NO971687L

NO971687L - Diazepinoindoler som forsfodiesterase IV-inhibitorer

Info

Publication number: NO971687L
Application number: NO971687A
Authority: NO
Inventors: Yves Pascal; Indres Moodley; Alain Pierre Calvet; Jean Louis Junien
Original assignee: Jouveinal Inst Rech
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1997-04-11
Publication date: 1997-06-13
Also published as: EP0785789B1; DK0785789T3; US5852190A; FR2725719A1; CN1097459C; KR970706826A; ATE223720T1; ZA958669B; AU703773B2; CN1160352A; SK282766B6; AU3749495A; SK44897A3; NZ294642A; DE69528189T2; UA42793C2; BR9509353A; PL319659A1; CZ111497A3; FR2725719B1

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoler, hvorav noen er nye, til fremstilling av medikamenter som muliggjør behandling av sykdommer som det er relevant med terapi ved hjelp av en fosfodiesterase IV-inhibitor for. Disse medikamentene kan anvendes særlig som antiinflammatoriske midler, antiallergiske midler, bronkodila-torer eller antiastmatika og er uten sekundæreffekter på for-døyelsessystemet eller hjertet.

Teknisk bakgrunn for oppfinnelsen

I motsetning til egenskapene som er beskrevet ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, foreslås det i teknikkens stand [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoler som det er beskrevet antagonistegenskaper med hensyn til cholecystokinin (CCK) og/eller gastrin for, og som er foreslått for sykdommer i for-døyelseskanalen: magesekk, tynntarm, bukspyttkjertel og gal-leblære, og særlig for overmettethetssykdommer.

I europeisk patentsøknad nr. 340 064 beskrives forbindelser med formel:

hvor Rj og R2er hydrogen eller halogen, Ar er indolyl eller fenyl, og n er 2 eller 3. Disse forbindelsene er perifere cholecystokininantagonister (CCKA).

I europeisk patentsøknad nr. 360 079 beskrives perifere og/eller sentrale CCK-antagonistforbindelser med formel:

hvor R<1>er eventuelt substituert aryl, X er oksygen eller metylen som eventuelt er substituert med et lavere alkylradikal, A er en binding eller lavere alkylen som kan være én eller flere lavere alkylgrupper, og R<2>er hydrogen eller acyl i en svært bred betydning. Faktisk synes det som om de fore-trukne produkter ifølge denne søknad EP 360 079 er de hvor:

R<1>er 2-fluorfenyl og/eller

R<2>er en arylpropenoyl- eller heteroarylpropenoyl-gruppe, og/eller

konfigurasjonen rundt diazepinkarbonatomet i a-stil-lingehi karbonylgruppen er (S) eller (R,S).

Når det gjelder inhiberingen av fosfodiesteraser, minnes det om at syklisk adenosin-35'-monofosfat (cAMP) er en universell, sekundær, intracellulær budbringer, mellomprodukt mellom en primær budbringer (et hormon, en neurotrans-mitter eller et autokoid) og de cellulære, funksjonelle res-ponser: den primære budbringer stimulerer enzymet som er ansvarlig for syntesen av cAMP og cAMP virker, avhengig av de aktuelle cellene, i et stort antall funksjoner: metabolsk, kontraktilt eller sekretorisk. Effektene av cAMP slutter når det er brutt ned ved hjelp av sykliske nukleotidfosfodiesteraser som er intracellulære enzymer som katalyserer dets hydrolyse til inaktivt adenosin-5<1->monofosfat.

Hos pattedyr skjelnes det mellom minst fem hoved-klasser av sykliske nukleotidfosfodiesteraser (PDE-er) nummer-ert fra I til V etter deres struktur, deres kinetiske karakteristika, deres substratspesifisitet eller deres sensitivitet overfor effektorer (Beavo J.A. (1990), Trends Pharmacol. Sei., II, 150-155). PDE-ene IV er spesifikke for cAMP.

Det er kjent ikke-spesifikke fosfodiesteraseinhibi- torforbindelser som inhiberer flere klasser av enzymer. Dette er tilfellet for noen metylxantiner, slik som teofyllin. Disse forbindelser har en lav terapeutisk indeks som særlig skriver seg fra deres virkning på typer av PDE som er til stede i andre celler enn målcellene. I motsetning til dette kan noen klasser av PDE inhiberes selektivt av forskjellige farmakolog-iske midler: hydrolyse av sykliske nukleotider nedsettes, og deres konsentrasjon øker således bare i de cellene som inneholder den typen av PDE som er følsom overfor inhibitoren.

Særlig interesse utvises for fosfodiesteraser IV (PDE-er IV) som er blitt identifisert i et stort antall vev, inkludert sentralnervesystemet, hjertet, det vaskulære endo-tel, den vaskulære glattmuskel og den i luftveiene og myeloid-og lymfoidlinjene.

En økning i cAMP i cellene som er involvert i beten-nelse, inhiberer deres aktivering: inhibering av syntesen og frigjøringen av mediatorer på nivået for mastocytter, monocyt-ter, eosinofile og basofile, polymorfonukleære leukocytter, inhibering av kjemotaksis og av degranuleringen av nøytrofile og eosinofile, polymorfonukleære leukocytter, og inhibering av delingene og differensieringen av lymfocytter.

Cytokinene, spesielt TNF og interleukiner, produsert ved hjelp av forskjellige typer av leukocytter, f.eks. T-lym-focyttene og de eosinofile, polymorfonukleære leukocytter, spiller en hovedrolle ved initieringen av inflammatoriske manifestasjoner, spesielt som svar på stimulering ved hjelp av et allergen på nivået til åndedrettskanalene.

På den annen side reduserer cAMP tonisiteten til glattmuskelfibrer i luftveiene; PDE IV-inhibitorer tilveie-bringer bronkierelaksasjon.

Det er derfor mulig å forvente at selektive PDE IV-inhibitorer vil ha en terapeutisk aktivitet som antiinflammatoriske medikamenter, antiallergiske medikamenter og bronko-dilatorer, og ved behandlingen av astma, hvor infiltrasjon av luftveiene ved hjelp av inflammatoriske celler og bronkokon-striksjon observeres.

Teofyllin er blitt svært mye brukt i lang tid ved behandlingen av astma, og, selv om dets virkningsmekanisme er kompleks, bidrar inhiberingen av PDE til dets virkning, men også til visse uønskede effekter, slik som kvalme og hodepine.

Utviklingen av kraftige PDE IV-inhibitorer har imidlertid hittil vist seg å være vanskelig på grunn av det faktum at mange potensielle PDE IV-inhibitorer ikke er uten aktivitet på fosfodiesteraser av andre klasser.

Mangelen på selektivitet for PDE IV-inhibitorer ut-gjør derfor et problem på bakgrunn av omfanget av funksjonene som reguleres av cAMP. Det er derfor et behov for sterke PDE IV-inhibitorer som er selektive, det vil si ikke har en virkning på PDE-er som tilhører de øvrige klassene. Rolipram (INN), et pyrrolidonderivat syntetisert først i 1975, anses for å være representativt for spesifikke PDE IV-inhibitorer. Et stort antall forbindelser som er beslektet med rolipram, er blitt syntetisert med tanke på deres anvendelse som PDE IV-inhibitorer. In vitro inhiberer rolipram aktiviteten av inflammatoriske celler hos gnagere: inhibering av syntesen av mediatorer ved hjelp av mastocyttene, de eosinofil- og baso-filpolymorfonukleære leukocytter, og monocyttene; inhibering av kjemotaksis og av degranuleringen av polymorfonukleære leukocytter. Rolipram er blitt foreslått som et antidepressivt middel; dets anvendelse ledsages imidlertid av uønskede virk-ninger av den type som omfatter kvalme og oppkast.

Oppsummering av oppfinnelsen

Idet teknikkens stand må forlates, er det nå blitt funnet at [1,4]diazepino[6,7,l-hi]indolderivater, hvorav noen er nye, overraskende er sterke PDE IV-inhibitorer ved konsentrasjoner hvor de har liten eller ingen virkning på de øvrige klassene av PDE.

Oppfinnelsen vedrører hovedsakelig anvendelsen av diazepinoindoler, hvorav noen er nye, med formel (I)

hvor:

R er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og A er aryl, nltrogenholdig heteroaryl eller svovelhol-dig heteroaryl som alle eventuelt er substituert med fra 1 til 3 grupper som er valgt uavhengig av hverandre fra halogen, lavere" alkyl, halogenalkyl, lavere alkoksy, hydroksyl, acetok-sy, amino, t-butoksykarbonylamino, sykloalkylkarbonylamino og acetamido.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

For det første vedrører oppfinnelsen anvendelsen, for fremstillingen av medikamenter som muliggjør behandling av sykdommer som terapi ved hjelp av en fosfodiesterase IV-inhibitor er relevant for, av diazepinoindoler med formel (I)

hvor:

R er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og A er aryl, nitrogenholdig heteroaryl eller svovelhol-dig heteroaryl som alle eventuelt er substituert med fra 1 til 3 grupper som er valgt uavhengig av hverandre fra halogen, lavere alkyl, halogenalkyl, lavere alkoksy, hydroksyl, acet-oksy, amino, t-butoksykarbonylamino, sykloalkylkarbonylamino og acetamido; av deres racemiske former, av deres isomerer hvis konfigurasjon er bestemt av karbonatomet i 3-stilling i diazepinoindol-4-on-ringsystemet, og av deres farmakologisk akseptable salter. For det andre vedrører oppfinnelsen diazepinoindolene med formel (1<1>)

hvor:

R er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og A er aryl, nitrogenholdig heteroaryl eller svovelhol-dig heteroaryl som alle eventuelt er substituert med fra 1 til 3 grupper som er valgt uavhengig av hverandre fra halogen, lavere alkyl, halogenalkyl, lavere alkoksy, hydroksyl, acet-oksy, amino, t-butoksykarbonylamino, sykloalkylkarbonylamino og acetamido; deres racemiske former og deres isomerer hvis konfigurasjon er bestemt av karbonatomet i 3-stilling i diazepinoindol-4-on-ringsystemet, og deres farmakologisk akseptable salter, med det forbehold at når R er hydrogen: i) er A ikke 2-indolylradikalet eller et fenylradikal substituert med fra 1 til 3 alkoksygrupper,

ii) for de racemiske formene eller formene med (S)-konfigurasjon er A ikke et fenylradikal substituert med et halogenatom, et halogenatom og en aminogruppe, eller en halo-genalkylgruppe.

I teksten ovenfor og nedenunder:

henviser aryl til en fenyl- eller naftylgruppe; henviser nitrogenholdig heteroaryl til en umettet, monosyklisk eller polysyklisk gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom, og fortrinnsvis kan disse nitrogenholdige, heterosykliske gruppene være heteromonosykliske grupper med 4 til 7 ringatomer inneholdende fra 1 til 4 nitrogenatomer, eller umettede, kondenserte, heterosykliske grupper som inneholder fra 1 til 4 nitrogenatomer, idet den nitrogenholdige heteroarylgruppe kan være metylert eller etylert på et posi-tivt ladet nitrogenatom;

henviser halogen til fluor, klor, brom eller jod; henviser lavere alkyl til rettlinjede eller forgren-ede alkylgrupper som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer; henviser sykloalkyl til syklopropyl-, syklobutyl- og syklopentylgrupper;

henviser lavere alkoksy til en O-alkylgruppe hvor alkylgruppen er lavere alkyl som definert ovenfor; og henviser halogenalkyl til et mono-, di- eller tri-halogenalkyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer.

En oversikt over salter som er akseptable innen far-masi, kan finnes i J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19. Uttrykket farmakologisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) med en basisk rest henviser imidlertid til addisjons-saltene av forbindelsene med formel (I) som dannes fra uorganiske eller organiske, ikke-toksiske syrer, f.eks. saltene av hydrobromsyre, saltsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, slim-syre, askorbinsyre, embonsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salisylsyre, sulfan-ilsyre, acetoksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, etan-disulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre og andre syrer. De forskjellige kvaternære ammoniumsaltene av derivater (I) er like ledes inkludert i denne kategorien av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Uttrykket farmakologisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) med en sur rest henviser også til de vanlige saltene av forbindelser med formel (I) som dannes fra uorganiske eller organiske, ikke-toksiske baser, f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallhydroksidene (av litium, natrium, kalium, magnesium og kalsium), aminene (di-benzyl-etylendiamin, trimetylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin etc.) eller alternativt kvaternære ammoniumhydroksider, slik som tetrametylammoniumhydroksid.

Blant diazepinoindolene med formel (I) og (I') gis det preferanse til de hvor R er lavere alkyl eller lavere alkoksy, og fortrinnsvis metyl eller metoksy. Generelt er det foretrukket med diazepinoindolene med formel (I) og (I') hvor det asymmetriske karbonatom i alfa-stillingen i forhold til karbonylgruppen i diazepinringen har den absolutte konfigurasjon (R) (i henhold til nomenklaturen til Cahn, Ingold og Prelog); det vil si den konfigurasjonen som er motsatt til (S) som sies å være gunstig for antagonist-type affinitet for CCK-reseptorer.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av diazepinoindolene med formel (I) som består i å omsette et racemisk eller optisk aktivt amin med formel (II): med et karboksylsyrederivat med formel (III):

hvor A har betydningen angitt ovenfor, og Z er et halogenatom, en azidogruppe, en 1-imidazolylgruppe, en gruppe -0-CO-Z1hvor Zx ved siden av A, kan være et hindret alkylradikal som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, eller Z1kan ellers være en gruppe 0-Z2, idet Z2er en aromatisk gruppe som inneholder én eller to ringer substituert med ett eller flere nitro- eller halogenradikaler, hvorved man får en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formel (I).

Nærmere bestemt vil fremstillingen av diazepinoindoler med formel (I) bli beskrevet i overensstemmelse med tre metoder A, B og C, hvor (III) er produktene med formel henholdsvis (III,), (IIIB) og (IIIC): i henhold til reaksjonen:

Særlig er de følgende metoder mulige:

Metode A:

En forbindelse med formel (II) oppløses i fra 5 til 50 volumdeler av et slikt vannfritt, organisk oppløsningsmid-del som f.eks. et klorert hydrokarbon, slik som diklormetan eller kloroform, en slik rettkjedet eller syklisk eter som 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, et slikt polart, aprotisk oppløsningsmiddel som pyridin, dimetylsulfok-sid eller dimetylformamid, eller hvilket som helst annet opp-løsningsmiddel som er egnet for å tilveiebringe en kondensa-sjonsreaksjon i dette tilfellet, eller ellers en passende blanding av to eller flere av disse oppløsningsmidlene, og fra 1 til 2 ekvivalenter av et syrehalogenid med formel A-CO-X hvor X er halogen, fortrinnsvis klor, og A har betydningen definert ovenfor, tilsettes.

Deretter tilsettes en lik, ekvimolar mengde av en organisk eller uorganisk base, fortrinnsvis trietylamin, og blandingen omrøres ved en temperatur mellom -20 °C og koke-punktet til blandingen i et tidsrom mellom 30 minutter og 24 timer. Reaksjonsmediet, eventuelt fortynnet med et av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler, behandles så i rekkefølge med en fortynnet oppløsning av en mineralsyre, så med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med vann.

Etter avdamping av oppløsningsmidlet renses produktet generelt ved hjelp av hurtigkromatografi på en silikakolonne i overensstemmelse med en metode tilpasset fra Still et al.

(1978), J. Org. Chem., 43: 2923.

Metode B:

Trinn 1: En forbindelse med formel A-C00H hvor A har betydningen definert ovenfor, oppløses i fra 5 til 50 volumdeler av et organisk oppløsningsmiddel som beskrevet for metode A. Fra 1 til 3 ekvivalenter av en forbindelse med formel Z2-0H hvor Z2har betydningen angitt ovenfor, idet gruppene Z2fortrinnsvis er para-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl og særlig pentafluor-fenyl, tilsettes i nærvær av et slikt dehydratiseringsmiddel som et karbodiimid og eventuelt et pyridiniumsalt. Reaksjons-

betingelsene er like de for metode A.

Etter avdamping av oppløsningsmidlet og avhengig av dets renhetsgrad som bestemt ved hjelp av TLC, renses produktet ved hjelp av hurtigkromatografi eller anvendes som i omsetningen ifølge trinn 2.

Trinn 2: Esteren fremstilt i det forutgående trinn, tilsettes til én ekvivalent av forbindelse (II) oppløst i vannfritt etylacetat. Reaksjonsbetingelsene er like de i metode A. Etter avdamping av oppløsningsmidlet renses produktet ved hjelp av hurtigkromatografi.

Metode C:

Et svakt overskudd av syren med formel A-COOH hvor A har betydningen definert ovenfor, tilsettes direkte til en forbindelse med formel (II) i oppløsning i fra 5 til 50 volumdeler av et av oppløsningsmidlene nevnt for metode A, i nærvær av 1 ekvivalent av et kondensasjonsmiddel, slik som et N, N' - disubstituert karbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol, eller fortrinnsvis 0-[(etoksykarbonyl)cyanmetylamino]-N,N-N',N'-tetra-metyluroniumtetrafluorborat eller ellers brom-tris-pyrroli-dinofosfcniumheksafluorfosfat, og i nærvær av to ekvivalenter av et tertiært alkylamin. Driftsbetingelsene er like de i metode A.

Blandingen ekstraheres i rekkefølge med en fortynnet oppløsning av en mineralsyre, mettet NaHC03-oppløsning og vann. Etter avdamping av oppløsningsmidlet renses produktet ved hjelp av hurtigkromatografi.

Den generelle fremgangsmåte for fremstillingen av mellomproduktaminene (II) i deres racemiske og/eller enantiomere former er dokumentert i teknikkens stand. For eksempel er det mulig å fremstille et amin med formel (II) ved å aminere i alfa-stillingen til karbonylgruppen, en diazepinoindol med formel (V):

ved å anvende et hydroksylaminderivat eller kloramin, eller ellers i to trinn, ved å omsette en forbindelse med formel (V) med et oksimeringsreagens, hvorved man får oksimet med formel

(IV):

idet det andre trinnet består av den katalytiske reduksjon av oksimet ved hjelp av hydrogen i nærvær av en reduksjonskataly-sator eller ved omsetning med sink i nærvær av eddiksyre eller med tinnklorid i nærvær av saltsyre, hvorved man får aminderi-vatet (II). Ligningen nedenunder illustrerer fremgangsmåten

for syntese av (II):

Indolen (IX) reduseres til det tilsvarende indolin (VIII) som kondenseres med benzonitril (VII) i nærvær av en Lewis-syre, hvorved man etter hydrolyse får benzofenonet (VI).

Fremstillingen, fra (VI) i nærvær av etylglysinat i pyridin, av produktet med formel (V) er tilpasset fra fremgangsmåten beskrevet (metode N) av Hester J.B. et al., 1970,

J. Med. Chem. 13: 827-835.

Mulighetene for å fremstille en optisk aktiv forbindelse med formel (II) omfatter: kondensasjonen av en racemisk forbindelse (II) med et alfa-aminosyrederivat som tilhører D-serien eller L-serien, og hvor amingruppen er beskyttet med en svært labil gruppe, fortrinnsvis tert.-butyloksykarbonylgruppen. Den erholdte forbindelse avbeskyttes ved hjelp av hydrolyse, fortrinnsvis i surt medium i nærvær av trifluoreddiksyre, og det erholdte produkt skilles i sine diastereoiso-merer ved hjelp av kromatografi; de to isomerene fås av aminet kondensert med aminosyren. Edman-nedbrytning gir så de to enantiomerene med aminet (II); eller alternativt - oppløsningen av en racemisk forbindelse (II) i en oppløsning av en optisk aktiv syre, f.eks. en enantiomer av mandelsyre, dibenzoylvinsyre, di-p-tolylvinsyre, kamfersulfon-syre, p-nitrobenzoylglutaminsyre eller vinsyre, hvorved det dannes to diastereoisomersalter, etterfulgt av selektiv krys-tallisasjon av én av dem i et passende oppløsningsmiddel ved å utnytte oppløselighetsforskjellen.

Mellomproduktene med formel (IV) og produktene med formel (II) er mellomprodukter som kan anvendes til fremstillingen av de aktive produktene ifølge oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører også et medikament for å be-kjempe betennelses- og allergiske sykdommer og bronkiekon-striksjon, eller et medikament som kan anvendes ved behandlingen av astma, kjennetegnet ved at det omfatter en diazepinoindol ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk form som er egnet for sykdommen som skal behandles.

Forsøksdel

Kjemisk del

Uten å begrense oppfinnelsen illustrerer de følgende eksempler implementeringen av fremgangsmåtene og produktene ifølge oppfinnelsen. Renheten, identiteten og de fysikalsk-kjemiske egenskapene til de fremstilte produkter og vesentlige mellomprodukter er bestemt som følger: - renheten er verifisert ved hjelp av tynnsjikts-kromatografi på silikagel (Merck 60 - F254), og den observerte Rf er angitt for det anvendte elueringsmiddel som mest vanlig er identisk med det som brukes for den preparative, kromato-grafiske rensing av forbindelsene. Disse oppløsningsmidlene er identifisert ved hjelp av de følgende betegnelser:

S.A : metylenklorid,

S.A1 : metylenklorid/aceton, 97:3 (v/v),

S.A2 : metylenklorid/aceton, 96:4 (v/v),

S.A3 : metylenklorid/aceton, 95:5 (v/v),

S.A4 : metylenklorid/aceton, 90:10 (v/v),

S.A5 : metylenklorid/aceton, 88:12 (v/v),

S.A6 : metylenklorid/aceton, 85:15 (v/v),

S.A7 : metylenklorid/etylacetat, 98:2 (v/v),

S.A8 : metylenklorid/metanol, 98:2 (v/v),

S.A9 : metylenklorid/metanol, 97:3 (v/v),

S.A10: metylenklorid/metanol, 95:5 (v/v),

S.B : etylacetat,

S.B1 : etylacetat/sykloheksan, 70:30 (v/v),

S.B2 : etylacetat/sykloheksan, 60:40 (v/v),

S.B3 : etylacetat/metanol, 97:3 (v/v),

S.B4 : etylacetat/metanol, 95:5 (v/v),

- identiteten til den empiriske formel for de oppnådde forbindelser verifiseres med identiteten til de ønskede strukturer ved hjelp av analyse av hovedgrunnstoffene. Resultatene er ikke angitt som sådanne, men er angitt som å være i overensstemmelse med den foreslåtte struktur, idet man tar i betraktning eventuelle solvater eller hydrater. - identiteten til de oppnådde produkter er verifisert med de foreslåtte strukturer ved deres protonkjernemagnetiske resonansspektrum og ved deres infrarøde spektrografi.

^-NMR-spektrene er målt ved 400 MHz på et Briicker-instrument, idet forbindelsene er oppløst i deuterokloroform med tetrametylsilan som intern standard. Signalenes natur, deres kjemiske skift i ppm, antallet protoner som de represen-terer, og deres utbyttingskapasitet med D20 er angitt.

De infrarøde spektra er målt i form av en kalium-bromidskive på et Shimadzu IR-435-spektrofotometer. - de fysikalsk-kjemiske karakteristika som er angitt, er smeltepunktet, bestemt ved hjelp av kapillarrørmetoden og rapportert som ukorrekte verdier, den optiske rotasjon bestemt ved omgivelsestemperaturen ved ca. 20 "C på et Polartronic-apparat i en 10 cm lang beholder, hvor resultatene gjør det mulig i noen tilfeller å måle den optiske renhet ved en bereg-ning av det enantiomere overskudd (e.e.).

For standardiseringsformål er den kjemiske nomenkla-tur til produktene som er gitt som eksempler, den som er bes temt ved hjelp av "Autonom"-programvaren, versjon 1.0 (Beil-stein Institut - Ed. Springler) som frembringer de system-atiske nomenklaturene til forbindelsene i overensstemmelse med reglene til IUPAC. For forenkling er dessuten typen av substi-tuenten R i produktene som er gitt som eksempler, bare angitt når den er forskjellig fra H.

Mellomproduktforbindelser ( II)

Mellomprodukt l.a: ( 3RS)- 3- amino- l- fenyl- 6. 7- dihvdro- 3H- n. 41 - diazepinor6, 7. 1- hilindol- 4- on. (II-R,S)

Forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinnene a) og b), i EP 0 340 064 Al.

Mellomprodukt l.b: ( 3R)- 3- amino- l- fenvl- 6. 7- dlhvdro- 3H- r 1. 41-diazepinor6. 7. 1- hllindol- 4- on. (II-R)

Fremstillingen av forbindelsen er beskrevet i eksempel 5, trinnene a) b) c) g) h) i forsøksdelen av EP

0 340 064 Al. Preferanse er imidlertid gitt for en alternativ fremgangsmåte som består i oppløsningen av det racemiske mellomprodukt l.a ved dannelsen og separasjonen av diastereoiso-merer med N-acetyl-L-fenylalanin.

74,0 g (267 mmol) (3R,S)-3-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-on (int. l.a) oppløses i 210 ml kokende n-propanol. Separat oppløses 44,1 g (267 mmol) N-acetyl-L-fenylalanin i 140 ml kokende n-propanol. De to opp-løsningene blandes, får avkjøles og inokuleres med noen få krystaller. Etter 3 dager i ro frafUtreres krystallene og tørkes. Vekt: 50,0 g (e.e. = 77%). Produktet rekrystalliseres to ganger etter hverandre fra kokende etylacetat. Det fås 39,0 g (e.e. = 97%). Modervæskene fra den første krystallisering inndampes, og resten tas opp i kokende etylacetat. Etter krystallisering, filtrering og tørking fås 35,0 g krystaller (e.e. = 50%) som, etter to på hverandre følgende krystalliser-inger i kokende etylacetat, gjør det mulig å oppnå 17,0 g (e.e. = 97%) produkt. Når de slås sammen, utgjør de to por-sjonene 56,0 g (utbytte = 95%) av saltet av 3R-enantiomeren av aminet med N-acetyl-L-fenylalanin. Smp. = 171 °C.

[a]D= +132 0 (c = 1, metanol).

42,4 g (96 mmol) av saltet av 3R-aminet omrøres kraf-

tig i nærvær av 500 ml etylacetat og 500 ml normal natrium-hydroksidoppløsning. Etter oppløsning fraskilles etylacetat-fasen, vaskes med mettet, vandig natriumklorid og dehydratis-eres og inndampes så. Det fås 25,4 g av aminmellomproduktet l.b.

Utbytte = 95%. Smp. = 79 °C.

[a]D= +1720(c = 1, CH2C12).

<X>H NMR 6 (ppm): 3,05-3,5 (m, 2H); 3,3 (bred s, 2H byttet ut); 3,9-4,0 (m, 1H); 4,6-4,7 (m, 1H); 7,05-7,6 (m, 9H).

IR: 3350, 1670, 1600, 1560, 1420, 1380, 1340, 1290, 1240, 760, 730, 690 cm"<1>.

Mellomprodukt 2.a: ( 3R, S)- 3- amino- 9- metyl- l- fenyl- 6. 7- dihydro-3H- f 1. 41diazepino[ 6 . 7 . 1- hi1indol- 4- on. (II - R,S; R = CH3) Trinn 1: 5-metylindolin.

28,74 g (457 mmol) natriumcyanborhydrid tilsettes i små porsjoner ved under 20 °C til en oppløsning av 20,0 g (152 mmol) 5-metylindol i 300 ml iseddik. Tilsetningen som er svakt eksoterm, gjøres i løpet av 3 timer og ledsages av svak utvikling av hydrogen. Blandingen omrøres i 12 timer ved under 20 °C, og så tilsettes 300 ml vann, og pH-verdien i reaksjonsmediet reguleres til mellom 10 og 12 ved tilsetning av 500 ml 30% natriumhydroksidoppløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med diklormetan, og den organiske fase vaskes med 100 ml vann. Den inndampes, og resten renses ved hurtigkroma-tograf! på en silikakolonne, idet det anvendte elueringsmiddel er en blanding med økende polaritet av metanol i metylenklorid. Det fås 15,3 g (utbytte = 75%) av en fargeløs olje som utvikler en brun farge etter lagring (under nitrogenatmosfære med utelukkelse av lys).

TLC: S.A8; 0,39.

<*>H NMR 6 (ppm): 2,2 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,4 (m, 3H inkludert 1 utbytting); 6,5 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 6,95 (s, 1H).

Trinn 2: 7-benzoyl-5-metylindolin.

13,70 g (103 mmol) 5-metylindolin oppløses i 360 ml 1,2-dikloretan. 13,24 g (113 mmol) bortriklorid som en molar

oppløsning i diklormetan tilsettes dråpevis ved T<5 "C, etterfulgt av 20,36 g (197 mmol) benzonitril og 13,73 g (103 mmol) vannfritt aluminiumtriklorid. Blandingen varmes opp ved refluks i 16 timer (massetemperatur = 82-84 °C). Etter avkjøl-ing utføres hydrolyse ved tilsetning av 103 ml 4 N saltsyre og oppvarming ved 80 "C i 20 minutter. Blandingen avkjøles til ca. 20 °C og ekstraheres med diklormetan. Vannfasen ekstraheres på nytt med 100 ml diklormetan. De kombinerte, organiske faser vaskes med natriumhydroksidoppløsning og så med konsen-trert natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering og inndamping fås 22,10 g av et gult, fast stoff; utbytte = 91%. Smp. = 84 °C.

Analyse i overensstemmelse med C16H15N0 - TLC: S.A; 0,46.

<X>HNMR 6 (ppm): 2,2 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 6,9 (bred s, 1H utbytting); 7,05 (bred s, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,65 (m, 2H).

Trinn 3: 9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on.

21,0 g (88 mmol) 7-benzoyl-5-metylindolin innføres i 140 ml pyridin, etterfulgt av 43,2 g (31 mmol) etylglysinat-hydroklorid. Blandingen varmes opp ved 110-115 °C med omrøring mens de lette fraksjonene som dannes, destilleres. Etter 12 timer avkjøles blandingen, og 150 ml 2,5% vandig natrium-karbonatoppløsning og 150 ml diklormetan tilsettes. Vannfasen fraskilles og ekstraheres med 150 ml diklormetan. De organiske faser slås sammen og vaskes med vann. Oppløsningsmidlet avdampes, og resten renses så ved hurtigkromatografi på en silikakolonne, idet det anvendte elueringsmiddel er etylacetat. Det fås 22,0 g renset produkt i form av et beigebrunt, fast stoff.

Utbytte = 80%. Smp. = 132 °C.

TLC: S.B; 0,70.

<:>H NMR 6 (ppm): 2,3 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H).

Trinn 4; 3-hydroksyimino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on.

21,0 g (76 mmol) av det forutgående produkt oppløses i en blanding av 84 ml tetrahydrofuran og 168 ml toluen. Blandingen avkjøles, og 21,3 g (190 mmol) kalium-tert.-butylat tilsettes ved en temperatur under 0 "C. Tilsetningen er eksoterm, og oppløsningen får en svart farge. Etter omrøring i 20 minutter tilsettes 9,35 g (80 mmol) isoamylnitritt i løpet av ca. 10 minutter. Omrøring fortsettes i 10 minutter under 0 °C, og så tilsettes 31,2 ml iseddik og 300 ml vann. En uopp-løselig komponent frafiltreres, og 200 ml diklormetan tilsettes. Fasene separeres ved utfelling, og vannfasen vaskes med 200 ml diklormetan. De organiske faser slås sammen og vaskes med 200 ml vann. Etter avdamping av oppløsningsmidlet tas resten opp i 40 ml metanol. Det utkrystalliserte produkt frafiltreres, vaskes med 20 ml kald metanol og tørkes så. Det fås 15,05 g av et gult, fast stoff.

Utbytte = 65%. Smp. = 247 °C.

TLC: S.B2; 0,38.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,3 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,9 (bred s, 1H).

Trinn 5: (3R,S)-3-amino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on.

1,32 g 5% ruthenium-på-karbon tilsettes til en opp-løsning av 4,4 g (14,4 mmol) av produktet erholdt i det forutgående trinn, i 150 ml metanol. Blandingen hydrogeneres ved 80 °C og et trykk på 8 bar i 6 timer og filtreres så, og kata-lysatoren skylles. Etter inndamping renses resten ved hurtig-kromatograf! på en silikakolonne, idet det anvendte elueringsmiddel er en blanding av etylacetat som anrikes progressivt med metanol. Det fås 2,87 g renset amin i form av et gulbeige, fast stoff.

Utbytte = 68%. Smp. 116 °C.

TLC: S.B4; 0,14.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,3 (s, 3H); 2,4 (bred s, 2H utbytting); 3,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 7-7,6 (m, 8H).

Mellomprodukt 2.b: ( 3R)- 3- amino- 9- metvl- l- fenvl- 6, 7- dihydro-3H- r 1. 41diazepinor6. 7. 1- hilindol- 4- on. (II-R, R = CH3)

19,95 g (68 mmol) av (R,S)-aminet 2.a oppløses i

200 ml acetonitril ved refluks. Separat oppløses 26,45 g (68 mmol) av di-para-tolylvinsyre ved refluks i 260 ml acetonitril. De varme oppløsningene blandes og får stå i 24 timer ved laboratorietemperatur. De hvite krystaller frafiltreres og vaskes med 100 ml kald acetonitril og tørkes så. Den optiske renhet bestemmes ved å omsette 5 mg amin med fenyl-3-metyliso-cyanat og undersøke det erholdte produkt på en Pirckle-type kromatografikolonne under eluering med en 50:50 (v/v) blanding av isopropanol og sykloheksan. De frafUtrerte krystaller som veide 20,6 g (e.e. = 45%), rekrystalliseres tre ganger i rek-kefølge fra acetonitril, hvorved man får det rensede produkt (e.e. = 98%). Det fås 12,0 g av produktet. Smp. = 233 °C.

[a]D= +177<0>(c = 1, metanol).

Saltet ovenfor oppslemmes i 100 ml etylacetat. Mettet natriumbikarbonatoppløsning tilsettes med kraftig omrøring. Etter "noen få minutter frasepareres vannfasen. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, og oppløsningsmidlet avdampes kaldt under nitrogenatmosfære. Den rensede base fås. Smp. = 68 °C.

[a]D= +207<0>(c = 1, CH2C12).

Mellomprodukt 3.a: ( 3R, S)- 3- amino- 9- metoksv- l- fenyl- 6.7-dihvdro- 3H- T1. 41diazepinoT6. 7. 1- hilindol- 4- on. (II - R,S;R CH30H)

Forbindelsen fremstilles fra 5-metoksyindol i 5 trinn i henhold til fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av mellomproduktet 2.a.

Trinn 1: 5-metoksyindolin.

Utbytte = 83% - klar, gul væske som blir farget i lys.

TLC: S.B2; 0,38.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,0 (t, 2H); 3,41 (s, 1H utbytting); 3,5 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 6,6 (s, 2H); 6,8 (s, 1H).

Trinn 2: 7-benzoyl-5-metoksyindolin.

Utbytte = 38% - orange, fast stoff - smp. = 123 °C. TLC: S.A7; 0,81.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,05 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 6,75 (bred s, 2H inkludert lH-utbytting); 6,95 (bred s, 1H); 7,4-7,55 (m, 3H); 7,65 (m, 2H).

Trinn 3: 9-metoksy-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on.

Utbytte: 82% - brun harpiks.

TLC: S.A6; 0,73.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,1 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 3,9 (s, 2H); 6,6 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 3H); 7,6 (d, 2H).

Trinn 4: 3-hydroksyimino-9-metoksy-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on.

Utbytte = 53% - gulorange, fast stoff - smp. =

205 °C.

TLC: S.A5; 0,17.

<:>H NMR 6 (ppm): 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,7 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 2H); 8,6 (s, 1H).

Trinn 5: (3R,S)-3-amino-9-metoksy-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on.

Utbytte = 67% - gulbeige, fast stoff - smp. = 84 °C. TLC: S.B3; 0,24.

<X>HNMR 6 (ppm): 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 5,3 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,4-7,8 (m, 5H); 2,1 og 8,5 (bred s, 2H-utbytting).

Mellomprodukt 3.b: ( 3R)- 3- amino- 9- metoksy- l- fenvl- 6. 7- dihvdro-3H- f 1. 41diazepinof6. 7. 1- hilindol- 4- on. (II-R; R = CH30)

10,0 g (32,3 mmol) av (R,S)-aminet 3.a oppløses i 100 ml acetonitril ved refluks. Separat oppløses 12,47 g (32,3 mmol) di-para-tolylvinsyre ved refluks i 100 ml acetonitril. De varme oppløsningene blandes og får så stå å utkrys-tallisere ved avkjøling til laboratorietemperatur. Etter å ha

stått over natten frafiltreres de hvite krystallene og vaskes med 100 ml kald acetonitril, og tørkes så. Disse krystallene (e.e. = 37%) rekrystalliseres to ganger i rekkefølge fra acetonitril, hvorved man får det rensede produkt (e.e. = 99,5%). Denne rensingen etterfølges av kromatografi på en Pirckle-type C18optisk aktiv kolonne under eluering med en 50:50 blanding av isopropanol og n-heksan. Det fås 9,9 g produkt.

Utbytte = 44%. Smp. = 168 °C.

De 9,9 g av det forutgående salt oppslemmes i 100 ml etylacetat. Mettet natriumbikarbonatoppløsning tilsettes med kraftig omrøring, og etter flere minutter frasepareres vannfasen. Den organiske fase vaskes med 50 ml vann, tørkes, og oppløsningsmidlet fordampes så kaldt under nitrogenatmosfære. Det fås 4,1 g renset base.

Utbytte = 95%. Smp. = 84 °C.

[a]D= +23 ° (c = 1,1, CH2C12).

Eksempler ifølge oppfinnelsen ( I)

Som beskrevet ovenfor, gjøres det ved fremstillingen av forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen bruk av omsetningen mellom 3-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on-mellomproduktforbindelsene (II) og halogenidene (III.R) ifølge fremgangsmåte A, og esterne, spesielt penta-fluorfenylesterne (III.B) ifølge fremgangsmåte B, eller karbok-sylsyrene (III.C) ifølge fremgangsmåte C. De generelle prose-dyrene for disse fremgangsmåtene er presentert nedenunder.

Frem<g>an<g>småte A: 10,0 mmol av et mellomproduktamin (II) opp-løses med omrøring i 60 ml vannfritt metylenklorid i en reaktor som er beskyttet mot fuktighet. Det tilsettes så 10,0 mmol syrehalogenid (IIIR) ved en temperatur i området 20 °C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 10,0 mmol trietylamin. Reaksjonen fortsettes med omrøring ved omgivelsestemperatur mellom 15 og 25 °C, og dens forløp overvåkes ved hjelp av tynnsjikts-kromatografi. Når reaksjonen anses å være avsluttet, tilsettes 120 ml metylenklorid til reaksjonsmediet, og blandingen ekstraheres i rekkefølge med 60 ml 1 N HCl-oppløsning, 60 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og til sist 60 ml vann. Etter tørking fordampes metylenkloridet under redusert trykk, og resten renses ved hjelp av hurtigkromatografi på en silikakolonne, idet elueringsmidlet er en blanding med økende polaritet bestående f.eks. av aceton i metylenklorid. De elu-erte fraksjoner som finnes å inneholde den rene forbindelse, slås sammen og inndampes så under redusert trykk. Det rensede produkt som blir tilbake, underkastes strukturbestemmelsene og renhetsanalysene beskrevet ovenfor.

Fremgangsmåte B:

Trinn 1: 10,0 mmol av en mellomproduktsyre (IIIC) med formel A-COOH og 3,55 g (19,3 mmol) pentafluorfenol oppløses i 25 ml diklormetan. Det tilsettes så 0,81 g (2,6 mmol) para-dimetyl-aminopyridinium-para-toluensulfonat i tillegg til: enten 22,4 mmol disykloheksylkarbodiimid i fremgangsmåte "B.a",

eller 22,4 mmol N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkar-bodiimid i fremgangsmåte "B.b".

Blandingen omrøres i 16 timer ved laboratorietemperatur som er i området 20 °C, og så frafiltreres de uoppløselige komponentene. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon, og resten renses ved hjelp av teknikken med hurtigkromatografi på en silikakolonne, idet elueringsmidlet som anvendes, vanligvis er en gradient av aceton i metylenklorid.

Fraksjonene som finnes å være rene ved hjelp av TLC, slås sammen, oppløsningsmidlet inndampes, og etter analyse brukes den gjenværende mellomproduktester (IIIB) i form av et amorft skum som det er i det følgende trinn.

Trinn 2: 10,0 mmol av pentafluorfenylesteren (IIIB) fremstilt i det forutgående trinn, tilsettes til 10,0 mmol av mellomproduktamin (II) oppløst i vannfritt etylacetat. Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur, som er i området 20 °C, frafiltreres de uoppløselige bestanddelene, etylacetatet inndampes under vakuum, og så renses resten ved hjelp av teknikken med hurtigkromatografi på en silikakolonne idet det anvendte elueringsmiddel vanligvis er en gradient av metanol i metylenklorid. Fraksjonene som finnes å være rene ved TLC, slås sammen, oppløsningsmidlet avdampes, og den rensede rest

identifiseres og analyseres.

Frem<g>an<g>småte C: 10,0 mmol av et mellomproduktamin (II) opp-løses med omrøring i 50,0 ml vannfritt metylenklorid i en reaktor beskyttet mot fuktighet. Ved laboratorietemperaturen som er i området 20 °C, tilsettes 11,0 mmol av en mellomproduktsyre (IIIC) med formel A-COOH, etterfulgt av 10,0 mmol (3,28 g) "TOTU" (forkortelse for 0-[(etoksykarbonyl)cyanmetyl-amino]-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat - levert av Fluka ref. 02580). Blandingen avkjøles til 0 °C, og så tilsettes 20,0 mmol (2,55 g) N,N-diisopropyletylamin, hvoretter blandingen omrøres i 12 timer ved omgivelsestemperatur og så ekstraheres i rekkefølge med 50 ml 1 N HCl-oppløsning, 50 ml IN HCl-oppløsning, 50 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og til sist 50 ml vann.

Oppløsningsmidlet fordampes under vakuum, og resten renses ved hjelp av teknikken med hurtigkromatografi på en silikakolonne, idet elueringsmidlet som anvendes, mest vanlig er en "gradient av metanol i metylenklorid. Fraksjonene som ble funnet å være rene ved TLC, slås sammen, oppløsningsmidlet fordampes, og den rensede rest identifiseres og analyseres.

Eksempel l.A: ( 3R. S)- 2- klor- 4- trifluormetvlpyrimidin- 5- karboksvlsvre-( 4- okso- l- fenyl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdror1. 41diazepino-F 6. 7. 1- hi1indol- 3- vi) amid

[(I); A = 5-(2-klor-4-trifluormetylpyrimidyl)]

Forbindelsen fremstilles i henhold til metode A fra mellomproduktet l.a og 5-(2-klor-4-trifluormetyl)pyrimidyl-karboksylsyreklorid.

Utbytte = 72% - hvitt, fast stoff - smp. = 282 °C (dekomp.).

Analyse i overensstemmelse med C23H15C1F3N502- TLC: S.A4; 0,70.

<X>H NMR (DMSO) 6 (ppm): 2,9-3,6 (m, 2H); 3,7-4,2 (m, 1H); 4,4-4,75 (m, 1H); 5,45 (d, 1H, blir s ved utbytting); 7,1-7,8 (m, 8H); 9,25 (s, 1H); 10,2 (d, 1H utbytting).

IR: 3200, 1670, 1560, 1540, 1520, 1430, 1345, 1210, 1140, 800, 735, 700 cm"<1>.

Eksempel l.B: ( 3R. S)- imidazor1, 2- alpyridin- 2- karboksvlsvre- N-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4. 6. 7- tetrahvdroT1, 41diazepinoT6. 7. 1- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = 2-imidazo[l,2-a]pyridyl]

Forbindelsen fremstilles fra mellomproduktet l.a og imidazo[1,2-a]pyridin-2-karboksylsyre i henhold til en metode avledet fra metode C, som består i å utføre kondensasjonen i tetrahydrofuran (THF) i nærvær av brom-tris-pyrrolidinofos-foniumheksafluorfosfat ("PyBrop") og trietylamin. 4,50 g (16,23 mmol) av mellomproduktaminet l.a oppløses i 150 ml vannfritt THF. 3,20 g (16,3 mmol) imidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksylsyre og 4,95 g (6,82 ml, 49 mmol) trietylamin tilsettes. Blandingen avkjøles ved hjelp av et isbad, og 9,13 g

(18,6 mmol) "PyBrop" i 50 ml THF tilsettes. Etter omrøring i 16 timer ved laboratorietemperatur frafiltreres de uoppløse-lige bestanddelene, og oppløsningsmidlene fjernes ved destillasjon under vakuum. Resten (12,2 g) renses ved kromatografi på en silikakolonne under eluering med etylacetat som inneholder 5% aceton. Fraksjonene som ved hjelp av TLC finnes å inneholde det rensede produkt, slås sammen, og oppløsningsmid-let fordampes. 5,1 g rent produkt fås i amorf form. Utbytte = 71% - smp. = 260 °C.

Analyse i overensstemmelse med CjsH^FNjOj*H20 - TLC: S.A6; 0,27.

<*>H NMR 6 (ppm): 2,80-3,55 (m, 2H); 3,70-4,10 (m, 1H); 4,30-4,75 (m, 1H); 5,50-5,68 (d, 1H s ved utbytting); 6,65-7,70 (m, 11H); 8,00-8,15 (m, 2H); 8,85-8,95 (d, 1H utbytting).

IR: 3100, 1725, 1640, 1520, 1390, 1275, 1020, 820, 800, 750 cm"<1>.

Eksempel 2.A: ( 3R)- 2- fluor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdro f1. 41diazepino[ 6 . 7 . 1 - hi1indol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 2-fluorfenyl]

Forbindelse fremstilt i henhold til metode A fra mellomproduktet l.b og 2-fluorbenzoylklorid.

Utbytte = 50,5% - amorft, fast stoff - smp. = 192 °C - [a]D= +51<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H18FN302- TLC: S.A3; 0,43.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,10-3,20 (m, 1H); 3,30-3,45 (m, 1H); 3,95-4,05 (m, 1H); 4,65-4,75 (m, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 11H inkludert 1H utbytting); 8,15 (m, 1H); 8,50-8,65 (m, 1H).

IR: 3300, 1640, 1490, 1430, 1380, 1340, 1230, 1160, 725, 690 cm"<1>.

Eksempel 2.B: ( 3R)- 3- fluor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6, 7- tetra-hydrof 1. 41diazepinof 6. 7. 1- hilindol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 3-fluorfenyl]

Forbindelse fremstilt i henhold til metode A fra mellomproduktet l.b og 3-fluorbenzoylklorid.

Utbytte = 78% - amorft, fast stoff - smp. = 244 °C -

[a]D= +48<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H18FN302-0, 5 H20 - TLC: S.A3; 0,43.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 10H); 7,65-7,80 (m, 2H); 8,00 (d, 1H utbytting).

IR: 3250, 1670, 1620, 1580, 1520, 1430, 1380, 1340, 1280, 1240, 1220, 1140, 790, 670 cm"<1>.

Eksempel 2.C: ( 3R)- 4- fluor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6, 7- tetrahvdro r 1. 41diazepino T 6. 7. 1- hilindol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 4-fluorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 4-fluorbenzoylklorid.

Utbytte = 50,4% - amorft, fast stoff - smp. = 228 °C - [a]0= +48 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H18FN302-0, 25 H20 - TLC: S.A3; 0,52.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 10H inkludert 1H utbytting); 8,00 (m, 1H).

IR: 3400, 1640, 1590, 1490, 1440, 1420, 1380, 1340, 1230, 1160, 1050, 800, 760, 690, 660 cm-<1>.

Eksempel 2.D: ( 3R)- 2- klor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4. 6, 7- tetra-hydroT1, 41diazepinor6. 7. l- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 2-klorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 2-klorbenzoylklorid.

Utbytte = 66% - amorft, fast stoff - smp. = 121 °C -

[a]D=+82°(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H18FN302" 0,1 CH2C12- TLC: S.A3; 0,57.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 10H); 7,80 (m, 1H); 8,00 (d, 1H utbytting).

IR: 3300, 1650, 1590, 1490, 1430, 1380, 1220, 1160, 1040, 750, 730, 690 cm"<1>.

Eksempel 2.E: ( 3R)- 3- klor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetra-hydro T1. 41diazepino T 6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 3-klorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3-klorbenzoylklorid.

Utbytte = 85% - hvitt, fast stoff - smp. = 230 °C (dekomp.) - [a]D= +34<0>(c. = 1, CH2<C>12).

Analyse i overensstemmelse med C24H18C1N302- TLC: S.A3; 0,49.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 5,65 (d, 1H, s ved utbytting); 7,15 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,3-7,6 (m, 8H); 7,85 (m, 1H); 8,0 (m, 1H); 8,15 (d, 1H utbytting).

IR: 3250 (bred), 3050, 1680, 1650, 1505, 1440, 1275, 1240, 725, 690 cm"<1>.

Eksempel 2.F: 3( R)- 2- iod-N-( 4- okso- 1- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdro-T1. 41diazepinoT 6. 7. 1- hilindol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 2-jodfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 2-jodbenzoylklorid.

Utbytte = 69% - amorft, fast stoff - smp. = 123 °C -

[a]D= +81 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H18IN302- TLC: S.A3;

0,55.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 5,65 (d, 1H, s ved utbytting); 7,12 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,58 (m, 2H); 7,70 (m, 2H, inkludert 1 utbytting); 7,92 (d, 1H).

IR: 3400, 3260, 1650, 1490, 1440, 1385, 1160, 725, 690 cm-<1>.

Eksempel 2.G: ( 3R)- 3- klor- 4- fluor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4, 6. 7-tetrahvdro T1. 41diazepinor 6. 7. 1- hilindol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 3-klor-4-fluorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 3-klor-4-fluorbenzosyre.

Utbytte = 97% - amorft, fast stoff - smp. = 148 °C -

[a]D= +43 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H17C1FN302- TLC: S.A3; 0,70.

<l>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4~,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 9H inkludert 1H utbytting); 7,85 (m, 1H); 8,05 (m, 2H).

IR: 3300, 3050, 1650, 1480, 1380, 1250, 1170, 1050, 750, 730, 690 cm-<1>.

Eksempel 2.H: ( 3R)- 3. 4- dlklor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetra-hydroTl. 41diazepino\ 6. 7. 1- hilindol- 3- vi) benzamid

[(I); A = 3,4-diklorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3,4-diklorbenzoylklorid.

Utbytte = 85,4% - amorft, fast stoff - smp. = 163 °C - [a]D= +420(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H17C12N302- TLC: S.A3; 0,76.

<:>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 9H inkludert 1H utbytting); 7,85 (m, 1H); 8,05 (m, 2H).

IR: 3300, 3050, 1640, 1500, 1440, 1380, 1280, 1230, 1130, 1020, 750, 730, 690 cm-<1>.

Eksempel 2.1: ( 3R)- 2- metvl- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetra-hydro r 1, 41diazepino f 6. 7. 1- hl1indol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 2-metylfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 2-metylbenzoylklorid.

Utbytte = 33% - hvitt, fast stoff - smp. = 154 °C [o]D= +78 0(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H21N303- TLC: S.A3; 0,34.

<*>H NMR 6 (ppm): 2,6 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 5,66 (d, 1H s ved utbytting); 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (m, 2H, 1H utbytting).

IR: 3300, 3000, 1650, 1470, 1440, 1380, 1250, 1160, 725, 690 cm"<1>.

Eksempel 2. 3: ( 3R)- 2- metoksy- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetra-hydroTl. 41diazepinof6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 2-metoksyfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 2-metoksybenzoylklorid.

Utbytte = 72% - hvitt, fast stoff - smp. = 228 °C -

[a]D = +34 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H21N303-(0, 25 H20) - TLC: S.A3; 0,53.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,08 (s, 3H); 4,67 (m, 1H); 5,70 (d, 1H s ved utbytting); 7,0-7,15 (m, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 8,25 (m, 1H); 9,85 (m, 1H utbytting).

IR: 3350, 2900, 1670, 1640, 1590, 1500, 1470, 1380, 1280, 1240, 1170, 1010, 750, 730, 690 cm<1>.

Eksempel 2.K: ( 3R)- 3- metoksy- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetra-hydrol" 1. 41diazepinor 6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 3-metoksyfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3-metoksybenzoylklorid.

Utbytte = 74% - hvitt, fast stoff - smp. = 181 °C -

[a]D = +48 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H21N303- TLC: S.A3; 0, 51.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,65 (d, 1H s ved utbytting); 7,10 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,35-7,6 (m, 9H); 7,97 (m, 1H utbytting ).

IR: 3400, 2900, 1650, 1600, 1480, 1500, 1475, 1440, 1380, 1275, 1240, 1030, 790, 750, 720, 695 cm"<1>.

Eksempel 2.L: ( 3R)- 4- metoksv- N-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4, 6, 7- tetra-hydroTl. 41diazepinor6, 7, 1- hilindol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 4-metoksyfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 4-metoksybenzoylklorid.

Utbytte = 67% - hvitt, fast stoff - smp. = 221 °C (dekomp.) - [a]D= +51<0>(c = 1, CH2<C>12).

Analyse i overensstemmelse med C25H21N303- TLC: S.A3; 0,49.

<X>HNMR 6 (ppm): 3,13 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,65 (d, 1H s ved utbytting); 6,95 (d, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,95 (m, 3H inkludert 1 utbytting).

IR: 3350, 1680, 1650, 1600, 1480, 1390, 1250, 1200, 1030, 840, 760, 725, 695 cm"<1>.

Eksempel 2.M: ( 3R)- 3, 4. 5- trimetoksv- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahvdror 1. 41diazepino[ 6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamld

[(I); A = 3,4,5-trimetoksyfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 3,4,5-trimetoksybenzosyre.

Utbytte = 81,4% - amorft, fast stoff - smp. = 221 °C (dekomp.) - [a]D= +54 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C27H25N305- TLC: S.A4; 0,76.

<X>HNMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,90 (d, 9H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,30-7,60 (m, 6H); 7,90 (d, 1H).

IR: 3300, 2900, 1640, 1520, 1470, 1300, 1230, 1170, 1120, 1000, 750, 730, 690 cm"<1>.

Eksempel 2.N: ( 3R)- 2- metoksv- 5- klor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4, 6. 7-tetrahydrol" 1, 41diazepinor6, 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 2-metoksy-5-klorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 2-metoksy-5-klorbenzosyre.

Utbytte = 90,1% - amorft, fast stoff - smp. = 234 °C

- [a]D = null (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H17C1N305- TLC: S.A3; 0,64.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,10 (s, 3H); 4,70 (m, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20-7,50 (m, 6H); 7,55 (d, 2H); 8,2 (m, 1H); 9,75 (d, 1H utbytting).

IR: 3350, 1650, 1590, 1470, 1380, 1260, 1240, 1180, 1010, 730, 690, 640 cm"<1>.

Eksempel 2.0: ( 3R)- 4- acetamido- N-( 4- okso- l- fenyl- 3. 4, 6, 7-tetrahydrol" 1, 41diazepinoT 6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 4-acetamidofenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode B.a fra mellomproduktet l.b og mellomproduktet pentafluorfenylester erholdt med 4-acetamidobenzosyre.

Utbytte = 32% - amorft produkt - smp. = 266 °C - [a]D= +43 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C16H22N403- TLC: S.B; 0, 20.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,10 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 8H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,95 (d, 1H utbytting); 8,35 (bred s, 1H utbytting).

IR: 3300, 1690, 1740, 1600, 1510, 1440, 1390, 1310, 1260, 1180, 1120, 1020, 860, 760, 730, 700 cm"<1>.

Eksempel 2.P: ( 3R)- pyridin- 2- karboksvlsyre-( 4- okso- l- fenyl-3. 4. 6. 7- tetrahydrori. 41diazepinor6. 7, 1- hilindol- 3- vl) amid

[(I); A = 2-pyridyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 2-pyridinkarboksylsyre.

Utbytte = 86,0% - amorft, fast stoff - smp. = 208 °C

- [a]D= +57 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C23H18N402-0, 2 CH2C12-0,1 H20 - TLC: S.A3; 0,67.

<X>HNMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 8H); 7,85 (m, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,70 (d, 1H utbytting).

IR: 3300, 1660, 1490, 1440, 1380, 1240, 1160, 750, 690 cm-1.

Eksempel 2.Q: ( 3R)- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdrof 1. 41 - diazepinor 6. 7. 1- hilindol- 3- yl) isonikotinamid

[(I); A = 4-pyridyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode B.a fra mellomproduktet l.b og mellomproduktet pentafluorfenylester erholdt med isonikotinsyre.

Utbytte = 83% - amorft produkt - smp. = 234 °C -

[a]D= +230(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H20C1N303- TLC: S.A10; 0,60.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,10 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,05-7,50 (m, 8H inkludert 1H utbytting); 7,75 (m, 2H); 8,50 (m, 1H); 8,70 (m, 2H).

IR: 3300, 1640, 1470, 1430, 1380, 1270, 1160, 1110, 1040, 750, 720, 690 cm"<1>.

Eksempel 2.R: ( 3R)- lH- indol- 2- karboksylsyre-( 4- okso- l- fenyl-3. 4. 6, 7- tetrahydrori. 4] diazepinor6. 7. l- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = 2-lH-indolyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og lH-indol-2-karboksylsyreklorid.

Utbytte = 81% - hvitt, fast stoff - smp. = 196 °C -

[a]D= +74°(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C26HigN402-0, 5 C4H802- TLC: S.A3; 0,62.

<1>H NMR 6 (ppm): 2,8-3,6 (m, 2H); 3,7-4,25 (m, 1H); 4,4-4,7 (1H); 5,55-5,65 (d, 1H s ved utbytting); 6,9-7,7 (m, 13H); 7,9-7,7 (m, 13H); 7,9-8,1 (d, 1H utbytting); 10,05 (s, 1H utbytting).

IR: 3250, 1685, 1630, 1530, 1440, 1385, 1340, 1235, 740, 690 cm-<1>.

Eksempel 2.S: ( 3R)- kinolin- 3- karboksvlsyre-( 4- okso- l- fenyl-3, 4. 6, 7- tetrahydrori. 41diazepinor6. 7, 1- hilindol- 3- vl) amid

[(I); A = 3-kinolyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3-kinolinkarboksylsyreklorid.

Utbytte = 65% - hvitt, fast stoff - smp. = 150 °C -

[a]D= +152<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C27H20N4O2-0,4 H20 - TLC: S.A4; 0,22.

<l>H NMR 6 (ppm): 2,70-3,6 (m, 2H); 3,6-4,15 (m, 1H); 4,3-4,8 (1H); 5,5-5,7 (d, 1H s ved utbytting); 6,8-8,3 (m, 13H); 8,60-8,8 (m, 1H); 9,2-9,4 (m, 1H).

IR: 3300, 1680, 1660, 1510, 1445, 1285, 840, 785, 695cm'1.

Eksempel 2.T: ( 3R)- kinolin- 6- karboksylsyre-( 4- okso- l- fenyl-3. 4. 6. 7- tetrahvdror1. 41diazepino\ 6. 7, 1- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = 6-kinolyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 6-kinolinkarboksylsyreklorid.

Utbytte = 57% - hvitt, fast stoff - smp. = 182 °C -

[a]D= +59 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C27H20N402"0,75 H20 - TLC: S.A4; 0,40.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,80-3,60 (m, 2H); 3,70-4,30 (m, 1H); 4,50-4,90 (m, 1H); 5,75 (d, 1H s ved utbytting); 6,90-7,70 (m, 10H); 8,00-8,40 (m, 4H inkludert 1H utbytting); 8,55 (m, 1H); 9,00 (m, 1H).

IR: 3300, 1680, 1650, 1510, 1490, 1440, 1280, 780, 730, egscm-<1>.

Eksempel 2.U: ( 3R)- 2- metylkinolin- 4- karboksylsvre-( 4- okso- l-fenyl- 3. 4. 6. 7- tetrahydror1. 41diazepinor 6. 7. 1- hilindol- 3- yl)-amid

[(I); A = 4-(2-metylkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode B.a fra mellom produktet l.b og mellomproduktet pentafluorfenylester erholdt med 2-metylkinolin-4-karboksylsyre.

Utbytte = 94% - amorft produkt - smp. = 280 °C (dekomp . ).

Analyse i overensstemmelse med C28H22N402- 0,1 CH2C12- TLC: S.A3; 0,58.

<X>HNMR 6 (ppm): 2,70 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 7,10-7,75 (m, 11H); 8,15 (d, 1H); 8,20 (d, 1H utbytting); 8,85 (s, 1H).

IR: 3300, 1650, 1600, 1520, 1450, 1390, 1340, 1240, 1160, 760, 700 cm"<1>.

Eksempel 2.V: ( 3R)- isokinolin- 3- karboksylsvre-( 4- okso- l- fenyl-3. 4. 6. 7- tetrahydrori, 41diazepinor6, 7, 1- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = 3-isokinolyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode B.b fra mellomproduktet l.b og mellomproduktet pentafluorfenylester erholdt med 3-metylkinolin-4-karboksylsyre i nærvær av N-(3-dimetyl-aminopropyl)-N'-etylkarbodiimid.

Utbytte = 84% - amorft produkt - smp. = 250 °C - [a]D= +100 (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C^H^N^O^ 0,3 H20-

0,15 CH2C12- TLC: S.A1; 0,25.

<X>HNMR 6 (ppm): 3,12 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,72 (d, 1H, s ved utbytting); 7,12 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); 9,86 (d, 1H utbytting).

IR: 3400, 1670, 1600, 1485, 1450, 1260, 900, 970, 785, 755, 730, 700, 670 cm"<1>. - Hydroklorid fremstilt fra basen i propanol inneholdende saltsyre. De erholdte krystaller skylles med eter og tørkes under vakuum.

Smp. = 225 °C. [a]D= -416<0>(c = 1, CH2<C>12) - TLC: S.A3; 0,35.

Eksempel 2.W: Fluorsulfonat av ( 3R)- N- metylisokinolinium- 3-karboksylsvre-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4, 6, 7- tetrahydro f 1, 41diaze-pinoT 6, 7, 1- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = N-metyl-3-isokinolinium]

1,0 g (2,31 mmol) av produktet ifølge eksempel 2.V oppløses i 12 ml diklormetan, oppløsningen avkjøles til 0 °C, og 0,184 g (2,31 mmol) metylfluorsulfonat tilsettes. Etter 1 time ved 0 "C får temperaturen vende tilbake til omgivelsestemperatur, og blandingen inndampes så under redusert trykk. Resten renses ved hurtigkromatografi på en silikakolonne, idet elueringsmidlet er en blanding med økende polaritet av aceton i metylenklorid. 1,1 g av forbindelsen fås i form av et hvitt, fast stoff. Smp. = 228 °C.

Utbytte = 87% - [a]D= -4080(c = 1, CH2<C>12).

Analyse i overensstemmelse med CjgH^FN^OgS1 0,5 H20 - TLC: S.A10; 0,10.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,35 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,52 (s, 3H); 4,5 (m, 1H); 4,78 (m, 1H); 5,75 (d, 1H, s ved utbytting); 7,0 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,7-7,9 (m, 5H); 8,02 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 10,5 (d, 1H utbytting).

IR: 3450, 3350, 1680, 1600, 1560, 1480, 1430, 1270, 1070, 770, 700, 580 cm"<1>.

Eksempel 2.X: Imidazor 1. 2- alpvrimidin- 2- karboksvlsyre-( 4- okso-l- f envl- 3 . 4. 6. 7- tetrahvdroT1. 41diazepinoT 6, 7. 1- hllindol- 3- yl)-amid

[(I); A = imidazo[1,2-a]pyrimidinyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode B.a fra mellomproduktet l.b og mellomproduktet pentafluorfenylester erholdt med imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre.

Utbytte = 57% - amorft produkt - smp. = 270 °C (dekomp) - [a]D= -21 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H1BN602-0, 5 C3H60-

0,2 CH2C12- TLC: S.A9; 0,13.

<X>H NMR (DMSO) 6 (ppm): 2,90-3,5 (m, 2H); 3,5-4,20 (m, 1H); 4,2-4,7 (m, 1H); 5,40-5,6 (d, 1H s ved utbytting); 7,0-7,7 (m, 9H); 7,6-7,8 (m, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,6-8,75 (m, 1H); 8,75-8,95 (d, 1H utbytting).

IR: 3400 (bred), 3200, 1685, 1645, 1530, 1440, 1280, 1220, 1155, 730, 700 cm"<1>.

Eksempel 2.Y: ( 3R)- 4, 7- dimetvlpvrazolor5, 1- cl [ 1, 2 . 41triazin- 3-karboksvlsyre-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4, 6. 7- tetrahydrori, 41diazepinor6. 7. 1- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = 3-(4,7-dimetylpyrazolo[5,l-c][1,2,4]triazinyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode B.a fra mellomproduktet l.b og mellomproduktet pentafluorfenylester erholdt med 4,7-dimetylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 46% - hvitt pulver - smp. = 260 °C - [a]D= +21<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H21N702-0, 75 H20 - TLC: S.A3; 0,20.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,65 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,70 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 9H); 9,90 (d, 1H utbytting).

IR: 3350, 1660, 1600, 1560, 1470, 1390, 1370, 1300, 1230, 1170, 800, 730, 690, 640 cm"<1>.

Eksempel 3: ( 3R. S)- kinolin- 3- karboksylsyre-( 9- metyl- 4- okso-1- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdro ri. 41diazepino T 6. 7. 1- hi1indol- 3- v1)-amid

[(I); A = 3-kinolyl, R = CH3]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode A fra mellomproduktet 2.a: (3R,S)-3-amino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on og 3-kinolinkarboksylsyreklorid.

Utbytte = 56% - hvitt, fast stoff - smp. = 238 °C.

Analyse i overensstemmelse med C28H22N402-0,2 H20 - TLC: S.A4; 0,18.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,45 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,71 (d, 1H, s ved utbytting); 7,25-7,65 (m, 8H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H utbytting); 8,25 (d, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).

IR: 3450 (bred), 3200, 3005, 1690, 1660, 1530, 1430, 1375, 1290, 1245, 1160, 920, 780, 695 cm"<1>.

Eksempel 4: ( 3R)- isokinolin- 3- karboksylsvre-( 9- metyl- 4- okso-1- fenvl- 3. 4, 6, 7- tetrahvdrof1, 41diazepino\ 6. 7. 1- hilindol- 3- yl)-amid

[(I); A = 3-isokinolyl, R = CH3]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode B.b ved hjelp av en fremgangsmåte som er identisk med eksempel 2.V med mellomproduktet 2.b: (3R)-3-amino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on.

Utbytte = 93% - hvitt, fast stoff - smp. = 130 °C -

[o]0= +8<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C27H20N402* 0, 4 H20-

0,15 CH2C12- TLC: S.A4; 0,17.

<*>H NMR 6 (ppm): 2,35 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,7 (d, 1H, s ved utbytting); 7,25-7,5 (m, 5H); 7,6 (m, 2H); 7,75 (m, 2H); 8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,9 (d, 1H utbytting).

IR: 3380, 1660, 1490, 1350, 1235, 1160, 740,

695 cm"<1>.

Eksempel 5: ( 3R, S)- isoklnolin- 3- karboksylsyre-( 9- metoksy- 4-okso- 1- fenvl- 3. 4, 6, 7- tetrahydrori. 41diazepinoT6. 7. 1- hilindol-3- vl) amid

[(I); A = 3-isokinolyl, R = CH30]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode A fra mellomproduktet 3.a: (3R,S)-3-amino-9-metoksy-l-fenyl-6,7-dihydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on og 3-kinolinkarboksylsyreklorid.

Utbytte = 40% - hvitt, fast stoff - smp. = 204 °C.

Analyse i overensstemmelse med C28H22N403* 0, 33 H20* 0,33 CH2C12- TLC: S.B1; 0,25.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H, s ved utbytting); 6,7 (bred s, 1H); 7,1 (bred s, 1H); 7,25-7,85 (m, 7H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,25 (d, 1H utbytting); 8,75 (m, 1H); 9,75 (m, 1H).

IR: 3300 (bred), 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120, 780, 700 cm"<1>.

Sksempel 6.A: ( 3R)- 3- klor- N-( 9- metoksv- 4- okso- l- fenvl- 3, 4, 6, 7-tetrahydro[ 1, 41diazepino r 6, 7, 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 3-klorfenyl, R = CH30]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode C fra mellomproduktet 3.b: (3R)-3-amino-9-metoksy-l-fenyl-6,7-dihydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on og 3-klorbenzosyre.

Utbytte = 75,9% - amorft, fast stoff - smp. = 119 °C - [o]D= +29 0(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H20ClN3O3- TLC: 3.A2; 0,59.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,10 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,70 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,35-7,65 (m, 7H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 3,05 (d, 1H utbytting).

IR: 3300, 1660, 1570, 1510, 1460, 1370, 1340, 1260, L230, 1170, 1140, 1040, 760, 740, 700 cm"<1>.

Sksempel 6.B: ( 3R)- 4- klor- N-( 9- metoksv- 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahydrof 1. 41diazepinoT 6. 7. 1- hillndol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 4-klorfenyl, R = CH30]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode A fra mellomproduktet 3.b og 4-klorbenzoylklorid.

Utbytte = 83% - hvitt, fast stoff - smp. « 175 °C -

[a]D= +3,260(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H20C1N303" 0,25 H20 - ?LC: S.A3; 0,49.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, M); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,6 (d, 1H s ved utbytting); 3,7 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,35-7,6 (m, 7H); 7,9 (d, 2); 8,0

[d, 1H utbytting).

IR: 3300, 2900, 1650, 1470, 1365, 1340, 1265, 1230, L140, 1085, 840, 750, 700 cm"<1>.

Sksempel 6.C: ( 3R)- N-( 9- metoksy- 4- okso- 1- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetra-lvdroTl. 41diazepinor6. 7. 1- hillndol- 3- yl) isonikotinamid !(I); A = 4-pyridyl, R = CH30]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode B.a fra mellomproduktet 3.b og mellomproduktet pentafluorfenylester er-ioldt med isonikotinsyre.

Utbytte = 55% - amorft, gult produkt - smp. = 220-224 °C - [o]D= +2,4 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H20N403-0, 15 CH2C12- TLC: S.A3; 0,42.

<:>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H s ved utbytting); 6,70 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,25-7,60 (m, 5H); 7,80 (d, 2H); 8,10 (d, 1H utbytting); 8,80 (d, 2H).

IR: 3350, 1685, 1650, 1525, 1570, 1460, 1230,

695cm"1.

Eksempel 6.D: ( 3R)- kinolin- 3- karboksylsyre-( 9- metoksy- 4- okso-l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdrori. 41diazepinor6. 7. 1- hilindol- 3- vl)-amid

[(I); A = 3-kinolyl, R = CH30]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode B.b ved en fremgangsmåte som er identisk med eksempel 2.V med mellomproduktet 3.b og pentafluorfenylestermellomproduktet av 3-kinolinkarboksylsyre.

Utbytte = 77% - hvitt, fast stoff - smp. = 112 °C -

[a]D= +4,6 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C28H22N403-0, 66 H20 - TLC: S.B1; 0,30.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s ved utbytting); 6,7 (bred s, 1H); 7,1 (bred s, 1H); 7,25-7,85 (m, 7H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,25 (d, 1H utbytting); 8,75 (m, 1H); 9,75 (m, 1H).

IR: 3300, 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120, 780, 700 cm"<1>.

Eksempel 6.E: ( 3R)- kinolin- 6- karboksylsvre-( 9- metoksy- 4- okso-1- fenvl- 3. 4, 6. 7- tetrahvdro r 1. 41diazepino r 6. 7. 1- hilindol- 3- vl)-amid

[(I); A = 6-kinolyl, R = CH30]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode B.b ved hjelp av en fremgangsmåte som er identisk med fremgangsmåten ifølge eksempel 2.V med mellomproduktet 3.b og pentafluorfenylestermellomproduktet av 6-kinolinkarboksylsyre.

Utbytte = 80% - hvitt, fast stoff - smp. = 206 °C -

[a]D= +2,95<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C28H22N403'H20 - TLC: S.A10; 0,43.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,65 (d, 1H s ved utbytting); 6,7 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,35-7,65 (m, 6H); 8,2-8,35 (m, 4H, 1H utbytting); 8,5 (s, 1H); 9 (m, 1H).

IR: 3400 (bred), 1650, 1470, 1370, 1345, 1270, 1230, 1190, 1140, 840, 780, 700 cm"<1>.

Eksempel 6.F: ( 3R)- isokinolin- 3- karboksvlsvre-( 9- metoksy- 4-okso- 1- fenvl- 3. 4, 6, 7- tetrahydrori, 41diazepinor6, 7, 1- hilindol-3- vi) amid

[(I); A = 3-isokinolyl, R = CH30]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode B.b ved en fremgangsmåte som er identisk med eksempel 2.V med mellomproduktet 3.b og pentafluorfenylestermellomproduktet av 3-iso-kinolinkarboksylsyre.

Utbytte = 87% - hvitt, fast stoff - smp. = 211 °C -

[a]D= +0,300 (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C28H22N403* 0,1 H20-

0,1 CH2C12- TLC: S.A1; 0,18.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s ved utbytting); 6,7 (bred s); 7,1 (bred s, 1H); 7,2-7,8 (m, 7H); 8,0 (m, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 9,9 (d, 1H utbytting).

IR: 3360, 1665, 1500, 1490, 1470, 1345, 1265, 1225, 1145, 700 cm'<1>.

Eksempel 6.G: ( 3R)- 4, 7- dimetylpyrazolor5. 1- cl n. 2, 41triazin- 3-karboksylsyre-( 9- metoksy- 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdro-T1. 41diazepino T 6. 7. 1- hl1indol- 3- yl) amid

[(I); A = 3-(4,7-dimetylpyrazolo[5,l-c][l,2,4]triazinyl), R = CH30]

Forbindelsen fremstilles ifølge metode C med mellomproduktet 3.b og 4,7-dimetylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 60,9% - amorft, fast stoff - smp. = 95 °C -

[a]D= +19,6<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C26H23N703- TLC: S.A9; 0,82.

<X>HNMR 6 (ppm): 2,60 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,90 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,00 (s, 2H); 7,25-7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 9,80 (d, 1H utbytting).

IR: 3350, 1670, 1570, 1530, 1490, 1440, 1370, 1350, 1300, 1260, 1230, 1140, 1040, 800, 780, 740, 700 cm"<1>.

Eksempel 7.A: ( 3R)- 2. 4- difluor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4. 6, 7-tetrahvdroT1. 41diazepino[ 6. 7, 1- hilindol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 2,4-difluorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 2,4-difluorbenzoylklorid.

Utbytte = 88% - hvitt, fast stoff - smp. = 172 °C -

[o]D= +420(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H17N302F2- TLC: S.A3; 0,83.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,0 (m, 1H) ; 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 8,15 (m, 1H); 8,50 (m, 1H utbytting).

Eksempel 7.B: ( 3R)- 2. 5- difluor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahvdro r 1. 41diazepino r 6. 7. 1- hi1indol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 2,5-difluorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 2,5-difluorbenzoylklorid.

Utbytte = 92% - hvitt, fast stoff - smp. = 187 °C -

[o]D= +420(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H17N302F2- TLC: S.A3; 0,80.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,14 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,13 (d, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,6 (m, 1H utbytting).

Eksempel 7.C: ( 3R)- 3. 4- difluor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahydro r 1, 41diazepino T 6. 7. 1- hi1indol- 3- vi) benzamid

[(I); A = 3,4-difluorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3,4-difluorbenzoylklorid.

Utbytte = 77% - hvitt, fast stoff - smp. = 236 °C -

[a]D= +460(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H17N302F2- TLC: S.A3; 0,70.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,0 (q, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,58 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,95 (d, 1H utbytting).

IR: 3300, 1680, 1630, 1600, 1540, 1500, 1280, 1250, 780, 690 cm"<1>.

Eksempel 7.D: ( 3R)- 3. 5- difluor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahydrofl. 41diazepinor6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A « 3,5-difluorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3,5-difluorbenzoylklorid.

Utbytte = 90% - lysegult, fast stoff - smp. = 279 °C - [a]D= +440(c - 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H17N302F2- TLC: S.A3; 0,70.

<:>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (3, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,45 (m, 6H); 8,0 (d, 1H utbytting).

IR: 3200, 1680, 1640, 1590, 1540, 1440, 1380, 1300, 1120, 990, 840, 690 cm"<1>.

Eksempel 7.E: ( 3R)- 2. 4- diklor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahvdror 1. 41diazepinoT6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 2,4-diklorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 2,4-diklorbenzoylklorid.

Utbytte = 77% - gulaktig, fast stoff - smp. = 186 °C - [a]D= +780(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H17N302C12- TLC: S.A3; 0,64.

<:>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,36 (m, 3H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H utbytting).

Eksempel 7.F: ( 3R)- 3. 5- diklor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahydroTl. 41diazepinof6, 7, 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 3,5-diklorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3,5-diklorbenzoylklorid.

Utbytte = 65% - gult, fast stoff - smp. = 211 °C -

[a]D= +46 0 (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H17N302C12- TLC: S.A3; 0,85.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,12 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 6H); 7,8 (s, 2H); 8,12 (d, 1H utbytting).

IR: 3300, 1680, 1650, 1560, 1530, 1440, 1400, 1280, 1240, 1120, 800, 700 cm"<1>.

Eksempel 7.G: ( 3R)- 3. 5- bis( trifluormetyl)- N-( 4- okso- l- fenvl-3. 4. 6. 7- tetrahydrori. 41diazepinoT6. 7. 1- hilindol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylklorid.

Utbytte = 92% - gulaktig, fast stoff - smp. = 208 °C - [a]D=+460(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C26H17N302F6- TLC: S.A3; 0,88.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,5 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,98 (q, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,52 (m, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,95 (d, 1H utbytting).

IR: 3250, 1650, 1520, 1440, 1380, 1280, 1170, 1130, 910, 700 cm'<1>.

Eksempel 7.H: ( 3R)- 3, 4- dimetoksy- N-( 4- okso- l- fenyl- 3, 4, 6, 7-tetrahydrof1, 41diazepinoT6. 7, 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 3,4-dimetoksyfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet l.b og 3,4-dimetoksybenzoylklorid.

Utbytte = 91% - hvitt, fast stoff - smp. = 144 °C -

[o]D= +540(c = 1, CH2C12).

Analyse, i overensstemmelse med C26H23N304- TLC: S.A3; 0,33.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (d, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (t, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,95 (d, 1H utbytting).

IR: 3300, 1680, 1650, 1600, 1490, 1440, 1260, 1220, 1020, 760, 700 cm-<1>.

Eksempel 7.1: ( 3R)- 3- klor- 4- metoksv- N-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4, 6. 7-tetrahydrofl. 41diazepinoT6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 3-klor-4-metoksyfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 3-klor-4-metoksybenzosyre.

Utbytte = 82% - rosa, fast stoff - smp. = 158 °C -

[a]D= +50 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C25H20N303C1 - TLC: S.A3; 0,60.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,12 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 5,10 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (m, 1H utbytting); 8,15 (d, 1H).

IR: 3300, 1650, 1600, 1480, 1440, 1390, 1260, 1060, 760, 700 cm"<1>.

Eksempel 7.J: ( 3R)- 4- amino- 3, 5- diklor- N-( 4- okso- l- fenvl-3. 4. 6. 7- tetrahydror1. 41diazepinor 6. 7. 1- hilindol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 4-amino-3,5-diklorfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 4-amino-3,5-diklorbenzosyre.

Utbytte = 90% - lakserosa - smp. = 168 °C - [a]D= +54 0 (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24HiaN402Cl2- TLC: S.A3; 0,62.

<*>H NMR 6 (ppm): 7,9 (s, 1H); 7,3 (m, 8H); 5,6 (d, 1H); 4,9 (s, 2H); 4,7 (t, 1H); 4 (q, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,1 (m, 1H).

IR: 3300, 1600, 1520, 1470, 1390, 1350, 1280, 1120, 780, 700 cm'<1>.

Eksempel 7.K: ( 3R)- 2- acetamido- N-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4, 6, 7-tetrahydro I" 1, 41diazepino r 6. 7. 1- hi1indol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 2-acetamidofenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og N-acetylantranilsyre.

Utbytte = 27% - hvitt, fast stoff - smp. = 210 °C -

[a]D= +46°(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C26H22N403- TLC: S-A9; 0, 26.

<X>H NMR 6 (ppm): 1,75 (bred s, utbytting), 2,85 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,45 (5H); 7,55 (d, 2H); 7,75 (m, 2H); 8,2 (d, 1H).

Eksempel 7.L: ( 3R)- 2- acetoksv- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahydrofl. 41diazepinor6. 7. 1- hilindol- 3- vl) benzamid

[(I); A = 2-acetoksyfenyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og N-acetylsalisylsyre.

Utbytte = 14% - smp. = 147 °C - [a]D= +57<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C26H2104N3- TLC: S.A3; 0, 50.

<*>H NMR 6 (ppm): 2,5 (s, 3H); 3,12 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,95 (q, 1H); 4,5 (t, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,45 (m, 2H); 7,62 (m, 3H); 8,18 (d, 1H); 8,48 (d, 1H utbytting).

IR: 3400, 1760, 1660, 1600, 1500, 1180, 1090, 1910, 730, 700 cm"<1>.

Eksempel 7.M: ( 3R)- 2- hvdroksv- N-( 4- okso- l- fenyl- 3. 4. 6, 7-tetrahydroTl. 41diazepinoT6, 7, 1- hilindol- 3- yl) benzamid, kalium-salt

[(I); A = kalium-2-fenat]

Den funksjonelle estergruppe i produktet ifølge eksempel 7.L hydrolyseres med kaliumhydroksid i metanol ved refluks i 2 timer, og oppløsningsmidlet fordampes så.

Utbytte = 89% - gult, fast stoff - smp. = 243 °C -

[a]D=+4°(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H1803N3K, 2,5 H20 - TLC: S.A3; 0,67.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,16 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,5 (H20), 3,92 (q, 1H); 4,98 (t, 1H); 5,1 (s, 1H); 6,3 (t, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,02 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 12,7 (1H, bred, utbytting); 7,48 (m, 5H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 1H).

Eksempel 7.N: ( 3R)- 5. 6- diklor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahydroTl. 41dlazepinor6. 7, 1- hilindol- 3- yl) nikotinamid

[(I); A = 3-(5,6-diklorpyridyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 5,6-diklornikotinsyre.

Utbytte = 49% - hvitt, fast stoff - smp. = 138-140 °C - [<x]0= +43,70(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C23H16C12N402, - TLC: S.A3; 0,30.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,1-3,25 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 1H); 3,95-4,1 (q, 1H); 4,6-4,75 (t, 1H); 5,5-5,6 (d, 1H); 7,1-7,6 (m, 8H); 8,1-8,25 (d, 1H); 8,25-8,35 (s, 1H); 8,75-8,9 (s, 1H).

IR: 3250, 1650, 1520, 1360, 1290, 1240, 1150, 1040, 760, 690 cm"<1>.

Eksempel 7.0: ( 3R)- 3. 5- diklor- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7-tetrahydroTl. 41diazepinor6. 7. 1- hilindol- 3- yl) isonikotlnamid

[(I); A = 3,5-diklor-4-pyridyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 3,5-diklorisonikotinsyre.

Utbytte = 18% - hvitt, fast stoff - smp. = 182 °C -

[a]D= +136,5<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C23H16C12N402, - TLC: S.A10; 0,45.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,1-3,25 (m, 1H); 3,35-3,5 (m, 1H);

3,9-4,1 (m, 1H); 4,6-4,75 (m, 1H); 5,6-5,7 (d, 1H); 7,1-7,6

> (m, 8H); 7,7-7,85 (d, 1H); 8,5-8,6 (d, 2H).

IR: 3300, 1670, 1600, 1520, 1390, 1280, 1200, 880, 820, 700 cm"<1>.

Eksempel 7.P: ( 3R)- 3- t- butvloksvkarbonylamino- N-( 4- okso- l-

) fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdro T1, 41diazepino r 6. 7. 1- hilindol- 3- yl)-isonikotinamid

[(I); A = 3-t-butyloksykarbonylamino-4-pyridyl]

Forbindelse fremstilt i dimetylformamid ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B, dvs. i nærvær av PyBrop og tri-3etylamin, fra mellomproduktet l.b og N-Boc-derivatet av 3-aminoisonikotinsyre.

Utbytte = 67% - gult, fast stoff - TLC: S.A10; 0,40.<J>H NMR 6 (ppm): 1,45 (s, 9H); 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,95 (q, 1H); 4,5 (t, 1H); 5,45 (d, 1H); 7,5 (m, 9H); 8,4

> (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,9 (s, 1H); 10,2 (d, 1H).

Eksempel 7.Q: ( 3R)- 3- amino- N-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetra-hydroTl. 41diazepino[ 6. 7, 1- hilindol- 3- yl) isonikotinamid

[(I); A = 3-amino-4-pyridyl]

Kondensasjonsproduktet erholdt i eksempel 7.P ovenfor, N-avbeskyttes ved å bruke trifluoreddiksyre i metylenklorid. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur fjernes oppløsningsmidlet, resten tas opp i etylacetat, og blandingen

underkastes ekstraksjon med mettet NaHC03-oppløsning. Ekstrak-i ten tørkes, oppløsningsmidlet avdampes, og resten renses ved kromatografi på en silikakolonne under eluering med blandingen CH2Cl2/Me0H 98/2 (v/v).

Utbytte = 68% - beige, fast stoff - smp. = 175 °C - TLC: S.B; 0,15.

i<*>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,95 (q,

1H); 4,5 (t, 1H); 5,5 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,5 (m, 9H); 8,2 (s, 1H); 9,7 (d, 1H).

IR: 3300, 2900, 1680, 1640, 1600, 1580, 1500, 1230, 1040, 700 cm"<1>.

Eksempel 7.R: ( 3R)- 3- acetamido- N-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4, 6, 7-tetrahvdrol" 1. 41diazepinoT6, 7, 1- hilindol- 3- yl) isonikotinamid

[(I); A = 3-acetamido-4-pyridyl]

0,2 g (0,5 mmol) av produktet fra eksempel 7.Q opp-løses i 2 ml pyridin; 1 ml eddiksyreanhydrid tilsettes, og blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur før tilsetning av 10 ml vann. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur underkastes det ekstraksjon med etylacetat, den organiske fase vaskes med mettet NaHC03-oppløsning og tørkes så. Etter inndamping renses resten ved kromatografi på en silikakolonne under eluering med en blanding av aceton i metylenklorid med økende polaritet.

Utbytte = 45% - hvitt, fast stoff - smp. = 190 °C - TLC: S.B; 0,17.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,2 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4, (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 8,3 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 9,9 (s, 1H); 10,5 (s, 1H).

IR: 3300, 1680, 1650, 1600, 1560, 1500, 1410, 1280, 1240, "700 cm"<1>.

Eksempel 7.S: ( 3R)- 3- svklopropvlkarbonylamino- N-( 4- okso- l-fenyl- 3. 4. 6. 7- tetrahydrori. 41dlazeplnor6, 7, l- hilindol- 3- yl)-isonikotinamid

[(I); A = 3-syklopropylkarbonylamino-4-pyridyl]

0,15 g (0,38 mmol) av produktet fra eksempel 7.Q opp-løses i 2 ml metylenklorid, og én ekvivalent trietylamin tilsettes. Blandingen avkjøles, og 40 mg (0,38 mmol) syklopropan-karbonylklorid tilsettes ved en temperatur som er lavere enn 5 °C. Blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur før tilsetning av 20 ml metylenklorid. Etter vasking med 1 N natrium-hydroksidoppløsning, tørking og fordamping av oppløsningsmid-let renses resten ved kromatografi på en silikakolonne under eluering med blandingen S.A8.

Utbytte = 20% - TLC: S.A10; 0,17.

<l>H NMR 6 (ppm): 0,85 (m, 2H); 1,1 (m, 2H); 1,6 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 8,3 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,9 (s, 1H); 10,35 (s, 1H).

Eksempel 7.T: ( 3R)- pyrazin- 2- karboksylsyre-( 4- okso- l- fenyl-3, 4, 6. 7- tetrahydrori. 41diazepinof 6, 7. 1- hilindol- 3- yl) amid

[sic]

[(I); A = 2-pyrazinyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 2-pyrazinkarboksylsyre.

Utbytte = 72% - lyst, orange, fast stoff - smp. = 213-214 °C - [a]D= +56 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C22H17N502- TLC: S.A10; 0,75.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,1-3,25 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 1H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,6-4,75 (m, 1H); 5,55-5,7 (d, 1H); 7,7 (m, 8H); 8,6-8,7 (d, 1H); 8,7-8,85 (d, 1H); 9,35-9,6 (m, 2H).

IR: 3370, 1670, 1600, 1510, 1450, 1390, 1020, 800, 690 cm-<1>.

Eksempel 7.U: ( 3R)- tiofen- 2- karboksylsyre-( 4- okso- l- fenvl-3. 4, 6. 7- tetrahydrofl. 41diazepinof6. 7. 1- hilindol- 3- yl) amld [sic]

[(I); A = 2-tienyl]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet l.b og 2-tiofenkarboksylsyre.

Utbytte = 57% - hvitt, fast stoff - smp. = 217-218 °C

- [a]D= +56 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C22H17N302S - TLC: S.A8; 0,50.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,1-3,25 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 1H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,6-4,75 (m, 1H); 5,5-5,7 (d, 1H); 7,0-7,6 (m, 10H); 7,65-7,75 (d, 1H); 7,75-7,9 (d, 1H).

IR: 3250, 1690, 1630, 1540, 1440, 1380, 1270, 1160, 710, 520 cm'<1>.

Eksempel 8.A: ( 3R)- 4- klorkinolin- 3- karboksylsvre-(4-okso-l-fenyl- 3, 4, 6. 7- tetrahvdrori. 41diazepinor6. 7. 1- hilindol- 3- yl)-amid

[(I); A = 3-(4-klorkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klorkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 27% - orange, fast stoff - smp. = 192 °C.

Analyse i overensstemmelse med C27H19C1N402- TLC: S.B; 0, 48.

<:>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (t, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 9,15 (s, 1H).

IR: 3200, 1650, 1600, 1500, 1440, 1340, 1240, 840, 760, 700 cm"<1>.

Eksempel 8.B: ( 3R)- 4- klor- 6- fluorkinolin- 3- karboksylsyre-( 4-okso- l- fenyl- 3. 4. 6. 7- tetrahydrori. 41diazepinor 6. 7 . 1- hilindol-3- yl) amid

[(I); A = 3-(4-klor-6-fluorkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-6-fluorkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 29% - orange, fast stoff - smp. = 191 °C -

[a]D="+930(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C27H18C1FN402- TLC: S.B; 0,60.

<:>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

IR: 3250, 1660, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, 1295, 830, 700 cm'<1>.

Eksempel 8.C: ( 3R)- 4. 6- diklorkinolin- 3- karboksylsyre-( 4- okso-l- f envl- 3 . 4. 6, 7- tetrahydro T1. 41diazepino r 6, 7. 1- hi1indol- 3- yl) - amid

[(I); A = 3-(4-diklorkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4,6-diklorkinolin-3-karboksylsyre [sic].

Utbytte = 31% - gult, fast stoff - smp. = 200 °C -

[a]D= +890(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C27H18C12FN402[sic] - TLC: S.B; 0,55.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H);

4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,7 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,35 (m, 2H); 9,2 (s, 1H).

IR: 3500, 1660, 1600, 1580, 1480, 1440, 1330, 1240, 820, 700 cm"<1>.

Eksempel 8.D: ( 3R)- 4, 8- diklorkinolin- 3- karboksylsyre-( 4- okso-l- f envl- 3, 4, 6, 7- tetrahydrori, 41diazepinor6. 7, 1- hilindol- 3- yl)-amid

[(I); A = 3-(4,8-diklorkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4,8-diklorkinolin-3-karboksylsyre [sic].

Utbytte = 33% - gult, fast stoff - smp. = 225 °C -

[a]D= +818(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C27H1SC12N402- TLC: S.B; 0,90.

<l>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,95 (q, 1H); 4,2 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,4 (m, 9H); 7,95 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,3 (s, 1H).

IR: 3200, 1660, 1600, 1510, 1465, 1440, 1390, 1340, 750, 700 cm'<1>.

Eksempel 8.E: ( 3R)- 4- klor- 6- bromkinolin- 3- karboksylsvre-( 4-okso- l- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahydrori, 41diazepinor6, 7. 1- hilindol-3- yl) amid

[(I); A = 3-(4-klor-6-bromkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-6-bromkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 33% - gult, fast stoff - smp. = 191 °C -

[o]D= +860(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C27H1BBrClN402, 0, 5 H20

- TLC: S.B; 0,70.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,9 (d, 1H); 8 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,2 (s, 1H).

IR: 3250, 1660, 1600, 1580, 1500, 1470, 1330, 1220, 820, 700 cm"<1>.

Eksempel 8.F: ( 3R)- 4- klor- 6- metylkinolin- 3- karboksylsyre-( 4-okso- l- fenvl- 3, 4. 6, 7- tetrahydrori, 41diazepinor6, 7. 1- hilindol-3- vl) amid

[(I); A = 3-(4-klor-6-metylkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C i nærvær av TOTU og diisopropyletylamin fra mellomproduktet l.b og 4-klor-6-metylkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 29% - gult, fast stoff - smp. = 196 °C -

[a]D= +890(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C28H21C1N402, 0,33 H20 - TLC: S.B; 0,55.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,6 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,4 (m, 9H); 8,05 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

IR: 3250, 1650, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, 1240, 820, 700 cm-<1>.

Eksempel 8.G: ( 3R)- 4- klor- 8- metylkinolin- 3- karboksvlsyre-( 4-okso- i- fenvl- 3. 4. 6. 7- tetrahydrori, 41diazepinor6. 7, 1- hilindol-3- vi) amid

[(I); A = 3-(4-klor-8-metylkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-8-metylkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte » 30% - gult, fast stoff - smp. = 240 °C (dekomp. ) - [a]D= +82 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C28H21C1N402, - TLC: S.B; 0,76.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 10H); 8,15 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

IR: 3200, 1660, 1600, 1520, 1440, 1350, 1240, 830, 760, 700 cm'<1>.

Eksempel 8.H: ( 3R)- 4- klor- 6- metoksykinolin- 3- karboksylsyre-( 4-okso- l- fenyl- 3. 4. 6. 7- tetrahydrori, 41diazepinor6, 7, 1- hilindol-3- yl) amid

[(I); A = 3-(4-klor-6-metoksykinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-6-metoksykinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 35% - beige, fast stoff - smp. = 225 °C -

[o]D= +940(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C28H21C1N403, - TLC: S.B; 0,55.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (m, 4H); 4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 10H); 8,1 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 9,05 (s, 1H).

IR: 3250, 1640, 1580, 1530, 1490, 1440, 1400, 1230, 820, 700 cm"<1>.

Eksempel 8.1: ( 3R)- 4- klor- 8- metoksykinolin- 3- karboksylsyre( 4-okso- l- fenvl- 3, 4. 6. 7- tetrahvdrori, 41diazepinor6, 7. 1- hilindol-3- yl) amid

[(I); A = 3-(4-klor-8-metoksykinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-8-metoksykinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 30% - gult, fast stoff - smp. = 265 °C -

[a]D= +91 • (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C28H21C1N403, - TLC: S.B; 0,20.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,05 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,95 (q, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 10H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

IR: 3200, 1655, 1600, 1520, 1360, 1270, 1180, 800, 700 cm'<1.>

Eksempel 8.J: ( 3R)- 4- klor- 5. 7- dimetylkinolln- 3- karboksylsvre-( 4- okso- l- fenvl- 3. 4, 6. 7- tetrahvdror 1. 41diazepinor 6. 7. 1- hilindol- 3- yl) amld

[(I); A = 3-(4-klor-5,7-dimetylkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-5,7-dimetylkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 26% - gult, fast stoff - smp. = 236 °C -

[a]D= +118 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C29H23C1N402, - TLC: S.B; 0,55.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,4 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 7,7 (s, 1H); 8 (d, 1H); 8,4 (s, 1H).

IR: 3250, 1680, 1660, 1600, 1580, 1520, 1440, 1220, 700 cm-<1>.

Eksempel 8.K: ( 3R)- 4- klor- 5. 8- dimetylkinolin- 3- karboksylsyre-( 4- okso- l- fenyl- 3, 4, 6, 7- tetrahydrofl, 41diazepinoT6, 7, 1- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = 3-(4-klor-5,8-dimetylkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-5,8-dimetylkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 30% - beige, fast stoff - smp. = 240 °C (dekomp.) - [a]D= +76<0>(c = 1, CH2<C>12).

Analyse i overensstemmelse med C29H23C1N402, - TLC: S.B; 0,80.

<*>H NMR 6 (ppm): 3,05 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,8 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 10H); 8,1 (d, 1H); 8,9 (s, 1H).

IR: 3250, 1660, 1600, 1520, 1440, 1390, 1220, 830, 730, 700 cm"<1>.

Eksempel 8.L: ( 3R) - 4- klor- 6. 8- dimetylkinolin- 3- karboksylsyre-( 4- okso- l- fenyl- 3. 4. 6. 7- tetrahvdrofl. 41diazepinof 6. 7, 1- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = 3-(4-klor-6,8-dimetylkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-6,8-dimetylkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 25% - hvitt, fast stoff - smp. = 280 °C -

[a]D= +870(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C29H23C1N402, 0,33 H20 - TLC: S.B; 0,85.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,6 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,65 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 7,95 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

IR: 3250, 1660, 1600, 1520, 1490, 1440, 1360, 1220, 840, 700 cm'<1>.

Eksempel 8.M: ( 3R)- 4- klor- 7. 8- dimetylkinolin- 3- karboksylsyre-( 4- okso- l- fenvl- 3, 4. 6. 7- tetrahydrof1, 41diazepino[ 6, 7. 1- hilindol- 3- yl) amid

t(I); A = 3-(4-klor-7,8-dimetylkinolyl)]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C beskrevet i eksempel l.B fra mellomproduktet l.b og 4-klor-7,8-dimetylkinolin-3-karboksylsyre.

Utbytte = 35% - gult, fast stoff - smp. = 203 °C -

[a]D= +88 ° (c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C29H23C1N402, 0,5 H20 - TLC: S.B; 0,90.

<X>H NMR 6 (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

IR: 3250, 1660, 1600, 1515, 1440, 1395, 1360, 1230, 780, 700 cm"<1>.

Eksempel 9.A: ( 3R)- 2- metoksy- N-( 9- metyl- 4- okso- l- fenyl-3. 4, 6. 7- tetrahydrori, 41diazepinoT6. 7, 1- hillndol- 3- yl) benzamid

[(I); A = 2-metoksyfenyl, R = CH3]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet 2.b og 2-metoksybenzoylklorid.

Utbytte = 80% - lyst, gult, fast stoff - smp. = 123-125 °C (dekomp.) - [a]D= +34<0>(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C26H23C1N303- TLC: S.A9; 0,66.

<X>HNMR 6 (ppm): 2,35 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4 (m, 1H); 4,1 (s, 3H); 4,65 (m, 1H); 5,7 (d, 1H); 7-7,5 (m, 10H); 8,25 (d, 1H); 9,8 (d, 1H utbytting).

IR: 3350, 1680, 1650, 1600, 1510, 1490, 1290, 1240, 1160, 1020, 750, 700 cm"<1>.

Eksempel 9.B: ( 3R)- N-( 9- metvl- 4- okso- l- fenyl- 3. 4, 6. 7- tetra-hydroTl. 41diazepino\ 6, 7, 1- hilindol- 3- yl) isonikotinamid

[(I); A = 4-pyridyl, R = CH3]

Forbindelse fremstilt ifølge metode A fra mellomproduktet 2.b og isonikotinoylklorid.

Utbytte = 88% - hvitt, fast stoff - smp. = 238-240 °C - [a]D= +540(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C24H20N402, - TLC: S.A10; 0,57.

<*>H NMR 6 (ppm): 2,35 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 5 (d, 1H); 7 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,7 (d, 2H); 8,1 (d, 1H utbytting); 8,7 (d, 2H).

IR: 3700, 1680, 1650, 1520, 1350, 1280, 1230, 1170, 690, 650 cm-<1>.

Eksempel 9.C: ( 3R)- 4, 7- dimetylpyrazolor5, 1- clfl, 2, 41triazin- 3-karboksylsyre-( 9- metvl- 4- okso- l- fenyl- 3. 4, 6. 7- tetrahydro-ri. 41diazepinor6. 7, 1- hilindol- 3- yl) amid

[(I); A = 3-(4,7-dimetylpyrazolo[5,l-c][1,2,4]triazinyl), R = CH3]

Forbindelse fremstilt ifølge metode C fra mellomproduktet 2.b og 4,7-dimetylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karboksylsyre [sic].

Utbytte = 72% - gult, fast stoff - smp. = 130 °C -

[a]D= +200(c = 1, CH2C12).

Analyse i overensstemmelse med C26H23N702, - TLC: S.A4; 0,37.

<X>H NMR 6 (ppm): 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 5,6 (d, 1H); 9,8 (d, 1H).

IR: 3100, 2950, 1665 cm'<1>.

Biologisk del

- Fosfodiesteraseinhibitoraktivitet

Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen sin evne til å inhibere sykliske nukleotidfosfodiesteraser er evaluert ved å måle deres IC50(konsentrasjon påkrevet for å inhibere enzymatisk aktivitet med 50%). I tilfellet med PDE-er IV er denne verdien sammenlignet med IC50for rolipram, en spesifikk inhibitor for PDE IV, ved hjelp av forholdet mellom IC50for rolipram og IC50for produktet som skal testes, i forhold til det samme enzympreparat.

De forskjellige klassene av fosfodiesteraser erholdes i delvis renset form på en DEAE-cellulosekolonne fra marsvin-luftrør og hundeaorta i henhold til en metode tilpasset fra metoden til W.J. Thompson et al., 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, vol. 10: 69-92, red. G. Brooker et al., Raven Press, New York, og til P.J. Silver et al., 1988, Eur. J. Pharmacol. 150: 85-94.

Deretter utføres målingen av den enzymatiske aktivitet til de forskjellige klassene av PDE og særlig til PDE-ene IV i henhold til en metode som likeledes er tilpasset fra metoden til W.J. Thompson, ibid.

For bestemmelsen av IC50måles den enzymatiske aktivitet i nærvær av inhibitoren i et område av konsentrasjoner fra 0,1 til 100 uM.

Den følgende tabell illustrerer PDE IV-inhibitorak-tiviteten sammenlignet med aktiviteten til rolipram for et enzympreparat erholdt fra marsvinluftrør.

En undersøkelse av resultatene fra den forutgående tabell viser at produktene ifølge oppfinnelsen som ble testet i undersøkelsen, generelt inhiberer PDE IV-enzymet fra marsvinluftrør mer effektivt enn rolipram, og i en rekke tilfeller er fra to til tre ganger mer aktivt enn rolipram.

Dessuten viser undersøkelser utført på PDE-er av forskjellige klasser, renset fra marsvinluftrør eller hundeaorta, at IC50-verdiene erholdt med produktene ifølge oppfinnelsen i forhold til PDE-er av klasse III og av klasse I og V, er mye høyere enn de som måles for PDE-ene av klasse IV.

Disse resultatene er sterke bevis på en kraftfull og selektiv inhibitoraktivitet av produktene ifølge oppfinnelsen i forhold til PDE-er IV.

- Antiinflammatorisk og antiallergisk aktivitet ln vlvo

Effektene av produktene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt hos marsvin i en modell med eosinofinnfiltrasjon indusert ved hjelp av antigen stimulering eller ved eksponer-ing mot en PAF-aerosol i overensstemmelse med metodikken beskrevet av Lagente V. et al. (1994), Br. J. Pharmacol. 112, 83P.

Administreringen av produkter ifølge eksemplene (1-30 mg/kg p.o.) reduserer signifikant antallet eosinofiler i bronkoalveolarvaskevæsken.

Administreringen av produkter ifølge oppfinnelsen reduserer også de inflammatoriske responsene indusert ved hjelp av intratrakeal inndrypping av IL-5 hos marsvinet.

- Inhibering av cvtokinutskillelse

Aktiviteten av produktene ifølge oppfinnelsen på ut-skillelsen av cytokiner ved hjelp av humane, mononukleære leukocytter ble målt in vitro i overensstemmelse med en metode beskrevet av Konno S. et al. (1994), Eur. J. Pharmacol. 264: 265-268 og Endo H. et al. (1993), Int. Arch. Allergy Immunol. 101: 425-430 for interleukiner, og av Semmler J. et al.

(1993), Int. J. Immunopharmac. 15: 409-413 og Verghese M.W. et al. (1995), J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 1313-1320 for TNFa. Administreringen av interleukinene IL-2, IL-4 og IL-5 og av TNFa utføres ved hjelp av en immunoenzymatisk metode. En be-regning gjøres av den IC50-konsentrasjon som inhiberer med 50% produksjonen av cytokin når den stimuleres av concanavalin A, fytohemagglutinin eller lipopolysakkarid.

Under disse betingelsene oppviste produktene (I) ifølge oppfinnelsen som ble testet, en markert inhibitoraktivitet ved IC50-verdier som generelt var lavere enn eller lik

IO"5mol. r<1>.

- Toksikologi

Den subakutte, orale toksisitet ifølge eksempel 2.V ble studert hos rotte. Når det ble administrert i to uker som en 1% vandig suspensjon i metylcellulose ved en dose på

100 mg/kg/dag, oppviste produktet ingen aktivitet som kunne knyttes til en toksisk effekt.

Nærmere bestemt ble fraværet av emetiske effekter bekreftet hos hund. Produktene ifølge eksemplene 4 og 9.B, ved en intravenøs dose på 3 mg/kg, oppviste ingen emetiske effekter.

Disse resultatene viser den antiinflammatoriske og/eller immunosuppressive aktivitet av produktene ifølge oppfinnelsen. Produktene ifølge oppfinnelsen vil derfor være særlig anvendbare for behandlingen eller forhindringen: - av allergiske sykdommer, og spesielt astma og atopisk der-matitt; - av inflammatoriske sykdommer, spesielt i bronkieområdet, men også reumatoid artritt, og også inflammatoriske tarmsykdommer (hemoragisk rektokolitt og Crohns sykdom);

inkludert tilfeller hvor det er en autoimmunkomponent.

Farmasøytisk del

Produktene ifølge oppfinnelsen administreres i form av preparater som er passende for typen og alvorligheten av sykdommen som skal behandles. Den daglige dose for mennesker er vanligvis mellom 2 mg og 1 g produkt, som kan tas i én eller flere enkeltstående doser. Preparatene fremstilles i former som er forenlige med den påtenkte administreringsvei, f.eks. tabletter, belagte tabletter, kapsler, munnvann, aero-soler, pulvere for inhalasjon, suppositorier, geler eller sus-pensjoner. Disse preparatene fremstilles ved hjelp av metoder som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, og omfatter fra 0,5 til 60 vekt% aktivt prinsipp (forbindelse med formel I) og 40 til 99,5 vekt% av en farmasøytisk bærer som er passende og forenlig med det aktive prinsipp, og med den fysiske form til det påtenkte preparat. Som eksempel er sammensetningen og fremstillingen av tabletter som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, vist:

Bland det aktive stoff, laktose, mikrokrystallinsk cellulose og karboksymetylstivelse. Oppmal og granuler ved hjelp av en vandig eller alkoholisk polyvinylpyrrolidonoppløsning med passende konsentrasjon. Tørk granulene og reguler størrelsesfor-delingen deres. Bland magnesiumstearatet homogent inn. Utfør tabletteringsfremgangsmåte, hvorved man får 200 mg pr. tab-lett.

Claims

1. Anvendelse av diazepinoindoler med formel

hvor: R er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, A er aryl, nitrogenholdig heteroaryl eller svovelhol-dig heteroaryl som hver eventuelt er substituert med fra 1 til 3 grupper som er valgt uavhengig av hverandre fra halogen, lavere alkyl, halogenalkyl, lavere alkoksy, hydroksyl, acet-oksy, amino, t-butoksykarbonylamino, sykloalkylkarbonylamino og acetamido, av deres racemiske former, av deres isomerer hvis konfigurasjon er bestemt av karbonatomet i 3-stilling i diazepinoindol-4-on-ringsystemet, og av deres farmakologisk akseptable salter, for å fremstille et medikament som muliggjør behandlingen av sykdommer som terapi ved hjelp av en fosfodiesterase IV-inhibitor er relevant for.

2. Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den absolutte konfigurasjon til karbonatomet i alfa-stillingen i forhold til karbonylgruppen i diazepinringen har den absolutte konfigurasjon (R) i overensstemmelse med nomenklaturen til Cahn, Ingold og Prelog.

3. Diazepinoindoler med formel

hvor: R er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, A er aryl, nitrogenholdig heteroaryl eller svovelhol-dig heteroaryl som hver eventuelt er substituert med fra 1 til 3 grupper som er valgt uavhengig av hverandre fra halogen, lavere alkyl, halogenalkyl, lavere alkoksy, hydroksyl, acet-oksy, amino, t-butoksykarbonylamino, sykloalkylkarbonylamino og acetamido, av deres racemiske former og av deres isomerer hvis konfigurasjon er bestemt av karbonatomet i 3-stilling i diazepinoindol-4-on-ringsystemet, og også av deres farmakologisk akseptable salter, med det forbehold at når R er hydrogen: i) er A ikke 2-indolylradikalet eller et fenylradikal substituert med fra 1 til 3 alkoksygrupper, ii) for de racemiske formene eller formene med (S)-konfigurasjon er A ikke et fenylradikal substituert med et halogenatom, et halogenatom og en aminogruppe, eller en halo-genalkylgruppe.

4. Diazepinoindoler ifølge krav 3, karakterisert ved at den absolutte konfigurasjon til karbonatomet i alfa-stillingen i forhold til karbonylgruppen i diazepinringen har den absolutte konfigurasjon (R) i overensstemmelse med nomenklaturen til Cahn, Ingold og Prelog.

5. Diazepinoindoler ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at R er lavere alkyl eller lavere alkoksy.

6. Diazepinoindoler ifølge ett av kravene 3-5, karakterisert ved at R er metyl eller metoksy.

7. Anvendelse av en diazepinoindol ifølge ett av kravene 3-6 til fremstilling av et medikament som muliggjør behandling av sykdommer som det er relevant med terapi ved hjelp av en fosfodiesterase IV-inhibitor for.

8. Anvendelse av en diazepinoindol ifølge ett av kravene 1, 2 og 7, karakterisert ved at medikamentet muliggjør forhindring eller behandling av inflammatoriske sykdommer, slik som astma eller reumatoid artritt.

9. Medikament, karakterisert ved at den omfatter en diazepinoindol som definert i ett av kravene 3-6.