BG99855A - Имидазопиридини и тяхното приложение за лечение на стомашно-чревни заболявания - Google Patents
Имидазопиридини и тяхното приложение за лечение на стомашно-чревни заболявания Download PDFInfo
- Publication number
- BG99855A BG99855A BG99855A BG9985595A BG99855A BG 99855 A BG99855 A BG 99855A BG 99855 A BG99855 A BG 99855A BG 9985595 A BG9985595 A BG 9985595A BG 99855 A BG99855 A BG 99855A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- pyridine
- methylbenzylamino
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Новите имидазопиридини задържат киселинната секреция на стомаха и имат отлично защитно действие върху стомаха и червата. Съединението е с обща формула@@в която RO означава метил или хидроксиметил, R1е С1-С4 алкил, R2 e С1-С4 алкил, R3 е С1-С4 алкокси и А означава -0 или NН. Изобретението се отнасяи до солите на посочените съединения.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до нови имидазопиридини, които се използват във фармацевтичната индустрия като активни вещества за получаването на лекарствени средства.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В /1/ са описани имидазо L1,2-а^пиридини, които в 8-позиция са заместени с арил, който за предпочитане е фенилов, тиенилов или пиридилов остатък или заместен с хлор, флуор, метил, терт.-бутил, трифлуорметил, метокси или циан фенилов остатък. Като особено интересни арилни остатъци в /1/ са посочени фенил, о-или р-флуорфенил, р-хлорфенил, и 2,4,6-триметилфенил, от които особено за предпочитане са фенил, О-или р-флуорфенил и 2,4,6-триметилфенил. В /2,3,4 и 5/ са описани имидазо 11,2-аЗ пиридини, които в 3-позиция имат ненаситен, алифатен остатък, по-специално (заместен) алкинилов остатък. В /6/ са описани имидазо Г1,2-а1пиридини, които в своята 8-позиция са заместени с алкенилов, алкил-или циклоалкилов остатък.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Бе открито, че долупосочените по-подробно описани съединения, които се различават от посочените в предшстващото състояние на техниката съединения чрез заместването в 3-та или 8-ма позиция, притежават изненадващи и особено преимуществени свойства.
Предмет на настоящото изобретение са съединенията с формула I (виж приложената страница с формули), където
R0 е метил или хидроксиметил, • · • · · ·
| Rl е 1-4С-алкил, |
| R2 е 1-4С-алкил, |
| R3 е 1-4С-алкокси и |
| А е 0 (кислород) или NH, |
и техните соли.
1-4С-алкил стои за притежаващи неразклонена или разклонена верига алкилни остатъци с 1 до 4 въглеродни атома. Примерно биха могли да бъдат посочени бутилов, изо-бутилов, сек.-бутилов, терт.-бутилов, пропилов, изопропилов,етилов и по-специално метолв остатък.
'Wsss'
1-4С-алкокси стои за кислороден атом, към който е свързан един от горепосочените 1-4С-алкилни остатъци. За предпочитане е метокси.
Като соли за съединенията с формула I предпочитани са всички кисели адиционни соли. Особено предпочитани са фармакологично поносими соли на обичайно използваните в галениката неорганични и органични киселини. Фармакологично непоносими соли, които могат на първо място да бъдат добити напр. при получаването на съединенията съгласно изобретението в индустриален мащаб като продукти на метода,, могат да бъдат превърнати чрез известни за специалиста методи във фармакологично поносими соли. Като такива са подходящи водоразтворимите или водонеразтворимите кисели адиционни соли с киселини като например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, лимонена ксилениа,О-глюконова киселина, бензоена киселина, 2-(4-хидроксибензоил)-бензоена киселина, маслена киселина, сулфосалицилова киселина, малеинова киселина, лауринова киселина, ябълчена киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, оксалова^киселина, винена киселина, ембонова ки- .
..Ai.
селина, стеаринова киселина, толуолсулфонова киселина, метансулфо- ί • · · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· · · ·· ···
3.
нова киселина или 3-хидрокси-2-нафтоена киселина, при което киселините за получаването на солите се изполват в еквимоларно или отклоняващо се от него количествено съотношение, според това дали се касае за еднобазисна или многобазисна киселина и според желаната за получаване сол.
Кта примерно предпочитани съединения могат да бъдат посочени съединенията 3-хидроксиметил-8 - (2-метоксикарбониламино-6-метил-бензиламино)-2-метил-имидазоП,2-аДпиридин, 3-хидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метил-бензилокси) -2-метил-имидазоП, 2-аДпиридин, 8- (2метоксикарбониламино-6-метил-бензиламино)-2,3-диметил-имидазо£1,2-aj пиридин и 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо11,2-аДпиридин и техните соли.
Друг предмет на изобретението е метод за получаване на съединенията с формула I и техните соли. Методът се характеризира с това, че
а) за получаването на съединенията с формула I, при които R0 означавахидроксиметил, се редуцират съединения с формула II (виж приложената страница с формули), където RI, R2, R3 и А имат горепосочените значения, или че
б) за получаването на съединенията с формула I, при които R0 означава метил, съединения с формула III (виж приложената страница с формули), където R1 и А имат горепосочените значения, взаимодействат със съедиения с формула IV ( зиж приложената страница с формули), където R2 и R3 имат горепосочените значения и X представлява подходяща отпадъчна група, или че
в) за получаването на съединенията с формула I, при които R0 означава метил, съединения с формула V ( виж приложената страница с формули), където RI, R2 и А имат горепосочените значения, взаимодействат • · • · • · · · ·· ····· · · •· ·· ·· ·· ·· ···
4.
със съединения с формула VI ( виж приложената страница с формули), където R3 има горепосочените значения и У представлява подходяща отпадъчна група, и че по желание след това получените съгласно а) , б) и в) съединения с формула I могат да бъдат превърнати в техните соли, или че след това от получените соли на съединенията с формула I се освобождават съединения с формула I.
Редукцията на съединенията с формула II се извършва по-познаните за специалиста обичайни начини. Тя протича в инертни разтворители, напр. низши алифатни алкохоли, напр. при употребата на подходящи хидриди, като например натриев борхидрид, по желание при добавката на вода.
Взаимодействието на съединенията с формула III със съединенията с формула IV се осъществява по обичайния за специалиста начин, напр. при аналогичното прилагане на методите , описани в /1/ и /5/. Подходяща отпадъчна група е напр. халогенен атом (за предпочитане хлор или бром) или метансулфонилокси-група. Взаимодействието протича за предпочитане в присъствието на основа (напр. неорганичен хидроксид, като натриев хидроксид, или неорганичен карбонат, като калиев карбонат, или органична азотна основа, като триетиламин, пиридин, колидин или 4-диметиламинопиридин), при което чрез добавянето на катализатори, като алкалийодид или тетрабутиламониев бромид може да бъде улеснено протичането на реакцията.
Взаимодействието на съединенията с формула V със съединенията с формул VI се извършва също по известния за специалиста начин, както е обичайно за получаването на ароматни уретани, за предпочитане чрез взаимодействието на съединенията с формула V с естерите на халогенмравчената киселина ( У = халоген), като естер на хлормарвчената ки5.
• ·
селина, в инертен разтворител. Взаимодействието протича преимуществено в присъствието на киселинно-свързващо средство (протонен акцептори). Като протонни акцептори могат да бъдат посочени например металоалкални карбонати (като калиев карбонат) или - хидрогенни карбонати (като натриев хидрогенкарбонат), или третични амини (като триетиламин).
Условията за протичането на реакцията при провеждането на метода са известни на специалиста на базата на специализираните му знания.
Изолирането и пречистването на субстанциите съгласно изобретението се извършва по известен начин, напр. така, че разтворителят се отдестилира във вакуум и полученият остатък прекристализира от подходящ разтворител или по един от обичайните методи на пречистване, като напр. колонна хроматография към подходящия носител.
Киселите адиционни соли се получават чрез разтваряне на свободна основа в подходящ разтворител, напр. в хлориран въглеводород, като метиленов хлорид или хлороформ, низш алифатен алкохол (етанол, изопропанол) , Кетон като ацетон или етер, като THF или диизопропилетер, който желаната киселина съдържа или бива прибавен след това към желаната киселина.
Солите се получават чрез филтриране, повторно утаяване, утаяване с неразтворител за присъединената сол или чрез изпаряване на разтворителя .Получените соли могат да бъдат превърнати в свободни основи чрез алкализиране , напр. с воднист амонячен разтвор, които отново могат да бъдат превърнати в кисели адиционни соли. По този начин фармакологично непоносимите кисели адиционни соли могат да бъдат превърнати във фармакологично поносими кисели адиционни соли.
·· ·· ·· ·· tt ···· • · · · · · · · · · · • ·· · · ··· · ···· • · ····· ·· · ♦ ··· · • · · · · · · · · ·· ·· · · ·· ·····
6.
Изходните съединения с формула II могат да бъдат получени по известен начин, например чрез взаимодействието на съединенията с формула VII със съединенията с формула VIII (виж приложената страница с формули), където RI, R2B R3 и А имат горепосочените значения и X представлява подходяща отпадъчна група, например халогенен атом ( за предпочитане хлор или бром), или или чрез аналогично прилагане на методите , както са описани напр. в /1/ и /5/.
Изходните съединения с формула III са известни от описаното в /7/, изходните съединения с формула IV от /5/.
Изходните съединения V могат да се получат по известен начин от съответните нитро-съединения чрез редукция. Нитросъединенията от своя страна могат да бъдат получени от съединения III и съответните кореспондиращи с съединения IV нтиросъединения.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Описаните по долу примери служат за по-подробно разясняване на получаването на съединенията съгласно изобретението. И по-специално примерите служат също и за детайлно описание на взаимодействията съгласно а, б и в както и на получаването на избраните изходни съединения. Също така и други съединения с формула I както и други изходни съединения, чието получаване не е обезателно описано, могат да бъдат получени по аналогичен или предпочитан от специалиста начин чрез прилагането на обичайните методики. Съкращението СТ означава стайна температура, ч - часове, т.т. - точка на топене, разл. - разлагане.
ПРИМЕРИ
1. 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2-метилимидазоЕ!, 2-а1пиридин
Разтвор от 2 гр. 8-амино-3-формил-2-метилимидазоГ1,2-а!пиридин в • · · · • · · · · · · · · ···· • · ··· · · · · · е ··· · • · · · * · · · · ·· · · ·· · · ·· · · ·
7.
мл сух тетрахидрофуран се смесва при стайна температура със суспензия от 400 мгр. обикновен 40¾-тен натриев хидрид в 10 мл сух тетрахидрофуран. След краткотрайно загряване до 50°С настъпва аживено отделяне на газ. След приключването на отделянето на газ се охлажда до 0° С се прибавя на капки разтвор от 3,9 гр. 2-метоксикарбониламино-6-метил-бензилбромид в 40 мл сух тетрахидрофуран.
След това отново се загрява до 50 градуса С и температурата се поддържа 3 ч. След това се излива върху ледена вода , неутрализира се *“ с малко разредена солна киселина и екстрахира четири пъти с етилов ацетат. Събраните органични фази се измиват с вода и се изсушават върху натриев сулфат. Разтворителят се изтегля във вакуум и тъмнокафявият, гъст остатък хроматира на силикагел (етилов ацетат : петролетер = 1:1 като елуент). След прекристализиране от изопропанол се получават 2,5 гр. от горепосоченото съединение с т.т. 188-190°С (разлагане) .
2. З-хидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)2-метилимидазо11,2-а1пиридин гр. З-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2метилимидиазоИ,2-а1пиридин суспендират при стайна температура в 30 мл метанол, смесват се на порции с 0,2 гр. натриев борхидрид и и се бъркат при стайна температура в продължение на 1 ч. Впоследствие половината от разтворителя се изтегля във вакуум, остатъкът се излива върху ледена вода, неутрализира се с няколко капки разредена солна киселина и екстрахира четири пъти с етилов ацетат. Събраните органични фази се измиват с вода и се изсушават върху натриев сулфат. Разтворителят се изтегля във вакуум. Полученият жълтеникав остатък прекристализира след известно време. След прекристализирането от етилацетат се получават 1,3 гр от горепосоченото съе-
.η·· w
• · • · · · ·
8.
динение с точка на топене 170-172°С.
3. 3-формил-8 - 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)- 2-метилимидазо Г1,2-а1пиридин
2,6 гр 3-формил-8-хидрокси-2-метилимидазоГ1,2-аЛпиридин се разтваря при изключване на влага и температура 50°С в 50 мл сух ацетонитрил и след охлаждане до стайна температура се смесва с 2,8 гр калиев флуорид (50 тегловни %) върху кизелгур (напр. Celite) . Прибавя се на капки разтвор от 3,6 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилбромид в 50 мл сух ацетонитрил и сместа се загрява в продължение на 6 ч. при температура 70°С. След охлаждане до стайна температура се излива върху ледена вода, настройва се с няколко капки 6 N натриева основа до pH 9 и екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се измиват с вода и изсушават върху натриев сулфат. След изтеглянето на разтворителя във вакуум и разбъркване с малко студен метанол се получават 3,2 г от титулното съединение с точка на топене 196198°С.
4. 3-хидроксиметил-8 -(2-метоксикарбониламино- 6-метилбензилокси)2-метилимидазо II,2-а! пиридин
Аналогично на пример 2 се получават 2,1 г от титулното съединение с точка на топене 185-187°С от 3 г 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо II,2-al пиридин и 400 мг натриев борхидрид.
5. 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо 11,2-аД пиридин
Разтвор от 4,03 г 8-амино-2,3-диметилимидазо Ll,2-aJ пиридин и 6,41 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорид в 400 мл свободен от вода ацетон се смесва с 4,5 г натриев йодид и 6,63 г свободен от вода натриев карбонат и след това ври в продължение на 6 ч. при обратен поток. След охлаждане до стайна температура се ·· ·· · · ·· ·· ···· • · · · · · · · · ·· • ·· · · ··· · ···· • · ·· · · · ·· ·· ··· · • · ····· · · ·· · · ·· ·· ·····
9.
добавят 400 мл вода и ацетона дестилира във воднолъчев вакуум. Воднистият остатък екстрахира след това с 3 х 200 мл оцетен естер. Обединените органични екстракти се измиват с 300 мл вода, изсушават се през магнезиев сулфат и се сгъстяват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на силикагел (течно средство: толуол/диоксан = 9:1). Фракциите с R£= 0,2 се сгъстяват и впоследствие кристализират от диизопропилов етер. Изолират се 4,71 г (56%) от титулното съединение със т.т. : 136 - 138°С.
а) чрез взаимодействие на разтвореното в ацетон титулно съединение с 12 N солна киселина се получава хидрохлорид на титулното съединение с т.т. 211 - 212°С (разлагане).
б) чрез взаимодействието на разтвореното в тетрахидрофуран титулно съединение с метансулфонова киселина се получава метансулфонат на титулното съединение с т.т. 181 - 182°С.(разлагане).
в) чрез взаимодействието на разтвореното в ацетон титулно съединение с фумарова киселина се получава хемифумарат на титулното съединение с т.т. 191 - 192°С (разлагане).
6. 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо11,2-аД пиридин
Суспензия от 7,2 г 8-хидрокси-2,3-диметилимидазо II,2-а! пиридин в 130 мл сух ацетонитрил се смесва при стайна температура с 8 г калиев флуорид (50 тегловни %) върху кизелгур (напр. Celite) и се прибавя на капки разтвор от 9,5 г 2-метокс)карбониламино-6-метилбензилхлорид в 150 мл сух ацетонитрил. . Сместа се загрява в продължение на 6 ч. при температура 70°С, след охлаждане до стайна температура се излива върху 1 л ледена вода, екстрахира трикратно с етилацетат и събраните органични фази след измиване с дестилирана вода се изсушават през натриев сулфат. След изтегляне на орга• · • ·
10.
• ·· · · ··· • · · · · · • · ·· ·· ·· ничния разтворител във вакуум полученият остатък се разбърква с малко етилацетат, отделилото се твърдо вещество се отфилтрира, след което се измива и изсушава с малко етилацетат и етер. След прекристализиране от изопропанол се получават 2,3 г от титулното съединение с т.т. 176 - 177°С.
7. 8-(6-метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазо11,2-аДпиридин Към разтвор от 8-амино-2,3-диметилимидазо£1,2-аЗпиридини (14,7 г) и 6-метил-2-нитробензилхлорид (18,6 г) в 100 мл ацетон (100 мл) се прибавят при стайна температура 15,0 г натриев йодид и 31,0 г натриев карбонат и се загряват в продължение на 6 ч. при обратен поток до кипене. След охлаждане на разтвора до стайна температура и сгъстяване остатъкът се разтваря в смес от 200 мл етилацетат и 200 мл вода и се отделя органичната фаза. След три по-нататъшни екстракции с по 100 мл етилацетат обединените органични фази се изсушават през магнезиев сулфат и впоследствие се сгъстяват до 80 мл.
12,1 г от титулното съединение кристализира като бледо жълто твърдо вещество. Матерната луга се концентрира. След хроматографско пречистване на остатъка със силикагел (течно средство: толуол/диоксан = 6 : 1) се получават други 14 г от кристализирания продукт. След прекристализиране на двете фракции от етилацетат се получават 21,5 г (76¾) от титулното съединение с т.т. 160 - 162°С.
. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазоГ!, 2-аЗпиридин
От смес на 8-амино-2,3-диметилимидазо11,2-аДпиридин (4,8 г), 2-тертбутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорид (9,2 г) , натриев йодид (5,5 г) и натриев карбонат (8,0) в ацетон (250 мл) се получават аналогично на метода използван в пример 7 след хроматография със силикагел (течно средство толуол/диоксан = 20 : 1) и прекристализиране от диизопропилов етер 71,7 (62¾) от титулното съединение с • ·
11.
т.т. 149-152°С.
9. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазоЕ!,2-а1пиридин
От смес на 2,3-диметил-8-хидрокси-имидазоГ.1,2-а^пиридини (1,6 г), 2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорид (3,1 г), натриев йодид (1,8 г) и натриев карбонат (2,7 г) в ацетон (350 мл) се получавата аналогично с прилагане на описания в пример 7 метод след хроматография със силикагел (течно средство толуол/диоксан 5:1) и прекристализиране от циклохексан 3,0 г (78%) от титулното съединение с т.т. 128-131°С.
10. 8-(2-терт~бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-формил-2метилимидазоП, 2 -аТпиридин
От смес на 8-амино-3-формил-2-метилимидазо11,2-аЗпиридин (4,0 г),
2- терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорид (7,0 г), натриев йодид (4,1 г) и натриев карбонат (6,1 г) в ацетон (250 мл) се получават аналогично при прилагане на описания в пример 7 метод след хроматография със силикагел (течно средство толуол/диоксан 9:1 ) и прекристализиране от диизопропилов етер 7,3 г (81%) от титулното съединение с т.т. 210-212°С.
11. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-формил-
2-метилимидазо11,2-аЗпиридин~
4,77 г (0,02 мола) 8-бензилокси-2-метилимидазо11,2-аДпиридин се разбъркват във вилсмайерова смес от 20 мл диметилформамид и 2,3 мл фосфороксихлорид в продължение на 2,5 ч. при температура 60°С и се обработват по обичайния начин с лед/вода и калиев хидрогенкарбонат. Получава се 8-бензилокси-2-метилимидазо11,2-аЦпиридин-
3- карбоксалдехид с т.т. 105-106°С (от диизопропилов етер). Това съединение се дебензилира до титулното съединение с т.т.251-252°С аналогично на метод Н описан в Kaminski et al., J. Med. Chem. 28 876 (1985) • · * · • · • · · ·· ····· · · • · ·· · · · · ·· ···
13.
13. 8-(2-амино-6-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазо!!, 2-аД пиридин
Изхождайки от 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)3-формил-метилимидазо11,2-аДпиридин (5,0 г) и трифлуороцетна киселина (40 мл) аналагочно на описаното в пример 12 (метод Б) се получават 3,57 г (96%) от титулното съединение с т.т. 144 - 150°С (разлагане).
14. 8-(2-етоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазоГ1,2-аДпиридин
Разтвор от 0,65 г етилов естер на хлормравчената киселина разтворен в 10 мл дихлорметан се добавя на капки към разтвор от 0,98 г 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо11,2-аДпиридин в 50 мл дихлорметан. След 18-часово бъркане при стайна температура разтворът екстрахира с 40 мл наситен разтвор на натриев карбонат, измива се с 40 мл вода и се сгъстява. Остатъкът прекристализира от етилацетат/диизопропилов етер. Получават се 0,32 г (26%) от титулното съединение с т.т. 208 - 210°С (разлагане).
15. 8-(2-Изобутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазоII, 2 - аД пиридин
Аналогично на пример 14 , изхождайки от 0,56 г 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-2, З-диметилимидазоЦ,2-аДпиридин в 50 мл дихлорметан и 0,3 г изобутилов естер на хлормравчената киселина се получават 0,22 г (29%) от титулното съединение с т.т.144-146°С.
. 8- (2-изопропоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазоП ,2-аДпиридин
Аналогично на пример 14, изхождайки от 0,98 г 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо11,2-аДпиридин в 50 мл дихлорметан и 1,5 г изопропилов естер на хлормравчената киселина се получават • · • · · ·· · · · · · · · ·· · · ·· ·· ·· ···
12.
б) Изхождайки от 3-формил-8-хидрокси-2-метилимидазоП,2-аДпиридин (2,4 г), 2-шерш-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорид (4,2 г), натриев йодид (2,5 г) и натриев карбонат (3,7 г) в ацетон (400 мл) се получава по описания в пример 7 начин след прекристализиране от диизопропилов етер/етилацетат 4,4 г (80¾) от титулното съединение с т.т. 189-191°С.
. 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо£1,2-аДпиридин
Метод А:
разтвор от 8-(6-метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазоГ1,2-а! пиридин (61 г) в метанол (5,5 л) хидрира в продължение на 1,5 ч.
в присъствието на 15 г. паладий върху активен въглен (5¾) като катализатор при стайна температура и атмосферно налягане. След отфилтриране на катализатора и сгъстяване остатъкът се разтваря в кипящ етилацетат (2,7 л). След охлаждане до стайна температура се изолират 51 г (82¾) от тиулното съединение с т.т. 206-208°С.
Метод Б:
6,7 г 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазоП,2-аДпиридин се добавят на порции при температура 25 30°С към смес от трифлуороцетна киселина (30 мл) и анизол (3 мл). След 30-минутно бъркане при стайна температура разтворът се излива в 100 мл ледена вода и след това се смесва със 75 мл 6N натриева основа. Утайката се отфилтрира и се пречиства хроматографично със силикагел (разтворител:толуол/диоксан - 8:1). След прекристализиране от етилацетат се получават 3,1 г (62¾) от титулното съединение с т.т. 206-208°С.
• · • · · · · · • · · · ♦ · ·· · · ··· • ······ ·· ·· ··· · • ♦ ····· · · • · · · ·· · · ·····
14.
0,32 г (251) от титулното съединение.
17. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-хидроксиметил-2-метилимидазоЕ!,2-аДпиридин
Аналогично на пример 2, изхождайки от 0,15 г 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6 - метил бензиламино) -3-формил-2 -метилимидазоЕ!, 2 -a'J пиридин и 15 мг натриев борхидрид в метанол се получават 0,12 г от титулното съединение с т.т. 102-104°С.
. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-хидроксиметилимидазоЕ!,2-а1пиридин
Аналогично на пример 2, изхождайки от 0,20 г 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазоП,2-ajпиридин и 19 мг натриев борхидрид в метанол се получават 0,17 г от титулното съединение с т.т. 140-142°С.
ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията с формула I и техните соли притежават ценни фармакологични свойства, които ги правят промишлено приложими. По специално те показват изявени свойства за задържане на секрецията на стомашната киселина и оказват отлично защитно действие върху стоУЙЙ®·’ маха и червата. Освен това съединенията съгласно изобретението се отличават с висока селективност на действие, сравнително голяма продължителност на действие, добро ентерално въздействие, липсата на съществени странични действия и голям терапевтичен спектър.
Под стомашно-чревна защита в тази връзка се разбира предпазването и лечението на гастроинтестинални заболявания, по-специално възпалителни и др. стомашно-чревни заболявания (напр. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, гастрит, хиперациден или медикаментозно обусловен чувстителен стомах), които могат да бъдат причинени например от микроорганизми (като напр. Helricobacter pylori), бактериални токсини, меди• · • · · · • ·· · · ··· · ···· • · ··· · ♦ · · · · ··· · ·· · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ···
15.
каменти (напр. определени антифлогистични и антиревматични средства), химикали (напр. етанол), стомашна киселина или стресови ситуации .
Отличните качества на съединенията съгласно изобретението се доказчрез различни модели, определящи противоязвените и противосекреторните свойства, и се отличават изнендаващо с тези си качества от известните от предшестващото състояние на техниката съединения. На базата на тези качества съединенията с формула I и техните фармакоЩ»' логично поносими соли са изключително подходящи за приложение в хуманната и ветеринарна медицина, при което те се използват по-специално за лечение и/или профилактика на стомашно-чревните заболявания .
Друг предмет на настоящото изобретение от тук са и съединенията съгласно изобретението за прилагане при лечение и/или профилактика на горепосочените заболявания.
Изобретението обхваща също така и употребата на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства, които се използват за лечение и/или профилактика на горепосочените заболявания .
Изобретението обхваща и употребата на съединенията съгласно изобретението за лечение и/или профилактика на горепосочените заболявания .
Друг предмет на изобретението са лекарствените средства, които съдържат едно или повече съединения с формула I и/или техните фармакологично поносими соли.
Лекарствените средства се получават по известните за специалиста • · • · • · • · · ·
16.
методи. Като лекарствени средства съединенията съгласно изобретението (=активни вещества) се използват или като такива, или за предпочитане в комбинация с подходящи фармацевтични помощни вещества или носители под формата на таблетки, дражета, капсули, супозитори, пластири, емулсии, суспензии или разтвори, при което съдържанието на активното вещество за предпочитане трябва да е в границите между 0,1 до 95 %и при което посредством съответния избор на помощни вещества и носители може да бъде постигната подходящата галенична форма на поднасяне на активното вещество и/или на желаното въздействие (напр. форма със забавено действие -ретардна или устойчива на стомашните сокове форма).
Кои помощни средства, респ. носители са подходящи, и известно на специалиста на базата на специализираните му познания. Освен разтворители, гелообразуватели, супозитории бази, таблетни помощни средства и други носители на активни вещества биха могли да бъдат използвани напр. антиоксиданти, диспергиращи средства, емулгатори, обезпенители, вкусови коректори, консервиращи средства, оцветители или по-специално пермеатни активатори и комплексообразуватели (напр. циклодекстрини).
Активните вещества могат да бъдат прилагани орално, парентерално или перкутно. Най-общо в хуманната медицина е установено като благоприятно прилагането на дневни дози от активното вещество при орално приемане в дневна доза от около 0,01 до около 20, за предпочитане 0,05 до 5, и по-специално 0,1 до 1,5 мг/кг телесно тегло, в дадения случай под формата на многократни, за предпочитане 1 до 4 единични дози за постигане на желания ефект. При парентерално лечение може да се използват подобни, респ. (по-специално при интравенозното даване на активното вещество) по правило по-малки дози.
Определянето на необходимата оптимална дозировка и форма на прилагане на активното вещество може лесно да бъде осъществено от всеки специалист в областта.
Ако съединенията съгласно изобретението и/или техните соли трябва да бъдат използвани за лечение на горепосочените заболявания, то фармацевтичните заготовки могат да съдържат също така и една или няколко фармакологично активни съставки от други групи лекарствени средства като антациди, напр. алуминиев хидроксид, магнезиев алуминат; транквилизатори като бензодиазепини, напр. диазепам; спазмалетици като напр. биетапиверин, камилофин, антихолинергици като напр. оксифенциклимин, фенкарбамид; локални анаестици като напр. тетракаин, прокаин; в дадения случай също ферменти, витамини или аминокиселини.
комбинацияja__
За предпочитане в тази връзка е по-специалноГна съединенията съгласно изобретението с фармакологични средства, които задържат киселинната секреция като напр. Н2-блокери (напр. циметидин, ранитидин) Н+/К+ - ATP-задържащи вещества (напр. омепразол, пантопразол), или ** по-нататък с т.нар. периферни антихолинергитици (напр. пирензепин, телензепин) както и с гастроантагонисти с цел да бъде засилено основното действие в адитивен или свръхадитивен смисъл и/или да бъдат елеминирани или ограничени страничните действия, или по-нататък комбинацията с антибактериални активни субстанции (като напр. цефалоспорини, тетрациклини, налидиксинова киселина, пеницилини или също така и висмутови соли) за борба с Helicobacter pylori.
Фармакология
Отличното стомашно-защитно действие и действието , задържащо секретирането на стомашната киселина на съединенията съгласно изобрете• · • · · ·
18.
тението може да бъде доказано при изследвания чрез експериментал ни модели върху животни. Изследваните в долупосочените модели съединения съгласно изобретението са снабдени с номера, който отговарят на номерата на съединенията посочени в примерите.
Изследване на задържащото секрецията действие върху перфундирани стомаси на опитни плъхове
В таблица 1 е посочена влиянието на съединенията съгласно изобретението след интрадуоденално доза върху стимулирана чрез пентагастрин киселинна секреция на перфундирал стомах на плъх ин виво.
Таблица 1
| № | доза (рмола/кг) i .d. | задържане на отделянето на киселина (%) |
| 2 | 6 | 100 |
| 4 | 10 | 100 |
| 5 | 3 | 100 |
| 6 | 3 | 100 |
Методика
Наркотизирани плъхове (женски пол, 200-250 г; 1,5 г/кг i.m. уретан) - след трахеотомия се отваря коремната област чрез медиален разрез в горната част на корема , фиксират се PVC-катетри трансорално в озофагуса и един през пилора по такъв начин, че краят на тръбичките да достигне в стомашния отвор. Минаващият през пилора катетър излиза навън чрез страничен отвор на дясната коремна стена. След основно изплакване (с около 50-100 мл) в стомаха се впръсква топъл (37°С) физиологичен разтвор на натриев хлорид (0,5 мл/мин., pH 6,8-6,9;Brun-UnitaI). Уловеният в разстояние на 15 мин. ефлуат • · ····· · · • · · · · · · · ·····
19.
( мерителен цилиндър 25 мл) се измерва pH-стойността (рН-метър 632, стъклен електрод ЕА 147& 0 = 5 мм, Метром) както и чрез титриране с прясно приготвена 0,01 N NaOH до pH 7 (Dosimat 655 Metrohm) сецернирания НС1.
Стимулирането на стомашната секреция се осъществява чрез продължително вливане на 1 рг/кг (=1,65 мл/ч) i.v.пентагастрин (V.fem.sin.) в продължение на около 30 мин. след края на операцията (т.е. след определянето на двете предварителни фракции). Изследваните субстанции се дават интрадуоденално в обем на течността 1 мл/кг 60 мин. след започване на продължителното вливане на пентагастрин.
Телесната температура на животните се поддържа чрез инфрачервено облъчване и електрическа възглавница (автоматично стъпално регулиране през ректален термометър) в рамките на 37,8 - 38°С.
В таблицата е посочена тази доза, която води до максимално задържане на киселинната секреция от около 100%.
Литература
| 1. | ЕР-А-0 | 033 | 094 |
| 2. | ЕР-А-0 | 204 | 285 |
| 3. | ЕР-А-0 | 228 | 006 |
| 4. | ЕР-А-0 | 268 | 989 |
| 5. | ЕР-А-0 | 308 | 917 |
| 6. | ЕР-А-0 | 266 | 890 |
| 7. | ЕР-А-0 | 299 | 470 |
»w>
.··..··. .·*. ί*** PCT/EP94/00335 • ·· · · ··· · ···· • · 2Ϊ)*.· · · · · · · ·· ·· ·· · · ·· ···
WO 94/18199 'w·
R3-C0-Y
NHZ (V) (VI)
(VII) (VIII) • · · ·
21.
Claims (9)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединения с формула I
където R0 означава метил или хидроксиметил, R1 означава 1-4С-алкил, R2 означава 1-4С-алкил, R3 означава 1-4С-алкокси и А означава 0 или NH, и техните соли. - 2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, където R0 означава метил.
- 3. Съединения с формула I съгласно претенция 1, където R0 означава хидроксиметил.
- 4. Съединения съглесно претенция 1 избрани от групата състояща се от2- хидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2метилимидазо11,2-аЗпиридин,3- хидроксиметил-8-(метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метил имидазоП, 2-а1пиридин, • · • · · · • · ····· · · ·· ·· ·· ·· ·· · · ·22.8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо11,2-а1пиридин,8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо II , 2-аЗпиридин,8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо11, 2-аЗпиридин,8-(2-етоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо11.2- а1пиридин,8-(2-изобутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимида-3011.2- aj пиридин,8-(2-изопропоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо11,2 -аЗ пиридин,8 -(2 -терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)- 3-хидроксиметил-2-метилимидазоП,2-аЗпиридин и8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-хидроксиметил2-метилимидазо11,2-а1пиридин или някоя тяхна сол.
- 5. 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимида- зоЦ , 2-аЗпиридин или негова сол.
- 6. Метод за получаване на съединенията с формула I съгласно пре- тенция 1 и техните соли, характеризиращ се с това, чеа) за получаването на съедниненията с формула I, при които R0 означава хидрокси метил, се редуцират съединения с формула II • ·23.II където Rl, R2, R3 и А имат посочените в претенция 1 значения, или с това чеб) за получаването на съединенията с формула I, в които R0 означава метил, съединения с формула III където R1III и А имат посочените в претенция 1 значения, взаимодействат със съединения с формула IV където R2 и R3 имат посочените в претенция 1 значения и X представлява подходяща отпадъчна група, или с това чев) за получаването на съединения с формула I, в които R0 означава метил, съединения с формула V • · • · • · • · • · · ·24.където R1, R2 и А имат посочените в претенция 1 значения, взаимодействат със съединения с формула VIR3 - CO - Y VI където R3 има посочените в претенция 1 значения и У представлява подходяща отпадъчна група и с това че по желание най-накрая получените съгласно а), б) илив) съединения с формула I могат да бъдат превърнати в техните соли или че по желание от получените соли на съединенията с формула I гц» могат да бъдат освободени съединения с формула I.
- 7. Лекарствено средство, съдържащо едно съединение съгласно претенция 1 и/или негова фармакологично поносима сол.
- 8. Съединения съгласно претенция 1 и техните фармакологично поносими соли за прилагане при предпазване и лечение на гастроинтестинални заболявания.
- 9.Използване на съединенията съгласно претенция 1 и техните фармакологично поносими соли за получаването на лекарствени средства за предпазване и лечение на гастроинтестинални заболявания.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH45393 | 1993-02-15 | ||
| CH194593 | 1993-06-29 | ||
| PCT/EP1994/000335 WO1994018199A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-02-07 | Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99855A true BG99855A (bg) | 1996-04-30 |
| BG62773B1 BG62773B1 (bg) | 2000-07-31 |
Family
ID=25684624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99855A BG62773B1 (bg) | 1993-02-15 | 1995-08-09 | Имидазопиридини и тяхното приложение за лечение на стомашно-чревни заболявания |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665730A (bg) |
| EP (1) | EP0683780B1 (bg) |
| JP (1) | JP3447292B2 (bg) |
| KR (1) | KR100297057B1 (bg) |
| CN (1) | CN1052005C (bg) |
| AT (1) | ATE192151T1 (bg) |
| AU (1) | AU678434B2 (bg) |
| BG (1) | BG62773B1 (bg) |
| CA (1) | CA2156078C (bg) |
| CZ (1) | CZ287313B6 (bg) |
| DE (1) | DE59409312D1 (bg) |
| DK (1) | DK0683780T3 (bg) |
| ES (1) | ES2148317T3 (bg) |
| FI (1) | FI109537B (bg) |
| GR (1) | GR3033846T3 (bg) |
| HU (1) | HU219395B (bg) |
| IL (1) | IL108520A (bg) |
| MY (1) | MY111201A (bg) |
| NO (1) | NO304889B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ261579A (bg) |
| PL (1) | PL175932B1 (bg) |
| PT (1) | PT683780E (bg) |
| RO (1) | RO117917B1 (bg) |
| RU (1) | RU2136682C1 (bg) |
| SG (1) | SG55184A1 (bg) |
| SK (1) | SK280822B6 (bg) |
| TW (1) | TW293008B (bg) |
| UA (1) | UA43841C2 (bg) |
| WO (1) | WO1994018199A1 (bg) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2682695A (en) * | 1994-06-20 | 1996-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed imidazole compounds, their production and use |
| CN1046726C (zh) * | 1994-07-28 | 1999-11-24 | 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 | 咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用 |
| NZ290818A (en) * | 1994-07-28 | 1998-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzyl-imidazopyridines |
| AU3343295A (en) * | 1994-08-12 | 1996-03-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridine salt |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| JP2949474B2 (ja) * | 1995-08-28 | 1999-09-13 | 隆久 古田 | ペプシノーゲンｉ／ｉｉ比の変化率を基礎としたヘリコバクター・ピロリ除菌判定方法 |
| CA2244770A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 3-methylimidazopyridines |
| WO1997027193A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Halogenimidazopyridine |
| DE19602855A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 3-Methylimidazopyridine |
| WO1998042707A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyrido compounds |
| CN1251102A (zh) * | 1997-03-24 | 2000-04-19 | 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 | 四氢吡啶并化合物 |
| SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| PT1173439E (pt) | 1999-04-17 | 2003-10-31 | Altana Pharma Ag | Haloalcoxi imidazonaftiridinas |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| DE10145457A1 (de) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| EP1534278A4 (en) * | 2002-08-01 | 2006-09-06 | Nitromed Inc | NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD |
| AR043063A1 (es) * | 2002-12-13 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas |
| RS52908B (en) | 2003-03-10 | 2014-02-28 | Takeda Gmbh | NEW PROCEDURE FOR OBTAINING ROFLUMILAST |
| CA2544325A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| AR049168A1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-07-05 | Altana Pharma Ag | Derivados de benzimidazol |
| ES2421916T3 (es) * | 2005-03-16 | 2013-09-06 | Nycomed Gmbh | Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0204785A1 (de) * | 1984-12-14 | 1986-12-17 | Ulrich Möbius | Halterung für skier |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| US4831041A (en) * | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
-
1994
- 1994-02-02 IL IL108520A patent/IL108520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-03 TW TW083100912A patent/TW293008B/zh active
- 1994-02-07 CA CA002156078A patent/CA2156078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 PL PL94310171A patent/PL175932B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 AT AT94906909T patent/ATE192151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 DK DK94906909T patent/DK0683780T3/da active
- 1994-02-07 AU AU60391/94A patent/AU678434B2/en not_active Ceased
- 1994-02-07 HU HU9502386A patent/HU219395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 SG SG1996009096A patent/SG55184A1/en unknown
- 1994-02-07 CN CN94191603A patent/CN1052005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 EP EP94906909A patent/EP0683780B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 KR KR1019950703389A patent/KR100297057B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 NZ NZ261579A patent/NZ261579A/en unknown
- 1994-02-07 RU RU95118439A patent/RU2136682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 RO RO95-01468A patent/RO117917B1/ro unknown
- 1994-02-07 PT PT94906909T patent/PT683780E/pt unknown
- 1994-02-07 US US08/505,271 patent/US5665730A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 JP JP51764594A patent/JP3447292B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 SK SK997-95A patent/SK280822B6/sk unknown
- 1994-02-07 DE DE59409312T patent/DE59409312D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 CZ CZ19952088A patent/CZ287313B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 ES ES94906909T patent/ES2148317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 WO PCT/EP1994/000335 patent/WO1994018199A1/de active IP Right Grant
- 1994-02-08 MY MYPI94000281A patent/MY111201A/en unknown
- 1994-07-02 UA UA95083786A patent/UA43841C2/uk unknown
-
1995
- 1995-08-09 BG BG99855A patent/BG62773B1/bg unknown
- 1995-08-14 NO NO953187A patent/NO304889B1/no unknown
- 1995-08-14 FI FI953838A patent/FI109537B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401547T patent/GR3033846T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG99855A (bg) | Имидазопиридини и тяхното приложение за лечение на стомашно-чревни заболявания | |
| EP1115725B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| JP3526305B2 (ja) | イミダゾ（１，２−ａ）ピリジンのアルコキシアルカリカルバメート | |
| EP1127059B1 (en) | Imidazonaphthyridines | |
| AU700730B2 (en) | Imidazopyridine-azolidinones | |
| AU702166B2 (en) | Acylimidazopyridines | |
| AU700737B2 (en) | Benzylimidazopyridines |