CZ290784B6 - Pyrido[3,2-e]pyrazinony, způsoby jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Pyrido[3,2-e]pyrazinony, způsoby jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290784B6 CZ290784B6 CZ1996747A CZ74796A CZ290784B6 CZ 290784 B6 CZ290784 B6 CZ 290784B6 CZ 1996747 A CZ1996747 A CZ 1996747A CZ 74796 A CZ74796 A CZ 74796A CZ 290784 B6 CZ290784 B6 CZ 290784B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- amino
- optionally
- mono
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Abstract
Pyrido[3,2-e]pyrazinony obecn ho vzorce I, kde A znamen bu CH.sub.2.n., NR.sup.3.n. nebo O, X, Y a Z znamenaj N nebo CR.sup.4.n., p°i em alespo jeden substituent z X, Y a Z mus b²t N a ostatn symboly maj specifick² v²znam, zp soby jejich v²roby a farmaceutick p° pravky na jejich b zi. Pou it t chto pyrido[3,2-e]pyrazinon a/nebo farmaceutick²ch p° pravk pro v²robu l iv s antiastmatick²mi a antialergick²mi · inky.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká určitých pyrido[3,2-e]pyrazinonů, způsobů jejich výroby a použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška 0 400 583 se týká imidochinoxalinů a jejich aza-analogů obecného vzorce
kde A znamená atom dusíku nebo CH, B a D atom dusíku nebo CH popřípadě substituovaný atom uhlíku a zbytky R, R1, R2 vodík nebo různé organické substituenty. U těchto sloučenin se udává pozitivně inotropní účinek rozšiřující cévy.
Dále je Indián Joumal of Chemistry, svazek 10, 1972, strany 344-350, mimo jiné popsána výroba sloučenin obecného vzorce
kde
R = -/CH2/nNR‘R2, kde zbytek R může být 3-dimethylaminopropyl-/l/, 2-morfolinoethyl-/l/, 2-pyrrolidinoethyl/1/, nebo 2-dimethylaminoethyl-/l/. Farmakologický účinek není uveden.
Evropská patentová přihláška 0 584 487 se týká 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo[l,2-a]chinoxalinů a jejich analogů obecného vzorce
-1 CZ 290784 B6
přičemž zbytky R1, R2 a R4 znamenají velký počet organických substituentů.
U těchto sloučenin se popisují antialergické, antiastmatické, anxiolytické, hypotenzní a vasodilatační účinky jakož i pozitivní inotropní účinek, které spočívají na selektivní inhibici PDI
III.
Patentová přihláška WO/PCT7 93 20 077 se týká imidazochinoxalinonu obecného vzorce
přičemž A je pětičlenný heterocyklický kruh se 2 až 3 atomy dusíku v kruhu, R1 může být NO2 nebo CF3 a X znamená různé řetězce, částečně obsahující dusík, až se 4 členy řetězce.
Tyto sloučeniny se popisují jako antagonisté receptoru glutamátu s psychotropním jakož i antiischemickým účinkem.
Japonské patentové přihlášky JP 06 128 261 a JP06 128 262 se týkají výroby sloučenin obecného vzorce
-2CZ 290784 B6 přičemž zbytky R1, R2, R3 a R4 jsou různé organické substituenty. Farmakologický účinek není uveden.
Evropská patentová přihláška 0 623 620 se týká výroby sloučenin obecného vzorce
přičemž A znamená anelované aromatické nebo heteroaromatické kruhové systémy a R] představuje substituované aminoskupiny. Popsané sloučeniny mají zčásti 5HT3-agonistické účinky.
Evropská patentová přihláška 0 518 530 se týká výroby sloučenin obecných vzorců
E přičemž Rb R2 a R3 jsou různé organické substituenty a Ai až A5 je C nebo N, přičemž nejméně dva z těchto substituentů znamenají N. Tyto sloučeniny jsou antagonisty receptorů excitatorických aminokyselin. Zveřejněný spis DE 43 29 970 se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce
přičemž A je nasycená nebo nenasycená alkylová skupina s 1 až 5 C atomy, Rb R2, R3, R> a R5 znamenají různé organické substituenty a Ré je funkční skupina, která obsahuje karbonylovou skupinu. Tyto sloučeniny byly popsány jako antagonisté receptorů excitatorických aminokyselin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrido[3,2-e]pyrazinony obecného vzorce I
-3CZ 290784 B6
R1
I
kde
A znamená buď CH2, NR3 nebo O,
X, Y a Z znamenají N nebo CR4, přičemž alespoň jeden substituent z X, Y a Z musí být N,
R1 může znamenat H, ale jen tehdy, když A je NR3; jakož i Ci-Cio alkyl, popřípadě rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, Ci-Ce alkoxyskupinou, Ci-C6alkenyloxyskupinou, alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n = 0 až 2; C]-Cio-alkenyl, popřípadě i rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, Cj-Cé alkoxyskupinou, Cj-Có alkenyloxyskupinou, Ci-Cé alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2; C|-Cio alkinylovou skupinu, popřípadě i rozvětvenou, která může být jednou nebo vícekrát substituována hydroxyskupinou, C]-C6 alkoxyskupinou, Ci-Cň alkenyloxyskupinou, Ci-Ce alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2; C5-C7 cykloakyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, Ci-Cealkoxyskupinou, Cj-Ců alkenyloxyskupinou, Cj-C6 alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)„R6, kde n=0 až 2;
R2 znamená H, Ci-Cio alkyl, popřípadě i rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný, hydroxyskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, C]-C6 alkenyloxyskupinou, C]-C6 alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n=0 až 3; Ci-C10 alkenyl, popřípadě i rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, C]-C6 alkoxyskupinou, Ci-Ce alkenyloxyskupinou, Ci~C6 alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)„R6, kde n=0 až 2; Ci-Cio alkinyl, popřípadě rozvětvený, který může být jedno nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, C|-Ce alkoxyskupinou, Ci-C6 alkenyloxyskupinou, C,-C6 alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou,
-4CZ 290784 B6 popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR° nebo S(O)nR6, kde n=0, až 2: C5C7 cykloalkyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, Ci-C6 alkenyloxyskupinou, C]-C6 alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR? nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2;
R3 znamená H nebo C)-C6 alkyl;
R4 znamená H, Ci-Cé alkyl, popřípadě rozvětvený, nebo halogen;
R5 znamená H, Ci~C6 alkyl, popřípadě rozvětvený, fenyl, OH, Ci-C6 alkoxyskupinu, popřípadě rozvětvenou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu;
R6 znamená H, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný aryl, OH, C]-C6 alkoxyskupinu, 20 popřípadě substituovanou aryloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu;
ajejich fyziologicky přijatelné soli;
přičemž ve výše uvedených definicích se pod pojmem „popřípadě substituovaný aryl“, ať již se vyskytuje samostatně nebo v aryloxyskupině, rozumí mono-, nebo bicyklický aromatický uhlovodíkový kruh se 6 až 12 kruhovými členy, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován skupinou -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -OH, -SH, -NH2, -NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(akyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku 30 v každém z alkylových částí, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -Obenzyl, -COOH nebo -(CO)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
pod pojmem „popřípadě substituovaný heteroaryl“, ať již se vyskytuje samostatně nebo v heteroaryloxyskupině, se rozumí mono-, nebo bicyklický nasycený nebo jednou nebo dvakrát 35 nenasycený heterocyklus s 5 až 12 kruhovými členy a s 1 až 6 heteroatomy vybranými z dusíku, kyslíku a síry, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován skupinou -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -OH, -SH, -NH2, -NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-benzyl, -COOH nebo -(CO)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a pod pojmem „popřípadě substituovaná aminoskupina“ se rozumí aminoskupina, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku a arylskupiny definované výše.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce I definovaných výše, při němž se sloučeniny obecného vzorce II
-5CZ 290784 B6
(ID, kde X, Y, Z, A a R2 mají význam uvedený výše, nechají zreagovat s R*-Hal, kde Hal znamená halogen a R1 má význam uvedený výše, za přítomnosti anorganického nebo organického zásaditého katalyzátoru.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce I definovaných výše, při němž se sloučeniny obecného vzorce III
R1 I
(III), kde A, X, Y, Z a R1 mají význam uvedený výše, nechají zreagovat s R2-Hal, kde Hal znamená halogen a R2 má význam uvedený výše, za přítomnosti anorganického nebo organického zásaditého katalyzátoru.
Předmětem vynálezu jsou také pyrido[3,2-e]pyrazinony obecného vzorce I definované výše pro použití jako terapeuticky účinné látky s antiastmatickými a antialergickými účinky.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek, který obsahuje jeden nebo více pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce I definovaných výše, vedle obvyklých fyziologicky snesitelných nosičů a/nebo zřeďovadel a popřípadě pomocných látek.
Konečně je předmětem vynálezu také použití pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce I definovaných výše a/nebo farmaceutických přípravků definovaných výše pro výrobu léčiva s antiastmatickými a antialergickými účinky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou farmakologicky účinné a mají zejména silné antiastmatické a antialergické účinky na bázi selektivní inhibice PDEIV/V.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují asymetrické atomy uhlíku a zpravidla vznikají ve formě racemátů, se mohou rozdělit o sobě známým způsobem pomocí opticky aktivní kyseliny na opticky aktivní izomery. Je ale také možné použít hned opticky aktivní výchozí látku, přičemž potom se získá konečný produkt ve formě odpovídající opticky aktivní popřípadě diastereomemí sloučeniny. Vynález zahrnuje tedy sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují asymetrický atom uhlíku, D-formu, L-formu a D,L-směsi, jakož i v případě většího počtu asymetrických uhlíkových atomů diastereomemí formy.
Podle podmínek způsobu a výchozích látek mohou sloučeniny obecného vzorce I být získány jako volné sloučeniny nebo ve formy svých solí. Získané soli se mohou o sobě známým
-6CZ 290784 B6 způsobem například s alkáliemi nebo iontoměniči převádět na volné báze, popřípadě s anorganickými nebo organickými kyselinami na volné kyseliny. Z takto uvolněných sloučenin obecného vzorce I se dají reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami, popřípadě s anorganickými nebo organickými bázemi, které jsou vhodné pro tvorbu použitých solí, získat soli.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí pro výrobu farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin podle vynálezu. Pro výrobu farmaceutických přípravků popřípadě terapeuticky použitelných forem se mohou používat běžná, fyziologicky snesitelná zřeďovadla, nosiče a pomocné látky.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrobí tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
H (II), kde X, Y, Z, A a R2 mají výše uvedený význam, nechají zreagovat sR’-Hal /Hal = halogen/ v přítomnosti anorganického nebo organického zásaditého katalyzátoru, přičemž R1 má výše uvedený význam. Způsob se může provádět bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle nebo dispergačním prostředku. Jako rozpouštědla nebo dispergační prostředky přichází v úvahu například: aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen, mesitylen, nízké alifatické ketony jako aceton, methylethylketon, diethylketon; ethery jako dietylether, tetrahydrofuran, dioxan; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; terciární amidy kyselin jako dimethylformamid, dimethylacetamid, tetramethylmočovina, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, N-methylpyrrolidon; halogenované uhlovodíky jako chlorbenzen, dichlorbenzen, tetrachlor - uhlík; nízké alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol jakož i směsi uvedených prostředků, popřípadě i s vodou. Reakce se provádí například při teplotách 20 až 200 °C, s výhodou 50 až 130 °C.
U výchozí složky R’-Hal znamená Hal s výhodou chlor, brom nebo jod.
Reakce se provádí s výhodou v přítomnosti prostředků, které vážou kyseliny, jako například uhličitan alkalických kovů / uhličitan sodného, uhličitanu draselného / octanů alkalických kovů, hydroxidů alkalických kovů nebo terciárních bází /triethylaminu, pyridinu /. S výhodou se výchozí složky obecného vzorce II používají ve formě svých kovových solí. Zejména přichází v úvahu soli alkalických kovů. Výroba solí alkalických kovů se provádí například reakcí s odpovídajícími hydridy alkalických kovů, amidy alkalických kovů, alkoholáty alkalických kovů nebo i alkalickými kovy v rozpouštědle /nízkém alkoholu, aromatickém uhlovodíku, terciárním amidu kyseliny/ nebo s vodnými alkáliemi /například NaOH/.
Dále se sloučeniny podle vynálezu, obecného vzorce I, vyrobí tím, že se sloučeniny obecného vzorce III
HA
kde A, X, Y, Z a R1 mají výše uvedený význam nechají zreagovat s R2-Hal /Hal = halogen/ v přítomnosti anorganického nebo organického zásaditého katalyzátoru, přičemž R2 má výše uvedený význam. Způsob se může provádět bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle nebo dispergačním prostředku. Jako rozpouštědla nebo dispergační prostředky přichází v úvahu například : aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen, mesitylen; nízké alifatické ketony jako aceton, methylethylketon, diethylketon; ethery jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; terciární amidy kyselin jako dimethylformamid, dimethylacetamid, tetramethylmočoviny, triamid hexamethylfosforečné kyseliny, N-methylpyrrolidon; halogenované uhlovodíky jako chlorbenzen, dichlorbenzen, tetrachloruhlík; nízké alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol jakož i směsi uvedených prostředků, popřípadě i s vodou. Reakce se provádí například při teplotách mezi 20 až 200 °C, s výhodou při 50 až 130 °C.
U výchozí složky R2-Hal znamená Hal s výhodou chlor, brom nebo jod.
Reakce se provádí s výhodou v přítomnosti prostředků, které vážou kyseliny, jako uhličitanů alkalických kovů / uhličitanu sodného, uhličitanu draselného/m octanů alkalických kovů, hydroxidů alkalických kovů nebo terciárních bází/ triethylaminu, pyridinu/. S výhodou se výchozí složky obecného vzorce III používají ve formě svých kovových solí. Zejména přichází v úvahu soli alkalických kovů. Výroba alkalických soli se provádí například reakcí s odpovídajícími hydridy alkalických kovů, amidy alkalických kovů, alkoholáty alkalických kovů nebo i s alkalickými kovy v rozpouštědle /nízkém alkoholu, aromatickém uhlovodíku, terciárním amidu kyseliny/ nebo s vodnými alkáliemi /například NaOH/.
Nové pyrido[3,2-e]pyrazinony se dají převést s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi ve vodě nebo v organických rozpouštědlech na odpovídající soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli jsou biologicky aktivní.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují in vitro silnou inhibicí izoenzymu fosfodiesterázy IV a V, silné ovlivňování trechei /morčat/ prekontrahované histaminem, jakož i dobré účinky u modelů astmatu in vivo, jako například u reakcí astmatické pozdní fáze / eosinofilie / u morčat.
Metody
Stanovení aktivity fosfodiesterázy
Aktivita fosfodiesterázy /PDE/ se stanoví pomocí několika modifikací /Bauer, AC:; Schwabe, U., An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198 /1980/ podle metody popsané Thompsonem et al. /Thompson, W.J.: Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 10 69-92 /1979/. Reakční směs obsahuje 40 mM Tris-HCl /pH 7,4/, 5 mM MgCl2, 0,5 μΜ cAMP nebo cGMP, /3H/ cAMP nebo /3H/cGMP /ca 20 000 cpm/ test/ s pro zachycení jednotlivých izoenzymů další nutné složky /viz dole/. Konečný objem činí 200 μΐ. Testované látky se použijí jako kmenoroztoky v DMSO. Koncentrace MDSO v reakční směsi je rovná nebo menší než 1 % v/v. Při této koncentraci DMSO se aktivita PDE neovlivní. Po pětiminutové předběžné inkubaci při 37 °C se reakce spustí přídavkem substrátu /cAMP nebo cGMP/. Vzorky se inkubují dalších 15 minut při 37 °C. Přídavkem 50 μΐ 0,2 N HCI se reakce zastaví. Vzorky zůstanou ještě dalších 10 minut v ledu. Po inkubaci 25 ug 5'-nukleotidázy /Crotalus atrox/ trvající 10 minut při 37 °C se vzorky nanesou na sloupce s QAE sephadexem A-25 /econor columns, Bio-Rad/. Sloupce se eluují 2 ml 30 mM amoniumformiátu /pH 6,0/. Radioaktivita jednotlivých frakcí se eviduje scintigraficky.
-8CZ 290784 B6
Aktivita PDE IV /cAMP specific./ se stanoví podle metody popsané Schudtem et al./ Schudt.C.; Winter S., Forderkurz S.; Hatzelmann A., Ulrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344, 682-690 /1991// v cytosolu lidských leukocytů s polymorfními jádry. Substrátem je cAMP. Přídavkem motapizonu, specifického inhibitoru PDE-III /1 pm/ se zcela potlačí aktivita PDE-III pocházející z močných trombotických nečistot.
PDE V /cGMP specific./ se izoluje z lidských krevních destiček /Schudt C; Winder S.; Muller B; Ukena D.; Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes. Biochem Pharmaco. 42, 153-162 /1991/. Jako substrát se použije cMGP.
Ovlivnění prekontrahované trachei histaminem.
Morčata se v narkóze vykrví. Potom se vypreparuje od přilehlé tkáně trache a rozřeže se na pět stejných částí /v šířce alespoň 3 tracheálních prstenců/. Části trachei se zavěsí do lázně, která je naplněna živným roztokem /KrebsHenseleit/. Pomocí snímače síly se může měřit síla kontrakce. Po zavěšení se čeká 15 minut pro přivyknutí. Potom se trachea úplně uvolní pomocí izoprenalinu /lx 10'7 mol/1/. Potom se nádoba s lázní vypláchne. Pomocí metacholinu /10x10'5 mol) se vyvolá maximum kontrakce. Potom se nádoba s lázní znovu vypláchne. Přidá se histamin /1 xl O4 mol/1/. Po 10 minutách se dosáhne maximum kontrakce. Nyní se do lázně přidává ve stoupající koncentraci zkoušená látka a zjišťuje se účinek uvolnění kontrakce v procentech ve srovnání s neošetřenou kontrolou. Střední koncentrace uvolňující kontrakci se vypočte pomocí regresních zařízení. Pro kontrolu funkce orgánu se na konci pokusu přidá do lázně ještě izoprenalin /lxlO'5 mol/1/, aby se vidělo, zda se orgán může ještě uvolnit.
Stanovení reakce při pozdní astmatické fázi / eosinofilie / u morčat
Samčí morčata /250 až 300 g/, Pirbright white, Charles River Wiga /se aktivně senzibilizují subkutánní injekcí ovalbiminu /10 pg + 100 mg hydroxidu hlinitého /a o dva týdny později se boosterizují. Jeden týden po boosteru /10 pg + 100 mg hydroxidu hlinitého /se zvířata vystaví aerosolu ze zmlženého 0,5% roztoku ovalbuminu na dobu 20 sekund. Po 24 hodinách se na zvířatech, usmrcených předávkováním pentobarbitalu, provede bronchoalveolámí laváž /BAL/ 2x 5 ml roztoku kuchyňské soli. Kapalina laváže se převede do nádoby a 10 minut se odstřeďuje. Odstředěné buňky se suspendují v 1 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli a eosinofily se spočítají pomocí Becton-Dickinsonova eosinofilového kitu mikroskopicky v počítací komůrce. Eosinofily se počítají u každého morčete. Pro každou skupinu se vypočítá střední hodnota. Inhibice eosinofilie pro skupinu zvířat ošetřených látkou se určí podle vzorce:
(A-C)-(B-C) / (A-c) x 100 = % inhibice
A = eosinofilie u neošetřené, kontrolní skupiny senzibilizované ovalbuminem,
B = eosinofilie u skupiny ošetřené látkou a senzibilizované ovalbuminem,
C = eosinofilie u kontrolní skupiny nesenzibilizované ovalbuminem.
Aplikace látky se provádí 2 hodiny před senzibilizací alergenem p.o. /v 1 % methocelu /nebo i.p. /v 0,5 % methocelu/. Kontrolní skupiny dostaly 1 % methocelu p.o. nebo 0,5 % methocelu i.p. 2 hodiny před senzibilizací alergenem.
Výsledky naměřené při výše uvedených zkouškách pro některé reprezentativní sloučeniny podle vynálezu popsané v dále uvedených příkladech provedení jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Zkouška účinnosti sloučenin podle vynálezu
-9CZ 290784 B6
PDE inhibice
| Příklad | PDE IV IC [pmol/l] | PDE V IC50 [pmol/l] |
| 1 | 0,10 | 0,095 |
| 10 | 0,16 | 0,38 |
| 12 | 0,09 | 0,62 |
| 13 | 0,90 | 0,20 |
| 18 | 0,30 | 0,13 |
| 19 | 0,90 | 0,06 |
| 26 | 1,16 | 0,92 |
| 28 | 0,60 | 0,85 |
| 49 | 0,63 | 0,85 |
PDE III inhibice > 5,0 μπιοί/ΐ (ve všech případech)
Histaminem prekontrahovaná trachea
| Příklad | IC5o [pmol/l] |
| 1 | 0,7 |
| 10 | 0,7 |
| 12 | 0,4 |
| 18 | 1,8 |
Ovalbuminem indukovaná eosinofílie
| Příklad | Dávka | Inhibice [%] |
| 1 | 1 mg/kg i.p. 30 mg/kg p.o. | 74 85 |
| 10 | 30 mg/kg p.o. | 52 |
| 12 | 30 mg/kg p.o. | 61 |
| 18 | 30 mg/kg p.o. | 40 |
Příklady provedení vynálezu
Příklady výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce II
Příklad 1
-ethy l-8-methoxy-3-methy 1-5-propylimidazo [ 1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinon
Varianta A g /0,038 mol/ l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonu se vmíchá do 200 ml dimethylformamidu. Při 20 °C se za míchání přidají po částech 3 g/0,095 mol/ natriumhydridu /80 %/. Potom co se směs míchala 2 hodiny, přikape se 8,5 g /0,01 mol/ npropylbromidu během 15 minut. Vznikající roztok se za míchání zahřívá 2 hodiny na 70 až 80 °C a potom dalších 8 hodin na 100 °C. Po ochlazení na 20 °C se odstraní ve vakuu rozpouštědlo. Přitom vznikající surový produkt se nejdříve rozmíchá se 150 ml asi 50 °C teplé vody a potom se překrystaluje z cyklohexanu.
Výtěžek: 8,5 g /73 % teor./.
Teplota tání: 136-137°C.
-10CZ 290784 B6
Varianta B g /0,038 mol/ l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo [l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonu se vmíchá do 200 ml dimethylacetamidu. Při 20 °C se za míchání přidají po částech 3 g /0,095 mol/ natriumhydridu /80%/. Poté co se směs míchala 2 hodiny, přikape se 8,5 g /0,07 mmol/ npropylbromidu během 15 minut. Vznikající roztok se míchá ještě 15 hodin při 20 až 25 °C. Potom se ve vakuu odstraní rozpouštědlo. Čištění krystalujícího surového produktu se provádí stejně jako to bylo popsáno u varianty A.
Výtěžek: 8,1 g /70 % teor./.
Teplota tání: 135 až 137 °C.
Varianta C g /0,038 mol/ l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonu se zahřívá za míchání 1 hodinu na 120 °C se 6,9 g /0,05 mol/ bezvodého uhličitanu draselného v 80 ml dimethylformamidu. Potom sza míchání během 15 minut přikape 8,5 g /0,07 mol/ npropylbromidu. Reakční směs se míchá 7 hodin při 120 až 130 °C. Po ochlazení se odsají anorganické soli a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Pro čištění krystalujícího surového produktu se tento nechá překrystalovat z cyklohexanu.
Výtěžek: 8,0 g /69 % teorie/.
Teplota tání: 135 až 137 °C.
Za použití uvedených příkladných variant se mohou vyrobit četné další sloučeniny obecného vzorce I, z nichž se jako příklad uvádí:
| příklad | X | Y | Z | A | R' | R2 | varianta | Výtěžek /%/ | teplota táni /°C/ |
| 2 | C-CH, | N | C-C2H5 | O | CH, | H | B | 92 | 276-278 ethanol |
| 3 | C-CH, | N | c-c2h. | O | c2h5 | H | B | 90 | 157-160 ethanol |
| 4 | c-ch, | N | c-c2h5 | O | c,h7 | H | B | 77 | 295 ethanol |
| 5 | C-CH, | N | c-c2h5 | 0 | CH, | CH, | B | 74 | 173 DMF |
| 6 | C-CH, | N | c-h | O | CH, | CH, | B | 76 | 254 oktan |
| Ί | C-H | N | C-CH, | O | CH, | CH, | B | 80 | 279 DMF |
| 8 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | C2H3 | CH, | B | 68 | 145-147 DMF |
| 9 | c-ch3 | N | c-h | O | c2h3 | CH, | B | 67 | 177 oktan |
| 10 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | c4h, | CH, | C | 54 | 99-102 cyklohexanon |
| 11 | C-CH, | N | c-c2h, | O | c,h„ | CH, | A | 33 | 72-74 cyklohexanon |
| 12 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | /ch2/2ch/ch,/2 | CH, | A | 11 | 113-116 cyklohexanon |
| 13 | C-CH, | N | c-c2h5 | 0 | ch2c6h3 | CH, | B | 44 | 166-167 aceton |
| 14 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | c2h4c6h3 | CH, | C | 10 | 174-176 aceton |
| 15 | C-CH, | N | C-C2H5 | O | CH^H^-Cl/ | CH, | A | 58 | 245-246 DMF |
| 16 | C-CH, | N | C-C2H5 | O | CHjCsHjM-Cl/ | CH, | A | 64 | 201-202 DMF |
| 17 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | CH2C6H,/2,4-di-CÍ/ | CH, | C | 17 | 211-213 aceton |
| 18 | C-CH, | N | c-c2h, | O | CH2C6H,/2,6-di-CI/ | CH, | A | 33 | 209-212 toluen |
| 19 | C-CH, | N | c-c2h, | O | CH2C6H4/2-F/ | CH, | A | 51 | 186-187 ethanol |
| 20 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | CHiCeHjA-F/ | CH2 | A | 60 | 189-191 DMF |
| 21 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | CH2C6H^2-C1-6F/ | CH, | A | 28 | 197-200 aceton |
| 22 | C-CH, | N | c-c2h, | O | CHíCsH^-CH,/ | CH, | A | 50 | 240-242 toluen |
| 23 | C-CH, | N | c-c2h3 | O | CHjCsHí/d-O-CII,/ | CH, | A | 61 | 156-158 ethanol |
| 24 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | CH2C6H2/3,4,5-triOCH,/ | CH, | A | 69 | 191-192 ethanol |
| 25 | C-CH, | N | c-c2h5 | 0 | CHjCelLM-OCHjCJW | CH, | B | 54 | 147-149 ethanol |
| 26 | C-CH, | N | c-c2h3 | O | /CH2/,COOC2H5 | CH, | B | 57 | 130-132 izopropanol |
| 27 | C-CH, | N | c-c2h5 | 0 | /CH2/,COONa | CH, | B | 65 | 293-295 ethanol |
| 28 | C-CH, | N | C-C2H3 | O | C,H, | c2h5 | B | 67 | 124-126 |
| 29 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | C2H5 | ch2c OCH, | B | 70 | 174-175 ethanol |
-11CZ 290784 B6
Příklady výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce III
Příklad 30: 8-cyklopentyloxy-l-ethyl-3-methyl-5-propylimidazo[ 1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonu se vmíchá do 60 ml dimethylformamidu. Při 20 °C se za míchání přidá po částech 0,9 g /0,03 mol/ natriumhydridu /80%/. Poté, co se směs míchala 2 hodiny přikape se během 15 minut 2,1 g /0,02 mol/ cyklopentylchloridu. Vznikající roztok se za míchání zahřívá 2 hodiny na 70 až 80 °C a potom dalších 8 hodin na 100 °C. Po ochlazení na 20 °C se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Surový produkt, který přitom vykrystaluje, se nejdříve rozmíchá s 50 ml asi 50 °C teplé vody a potom se nechá překrystalovat z octanu.
Výtěžek: 3,0 g ΙΊΊ % teorie/, teplota tání: 138-140 °C.
Varianta B:
3,2 g [0,01 mol] l-ethyl-8-hydroxy-3-methylamidazo[l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonu se vmíchá do 60 ml dimethylacetamidu. Při 20 °C se za míchání přidá po částech 0,9 g /0,03 mol/ natriumhydridu /80%/. Poté co se směs míchala 2 hodiny, přikape se během 15 minut 2,1 g /0,02 mol/ cyklopentylchloridu. Vznikající roztok se míchá ještě 15 minut při 20 až 25 °C. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Čištění krystalujícího surového produktu se provádí stejně jako to bylo popsáno u varianty A.
Výtěžek: 2,7 g /70 % teorie/, teplota tání: 138 až 140 °C.
Za použití uvedených příkladných variant se mohou vyrobit četné další sloučeniny obecného vzorce I, ze kterých jsou jako příklad uvedeny následují:
| příklad | X | Y | Z | A | R1 | R2 | varianta | výtěžek /%/ | teplota tání /°C/ |
| 31 | C-CH, | N | C-C2H5 | 0 | CH, | c2h5 | B | 97 | 216 DMF |
| 32 | C-CH, | N | C-C2H5 | 0 | c2h, | c2h5 | A | 43 | 132-134 izopropanol |
| 33 | c-ch, | N | c-c2h5 | 0 | CH, | ch2coch3 | B | 61 | 174-175 ethanol |
| 34 | c-ch, | N | c-c2h5 | 0 | CH, | /ch2/3cooch3 | B | 22 | 142-143 ethanol |
| 35 | c-ch3 | N | c-c2h5 | 0 | c2h5 | /ch2/2ch2oh | B | 24 | 336-337 izopropanol |
| 36 | c-ch3 | N | c-c2h5 | 0 | c2h5 | /ch2/2ch2so,h | B | 67 | 336-337 izopropanol |
| 37 | c-ch, | N | c-c2h5 | 0 | ch3 | /ch2/,cooh | B | 37 | 233-235 izopropanol |
| 38 | c-ch3 | N | c-c2h5 | 0 | c2h, | /ch2/3cooh | B | 70 | 165 ethanol |
| 39 | c-ch3 | N | c-c2h5 | 0 | ch3 | /ch2/3cooc2h3 | B | 94 | 140-141 DMF |
| 40 | c-ch> | N | c-c2h5 | 0 | ch3 | /ch2/3cooc2h5 | B | 17 | 78 ethanol |
| 41 | C-CH, | N | c-c2h5 | 0 | c2h5 | /ch2/,con/ch,c6 H„ | B | 11 | 133-135 oktan |
| 42 | c-ch, | N | c-c2h5 | 0 | ch3 | ch2c6hs | B | 70 | 165 DMF |
| 43 | c-ch3 | N | c-c2h5 | 0 | c2h5 | ch2c6h5 | B | 27 | 147-148 izopropanol |
| 44 | c-ch3 | N | C-C2Hs | 0 | ch3 | CH2C6H4/4-F/ | B | 67 | 233 izopropanol |
| 45 | C-CH, | N | C-C2Hj | 0 | c2h5 | CH2C6H4/4-F/ | B | 52 | 148-150 izopropanol |
| 46 | C-CH, | N | c-c2h5 | 0 | CH2C6H2/3,4- 5-tri-OCH,/ | CH2C6H2/3,4-5triOCH,/ | A | 52 | 172-174 cyklohexan |
| 47 | c-ch3 | N | c-c2h5 | NH | H | CH2C6H5 | B | 40 | 276-278 ethanol |
| 48 | c-ch3 | N | c-c2h5 | 0 | ch3 | o | B | 9 | 173-175 izopropanol |
| 49 | c-ch3 | N | c-c2h5 | 0 | ch3 | B | 3 | 184-186 ethanol |
-12CZ 290784 B6 pokračování
| příklad | X | Y | Z | A | R1 | R; | varianta | výtéžek /%/ | teplota tání /°C/ |
| 50 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | ch3 | jCO | B | 18 | 237-239 DMF |
| 51 | C-CH, | N | c-c2h5 | O | c2h5 | A | 13 | 54-56 cyklohexan |
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pyrido[3,2-e]pyrazinony obecného vzorce IR1 (I), kdeA znamená buď CH2, NR3 nebo O,X, Y a Z znamenají N nebo CR4, přičemž alespoň jeden substituent z X, Y a Z musí být N,R1 může znamenat H, ale jen tehdy, když A je NR3; jakož i Ci-CiOalkyl, popřípadě rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, C]-C6alkoxyskupinou, Ci~C6alkenyloxyskupinou, C]-C6alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)„R6, kde n=0 až 2; Ci-CiOalkenyl, popřípadě i rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, Ci-C6alkoxy skupinou, Ci-C6alkenyloxyskupinou, Ci-Cealkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2; C]-C]Oalkinylovou skupinu, popřípadě i rozvětvenou, která může být jednou nebo vícekrát substituována hydroxyskupinou, Ci-C6alkoxyskupinou, C]-C6alkenyloxyskupinou, Ci-C6alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2; C5^C7cykloalkyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, Ci-C6alkoxyskupinou, Ci-C6alkenyloxyskupinou, Ci-C6alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2;-13CZ 290784 B6R2 znamená H, Ci-CiOalkyl, popřípadě i rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný, hydroxyskupinou, C]-C6alkoxyskupinou, C|-C6alkenyloxyskupinou, C[-C6alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO?, CN, C=OR' nebo S(O)nR6, kde n=0 až 3; Cj-Cioalkenyl, popřípadě i rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, Ci-C6alkoxyskupinou, Ci-C6alkenyloxyskupinou, Ci-Cóalkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2; Cj-Cioalkinyl, popřípadě rozvětvený, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, CiC6alkoxyskupinou, Ci-Céalkenyloxyskupinou, Q-Cóalkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR' nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2; C5-C7cykloalkyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný hydroxyskupinou, Q-Cóalkoxyskupinou, Ci-C6alkenyloxyskupinou, C]-C6alkinyloxyskupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinou, aminoskupinou, substituovanými aminoskupinami, ale i halogenem, NO2, CN, C=OR5 nebo S(O)nR6, kde n=0 až 2;R3 znamená H nebo Ci-C6alkyl;R4 znamená H, Ci-C6alkyl, popřípadě rozvětvený, nebo halogen;R5 znamená H, Ci-C6alkyl, popřípadě rozvětvený, fenyl, OH, Ci-C6alkoxy skupinu, popřípadě rozvětvenou, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu;R6 znamená H, Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný aryl, OH, Ci-C6alkoxy skup inu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu;a jejich fyziologicky přijatelné soli;přičemž ve výše uvedených definicích se pod pojmem „popřípadě substituovaný aryl“, ať již se vyskytuje samostatně nebo v aryloxyskupině, rozumí mono-, nebo bicyklický aromatický uhlovodíkový kruh se 6 až 12 kruhovými členy, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován skupinou -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -OH, -SH, -NH2, -NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -Obenzyl, -COOH nebo -(CO)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;pod pojmem „popřípadě substituovaný heteroaryl“, ať již se vyskytuje samostatně nebo v heteroaryloxyskupině, se rozumí mono-, nebo bicyklický nasycený nebo jednou nebo dvakrát nenasycený heterocyklus s 5 až 12 kruhovými členy a s 1 až 6 heteroatomy vybranými z dusíku, kyslíku a síry, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován skupinou -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -OH, -SH, -NH2, -NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-benzyl, -COOH nebo -(CO)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a-14CZ 290784 B6 pod pojmem „popřípadě substituovaná aminoskupina“ se rozumí aminoskupina, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku a arylskupiny definované výše.
- 2. Způsob výroby pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 1,H (ID, kde X, Y, Z, A a R2 mají význam uvedený v nároku 1, nechají reagovat sR'-Hal, kde Hal znamená halogen a R1 má význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti anorganického nebo organického zásaditého katalyzátoru.
- 3. Způsob výroby pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce III kde A, X, Y, Z a R1 mají význam uvedený v nároku 1, nechají reagovat sR2-Hal, kde Hal znamená halogen a R2 má význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti anorganického nebo organického zásaditého katalyzátoru.
- 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se zásadité sloučeniny obecného vzorce I převedou na soli.
- 5. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se kyselé sloučeniny obecného vzorce I převedou na soli.
- 6. Pyrido[3,2-e]pyrazinony obecného vzorce I pro použití jako terapeuticky účinné látky s antiastmatickými a antialergickými účinky.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce I podle nároku 1, vedle obvyklých fyziologicky snesitelných nosičů a/nebo zřeďovadel a popřípadě pomocných látek.
- 8. Použití pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo farmaceutických přípravků podle nároku 7 pro výrobu léčiva s antiastmatickými a antialergickými účinky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510965A DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1995-03-24 | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ74796A3 CZ74796A3 (en) | 1996-10-16 |
| CZ290784B6 true CZ290784B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=7757727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996747A CZ290784B6 (cs) | 1995-03-24 | 1996-03-12 | Pyrido[3,2-e]pyrazinony, způsoby jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723463A (cs) |
| EP (1) | EP0736532B1 (cs) |
| JP (1) | JP4124280B2 (cs) |
| KR (1) | KR100401395B1 (cs) |
| CN (1) | CN1058968C (cs) |
| AR (1) | AR002039A1 (cs) |
| AT (1) | ATE217624T1 (cs) |
| AU (1) | AU697908B2 (cs) |
| BR (1) | BR9601093A (cs) |
| CA (1) | CA2172472C (cs) |
| CZ (1) | CZ290784B6 (cs) |
| DE (2) | DE19510965A1 (cs) |
| DK (1) | DK0736532T3 (cs) |
| ES (1) | ES2174989T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960129B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9600731A3 (cs) |
| IL (1) | IL117621A (cs) |
| MX (1) | MX9601069A (cs) |
| NO (1) | NO307091B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ286232A (cs) |
| PL (1) | PL184800B1 (cs) |
| PT (1) | PT736532E (cs) |
| RU (1) | RU2143433C1 (cs) |
| SG (1) | SG43249A1 (cs) |
| SI (1) | SI0736532T1 (cs) |
| SK (1) | SK36596A3 (cs) |
| TR (1) | TR199600217A2 (cs) |
| TW (1) | TW426682B (cs) |
| UA (1) | UA45319C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA962270B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19961302A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinonen als duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 und der Phosphodiesterase 3 zur Therapie der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen |
| SK10322001A3 (sk) * | 1999-01-20 | 2002-07-02 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Spôsob prípravy imidazo [1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazínov, farmaceutické prostriedky obsahujúce takéto zlúčeniny a spôsob výroby farmaceutického prostriedku |
| JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
| DE10012373A1 (de) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
| US6465465B1 (en) | 2000-03-14 | 2002-10-15 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor |
| BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| AR059898A1 (es) * | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200817400A (en) * | 2006-05-30 | 2008-04-16 | Elbion Ag | Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
| ES2536906T3 (es) * | 2006-12-13 | 2015-05-29 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de quinoxalina |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200927731A (en) * | 2007-09-14 | 2009-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones |
| CN101801951B (zh) * | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
| KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온 |
| ES2637794T3 (es) * | 2007-11-14 | 2017-10-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 |
| CA2706866A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Biotie Therapies Gmbh | Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| EP2227472A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-09-15 | Elbion Gmbh | Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-a) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| RU2510396C2 (ru) | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
| BRPI0920354A2 (pt) | 2008-10-16 | 2017-06-27 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
| JP5707390B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-04-30 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
| EP2649069B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| DK3431106T3 (da) | 2014-01-21 | 2021-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
| ES2860298T3 (es) | 2014-01-21 | 2021-10-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166344A (en) * | 1989-05-31 | 1992-11-24 | Berlex Laboratories, Inc. | Process for the preparation of imidazoquinoxalinones |
| US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
| US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
| EP0590022A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-04-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES |
| US5182386A (en) * | 1991-08-27 | 1993-01-26 | Neurogen Corporation | Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands |
| DE4228095A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Asta Medica Ag | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP3252484B2 (ja) * | 1992-10-20 | 2002-02-04 | 東レ株式会社 | ４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体の製造方法 |
| JP3252483B2 (ja) * | 1992-10-20 | 2002-02-04 | 東レ株式会社 | ３環性トリアゾロ誘導体の製造方法 |
| DE4329970A1 (de) * | 1993-03-31 | 1994-10-06 | Basf Ag | Neue Imidazolo-chinoxalinone, ihre Hestellung und Verwendung |
| FR2704547B1 (fr) * | 1993-04-30 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1994026746A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-24 | Novo Nordisk A/S | [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE |
| CA2112290C (en) * | 1993-12-23 | 2004-06-01 | John R. Francis | A clock recovery circuit for serial digital video |
| JP3240462B2 (ja) * | 1996-05-24 | 2001-12-17 | 株式会社ケンウッド | 光ディスク装置の光ピックアップサーボ装置 |
-
1995
- 1995-03-24 DE DE19510965A patent/DE19510965A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-29 UA UA96020799A patent/UA45319C2/uk unknown
- 1996-03-04 TW TW085102634A patent/TW426682B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 ES ES96103855T patent/ES2174989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 EP EP96103855A patent/EP0736532B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 AT AT96103855T patent/ATE217624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 CZ CZ1996747A patent/CZ290784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 PT PT96103855T patent/PT736532E/pt unknown
- 1996-03-12 SI SI9630473T patent/SI0736532T1/xx unknown
- 1996-03-12 DK DK96103855T patent/DK0736532T3/da active
- 1996-03-12 DE DE59609201T patent/DE59609201D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-19 SK SK365-96A patent/SK36596A3/sk unknown
- 1996-03-20 HR HR960129A patent/HRP960129B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-20 TR TR96/00217A patent/TR199600217A2/xx unknown
- 1996-03-20 ZA ZA962270A patent/ZA962270B/xx unknown
- 1996-03-21 NZ NZ286232A patent/NZ286232A/en unknown
- 1996-03-21 SG SG1996006425A patent/SG43249A1/en unknown
- 1996-03-22 KR KR1019960007810A patent/KR100401395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 NO NO961173A patent/NO307091B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AU AU48257/96A patent/AU697908B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 HU HU9600731A patent/HUP9600731A3/hu unknown
- 1996-03-22 PL PL96313434A patent/PL184800B1/pl unknown
- 1996-03-22 JP JP06671296A patent/JP4124280B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AR ARP960101871A patent/AR002039A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 CA CA002172472A patent/CA2172472C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 CN CN96103169A patent/CN1058968C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 BR BR9601093A patent/BR9601093A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 IL IL11762196A patent/IL117621A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 MX MX9601069A patent/MX9601069A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 RU RU96105827/04A patent/RU2143433C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 US US08/621,315 patent/US5723463A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290784B6 (cs) | Pyrido[3,2-e]pyrazinony, způsoby jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| EP2178879B1 (fr) | DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-S-(PYRIDAZIN-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. | |
| US7259165B2 (en) | Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| FI109537B (fi) | Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi | |
| PL191489B1 (pl) | Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy | |
| MXPA01011441A (es) | Derivados de 4,5,6,7-tetrahidroindazol como agentes antitumorales. | |
| EP1827426A1 (en) | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition | |
| CA2326357A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| US7491729B2 (en) | 3-Substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives, production and use thereof | |
| NZ203798A (en) | Olefinic benzimidazole derivatives and pharmaceutical formulations | |
| CN111542522A (zh) | 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶 | |
| AU685881B2 (en) | 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists | |
| CA2747365A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2010070237A1 (fr) | DÉRIVÉS DE 6-CYCLOAMINO-2-THIENYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE ET 6-CYCLOAMINO-2-FURANYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| WO2001003644A9 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
| FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| CN115073471B (zh) | 吡唑并四氢吡咯类衍生物、其制备方法和在医药上的应用 | |
| CN110229146B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
| CA2696314C (en) | Therapeutic compounds | |
| US20070142397A2 (en) | Phenypiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition | |
| CN115340502A (zh) | Bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN115340499A (zh) | Bcl-xl抑制剂及其用途 | |
| CN114380841A (zh) | 作为akt抑制剂的三环喹唑啉或二氢喹唑啉化合物 | |
| US7371769B2 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040312 |