试验结果见表2。
表2.化合物对BCL-XL的结合响应值
试验表明：本发明化合物对BCL-XL蛋白有结合活性。
综上，本发明化合物能够有效结合BCL-XL抗凋亡蛋白，抑制BCL-XL抗凋亡蛋白的活性；因此，可以用于治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病，如癌症、免疫性疾病以及自身免疫性疾病等。本发明化合物可用于制备BCL-XL抑制剂，或制备治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物及药物组合物。此外，本发明化合物具有良好的药理学特性，其稳定性好、成药可能性高，并且该化合物制备简单，产率高，成本低，可行性高，具有良好的应用前景。
Claims (10)
1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物：
其中，
R1、R5分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2、R3分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R4选自氢、-C1～10烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O-(C1～10烷基)、-NH2、-NH-(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：所述化合物为式II所示：
其中，
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R4选自卤素；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O-(C1～10烷基)、-NH2、-NH-(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：所述化合物为式III所示：
其中，
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O-(C1～10烷基)、-NH2、-NH-(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～3亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O-(C1～6烷基)、-NH2、-NH-(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：
R1选自氢、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～3亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-O-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O-(C1～6烷基)、-NH2、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)；
优选地，
R1选自氢、-CH2-苯基、-(CH2)2-O-苯基、
所述的苯基被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O-(C1～6烷基)、苯基。
6.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：
R2选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)-R21；
R21选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O-(C1～6烷基)、-NH2、-NH-(C1～6烷基)、-(5～10元芳杂环)；
优选地，
R2选自-(CH2)-苯基、-C(O)-R21、
R21选自-(CH2)-苯基、
4元环烷基；
所述苯基、-CH2-、4元环烷基、
被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、-C1～6烷基、
7.根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：
R1选自氢、
和/或，R2选自
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：所述化合物的结构如下：
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物在制备BCL-XL抑制剂，或者制备预防或治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为癌症、免疫性疾病或自身免疫性疾病。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物为活性物质，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备得到的制剂。
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