FI109537B - Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109537B FI109537B FI953838A FI953838A FI109537B FI 109537 B FI109537 B FI 109537B FI 953838 A FI953838 A FI 953838A FI 953838 A FI953838 A FI 953838A FI 109537 B FI109537 B FI 109537B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridine
- compounds
- formula
- methyl
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
, 109537
Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi
Keksinnön käyttöalue 5 Keksintö koskee menetelmää uusien imidatsopyridii- nien valmistamiseksi, joita käytetään farmaseuttisessa teollisuudessa vaikuttavina aineina lääkeaineiden valmistamiseksi .
Tunnettu tekninen tausta 10 Julkaisussa EP-A-0 033 094 kuvataan imidatso[l,2- a]pyridiinejä, jotka sisältävät 8-asemassa aryylisubsti-tuentin, joka on edullisesti fenyyli-, tienyyli-, pyridyy-liryhmä tai kloorilla, fluorilla, metyylillä, tert. -bu-tyylillä, trifluorimetyylillä, nietoksilla tai syaanilla 15 substituoitu fenyyliryhmä. Erityisen mielenkiintoisina aryyliryhminä on julkaisussa EP-A-0 033 094 mainittu ryhmät fenyyli, a- tai p-fluorifenyyli, p-kloorifenyyli ja 2,4,6-trimetyylifenyyli, joista erityisen edullisina pidetään ryhmiä fenyyli, a- tai p-fluorifenyyli ja 2,4,6-20 trimetyylifenyyli. Julkaisuissa EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 ja EP-A-0 308 917 kuvataan imidat- , . so[1,2-alpyridiinejä, jotka sisältävät 3-asemassa tyydyt- ·*·* tymättömän alifaattisen ryhmän, erityisesti (substituoi- ! .· dun) alkinyyliryhmän. Julkaisussa EP-A-0 266 890 kuvataan . 25 imidatso [ 1,2-a] pyridiinejä, jotka on substituoitu 8- ·*·’; asemassa alkenyyli-, alkyyli- tai sykloalkyylialkyyliryh- • · mällä.
Keksinnön kuvaus • Nyt todettiin, että seuraavassa lähemmin kuvatuil- 30 la yhdisteillä, jotka eroavat tämänhetkisen tekniikan ta- :,‘*i son yhdisteistä erityisesti 3- tai 8-asemassa tapahtuvan • · · : substituution vuoksi, on yllättäviä ja erityisen edullisia * « · . ominaisuuksia.
· Keksintöjen kohteena on menetelmä yhdisteiden val- 35 mistamiseksi, joilla on kaava I (katso liitteenä oleva kaavasivu) , jossa • » · • · · 2 109537
Ro on metyyli tai hydroksimetyyli,
Ri on l-4C-alkyyli, R2 on l-4C-alkyyli, 5 R3 on l-4C-alkoksi ja A on O (happi) tai NH, ja niiden suolat.
l-4C-alkyyli merkitsee suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia.
10 Esimerkkinä mainittakoon butyyli-, iso-butyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, propyyli-, isopropyyli-, etyyli-ja erityisesti metyyliryhmä.
l-4C-alkoksi on happiatomi, johon yksi edellä mainituista 1 - 4C-alkyyliryhmistä on liittynyt. Edullisena 15 pidetään metoksiryhmää.
Suoloina kaavan I mukaisten yhdisteiden kohdalla tulevat edullisesti kyseeseen kaikki happoadditiasuolat. Erityisesti mainittakoon galeniikassa tavallisesti käytettyjen epäorgaanisten ja orgaanisten happojen farmakologi-20 sesti hyväksyttävät suolat. Farmakologisesti ei-hyväksyt-tävät suolat, jotka voivat muodostua ensiksi esimerkiksi . . keksinnön mukaisten yhdisteiden teollisessa valmistuksessa ·*·* menetelmätuotteina, muutetaan asiantuntijalle tunnettujen : .· menetelmien mukaisesti farmakologisesti hyväksyttäviksi ·'·/· 25 suoloiksi. Tällaisiksi soveltuvat happojen, kuten esimer- :**; kiksi suolahapon, bromivetyhapon, fosfonihapon, typpiha- • · : pon, rikkihapon, etikkahapon, sitruunahapon, D- glukonihapon, bentsoehapon, 2-(4-hydroksibentsoyyli)- • · · * bentsoehapon, voihapon, sulfosalisyylihapon, maleiiniha- 30 pon, lauriinihapon, omenahapon, fumaarihapon, meripihkaha- ·.*·: pon, oksaalihapon, viinihapon, embonihapon, steariiniha- ’ : pon, tolueenisulfonihapon, metaanisulfonihapon tai 3- . hydroksi-2-naftoehapon kanssa muodostetut vesiliukoiset ja veteen liukenemattomat happoadditiosuolat, jolloin happoja 35 käytetään suolojen valmistuksessa - kulloinkin aina sen mukaan, onka kyseessä yksi- tai useampiemäksinen happo ja 3 109537 sen mukaan millainen suola on toivottava - ekvimolaarisis-sa määrissä tai siitä poikkeavassa määräsuhteessa.
Edullisena pidettyinä yhdisteinä mainittakoon esimerkiksi yhdisteet: 3-hydroksimetyyli-8-(2-metoksikarbo- 5 nyyliamino-6-metyyli-bentsyyliamino)-2-metyyli-imidatso-[1,2-a] pyridiini, 3-hydroksimetyyli-8- (2-metoksikarbo-nyyliamino-6-metyyli-bentsyylioksi)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini, 8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyyli-bent-syyliamino)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-10 a]pyridiini ja 8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyyli-bentsyylioksi)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini ja niiden suolat.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi. Menetelmä 15 on tunnettu siitä, että a) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R0 on hydroksimetyyli, pelkistetään kaavan II mukaiset yhdisteet (katso oheinen kaavasivu), joissa Ri, R2, R3 ja A merkitsevät samaa kuin edellä tai siitä, että 20 b) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R0 on metyyli, kaavan III mukaisten yhdisteiden . , (katso oheinen kaavasivu), joissa Ri ja A merkitsevät sa- ·*·’ maa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan IV mukaisten yh- : .* disteiden kanssa (katso oheinen kaavasivu), joissa R2 ja • s/· 25 R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on sopiva poistuva ryhmä, tai siitä, että • · : c) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, ··._ joissa R0 on metyyli, kaavan V mukaisten yhdisteiden (kat- ‘ so oheinen kaavasivu), joissa Ri, R2 ja A merkitsevät sa- 30 maa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan VI mukaisten yh-·. *: disteiden kanssa (katso oheinen kaavasivu), joissa R3 mer- ’ : kitsee samaa kuin edellä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, ja . *. siitä, että mahdollisesti tämän jälkeen kohtien a) , b) tai c) mukaan saadut yhdisteet I muutetaan niiden suoloik-'···' 35 si, tai siitä, että mahdollisesti tämän jälkeen saaduista 4 109537 kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista vapautetaan yhdisteet I.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistys suoritetaan asiantuntijalle sinänsä tunnetulla tavalla. Pelkistys 5 tapahtuu inerteissä liuottimissa, esim. aiemmissa alifaat-tisissa alkoholeissa, esim. käyttäen sopivia hydridejä, kuten esim. natriumboorihydridiä, mahdollisesti vettä lisäten .
Kaavan III mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan IV 10 mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuu asiantuntijalle sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttäen vastaavasti sellaisia menetelmiä, jollaisia on kuvattu julkaisuissa EP-A-0 033 094 tai EP-A-0 308 917.
Sopiva poistuva ryhmä on esimerkiksi halogeeniato-15 mi (edullisesti kloori tai bromi) tai metaanisulfonyyliok-siryhmä. Reaktio tapahtuu edullisesti emäksen (esim. epäorgaanisen hydroksidin, kuten natriumhydroksidin, tai epäorgaanisen karbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, tai orgaanisen typpiemäksen, kuten trietyyliamiinin, 20 pyridiinin, kollidiinin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin) läsnä ollessa, jolloin reaktiota voidaan edistää , . lisäämällä katalysaattoreita, kuten alkalijodidia tai ·*·* tetrabutyyliammoniumbromidia.
: Kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VI
25 mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuu samoin asiantunti- jalle sinänsä tunnetulla tavalla, jollaista käytetään ta- • · : .·. vallisesti aromaattisten uretaanien valmistuksessa, edul- lisesti antamalla kaavan V mukaisten yhdisteiden reagoida ' halogeenimuurahaishappoesterien kanssa (Y = halogeeni), 30 kuten kloorimuurahaishappoesterin kanssa inerteissä liuot- timissa. Reaktio tapahtuu edullisesti happoa sitovan ai-‘ : neen (protoniakseptorin) läsnä ollessa. Protoniakseptorei- , na mainittakoon esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit, (ku- ten kaliumkarbonaatti) tai -vetykarbonaatit (kuten nat-'···* 35 riumvetykarbonaatti) , tai tertiääriset amiinit (kuten tri- etyyliamiini) .
5 109537
Menetelmän suoritukseen tarvittavat reaktio-olosuhteet ovat asiantuntijalle hänen asiantuntemuksensa perusteella tuttuja.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen 5 aineiden eristäminen ja puhdistaminen tapahtuvat sinänsä tunnetulla tavalla esim. siten, että liuotun tislataan va-kuumissa ja saatu jäännös uudelleenkiteytetään sopivasta liuottimesta tai suoritetaan tavanomaiset puhdistustoimenpiteet, kuten esimerkiksi pylväskromatografia sopivalla 10 kantaja-aineella.
Happoadditiosuoloja saadaan liuottamalla vapaa emäs sopivaan liuottimeen, esim. kloorattuun hiilivetyyn, kuten metyleenikloridiin tai kloroformiin, alempaan ali-faattisen alkaholiin (etanoliin, isopropanoliin), keto^ 15 niin, kuten asetoniin tai eetteriin, kuten THFrään tai di- isopropyylieetteriin, joka sisältää haluttua happoa, tai johon tämän jälkeen lisätään haluttua happoa.
Suoloja saadaan suodattamalla, saostamalla uudelleen, seostamalla käyttäen ei-liuottavaa ainetta liitän-20 näissuolalle tai haihduttamalla liuotin. Saadut suolat voidaan muuttaa saattamalla emäksiseksi, esim. vesipitoi-. . sella ammoniakkiliuoksella, vapaiksi emäksiksi, jotka puo- ; lestaan voidaan jälleen muuttaa happoaddituosuoloiksi.
: Tällä tavalla farmakalogisesti ei-hyväksyttävät happoaddi- 25 tiosuolat voidaan muuttaa farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
: Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan val- mistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla kaavan VII mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan 30 VIII mukaisten yhdisteiden kanssa (katso oheinen kaa- ·; vasivu) , jolloin Rx, R2, R3 ja A merkitsevät samaa ‘ i(‘ kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, esim. halo- : geeniatomi (edullisesti kloori tai bro- 6 109537 mi), tai käyttämällä sellaisia menetelmiä, joita on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa EP-A-0 033 094 tai EP-A- 0 308 917.
Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet tunnetaan jul-5 kaisusta EP-A-0 299 470, kaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet julkaisusta EP-A-0 308 917.
Kaavan V mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaavista nitroyhdisteistä pelkistämällä. Nitroyhdisteitä voidaan puolestaan valmis-10 taa kaavan III mukaisista yhdisteitä ja vastaavista, kaavan IV mukaisia yhdisteitä vastaavista nitroyhdisteistä.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta. Esimerkkejä käytetään myös erityisesti kuvaamaan menetelmävaihtoehtojen a, b, c 15 mukaisia reaktioita sekä valittujen lähtöyhdisteiden kokeellista valmistusta. Samoin voidaan kuvata muita kaavan 1 mukaisia yhdisteitä sekä muita lähtöyhdisteitä, joiden valmistusta ei ole selvästi kuvattu, vastaavalla tai asiantuntijalle tunnetulla tavalla käyttäen tavanomaisia 20 menetelmätekniikoita. Lyhennys RT tarkoittaa huoneenlämpö-tilaa, h tarkoittaa tuntia (tunteja), Schmp. tarkoittaa .! 1 sulamispistettä, Zers. tarkoittaa hajoamista.
* Teollinen käyttö ’·’·* Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla .'25 on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, minkä johdosta : niitä voidaan käyttää farmaseuttisessa teollisuudessa. Ne ·/· · estävät erityisen selvästi mahan haponeritystä ja niillä on erinomainen mahaa ja suolistoa suojaava vaikutus läm- ;\5 minverisillä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvin .**•.30 selektiivinen vaikutus, verrattain pitkä vaikutuksen kes-♦ · » to, hyvä enteraalinen vaikutus ja suuri terapeuttinen le-·: : veys. Lisäksi niillä ei esiinny oleellisia sivuvaikutuk- *...* siä.
."**. Mahan ja suoliston suojauksella tarkoitetaan tässä :\\35 yhteydessä gastrointestinaalisten sairauksien, erityisesti ’ 109537 gastrointestinaalisten, tulehduksellisten sairauksien ja vaurioiden (kuten mahahaavan, pohjukkaissuolihaavan, mahakatarrin eli mahalaukun limakalvon tulehduksen, liikahappoisuudesta tai lääkkeiden käytöstä johtuvan ärsytysmahan) 5 ehkäisyä ja hoitoa. Näitä sairauksia voivat aiheuttaa esimerkiksi mikro-organismit (esim. Helicobacter pylori), bakteeritoksiinit, lääkeaineet (esim. määrätyt tulehdus-ja reumalääkkeet), kemikaalit (esim. etanoli), mahahappo tai stressitilanteet.
10 Erinomaisten ominaisuuksiensa vuoksi keksinnön mu kaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet osoittautuvat eri koejärjestelyissä, joissa määritetään haavaumien muodostumista estävät ja antisekretoriset ominaisuudet, yllättäen tekniikan tasosta tunnettuja yhdisteitä selvästi 15 paremmiksi. Näiden ominaisuuksien vuoksi kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat erinomaisesti käytettäviksi lääketieteessä ja eläinlääketieteessä, jolloin niitä käytetään erityisesti mahan ja/tai suoliston sairauksien hoitoon ja/tai ennalta 20 ehkäisyyn.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yh-disteet on tarkoitettu edellä mainittujen sairauksien hoi- • · · \ toon ja/tai ennalta ehkäisyyn.
*·'·' Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää edellä : .*25 mainittujen sairauksien hoidossa ja/ tai ennalta ehkäisys- :.· · sä käytettävien lääkeaineiden valmistamiseksi.
·’ Edelleen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyt tää edellä mainittujen sairauksien ennalta ehkäisämiseksi ;‘.f| ja/tai hoitamiseksi.
.''.30 Lääkeaineet voivat sisältää yhtä tai useampaa kaa- • * » van I mukaista yhdistettä ja/tai niiden farmakologisesti LI : hyväksyttäviä suoloja.
*... * Farmakologia .***. Keksinnön mukaisten yhdisteiden erinomainen mahaa 35 suojaava ja mahan haponeritystä estävä vaikutus voidaan β 109537 osoittaa elänkokeellisilla malleilla suoritetuissa tutkimuksissa. Seuraavassa esitetyssä koemallissa tutkitut keksinnön mukaiset yhdisteet on varustettu numeroilla, jotka vastaavat näiden yhdisteiden numeroita esimerkeissä.
5 Haponeritystä estävän vaikutuksen tutkiminen rotan perfusoidussa mahassa
Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus intraduodenaalisen annon jälkeen pentagastriinilla stimuloituun rotan perfusoidun ma-10 hän haponeritykseen in vivo.
Taulukko 1
Nro Annos Haponerityksen estyminen (pmol/kg) (%) i.d.
15 26 100 4 10 100 5 3 100 6 3 100
Metodiikka 20 Nukutetuilta rotilta (naaras-CD-rotta, 200 - 250 g; . . 1,5 g/kg ruiskeena lihakseen uretaania) avattiin vatsa * henkitorven paljastamisen jälkeen tekemällä ylävatsaan ·_ keskiviilto, ja PVC-katetri kiinnitettiin korvan kautta ruokatorveen sekä toinen katetri mahanportin kautta siten, ί .’25 että letkun päät ulottuivat juuri vielä mahan aukkoon eli ·.; i luumeniin. Mahanportista johtava katetri johti vatsan oi- • · · : keanpuoleisen seinämän sivulla olevan aukon kautta ulos.
Perusteellisen huuhtelun (noin 50 - 100 ml) jälkeen | mahan läpi valutettiin 37 °C:sta lämmintä fysiologista .•*.30 NaCl-liuosta (0,5 ml/min, pH 6,8 - 6,9; Brun-Unita I).
* Kulloinkin 15 minuutin välein otetusta (25 ml mittaussy- M : linterissä) effluaatista määritettiin pH-arvo (pH-mittari 632, lasielektrodi EA 147; halkaisija = 5 mm, Metrom) sekä titraamalla vasta valmistetulla 0,01 N NaOH:lla, kunnes 35 pH = 7 (Dosimat 655 Metrom), erittynyt HCl.
9 109537
Mahan haponerityksen stimulointi tapahtui antamalla kestoinfuusiona 1 μg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. pentagastriinia (oikeaan reisilaskimoon) noin 30 minuutin ajan toimenpiteen päätyttyä (s.o. kahden esifraktion määrityksen jäl-5 keen). Tutkittavat aineet annettiin pohjukkaissuolen sisäisesti nestetilavuuden ollessa 1 ml/kg 60 minuutin ajan pentagastriini-kestoinfuusion aloittamisen jälkeen.
Eläinten ruumiinlämpö pidettiin infrapunasäteilyllä ja lämpötyynyllä (automaattinen, asteittainen säätely pe-10 räsuolilämpötilan tunnistimella) vakiona 37,8 - 38 °C:ssa.
Taulukossa on ilmoitettu se annos, joka sai aikaan haponerityksen maksimaalisen estymisen 100 %:lla.
Esimerkit 1. 3-formyyli-8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyy-15 libentsyyliamino)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini
Liuokseen, jossa on 2 g 8-amino-3-formyyli-2-metyy-li-imidatso[1,2-a]pyridiiniä 40 mlrssa kuivaa tetrahydro-furaania, lisätään huoneenlämpötilassa suspensio, jossa on 400 mg kaupallista 80-%:ista natriumhydridiä 10 ml:ssa 20 kuivaa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on lämmitetty • lyhyen aikaa 50 °C:seen, alkaa vilkas kaasunkehittyminen.
.! ( Kaasun kehityksen päätyttyä jäähdytetään 0 °C:seen ja tä- \ ; hän tiputetaan liuos, jossa on 3,9 g 2-metoksikarbonyyli- amino-6-metyyli-bentsyylibromidia 40 ml: ssa kuivaa tetra-: .'25 hydrofuraania. Tämän jälkeen lämmitetään jälleen :.· * 50 °C:seen ja lämpötila pidetään 3 tunnin ajan. Sitten : : : kaadetaan jääveteen, neutraloidaan vähän laimennetulla suolahapolla ja uutetaan neljä kertaa etyyliasetaatilla.
. \ : Kootut orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan nat- .'".30 riumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa ja tummanruskea, paksun nestemäinen jäännös kromatografi- : oidaan silikageelillä (etyyliasetaatti : petrolieetteri = 1 : 1 eluointiaineena) . Isopropanolista uudelleenkiteytyk-. "·. sen jälkeen saadaan 2,5 g otsikon mukaista yhdistettä, ; ’,1, 35 jonka sulamispiste on 188 - 190 °C (hajoten).
10 109537 2. 3-hydroksimetyyli-8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyyliamino)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini 2 g 3-formyyli-8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyy-libentsyyliamino)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiiniä sus-5 pendoidaan huoneenlämpötilassa 30 ml: aan metanolia, tähän lisätään annoksittain 0,2 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen puolet liuottimesta poistetaan tislaamalla vakuumissa, jäännös kaadetaan jääveteen, neutraloidaan muutamalla ti-10 palla laimennettua suolahappoa ja uutetaan neljä kertaa etyyliasetaatilla. Kootut orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Jäljelle jäävä kellertävä jäännös kiteytyy jonkin ajan kuluttua. Uudelleenkiteyttämällä 15 etyyliasetaatista saadaan 1,3 g otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 170 - 172 °C.
3. 3-formyyli-8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyy-libentsyylioksi)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini 2,6 g 3-formyyli-8-hydroksi-2-metyyli-imidatso-20 [1,2-a]pyridiiniä liuotetaan kosteus poissuljettuna . . 50 °C:ssa 50 ml .-aan kuivaa asetonitriiliä ja sen jälkeen ; kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, tähän lisätään \ * 2,8 g kaupallista kaliumfluoridia (50 paino-%) piimään *·*·* pinnalla (esim. CeliteR) . Sitten tiputetaan liuos, jossa on : .* 25 3,6 g 2-metoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyylibromidia ·,· : 50 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä ja seosta lämmitetään 6 il : tuntia 70 °C:ssa. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, kaadetaan jääveteen, pH saatetaan muutamalla | tipalla 6 N natronlipeätä arvoon 9 ja uutetaan etyyliase- • * .··*. 30 taatilla. Kootut orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin on > t · M : poistettu tislaamalla vakuumissa ja on sekoitettu pienessä määrässä kylmää metanolia, saadaan 3,2 g otsikon mukaista .···. yhdistettä, jonka sulamispiste on 196 - 198 °C.
I I * • · 11 109537 4 . 3-hydroksimetyyli-8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyylioksi)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini
Vastaavasti, kuten esimerkissä 2, saadaan 2,1 g otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 185 -5 187 °C 3 g:sta 3-formyyli-8-(2-metoksikarbonyyliamino-6- metyylibentsyylioksi)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiiniä ja 400 mg:sta natriumboorihydridiä.
5. 8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyyli-axnino) -2,3-dimetyyli-imidatso[l,2-a]pyridiini 10 Liuokseen, jossa on 4,03 g 8-amino-2,3-dimetyyli- imidatso[l,2-a]pyridiiniä ja 6,41 g 2-metoksikarbonyyli-amino-6-metyylibentsyylikloridia 400 ml:ssa vedetöntä asetonia, lisätään 4,5 g natriumjodidia ja 6,63 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja tämän jälkeen keitetään 6 tuntia 15 paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, tähän lisätään 400 ml vettä ja asetoni tislataan vesisuihkuvakuumissa. Vesipitoinen jäännös uutetaan sitten kolme kertaa 200 ml :11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 300 ml :11a vettä, kuivataan 20 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan ·,·. kromatografioimalla silikageelillä (eluointiaine: toluee- .! ! ni : dioksaani = 9 : 1) . Fraktiot, joiden Rf = 0,2, haih- * · · « ·„ * dutetaan ja tämän jälkeen kiteytetään di-isopropyylieette- ·;··* ristä. 4,71 g (56 %) otsikon mukaista yhdistettä eriste- : .‘25 tään. Sulamispiste on 136 - 138 °C.
• » ·.: : a) Antamalla asetoniin liuotetun otsikon mukaisen • · · '/· - yhdisteen reagoida 12 N suolahapon kanssa, saadaan otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridi, jonka sulamispiste on ;\j 211 - 212 °C (hajoten) .
• · .***. 30 b) Antamalla tetrahydrof uraani in liuotetun otsikon » · · mukaisen yhdisteen reagoida metaanisulfonihapon kanssa, • · · >>> ; saadaan otsikon mukaisen yhdisteen metaanisulfonaatti, • t · jonka sulamispiste on 181 - 182 °C (hajoten) .
* c) Antamalla asetoniin liuotetun otsikon mukaisen • » · :v. 35 yhdisteen reagoida fumaarihapon kanssa, saadaan otsikon 12 109537 mukaisen yhdisteen hemifumaraatti, jonka sulamispiste on 191 - 192 °C (hajoten).
6. 8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyyli-oksi)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini 5 Suspensioon, jossa on 7,2 g 8-hydroksi-2,3-dimetyy- li-imidatso[1,2-a]pyridiiniä 130 ml:ssa kuivaa asetonit-riiliä lisätään huoneenlämpötilassa 8 g kaupallista ka-liumfluoridia (50 paino-%) piimään pinnalla (esim. CeliteR) ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 9,5 g 2-metoksikarbo-10 nyyliamino-6-metyylibentsyylikloridia 150 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. Seosta lämmitetään 9 tuntia 70 °C:ssa, huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan 1 litraan jäävettä, uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla ja kootut orgaaniset faasit pestään tislatulla vedellä ja 15 tämän jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun orgaaninen liuotin on poistettu tislaamalla vakuumis-sa, jäljelle jäävää jäännöstä sekoitetaan pienessä määrässä etyyliasetaattia, erottuva kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään edelleen pienellä määrällä etyyliase-20 taattia ja eetteriä ja kuivataan. Isopropanolista uudel- • leenkiteytyksen jälkeen saadaan 2,2 g otsikon mukaista • · .! ! yhdistettä, jonka sulamispiste on 176 - 177 °C.
• a · *, ] 7. 8- (6-metyyli.-2-nitrobentsyyliami.no) -2,3-dimetyy- • · li-imidatso [1,2-a] pyridiini • · · : .'25 Liuokseen, jossa on 8-amino-2,3-dimetyyli-imidatso- · [1,2-a] pyridiiniä (14,7 g) ja 6-metyyli-2-nitrobentsyyli- ·’ kloridia (18,6 g) 100 ml:ssa asetonia (100 ml), lisätään huoneenlämpötilassa 15,0 g natriumjodidia ja 31,0 g nat-: riumkarbonaattia ja tämän jälkeen kuumennetaan 6 tunnin * f .•*’,3 0 ajan kiehuvana. Sen jälkeen kun liuos on jäähdytetty huo- II* neenlämpötilaan ja on haihdutettu, jäännös liuotetaan * * * : seokseen, jossa on 200 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä ja orgaaninen faasi erotetaan. Sen jälkeen kun on uutettu .*·*. edelleen kolme kertaa kulloinkin 100 ml :11a etyyliasetaat- ;v. 35 tia, kuivataan yhdistetyt orgaaniset faasit magnesiumsul- 13 109537 faatilla ja tämän jälkeen haihdutetaan 80 ml:aan. 12,1 g otsikon mukaista yhdistettä kiteytyy heikosti keltaisena kiinteänä aineena. Emäliuos haihdutetaan. Sen jälkeen kun jäännös on puhdistettu kromatografisesti silikageelillä 5 (eluointiaine: tolueeni : dioksaani =6 : 1), saadaan edelleen 14 g kiteistä tuotetta. Sen jälkeen kun molemmat fraktiot on kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista saadaan 21,5 g (76 %) otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 160 - 162 °C.
10 8. 8-(2-tert-butoksikarbonyylxamino-6-metyylxbent- syyliamino)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini Lähtien 8-amino-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyri-diinistä (4,8 g), 2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyyli-bentsyylikloridista (9,2 g), natriumjodidista (5,5 g) ja 15 natriumkarbonaatista (8,0 g) asetonissa (250 ml), saadaan vastaavasti, kuten esimerkin 7 menetelmässä, sen jälkeen kun on kromatografioitu silikageelillä (eluointiaine: tolueeni : dioksaani = 20 : 1) ja on kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä 7,1 g (62 %) otsikon mukaista 20 yhdistettä, jonka sulamispiste on 149 - 152 °C.
·φ.# 9. 8- (2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyylibent- * « 1 syylioksi) -2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini i i « *t Lähtien 2,3-dimetyyli-8-hydroksi-imidatso[l,2-a]py- • · '·** ridiinistä (1,6 g), 2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyy- ‘ .*25 libentsyylikloridista (3,1 g), natriumjodidista (1,8 g) ja · natriumkarbonaatista (2,7 g) asetonissa (350 ml), saadaan 1 · ♦
It I vastaavasti, kuten esimerkin 7 menetelmässä, sen jälkeen kun on kromatografioitu silikageelillä (eluointiaine: to- .'· ! lueeni : dioksaani = 5 : 1) ja on kiteytetty uudelleen » « 30 sykloheksaanista 3,0 g (78 %) otsikon mukaista yhdistettä, i f ( · * jonka sulamispiste on 128 - 131 °C.
f t * 10. 8- (2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyylibent-syyliamino) -3-formyylx-2-metyyli-imxdatso[1,2-a]pyrxdiini > Lähtien 8-amino-3-formyyli-2-metyyli-imidatso-;v, 35 [1,2-a]pyridiinistä (4,0 g), 2-tert-butoksikarbonyyliami- i » 14 109537 no-6-metyylibentsyylikloridista (7,0 g), natriumjodidista (4,1 g) ja natriumkarbonaatista (6,1 g) asetonissa (250 ml), saadaan vastaavasti, kuten esimerkin 7 menetelmässä, sen jälkeen kun on kromatografioitu silikageelillä 5 (eluointiaine: tolueeni : dioksaani =9 : 1) ja on kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä, 7,3 g (81 %) otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 210 -212 °C.
11. 8- (2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyylibent-10 syylioksi)-3-formyyli-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini a) 4,77 g (0,02 moolia) 8-bentsyylioksi-2-metyyli-imidatso [1,2-a] pyridiiniä sekoitetaan Vilsmeier-seoksessa, joka koostuu 20 ml:sta dimetyyliformamidia ja 2,3 ml:sta fosforioksikloridia, 2,5 tunnin ajan 60 °C:ssa ja sitten 15 käsitellään edelleen tavanomaisella tavalla jää/vedellä ja kaliumvetykarbonaatilla. Saadaan 8-bentsyylioksi-2-metyy-li-imidatso[1,2-a]pyridiini-3-karboksialdehydi, jonka sp. on 105 - 106 °C (di-isopropyylieetteristä) . Tämä yhdiste debentsyloidaan vastaavasti, kuten julkaisussa: "Kaminski 20 et ai., J. Med. Chem. 28, 876 (1985); Methode H", otsikon mukaiseksi yhdisteeksi, jonka sulamispiste on 251 - ·:·: 252 °C.
• · 1 : .1 b) Lähtien 3-formyyli-8-hydroksi-bentsyylioksi-2- ·.·.· metyyli-imidatso [1,2-a] pyridiinistä (2,4 g), 2-tert-butok- | · :25 sikarbonyyliamino-6-metyylibentsyylikloridista (4,2 g), : :1: natriumjodidista (2,5 g) ja natriumkarbonaatista (3,7 g) • « · · asetonissa (400 ml) , saadaan vastaavasti, kuten esimerkin 7 menetelmässä, sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen ,·, ; di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatista 4,4 g (80 %) otsi- .1..130 kon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 189 191 °C.
• · • » · i · · • · · · » · • · * » · • · · • · • I · 1 · · · · • · „ 109537
Xb 12 . 8- (2-amino-6-metyylibentsyyliami.no) -2,3-dime- tyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini
Menetelmä A:
Liuosta, jossa on 8-(6-metyyli-2-nitrobentsyyliami-5 no)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a] pyridiiniä (61 g) me-tanolissa (5,5 1) hydrataan 15 g:n palladiumia aktiivihiilen (5 %) pinnalla toimiessa katalysaattorina huoneenlämpötilassa ja atmosfääripaineessa 1,5 tunnin ajan. Sen jälkeen kun katalysaattori on suodatettu erilleen ja on haih-10 dutettu, jäännös liuotetaan kiehuvaan etyyliasetaattiin (2,7 1). Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen eristetään 51 g (82 %) otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 206 - 208 °C.
Menetelmä B: 15 6,7 g 8-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyyli- bentsyyliamino)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiiniä lisätään 25 - 30 °C:ssa annoksittain seokseen, jossa on trifluorietikkahappoa (30 ml) ja anisolia (3 ml). Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuutin ajan huoneenlämpötilas-20 sa, liuos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä ja sitten lisätään 75 ml 6 N natronlipeätä. Sakka suodatetaan erilleen ja • · ·’·' puhdistetaan kromatograf isesti silikageelillä (liuotin: i ’.· tolueeni/dioksaani = 8 : 1) . Sen jälkeen kun on kiteytetty • · uudelleen etyyliasetaatista, saadaan 3,1 g (62 %) otsikon j ’(.'25 mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 206 - 208 °C.
: 13. 8-(2-amino-6-metyylibentsyylioksi) -3-formyyli- • · · · 2 -metyyli-imidatso [ 1,2-a]pyridiini Lähtien 8-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyyli-,·, ; bentsyylioksi)-3-formyyli-2-metyyli-imidatso [1,2-a] pyri- ’...’30 diinistä (5,0 g) ja trifluorietikkahaposta (40 ml), saa-daan vastaavasti, kuten esimerkin 12 menetelmässä (mene-·,· · telmä B) 3,57 g (96 %) otsikon mukaista yhdistettä, jonka ^ sulamispiste on 144 - 150 °C (hajoten) . 1 · 16 109537 14 . 8- {2-etoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyyli-axnino) -2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini
Liuos, jossa on 0,65 g kloorimuurahaishappoetyyli-esteriä, liuotettuna 10 ml:aan dikloorimetaania, lisätään 5 tipoittain liuokseen, jossa on 0,98 g 8-(2-amino-6-metyy-libentsyyliamino)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiiniä 50 ml:ssa dikloorimetaania. Sen jälkeen kun on sekoitettu 18 tuntia huoneenlämpötilassa, liuos uutetaan 40 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, pestään 40 10 ml :11a vettä ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä. Saadaan 0,32 g (26 %) otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 208 - 210 °C (hajoten).
15. 8-(2-isobutoksikarbonyyliamino-6-metyylibent“ 15 syyliamino)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini
Vastaavasti, kuten esimerkin 14 menetelmässä, saadaan lähtien 0,56 g:sta 8-(2-amino-6-metyylibentsyyliami-no)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiiniä 50 ml:ssa dikloorimetaania ja 0,3 g:sta kloorimuurahaishappoisobutyy-20 liesteriä, 0,22 g (29 %) otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 144 - 146 °C.
• · ·*·' 16. 8-(2-isoisopropoksikarbonyyliamino-6-metyyli- : .· bentsyyliamino)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini ·.*.· Vastaavasti, kuten esimerkin 14 menetelmässä, saa- | \.*25 daan lähtien 0,98 g:sta 8-(2-amino-6-metyylibentsyyliami- I no) -2,3-dimetyyli-imidatso [1,2-a] pyridiiniä 50 ml:ssa di- • · » « kloorimetaania ja 1,5 g:sta kloorimuurahaishappoisopropyy-liesteriä, 0,32 g (25 %) otsikon mukaista yhdistettä.
; 17. 8- (2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyylibent- .'..*30 syyliamino) -3-hydroksimetyyli-2-metyyli-imidatso[1,2-a]py- ridiini ·,· · Vastaavasti, kuten esimerkin 2 menetelmässä, saa- : daan lähtien 0,15 g:sta 8-(2-tert-butoksikarbonyyliamino- '···' 6-metyylibentsyyliamino) -3-formyyli-2-metyyli-imidatso- 35 [1,2-a] pyridiiniä ja 15 mg:sta natriumboorihydridiä meta- 17 109537 nolissa 0,12 g otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 102 - 104 °C.
18. 8- (2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyylibent-syylioksi) -3-hydroksxmetyyli-2-metyyli-iniidatso [1,2-a]py-5 ridiini
Vastaavasti, kuten esimerkin 2 menetelmässä, saadaan lähtien 0,20 g:sta 8-(2-tert-butoksikarbonyyliamino- 6-metyylibentsyylioksi) -3-formyyli-2-metyyli-imidatso-[1,2-a]pyridiiniä ja 19 mg:sta natriumboorihydridiä meta-10 nolissa 0,17 g otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 140 - 142 °C.
• · • · · • 1 • 1 · • · · ♦ · • · • · • i 1 « · · • · · t • · · · » · · • · 10953/
Ro CHO
OkV rVv , τ'· S/k- NHCt>- Ra NHCO- R3 (I) (II) 10 ch3 I R2
AyM-,.
l5 v^· AH , , · (IV) (III) 2o lA/1* T " v) ΑΛ,, / ::Y \ /^‘ : · .*25 xx—\ NH: ' (VI) (v} • · ·
CHO
ik, /XA /~W* I >-* \_/ ^k:>R3 ^ («il (,:!I) • · 35
Claims (5)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 5 imidatso[1,2-a]pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I Ro ✓''-A " * V"/1‘ „ Cd"" MMCO- R3 j ossa Ro on metyyli tai hydroksimetyyli, Ri on l-4C-alkyyli,
20 R2 on l-4C-alkyyli, R3 on l-4C-alkoksi ja A on O (happi) tai NH, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu sii- * * 1 ’ · ,· tä että V, 25 a) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, • · joissa R0 on hydroksimetyyli, pelkistetään yhdisteet, joi- • 1 I j lla on kaava II t t 1 cho : : : I Λ {II)
30 N ^ \ :\ί I Ri VXn : /-\ A <7 \_d" NKC0-! R3 2„ 10953? jossa Ri, R2, R3 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, tai siitä, että b) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R0 on metyyli, annetaan yhdisteiden, joilla on kaa-5 va III CH3 rVy», Vv AH jossa Ri ja A merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava IV R2 /“< (IV) NHCO- R3 20 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on sopiva poistuva ryhmä, tai siitä, että . . c) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, * » • · joissa Ro on metyyli, annetaan yhdisteiden, joilla en kaa- • * · : va jy 25 ft ! 2: /'ΝΑ (V) * . . X 35 109537 jossa R3, R2 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava VI
5 R3 - CO - Y (VI) jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, ja siitä, että mahdollisesti tämän jälkeen kohtien a), b) tai c) mukaan saadut yhdisteet I muutetaan 10 niiden suoloiksi, tai siitä, että mahdollisesti tämän jälkeen saaduista kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista vapautetaan yhdisteet I.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa Ro on metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa ! R0 on hydroksimetyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa yhdiste on valittu seuraavasta ryhmästä: 3-hydroksimetyyli-8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-20 metyyli-bentsyyliamino)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini, .. 3-hydroksimetyyli-8-(2-metoksikarbonyyliamino-6- ; metyyli-bentsyylioksi)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini, • ·’ 8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyyliok- ·,·,· 25 si) -2,3-dimetyyli-imidatso [ 1,2-a] pyridiini, : ' : 8-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyy- j liamino)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini, 8- (2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyy-lioksi)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini, 30 8-(2-etoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyyliami- ·: no)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini, ‘>t>: 8- (2-isobutoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyyli- ; amino)-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini, t 1 · 8- (2-isopropoksikarbonyyliamino-6- t » 35 metyylibentsyyli-amino)-2,3-dimetyyli-imidatso [1,2-a] py-ridiini, * 1 1 10953? 8-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyy-liamino)-3-hydroksimetyyli-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini ja 8-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-6-5 metyylibentsyylioksi)-3-hydroksimetyyli-2-metyyli-imidatso-[1,2-a]pyridiini tai näiden suola.
5 . 8-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsyyli- amino)—2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridiini tai sen suo-10 la. • · « · · » · · * · · • · ill III • · » I I · » · ♦ * • » * 23 1 0 9 5 37
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH45393 | 1993-02-15 | ||
CH45393 | 1993-02-15 | ||
CH194593 | 1993-06-29 | ||
CH194593 | 1993-06-29 | ||
EP9400335 | 1994-02-07 | ||
PCT/EP1994/000335 WO1994018199A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-02-07 | Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI953838A0 FI953838A0 (fi) | 1995-08-14 |
FI953838A FI953838A (fi) | 1995-09-06 |
FI109537B true FI109537B (fi) | 2002-08-30 |
Family
ID=25684624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI953838A FI109537B (fi) | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5665730A (fi) |
EP (1) | EP0683780B1 (fi) |
JP (1) | JP3447292B2 (fi) |
KR (1) | KR100297057B1 (fi) |
CN (1) | CN1052005C (fi) |
AT (1) | ATE192151T1 (fi) |
AU (1) | AU678434B2 (fi) |
BG (1) | BG62773B1 (fi) |
CA (1) | CA2156078C (fi) |
CZ (1) | CZ287313B6 (fi) |
DE (1) | DE59409312D1 (fi) |
DK (1) | DK0683780T3 (fi) |
ES (1) | ES2148317T3 (fi) |
FI (1) | FI109537B (fi) |
GR (1) | GR3033846T3 (fi) |
HU (1) | HU219395B (fi) |
IL (1) | IL108520A (fi) |
MY (1) | MY111201A (fi) |
NO (1) | NO304889B1 (fi) |
NZ (1) | NZ261579A (fi) |
PL (1) | PL175932B1 (fi) |
PT (1) | PT683780E (fi) |
RO (1) | RO117917B1 (fi) |
RU (1) | RU2136682C1 (fi) |
SG (1) | SG55184A1 (fi) |
SK (1) | SK280822B6 (fi) |
TW (1) | TW293008B (fi) |
UA (1) | UA43841C2 (fi) |
WO (1) | WO1994018199A1 (fi) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1046725C (zh) * | 1994-06-20 | 1999-11-24 | 武田药品工业株式会社 | 稠合的咪唑化合物,它们的制备和应用 |
AU700737B2 (en) * | 1994-07-28 | 1999-01-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Benzylimidazopyridines |
AU700730B2 (en) * | 1994-07-28 | 1999-01-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridine-azolidinones |
WO1996005199A1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridinsalz |
US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
JP2949474B2 (ja) * | 1995-08-28 | 1999-09-13 | 隆久 古田 | ペプシノーゲンi/ii比の変化率を基礎としたヘリコバクター・ピロリ除菌判定方法 |
WO1997027193A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Halogenimidazopyridine |
DE19602855A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 3-Methylimidazopyridine |
EP0882048B1 (de) * | 1996-01-26 | 2005-05-04 | ALTANA Pharma AG | 3-alkylimidazopyridine |
KR100523422B1 (ko) * | 1997-03-24 | 2005-10-25 | 알타나 파마 아게 | 테트라히드로피리도 화합물 |
WO1998042707A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyrido compounds |
SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
PT1173439E (pt) * | 1999-04-17 | 2003-10-31 | Altana Pharma Ag | Haloalcoxi imidazonaftiridinas |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
DE10145457A1 (de) * | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
AU2003254282A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
AR043063A1 (es) * | 2002-12-13 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas |
MXPA04008070A (es) | 2003-03-10 | 2004-11-26 | Altana Pharma Ag | Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto. |
WO2005041961A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
AR049168A1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-07-05 | Altana Pharma Ag | Derivados de benzimidazol |
JP5383183B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1986003720A1 (en) * | 1984-12-14 | 1986-07-03 | Moebius Ulrich | Ski binding |
EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
US4831041A (en) * | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
-
1994
- 1994-02-02 IL IL108520A patent/IL108520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-03 TW TW083100912A patent/TW293008B/zh active
- 1994-02-07 KR KR1019950703389A patent/KR100297057B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 PT PT94906909T patent/PT683780E/pt unknown
- 1994-02-07 CZ CZ19952088A patent/CZ287313B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 DK DK94906909T patent/DK0683780T3/da active
- 1994-02-07 CA CA002156078A patent/CA2156078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 AU AU60391/94A patent/AU678434B2/en not_active Ceased
- 1994-02-07 WO PCT/EP1994/000335 patent/WO1994018199A1/de active IP Right Grant
- 1994-02-07 NZ NZ261579A patent/NZ261579A/en unknown
- 1994-02-07 CN CN94191603A patent/CN1052005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 RO RO95-01468A patent/RO117917B1/ro unknown
- 1994-02-07 SK SK997-95A patent/SK280822B6/sk unknown
- 1994-02-07 SG SG1996009096A patent/SG55184A1/en unknown
- 1994-02-07 DE DE59409312T patent/DE59409312D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 EP EP94906909A patent/EP0683780B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 AT AT94906909T patent/ATE192151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 PL PL94310171A patent/PL175932B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 RU RU95118439A patent/RU2136682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 HU HU9502386A patent/HU219395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 JP JP51764594A patent/JP3447292B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 US US08/505,271 patent/US5665730A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 ES ES94906909T patent/ES2148317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 MY MYPI94000281A patent/MY111201A/en unknown
- 1994-07-02 UA UA95083786A patent/UA43841C2/uk unknown
-
1995
- 1995-08-09 BG BG99855A patent/BG62773B1/bg unknown
- 1995-08-14 NO NO953187A patent/NO304889B1/no unknown
- 1995-08-14 FI FI953838A patent/FI109537B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401547T patent/GR3033846T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109537B (fi) | Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi | |
EP1115725B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
CA2025005A1 (en) | Condensed diazepinones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
NZ275419A (en) | Imidazo(1,2-a)pyridine alkoxy alkyl carbamate derivatives, preparation and medicaments | |
SK13852002A3 (sk) | Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
AU700730B2 (en) | Imidazopyridine-azolidinones | |
AU702166B2 (en) | Acylimidazopyridines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |