SK282766B6

SK282766B6 - Diazepinoindoly ako inhibítory fosfodiesterázy IV, ich použitie ako liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Info

Publication number: SK282766B6
Application number: SK448-97A
Authority: SK
Inventors: Yves Pascal; Indres Moodley; Alain Calvet; Jean-Louis Junien; Svein G. Dahl
Original assignee: Institut De Recherche Jouveinal
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-13
Publication date: 2002-12-03
Also published as: NO971687L; EP0785789B1; CZ111497A3; KR970706826A; SK44897A3; DK0785789T3; CA2200628A1; UA42793C2; PT785789E; US5852190A; CN1097459C; PL319659A1; AU3749495A; NZ294642A; JPH10507447A; NO971687D0; AU703773B2; HUT77411A; FR2725719A1; DE69528189D1

Abstract

Deriváty diazepinoindolov vzorca (I), v ktorom R je vodík, nižší alkyl alebo nižšia alkoxyskupina a A je jedenkrát až trikrát substituovaný aryl alebo heteroaryl, ich postup prípravy, ich použitie na prípravu liečiva a ich farmaceutické kompozície využiteľné na úpravu stavu vyžadujúceho terapiu s použitím inhibítora fosfodiesterázy IV.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia [l,4]diazepino[6,7,l-hijindolov, z ktorých niektoré sú nové, na prípravu liečiv umožňujúcich upraviť nežiaduce stavy v súvislosti s terapiou inhibítorom fosfodiesterázy IV. Tieto liečivá sú užitočné najmä ako protizápalové, antialergické, bronchodilatačné alebo antiastmatické prípravky a sú bez vedľajších účinkov na tráviace ústrojenstvo a srdce.

Doterajší stav techniky

Na rozdiel od vlastností zlúčenín podľa vynálezu opisuje doterajší stav techniky [l,4]diazepino[6,7,l-hi]indoly s antagonistickými vlastnosťami proti cholecystokinínu (CCK) a/alebo gastrínu, ktoré sú vhodné na úpravu nežiaducich stavov tráviaceho ústrojenstva, a to žalúdka, čriev, pankreasu a žlčníka, ako aj pocitu presýtenia.

Prihláška európskeho patentu č. 344 064 opisuje zlúčeniny vzorca

v ktorom R¹ a R² je vodík alebo halogén, Ar je indolyl alebo fenyl a n je 2 alebo 3. Tieto zlúčeniny sú periférnymi antagonistmi cholecystokinínu (CCK_A).

Prihláška európskeho patentu č. 360 079 opisuje periférne a/alebo centrálne antagonistické zlúčeniny CCK vzorca

v ktorom R¹ je aryl voliteľne substituovaný, X je kyslík alebo metylén voliteľne substituovaný nižším alkylovým zvyškom, A je väzba alebo nižší alkylén, ktorý môže viazať jednu alebo viac nižších alkylových skupín, R² je vodík alebo acyl. Z opisu európskej patentovej prihlášky č. 360 079 vyplýva, že sa v tejto prihláške dáva prednosť produktom, v ktorých:

- R¹ je 2-fluórfenyl a/alebo

- R² je skupina arylpropenoyl alebo heteroarylpropenoyl, a/alebo

- konfigurácia diazepínového uhlíka v polohe alfa na jeho karboxylovú funkciu je (S) alebo (R,S).

Pokiaľ ide o inhibíciu fosfodiesteráz, je nutné pripomenúť, že cyklický adenozín-3',5'-monofosfát (cAMP) je univerzálny sekundárny medzibunkový informačný prostriedok, sprostredkovateľ medzi prvým informačným prostriedkom (hormón, nervový mediátor alebo autocoid) a funkčnými bunkovými odpoveďami: prvý informačný prostriedok stimuluje enzým zodpovedný za syntézu cAMP; cAMP potom zasahuje v rôznych bunkových funkciách, a to metabolických, kontraktilných a sekrečných.

Účinky cAMP však končia, keď je degradovaný fosfodiesterázami cyklických nukleotidov, medzibunkových enzýmov, ktoré katalyzujú jeho hydrolýzu na neaktívny adenozín-5 '-monofosfát.

U cicavcov rozlišujeme najmenej päť veľkých skupín fosfodiesteráz cyklických nukleotidov (PDE), označených I až V, a to podľa ich štruktúry, ich kinetického správania, špecifickosti substrátu alebo citlivosti proti receptoru (Beavo J. A. (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155). Fosfodiesteráza IV je špecifikom cAMP.

Nešpecifické zlúčeniny inhibítory fosfodiesteráz, ktoré inhibujú niekoľko skupín enzýmov, sú známe. To je prípad určitých metylxantínov, ako je teofylín. Tieto zlúčeniny preukazujú nízky terapeutický index, najmä v dôsledku ich pôsobenia na typy fosfodiesteráz prítomných v iných bunkách ako v cieľových bunkách. Naopak určité skupiny fosfodiesteráz môžu byť inhibované selektívne rôznymi ťarmakologickými agens: hydrolýza cyklických nukleotidov je spomalená a ich koncentrácia sa zväčšuje len v bunkách, kde sa nachádza typ fosfodiesterázy citlivý na inhibítor.

Zvláštny záujem sa venuje fosfodiesterázam IV (PDE IV), ktoré boli identifikované v rôznych tkanivách vrátane nervového systému, srdca, vaskulámeho endotelu, vaskulámeho hladkého svalu, vzduchových ciest a miechových a lymfoidných línií.

Zvýšenie cAMP v bunkách patriacich do oblasti zápalu inhibuje ich aktiváciu: inhibícia syntézy a uvoľnenie mediátorov na úrovni mastocytov, monocytov, eozinofilných a bazafllných polymorfonukleových leukocytov, inhibícia chemotaktizmu a degranulácia neutrofilných a eozinofilných polymorfonukleových leukocytov a inhibícia delenia a diferenciácie lymfocytov.

Cytokiny, najmä TNF a interleukíny produkované rôznymi typmi leukocytov, napríklad T lymfocytmi a eozinofilnými polymorfonukleovými leukocytmi, hrajú dôležitú úlohu v inhibícii zápalových prejavov, najmä pokiaľ ide o odpoveď na stimuláciu alergenom na úrovni dýchacieho traktu.

Na druhej strane cAMP redukuje tonus väziva hladkých svalov vzduchových ciest v dôsledku toho inhibítory fosfodiesterázy IV ovplyvňujú bronchorelaxáciu.

Je teda možné očakávať, že selektívne inhibítory fosfodiesterázy IV budú preukazovať terapeutickú aktivitu ako protizápalové liečivá, antialergické a bronchodilatačné liečivá a liečivá na liečenie astmy tam, kde došlo k infiltrácii vzduchových ciest bunkami postihnutými zápalom a kde dochádza k bronchokonstrikcii.

Vo veľkom rozsahu a dlhý čas sa používal teofylín na liečenie astmy a aj keď mechanizmus jeho pôsobenia je komplexný, inhibícia fosfodiesterázy prispieva k jeho pôsobeniu, má však aj niektoré nežiaduce účinky, ako sú žalúdočné ťažkosti a bolesti hlavy.

Napriek tomu však vývoj účinných inhibítorov fosfodiesterázy IV sa ukázal ako veľmi ťažký, pretože mnoho účinných inhibítorov fosfodiesterázy IV nie je zbavených aktivity proti fosfodiesterázam iných skupín.

Nedostatok selektivity inhibítorov fosfodiesterázy IV teda predstavuje problém vymedzený rozsahom funkcii riadených cAMP. Je teda potrebné vytvoriť účinné inhibítory fosfodiesterázy IV, ktoré by boli selektívne, teda také, ktoré by nepôsobili na fosfodiesterázy patriace k iným skupinám.

Rolipram (ΓΝΝ), derivát pyrolidínu syntetizovaný v r. 1975, sa považuje za predstaviteľa špecifických inhibítorov fosfodiesterázy IV. Uskutočnila sa syntéza početných zlúčenín príbuzných rolipramu s cieľom ich použiť ako inhibítory fosfodiesterázy IV. Rolipram inhibuje in vitro aktivitu zápalom napadnutých buniek u hlodavcov: inhibícia syntézy mediátorov mastocytmi, eozinofilnými a bazofilnými polymorfonukleovými leukocytmi a monocytmi; inhibícia chemotaktizmu a degranulácia polymorfonukleových leukocytov. Navrhlo sa, aby sa rolipram používal ako antidepresívum; napriek tomu však je jeho užívanie spojené s nežiaducimi účinkami, ako sú žalúdočné ťažkosti a zvracanie.

Podstata vynálezu

Na základe doterajšieho stavu techniky sa k veľkému prekvapeniu zistilo, že deriváty [1,4]diazepino[6,7,l-hi]indolu, z ktorých niektoré sú nové, sú účinnými inhibítormi fosfodiesterázy IV v koncentráciách, pri ktorých nepôsobia alebo len nepatrne pôsobia na iné skupiny fosfodiesteráz.

Vynález sa v podstate týka použitia diazepinoindolov, z ktorých niektoré sú nové, vzorca (I)

v ktorom

- R je vodík, nižší alkyl alebo nižšia alkoxyskupina a

- A je aryl, heteroaryl obsahujúci dusík alebo síru, z ktorých každý je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami zvolenými nezávisle zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nižší alkyl, halogénalkyl, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu; aminoskupinu, terc.-butoxykarbonylaminoskupinu, cykloalkylkarbonylaminoskupinu a acetamidoskupinu.

Podrobný opis vynálezu

Vynález sa týka použitia diazepinoindolov vzorca (I) na prípravu liečiv využiteľných na úpravu stavu vyžadujúceho terapiu s použitím fosfodiesterázy IV

v ktorom

- R je vodík, nižší alkyl alebo nižšia alkoxyskupina a

- A je aryl, heteroaryl obsahujúci dusík alebo síru, z ktorých každý je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami zvolenými nezávisle zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nižší alkyl, halogénalkyl, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, aminoskupinu, terc.-butoxykarbonylaminoskupinu, cykloalkylkarbonylaminaskupinu a acetamidoskupinu, ich racemických foriem, ich izomérov, ktorých konfigurácia je determinovaná uhlíkom v polohe 3 kruhu diazepinoindol-4-ónu a ich farmaceutický vhodných solí.

Ďalej sa vynález týka diazepinoindolov vzorca (ľ)

v ktorom

- R je vodík, nižší alkyl alebo nižšia alkoxyskupina a

- A je aryl, heteroaryl obsahujúci dusík alebo síru, z ktorých každý je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami zvolenými nezávisle zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nižší alkyl, halogénalkyl, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, aminoskupinu, terc.-butoxykarbonylaminoskupinu, cykloalkylkarbonylaminoskupinu a acetamidoskupinu, ich racemických foriem a izomérov, ktorých konfigurácia je determinovaná uhlíkom v polohe 3 systému kruhu diazepinoindol-4-ónu a aj ich farmaceutický vhodných solí za predpokladu, že R je vodík

i) A nepredstavuje 2-indolyl, ani fenyl substituovaný jednou až tromi alkoxyskupinami;

ii) pre racemické formy alebo formy S-konfgurácie, A nepredstavuje fenyl substituovaný halogénom, halogén alebo aminoskupinu alebo halogénalkylskupinu.

V predchádzajúcom texte, ako aj v ďalšom texte je treba pod uvádzanými označeniami rozumieť:

aryl znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, heteroaryl obsahujúci dusík znamená nenasýtené monocyklickú alebo polycyklickú skupinu obsahujúcu aspoň jeden atóm dusíka, výhodne môžu byť tieto heterocykly obsahujúce dusík heteromonocyklické skupiny so 4 až 7 členmi obsahujúce 1 až 4 atómy dusíka alebo nenasýtené kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy dusíka; heteroarylová skupina obsahujúca dusík môže byť metylovaná alebo etylovaná na dusíku s kladným nábojom;

halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód; nižší alkyl znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

cykloalkyl znamená cyklopropylovú, cyklobutylovú a cyklopentylovú skupinu;

nižšia alkoxyskupina znamená O-alkylovú skupinu, v ktorej alkylovou skupinou je definovaný nižší alkyl;

halogénalkyl znamená mono-, di- alebo trihalogénalkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.

Prehľad farmaceutický vhodných solí je možné nájsť v

J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 - 9. Pod farmaceutický vhodnou rolou sa rozumie zlúčenina vzorca (I), ktorej zásaditá časť sa vzťahuje k adičným roliam zlúčenín vzorca (I), ktoré boli vytvorené z anorganických alebo organických netoxických kyselín, napríklad soli kyseliny bromovodíkovej, chlorovodíkovej, sírovej, aminosulfónovej, fosforečnej, dusičnej, octovej, propiónovej, jantárovej, glykolovej, stearovej, mliečnej, jablčnej, vínnej, citrónovej, slinovej, askorbovej, pamoovej, maleínovej, hydroxymaleínovej, fenyloctovej, glutámovej, benzoovej, salicylovej, sulfanilovej, acetoxybenzoovej, fumarovej, toluénsulfónovej, etándisulfónovej, šťaveľovej, izetiónovej a ďalších. Rôzne kvartérne amóniové soli zlúčenín I sú taktiež zahrnuté do tejto kategórie zlúčenín podľa vynálezu. Farmakologicky vhodnou soľou zlúčenín vzorca (I) s kyslou časťou sa rozumejú zvyčajné soli zlúčenín vzorca (I) s anorganickými alebo organickými kyselinami, netoxické zásady, napríklad hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín (lítia, sodíka, draslíka, horčíka a vápnika, amíny (dibenzyletylamín, trimetylamín, piperidín, pyrolidín, benzylamín atď.) alebo alternatívne kvartérne amóniumhydroxidy ako tetrametylamóniumhydroxid.

Medzi diazepinoindoly vzorca (I) a (ľ) sa dáva prednosť tým, v ktorých R je nižší alkyl alebo nižšia alkoxyskupina, výhodne metyl alebo metoxyskupina. Všeobecne povedané, dáva sa prednosť diazepinoindolom vzorca (I) a (ľ), kde asymetrický atóm uhlíka v alfa polohe vzhľadom na karbonylovú funkčnú skupinu diazepínového kruhu má absolútnu R-konfiguráciu (podľa nomenklatúry Cahna, Ingolda a Preloga); ide o konfiguráciu, ktorá je opačná k S-konfigurácii, ktorá je priaznivá pre antagonistickú afinitu pri receptoroch CCK.

Vynález sa týka aj spôsobu prípravy diazepinoindolov vzorca (I), ktorý sa skladá z reakcie racemického alebo opticky aktívneho amínu vzorca (II)

s derivátom karboxylovej kyseliny vzorca (III):

O (III),

A v ktorom A má význam uvedený a Z je halogén, azidoskupina, 1-amidazolylskupina, skupina -O-COZ_L kde Z, môže byť okrem A chránený alkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, alebo Ζγ môže byť skupina O-Z₂, pričom Z₂ je aromatická skupina obsahujúca jeden alebo dva kruhy substituované jedným alebo viacerými nitroskupinami alebo halogénskupinami, aby sa vytvorila racemická alebo opticky aktívna zlúčenina vzorca (I).

Príprava diazepinoindolov vzorca (I) bude opísaná tromi metódami A, B a C, v ktorých zlúčenina III predstavuje produkty vzorca (III_A), (III_B) a (Hlc), a to:
Λ S	αλ	A
(111*3	( t 1 1,J	(Hlc)
podľa reakcie	Metoda A
	AhiaJA
(II) —	Metóda B	* ( 1 )

‘(i 11«) Metóda.

’C11lc)

Postupovať sa dá podľa týchto metód:

Metóda A

Zlúčenina vzorca (II) sa rozpustí v 5 až 50 objemových dieloch bezvodého organického rozpúšťadla, ako je napríklad chlórovaný uhľovodík, ako dichlórmetán alebo chloroform, priamy alebo cyklický éter, ako je 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo dioxán, pridá sa poláme a protónové rozpúšťadlo, ako je pyridín, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, alebo akékoľvek rozpúšťadlo, ktoré je vhodná na uskutočnenie kondenzačnej reakcie v tomto prípade alebo akákoľvek iná zmes dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel a jeden až dva ekvivalenty halogenidu kyseliny vzorca A-CO-X, kde X je halogén, výhodne chlór, a A má význam skôr definovaný.

Ďalej sa pridá ekvimolové množstvo organickej alebo anorganickej zásady, výhodne trimetylaminu, a zmes sa mieša pri teplote medzi -20 °C a teplotou varu zmesi 30 minút až 24 hod. Na reakčné médium, voliteľne zriedené jedným z uvedených rozpúšťadiel, sa pôsobí zriedeným roztokom minerálnej kyseliny, a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou.

Po odparení rozpúšťadla sa produkt zvyčajne čistí plameňovou chromatografiou na silikagéli v súlade s metódou Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43: 2923.

Metóda B

Stupeň 1: Zlúčenina vzorca A-COOH, kde A má uvedený význam, sa rozpustí v 5 až 50 objemových dieloch organického rozpúšťadla, ako sa opisuje pri metóde A. Potom sa pridá jeden až tri ekvivalenty zlúčeniny vzorca Z₂-OH, kde Z₂ má uvedený význam, pričom skupiny Z₂ sú napríklad p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl a najmä pentafluórfenyl, za prítomnosti dehydratačného činidla, ako je karbodiimid a voliteľne pyridínová soľ. Reakčné podmienky sú podobné ako podmienky pri metóde A.

Po odparení rozpúšťadla a v závislosti od stupňa čistoty určenej chromatografiou na tenkej vrstve, sa produkt vyčistí plameňovou chromatografiou alebo sa použije tak, ako je uvedené v reakčnom stupni 2.

Stupeň 2: Ester pripravený v predchádzajúcom stupni sa pridá k jednému ekvivalentu zlúčeniny vzorca (II) rozpustenej v bezvodom etylacetáte. Reakčné podmienky sú podobné ako podmienky uvedené v metóde A. Po odparení rozpúšťadla sa produkt vyčistí plameňovou chromatografiou.

Metóda C

Malý nadbytok kyseliny vzorca A-COOH, kde A má uvedený význam, sa pridá priama k zlúčenine vzorca (II) v roztoku 5 až 50 objemových dielov jedného z rozpúšťadiel uvedených v opise metódy A za prítomnosti jedného ekvivalentu kondenzačného činidla, ako je N,N'-disubstituovaný karbodiimd, Ν,Ν'-karbonyldimiidazol alebo výhodne 0-(etoxykarbonyl)-kyanometylamino)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluórborát alebo bróm-tris-pyrolidínfosfóniumhexafluórfosfát, a za prítomnosti dvoch ekvivalentov terciámeho alkylamínu. Pracovné podmienky sú podobné ako pri metóde A.

Zmes sa extrahuje postupne zriedeným roztokom minerálnej kyseliny, nasýteným roztokom NaHCO₃ a vodou. Po odparení rozpúšťadla sa produktu vyčistí plameňovou chromatografiou.

Všeobecný postup prípravy medziproduktov amínov vzorca (II) v ich raccmickcj a/alebo enantiomémej forme je opísaný v predošlom stave techniky. Napríklad je možné amín vzorca (II) pripraviť amináciou v alfa polohe karbonylovej funkcie diazepinoindolu vzorca (V) aO o

s použitím derivátu hydroxylamínu alebo chlóramínu; inak je možné uskutočniť v dvoch stupňoch reakciu zlúčeniny vzorca (V) s oximačným činidlom, pričom sa vytvorí oxím vzorca (IV)

a druhý krok pozostáva z katalytickej redukcie oxímu vodíkom za prítomnosti redukčného katalyzátora alebo reakciou so zinkom za prítomnosti kyseliny octovej alebo chloridom cínatým za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, aby sa pripravil derivát amínu II. Uvádzaná rovnica ilustruje postup syntézy zlúčeniny II:

Ä,

Indol IX sa redukuje na príslušný indolín VIII, ktorý kondenzuje s benzonitrilom za prítomnosti Lewisovej kyseliny a po hydrolýze sa vytvorí benzofenón VI.

Príprava produktu vzorca (V) zo zlúčeniny VI za prítomnosti etylglycinátu v pyridíne, produktu vzorca (V) je adaptovaná podľa metódy opísanej (metóda N) Hesterom J. B. a kol., 1970, J. Med. Chem. 13: 827 - 835.

Možnosti prípravy opticky aktívnej zlúčeniny vzorca (II) zahŕňajú:

kondenzáciu racemickej zlúčeniny vzorca (II) derivátu alfaaminokyseliny patriacej do pravotočivého radu alebo ľavotočivého radu a v ktorej je amínová funkčná skupina chránená vysoko labilnou skupinou, výhodne terc.-butyl-karbonylovou skupinou.

Vytvorená zlúčenina sa hydrolýzou zbaví chrániacej skupiny, výhodne v kyslom prostredí za prítomnosti kyseliny trifluóroctovej, a vytvorený produkt sa separuje na svoje diastereoméry chromatografiou dva izoméry sa vytvoria z amínu kondenzovaného aminokyselinou. Edmanova degradácia potom poskytne dva enantioméry s amínom II; alebo alternatívne rozpustenie racemickej zlúčeniny II v roztoku opticky aktívnej kyseliny, napríklad enantioméru kyseliny mandľovej, dibenzoylvínnej, di-p-tolylvínnej, gáforsulfónovej, p-nitrobenzoylglutámovej alebo vínnej s cieľom vytvoriť dve diastereoizomérne soli využitím rozdielu v rozpustnosti, selektívnou kryštalizáciou jednej z nich v príslušnom rozpúšťadle.

Medziprodukt vzorca (IV) a produkty vzorca (II) sú medziproduktmi, ktoré sa dajú použiť na prípravu aktívnych produktov podľa vynálezu.

Vynález sa týka aj liečiva na terapiu zápalových a alergických ochorení a bronchiálnej konstrikcie alebo liečiva využiteľného na liečenie astmy, vyznačujúceho sa tým, že obsahuje diazepinoindol podľa vynálezu vo farmaceutickej forme vhodnej na liečenie príslušnej choroby.

Experimentálna časť Chemická časť

Bez toho, aby sa nejako obmedzil vynález, ilustrujú ďalej uvádzané príklady uskutočnenie spôsobu a produkty podľa vynálezu. Čistota, identita a ťyzikálnochemické charakteristiky produktov a esenciálnych medziproduktov sú určené takto:

Čistota je overovaná chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli (Merck 60 -F254) a R je dané na použitý eluent, ktorý je najčastejšie identický s eluentom používaným pri chromatografickom čistení zlúčenín. Rozpúšťadla sú identifikované takto:

S.A : metylénchlorid,

S.A1 : metylénchlorid/acetón, 97 : 3 (v/v) S.A2 : metylénchlorid/acetón, 96 : 4 (v/v)

S.A3 : metylénchlorid/acetón, 95 : 5 (v/v)

S.A4 : metylénchlorid/acetón, 90 : 10 (v/v)

S.A5 : metylénchlorid/acetón 88 : 12 (v/v)

S.A6 : metylénchlorid/acetón, 8:15 (v/v) S.A7 : metylénchlorid/etylacetát, 98 : 2 (v/v) S.A8 : metylénchlorid/metanol, 98 : 2 (v/v) S.A9 : metylénchlorid/metanol, 97 : 3 (v/v) S.A10 : metylénchlorid/metanol, 95 : 5 (v/v) S.B : etylacetát,

S.BI : etylacetát/cyklohexán, 70 : 30 (v/v)

S.B2 : etylacetát/cyklohexán, 60 : 40 (v/v) S.B3 : etylacetát/metanol, 97 : 3 (v/v) S.B4 : etylacetát/metanol, 95 : 5 (v/v)

Identita empirického vzorca získaných zlúčenín s požadovanou štruktúrou sa overuje analýzou hlavných prvkov. Nie sú uvedené výsledky samotné, sú však v súlade s navrhnutou štruktúrou, pričom sa do úvahy berú solváty alebo hydráty;

identita získaných produktov s navrhnutými štruktúrami sa overuje pomocou ich spektra protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie a ich infračervenou spektrometriou;

spektrá ‘H NMR sú zaznamenané pri 400 MHz na Brueeknerovom prístroji, zlúčeniny sa rozpustia v deuterochloroforme s tetrametylsilánom ako interný štandard. Povaha signálov, ich chemické posuny v ppm, počet protónov a ich výmenná kapacita s D₂O sú zaznamenané;

infračervené spektrá sú odmerané na vzorkách vo forme disku KBr na spektrometri Shimadzu IR-435;

udané fyzikálnochemické charakteristiky sú teplota topenia určená kapilárnou metódou a uvedená ako neopravené hodnoty: optická rotácia je určená pri izbovej teplote blízkej 20 °C na prístroji Polartronic v tanku dlhom 10 cm; tieto výsledky umožnili v niektorých prípadoch merať optickú čistotu kalkuláciou enantiomérneho nadbytku (e. e.).

Na účely štandardizácie je chemické názvoslovie produktov uvádzaných ako príklady určované pomocou éru „Autonom“, verne 1.0 (Beilstein Inštitút - Ed. Springler), ktorý zahŕňa systematické názvoslovie zlúčenín podľa pravidiel IUPAC. Kvôli zjednodušeniu je povaha substituentu R v produktoch uvedených ako príklady udávaná len vtedy, ak je iná ako H.

Medziprodukty II Medziprodukt l.a: (3RS)-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]diazepino [6,7,1 -hi] indol-4-ón (II-R, S).

Zlúčenina sa pripravuje podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 1, stupeň a) a b) EP 0 340 064 Al.

Medziprodukt l.b: (3R)-3-amno-l-fenyl-6,7-dihydro-3H- [l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ón (II-R).

Príprava zlúčeniny je opísaná v príklade 5, stupne a), b), e), g), h) experimentálnej časti EP 0 340 064 Al. Napriek tomu sa dáva prednosť alternatívnej metóde, ktorá spočíva v rozklade racemického medziproduktu l.a vytvorením a separáciou diastereomérov s N-acetyl-L-fenylalanínom.

74,0 g (267 mmol) (3R,S)-3-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]-diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ónu (medziprodukt 7.a) sa rozpustí v 210 ml vriaceho n-propanolu. Zvlášť sa rozpustí 44,1 g (267 mmol) N-acetyl-L-fenylalanínu v 140 ml vriaceho n-propanolu. Obidva roztoky sa zmiešajú, nechajú vychladnúť a naočkujú sa niekoľkými kryštálmi. Po troch dňoch sa kryštály odfiltrujú a vysušia. Hmotnosť: 50, g (e. e. = 77 %). Produkt dvakrát za sebou nekryštalizuje z vriaceho etylacetátu. Získa sa 39,0 g (e. e. = 97 %). Kryštalizačný lúh z prvej kryštalizácie sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vriacom etylacetáte. Po kryštalizácii, filtrácii a vy sušení sa získa 35,0 g kryštálov (ehe. = 50 %), po dvoch následných kryštalizáciách vo vriacom etylacetáte je možné získaťl7,0 g (ehe. = 97 %) produktu. Keď sa obidve dávky skombinujú, predstavuje výťažok 56,0 g (ehe. = 95 %) soli 3R-enantioméru amínu s N-acetyl-L-fenylalanínom. Teplota topenia: 171 °C. [a]_D= +132° (c = 1, metanol).

42,4 g (96 mmol) soli 3R-amínu sa prudko mieša za prítomnosti 500 ml etylacetátu a 500 ml normálneho roztoku hydroxidu sodného. Po rozpustení sa etylacetátová fáza oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa dehydruje a odparí. Získa sa 25,4 g amínu medziproduktu l.b. Výťažok = 95 %. Teplota topenia: 79 °C, [a]_D= 172°(c= 1, CH₂C1₂).

Ή NMR δ (ppm): 3,05 - 3,5 (m, 2H); 3,3 (šír. s, 2H vým.);

3.9 - 4,0 (m, 1H); 4,6 - 4,7 (m, 1H); 7,05 - 7,6 (m, 9H).

IR: 3350, 1670, 1600, 1560, 1420, 1380, 1340, 1290, 1240, 760, 730,690 cm-'.

Medziprodukt 2.a:(3R,S)-3-amino-9-metyl-1 -fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1 -hiJindol-4-ón (II-R,S; R = CH). Stupeň 1: 5-metylndolín

28,74 g (457 mmol) kyanotrihydroborátu sodného sa po malých dávkach pridáva pri teplote pod 20 °C k roztoku 20,2 g (152 mmol) 5-metylindolu v 300 ml ľadovej kyseliny octovej. Pri pridávaní počas vyše 3 hodín, pri ktorom prebieha mierne cxotcrmická reakcia, vzniká malé množstvo vodíka. Zmes sa potom mieša 12 hodín pri teplote pod 20 °C, pridá sa 300 ml vody a pH reakčného prostredia sa upraví na hodnotu 10 až 12 pridaním 500 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa premyje 100 ml vody. Voda sa odparí a zvyšok sa vyčistí plameňovou chromatografiou na silikagéli, pričom eluentom je zmes so zvýšenou polaritou metanolu v metylénchloride. Získa sa 15,3 g (výťažok = 75 %) bezfarebného oleja, ktorý počas skladovania zhnedne (v dusíkovej atmosfére za vylúčenia svetla).

TLC: S.A8; 0.39.

'H NMR δ (ppm): 22,2 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,4 (m, 3H vrátane 1 vým.); 6,5 (d, 1 H); 6,8 (d, 1H); 6,95 (s,

Stupeň 2: 7-benzoyl-5-metylindolín

13,70 g (103 mmól) 5-metylindolínu sa rozpustí v 360 ml 1,2-dichlórmetánu. 13,24 g (113 mmol) chloridu boritého ako molový roztok v dichlórmetáne sa po kvapkách pridáva pri teplote < 5 °C, potom 20,36 g (197 mmol) benzonitrilu, a 13,73 g (103 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Zmes sa zohrieva pri refluxe 16 hodín (teplota zmesi = 82 - 84 °C). Po ochladení sa uskutoční hydrolýza pridaním 103 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej, nato sa zmes ohreje na teplotu 80 °C počas 20 minút. Zmes sa ochladí asi na 20 °C a extrahuje sa dichlórmetánom. Vodná fáza sa reextrahuje 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom hydroxidu sodného, potom koncentrovaným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Po filtrácii a vysušení sa získa 22,10 g žltej tuhej látky. Výťažok: 91 %: Teplota topenia: 84 °C.

Analýza: C₁₆H₁₅NO - TLC: S. A; 0.46

Ti NMR. δ (ppm): 2,2 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,75 (t, 2H);

6.9 (šír. s, 1H vým..); 7,05 (šír., s, 2H); 7,5 (m, 3H), 7,65 (m, 2H).

Stupeň 3: 9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ón

21,0 g (88 mmol) 7-benzoyl-5-inetylindolínu sa zavedie do 140 ml pyridínu a potom sa pridá 43,2 g (31 mmol) hydrochloridu etylglycinátu. Zmes sa zohreje na 110 - 125 °C za miešania a za destilácie sa vytvárajú ľahké frakcie. Po hodinách sa zmes ochladí a pridá sa 150 ml 2,5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a 150 ml dichlórmetánu. Vodná fáza sa separuje a extrahuje 150 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja a premyjú vodou. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí plameňovou chromatografiou na silikagéli, eluentom je etylacetát. Získa sa 22,0 g vyčisteného produktu vo forme béžovohnedej tuhej látky. Výťažok: 80 %, teplota topenia: 132 °C.

TLC: S. B; 0.70.

'H NMR δ (ppm): 2,3 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H).

Stupeň 4: 3-hydroxyimino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino[6,7; 1 -hi]indol-4-ón

22,0 g (76 mmol) predošlého produktu sa rozpustí v zmesi 84 ml tetrahydrofuránu a 168 ml toluénu. Zmes sa ochladí a pri teplote pod 0 °C sa pridá 21,3 g (190 mmol) tere.-butylátu draselného. Pri pridávaní dochádza k exotermickej reakcii a roztok sa zafarbí do čierna. Po miešaní počas 20 minút sa pridáva 9,35 g (80 mmol) izoamylnitritu počas asi 10 minút. Nasleduje miešanie počas 10 minút pri teplote pod 0 °C, potom sa pridá 31,2 ml ľadovej kyseliny octovej a 300 ml vody. Nerozpustná zložka sa odfiltruje a pridá sa 200 ml dichlórmetánu. Potom sa fázy oddelia a vodná fáza sa premyje 200 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja a premyjú sa 200 ml vody. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v 40 ml metanolu. Produkt kryštalizácie sa, odfiltruje, premyje sa 20 ml studeného metanolu a potom sa vysuší. Získa sa 15,06 g žltej látky. Výťažok: 65 %; teplota topenia 247 °C. TLC: S.B2; 0.38.

¹ H NMR δ (ppm): 2,3 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4 - 7,6 (m, 3H); 7,9 ( šír. s, 1H)

Stupeň 5: (3R,S)-3-amino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[1,4]diazepino-[6,7,1 -hi]indol-4-ón

1,32 g 5 % ruténia na uhlíku sa pridá k roztoku 4,4 g (14,4 mmol) produktu získaného v prechádzajúcom stupni v 150 ml metanolu. Zmes sa hydrogenuje pri 80 °C a tlaku 8 bar (1 bar = 105 Pa) 6 hodín, potom sa prefiltruje a katalyzátor sa premyje. Po odparení sa zvyšok čistí plameňovou chromatografiou na silikagéli, použitým eluentom je zmes etylacetátu, ktorý je progresívne obohacovaný metanolom. Získa sa 2,87 g vyčisteného amínu vo forme žltobéžovej tuhej látky. Výťažok: 68 %; teplota topenia 116 °C. TLC: S.B4; 0'14.

'H NMR δ (ppm): 2,3 (s, 3H); 2,4 (šír. s, 2H vým.); 3,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 7 - 7,6 (m, 8H).

Medziprodukt 2.b: (3R)-3-amino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ón, (II-R, R=CH).

19,95 g (68 mmol) (R,S)-amínu 2.a sa rozpustí v 200 ml acetonitrilu za refluxu. Zvlášť sa rozpustí za refluxu 26,45 g (68 mmol) kyseliny di-p-tolylvínnej v 260 ml acetonitrilu. Horúce roztoky sa zmiešajú a nechajú stáť 24 hodín pri izbovej teplote. Biele kryštály sa odfiltrujú a premyjú 100 ml studeného aceronitrilu a potom vysušia. Optická čistota sa určí reakciou 5 mg amínu s fenyl-3-metylizokyanátom a preskúmaním získaného produktu na chromatografickej kolóne Pirckovho typu s použitím eluátu zmesi 50 : 50 (obj./obj.) izopropylalkohol-cyklohexán. Odfiltrované kryštály vážiace 20,6 g (ehe. = 45 %) následne rekryštalizujú z acetonitrilu, aby sa dosiahol vyčistený produkt (ehe. = = 98 %). Získa sa 12,0 g produktu s teplotou topenia 233 °C. [a]_D = + 177° (c = 1, metanol). Uvedená soľ suspen duje v 100 ml etylacetátu. Za prudkého miešania sa pridáva nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po niekoľkých minútach sa oddelí vodná fáza. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí v dusíkovej atmosfére. Získa sa vyčistená zásada s teplotou topenia 68 °C.

[a]_D = + 207° (c= 1,CH₂C1₂).

Medziprodukt 3.a: (3R,S)-3-amino-9-metoxy-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ón, [(IT-R,S: R = = CH O)]

Zlúčenina sa pripraví z 5-mctoxyindolu v piatich stupňoch podľa postupu opísaného na prípravu medziproduktu 2.a.

Stupeň 1: 5-metoxyindolín Výťažok: 83 %; číra žltá kvapalina, ktorá sa na svetle sfarbí.

TLC: S.B2; 0.38 'H NMR δ (ppm) = 3,0 (t, 2H); 3,41 (s, IH vým.); 3,5 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 6,6 (s, 2H); 6,8 (s, IH).

Stupeň 2: 7-benzoyl-5-metoxyindolín Výťažok: 38 %; oranžová tuha látka s teplotou topenia 123 °C TLC: S.A7; 0.83.

’H NMR δ (ppm): 3,05 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,75 (t, 2H);

6,75 ( šír. s, 2H, vrátane IH vým.); 6,95 (šír. s, IH); 7,4 - 7,55 (m, 3H); 7,65 (m, 2H)

Stupeň 3: 9-metoxy-l-fcnyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]diazcpino[6,7,l-hi]indol-4-ón

Výťažok: 82 %; hnedá živica. TLC: S.A6; 0.73.

'H NMR δ (ppm): 3,1 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 3,9 (s, 2H); 6,6 (s, IH); 7,0 (s, IH); 7,3 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (d, 2H).

Stupeň 4: 3-hydroxyimino-9-metoxy-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-4-ón

Výťažok: 53 %; žltooranžová tuhá látka s teplotou topenia 205 °C.

TLC: S.A5; 0.17.

‘H NMR δ (ppm): 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,7 (t, 2H); 7,1 (s, IH); 7,4 - 7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 2H); 8,6 (s, IH).

Stupeň 5: (3R,S)-3-amino-9-metoxy-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-4-ón

Výťažok; 67 %; žltobežová tuhá látka s teplotou topenia 84 °C. TLC: S.B3;0.24.

‘H NMR δ (ppm): 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 5,3 (s, IH); 6,7 (s, IH); 7,1 (s, IH); 7,4 - 7,8 (m, 5H); 2,1 and

8,5 (šir. s, 211 .vým.).

Medziprodukt 3.b: (3R)-3-amino-9-metoxyfenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ón (II- R; R'CH O)

10,0 g (32,3 mmol) (R,S)-amínu 3.a sa rozpustí v 100 ml acetonitrilu za refluxu. Zvlášť sa rozpusti za refluxu 12,47 g (32,3 mmol) kyseliny di-p-tolylvínnej v 100 ml acetonitrilu. Horúce roztoky sa zmiešajú a nechajú kryštalizovať ochladením pri izbovej teplote. Zmes sa nechá stáť cez noc, biele kryštály sa odfiltrujú a premyjú so 100 ml chladného acetonitrilu a potom vysušia. Tieto kryštály (ehe. = 37 %) potom dvakrát za sebou rekryštalizujú z acetonitrilu a získa sa vyčistený produkt (ehe. = 99,5 %). Po tomto vyčistení nasleduje chromatografia na opticky aktívnej kolóne Pircklovho typu C so zmesou izopropylalkohol-n

-hexán (50 : 50) ako eluentom. Získa sa 9,9 g produktu. Výťažok = 44 %; teplota topenia = 168 °C.

9,9 g soli pripravenej podľa predchádzajúceho opisu suspenduje v 100 ml etylacetátu. Nasýtený roztok uhličitanu sodného sa pridáva za prudkého miešania a po niekoľkých minútach sa oddelí vodná fáza. Organická fáza sa premyje 50 ml vody, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí za studená v dusíkovej atmosfére. Získa sa 4,1 g vyčistenej zásady. Výťažok: 95 %; teplota topenia: 84 °C.

[a]_D=+23° (c = 1.1, CH₂C1₂).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ako sa opisuje, príprava zlúčenín vzorca (I) podľa vynálezu využíva reakciu medziproduktov 3-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ónu II s halogenidmi (III_A) podľa metódy A, s estermi, najmä pentafluórfenylestermi (III_B), podľa metódy B alebo s karboxylovými kyselinami (III_C) podľa metódy C. Všeobecné postupy týchto metódy sú uvedené ďalej.

Metóda A:

10,0 mmol medziproduktu amínu (II) sa rozpustí za miešania v 60 ml bezvodého metylénchloridu v reaktore, ktorý je chránený proti vlhkosti. Potom sa pridá 10,0 mmol halogenidu kyseliny (III_A) pri teplote približne 20 °C a ďalej po kvapkách 10,0 mmol trietylamínu. V reakcii sa pokračuje miešaním pri okolitej teplote medzi 15 a 25 °C a postup sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve. Po skončení reakcie sa pridá k reakčnému médiu 120 ml metylénchloridu a zmes sa extrahuje postupne 60 ml IN roztoku HC1, 60 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a nakoniec 60 ml vody. Po vysušení sa metylénchlorid odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčisti plameňovou chromatografiou na silikagéli, pričom eluentom je vždy zmes so zvýšenou polaritou, napríklad acetón v metylénchloride. Získané eluované frakcie obsahujúce čistú zlúčeninu sa spoja a potom odparia za zníženého tlaku. Vyčistený produkt sa podrobí určeniu štruktúry a analýzam čistoty, ako sa opisuje.

Metóda B:

Stupeň 1:

10,0 mmol medziproduktu kyseliny (III_C) vzorca A-COOH a 3,55 g (19,3 mmol) pentafluórfenolu sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 0,81 g (2,6 mmol) p-dimetylaminopyridínium-p-toluénsulfonátu a ďalej: buď 22,4 mmol dicyklohexylkarbodiimidu podľa metódy „B.a“, alebo 22,4 mmol N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyldiimidu podľa metódy „B.b“.

Zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote, ktorá je približne 24 °C a potom sa nerozpustné zložky odfiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou a zvyšok sa vyčistí plameňovou chromatagrafiou na silikagéli, pričom eluentom je zvyčajne gradient acetónu v metylénchloride.

Čisté frakcie sa spoja, rozpúšťadlo sa odparí a po analýze sa medziprodukt - zvyškový ester (I1I_B) vo forme amorfhej peny použije v ďalšom stupni.

Stupeň 2:

10,0 mmol pentafluórfenylesteru (III_B) pripravený v predchádzajúcom stupni sa pridá k 10,0 mmol medziproduktu amínu (II) rozpusteného v bezvodom etylacetáte. Po miešaní počas 16 hodín pri okolitej teplote približne 24 °C sa nerozpustné zložky odfiltrujú, etylacetát sa odparí vo

SK 282766 Β6 vákuu a zvyšok sa vyčistí plameňovou chromatografiou, pričom eluent je zvyčajne gradient metanolu v metylénchloride. Vyčistené frakcie sa spoja, rozpúšťadlo sa odparí a vyčistený zvyšok sa identifikuje a analyzuje.

Metóda C:

10,0 mmol medziproduktu amínu (II) sa rozpustí za miešania v 50,0 ml bezvodého metylénchloridu v reaktore chránenom proti vlhkosti. Pri laboratórnej teplote približne 20 °C sa pridá 11,4 mmol medziproduktu kyseliny (III_C) vzorca ACOOH, ďalej 10,0 mmol (3,28 g) „TOTU“ (skratka pre O-[(etoxykarbonyl)kyanometylamino]-N,N,N',N'-tctrametyluróniumtetrafluórborát, dodávaný od Fluka ref. 02584). Zmes sa ochladí na 0 °C, potom sa pridá 20,2 mmol (2,55 g) Ν,Ν-diizopropyletylamínu a zmes sa mieša 12 hodín pri okolitej teplote; potom sa postupne extrahuje 50 ml IN roztoku HC1, 50 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a nakoniec 50 ml vody.

Rozpúšťadlo sa odparí za vákua a zvyšok sa vyčistí plameňovou chromatografiou na silikagéli, pričom eluentom je zvyčajne gradient metanolu v metylénchloride. Čisté frakcie sa spoja, rozpúšťadlo sa odparí a vyčistený zvyšok sa identifikuje a analyzuje.

Príklad 1.A: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R,S)-2-chlór-4-trifluórmetylpyrimidín-5-karboxylovej [(I); A = 5-(2-chlór-4-trifluórmetylpyrimidyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .a a 5-(2-chlór-4-trifluórmetyl)pyrimidylkarboxychloridu. Výťažok: 72 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 282 °C (rozkl.).

Analýza: C₂₃H₁₂C1F₃N₅O₂ - TLC: S.A4; 0,70. 'H NMR (DMSO) δ (ppm): 2,9 - 3,6 (m, 28); 3,7 - 4,2 (m, 1H); 4,4 - 4,75 (m, 1H); 5,45 (d, 1H,prechod na s výmenou); 7,1 - 7,8 (m, 8H); 9,25 (s, 1H); 10,2 (d, 1H vým.).

IR: 3200, 1670, 1560, 1540, 1520, 1430,1345, 1210, 1140, 800, 735, 700 cm·'

Príklad l.B: N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R,S)-imidazo[l,2-a]pyridín-2-karboxylovej [(I); A = 2-imidazo[l,2-a]pyridyl]

Zlúčenina sa pripraví z medziproduktu l.a a kyseliny imidazo[l,2-a]pyridín-2-karboxylovej podľa metódy odvodenej ad metódy C kondenzáciou v tetrahydrofuráne (THF) za prítomnosti bróm-tris-pyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu („PyBrop“) a trietylamínu. 4,50 g (16,23 mmol) medziproduktu amínu l.a sa rozpustí v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Pridá sa 3,20 g (16,3 mmol) kyseliny imidazo[l,2-a]pyridín-2-karboxylovej a 4,95 g (6,82 ml, 49 mmol) trietylamínu. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa pridá 9,13 g (38,6 mmol) látky („PyBrop“) v 50 ml tetrahydroforánu. Po 16-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa nerozpustné zvyšky odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za vákua. Zvyšok (12,2 g) sa vyčistí chromatografiou na silikagéli s etylacetátom s obsahom 5 % acetónu ako eluentom. Vyčistené frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 5,1 g čistého produktu v amorfnej forme.

Výťažok: 71 %, teplota topenia: 260 °C.

Analýza: C₂₅H_lgFN₅O₂. H₂ O - TLC: S.A6; 0,27.

'H NMR δ (ppm): 2,80 - 3,55 (m, 2H); 3,70 - 4,10 (m, 1H); 4,30 - 4,75 (m, 1H); 5,50 - 5,68 (d, 1H s výmenou,..); 6,65 až 7,70 (m, 11H); 8,00 - 8,15 (m, 28); 8,85 - 8,95 (d, 1H vým.).

IR: 3100, 1725, 1640, 1520, 1390, 1275, 1020, 820,.800,. 750 cm'¹

Príklad 2.A: (3R)-2-fluór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,l -hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 2-fluórfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 2-fluórbenzoylchloridu.

Výťažok: 50,5 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 192 °C, [a]_n = 51°(c=l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₄H₁₈FN₃O₂ - TLC: S:A3; 0,43.

‘H NMR δ (ppm): 3,10 - 3,20 (m, 1H); 3,30 - 3,45 (m, 1H);

3,95 - 4,05 (m, 1H); 4,65 - 4,75 (m, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,10 až 7,60 (m, 11H including 1H exch.); 8,15 (m, 1H), 8,50 - 8,65 (m, 1H).

IR: 3304, 1610, 1490, 1430, 1380, 1340, 1230, 1160, 725, 690 cm^-1

Príklad 2.B: (3B)-3-fluór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepmo[6,7,l-h]indo1-3-yl)benzamid [(I); A = 3-fluórfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 3-fluórfenylchloridu.

Výťažok: 78 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 249 °C, [a]_D =+48° (c = 2, CII₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₈FN₃O₂.0,5H₂O - TLC: S ,A3: 0,43.

Ή NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10 - 7,60 (m, 10H); 7,65 až 7,80 (m, 2H); 8,00 (d, 1H vým..)

IR: 3250, 1670, 6620, 1580, 1520, 1430, 1380, 1340, 1280, 1240, 1220, 1140, 790, 670 cm’¹

Príklad 2.C: (3S)-4-fluór-n-(4-oxo-l-fenyl-3,9,6,7-tetrahydro[2,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)bcnzamid [(I); A = 9-fluórfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 4-fluórbenzoylchloridu.

Výťažok: 50,4 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 228 °C, [a]_D =+48° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₈FN₃O₂.0,25H₂O - TLC: S.A3; 0,52.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10 - 7,60 (m, 10H, vrátane 1H vým.); 8,00 (m, 1H).

IR: 3400, 1640, 1590, 1490, 1440, 1420, 1380, 1340, 1230, 1160,1050, 800, 760, 690, 660 cm’¹

Príklad 2.D: (3R)-2-chlór-N-(4-oxo-l-fcnyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,2-hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 2-chlórfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu l.b a 2-chlórbenzoylchloridu.

Výťažok: 66 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 121 °C, [a]_D=+82°(c= 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H_l8FN₃O₂. O,1H₂C1₂- TLC: S.A3; 0,57.

’H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20 - 7,60 (m, 10H); 7,80 (m, 1H); 8,00 (d, 1H vým.)

IR: 3300, 1650, 1590, 1490, 1430, 1380, 1220, 1160,1044, 750, 730, 690 cm-¹

Príklad 2.E: (3R)-3-chlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,l-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 3-chlórfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu l.b a 3-chlórbenzoylchloridu.

Výťažok: 85 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 230 °C (rozklad.), [a]_D=+34°; (c= 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₈C1N₃O₂- TLC: S.A3; 0,49.

'H NMR (ppm): 3,15 (m, 3H); 3,35 (m, IH); 4,0 (m, IH);

4,67 (m, IH); 5,65 (d, IH, s výmenou); 7,15 (m, IH); 7,25 (m, IH); 7,3 - 7,6 (m, 8H); 7,85 (m, IH); 8,0 (m, IH); 8,15 (d, IH vým.).

IR: 3250 (široké), 3050, 1680, 1650, 1505, 1440, 1275; 1240, 725, 690 cm'¹

Príklad 2.F: 3(R)-2-jód-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro- [l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 2-jódfcnyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu l.b a 2-jódbenzoylchloridu.

Výťažok: 69 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 123 °C, [a]_D= +81 °(c = 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H_lgIN₃O₂ - TLC: S.A3; 0,55.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, IH); 3,40 (m, IH); 4,0 (m, IH);

4,67 (m, IH); 5,65 (d, IH, s výmenou); 7,12 (m, 2H); 7,25 (m, IH); 7,3 - 7,5 (m, 5H); 7,58 (m, 2H); 7,70 (m, 2H, vrátane 1 výmeny); 7,92 (d, IH).

IR: 3400,3260, 1650, 1490,1440,1385, 1160,725,690 om·¹

Príklad 2.G: (3R)-3-chlór-4-fluór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 3-chlór-4-fluórfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu l.b a kyseliny 3-chlór-4-fluórbenzoovej.

Výťažok: 97 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 148 °C, [a]_D=+43° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₇C1FN₃O₂-TLC: S.A3; 0,70.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, IH); 3,35 (m, IH); 4,00 (m, IH); 4,65 (m, IH); 5,60 (d, IH); 7,10 - 7,60 (m, 9H vrátane IH vým.); 7,85 (m, IH); 8,05 (m, 2H).

IR: 3300, 3050, 1650, 1480, 1380, 1250, 1170, 1050, 750, 730, 690 cm'

Príklad 2.H: (3R)-3,4-dchlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 3,4-dichlórfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu l.b a 3,4-dichlórbenzoylchloridu.

Výťažok: 85,4 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 163 °C, [a]_D= + 42 ° (c= 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₇C1₂N₃O₂- TLC: S.A3; 0,76.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, IH); 3,35 (m, IH); 4,00 (m, IH); 4,65 (m, IH); 5,60 (d, IH); 7,10 - 7,60 (m, 9H ,vrátane IH vým.); 7,85 (m, IH); 8,05 (m, 2H)

IR: 3300, 3050, 1640, 1500, 1440,1380, 1280, 1230, 1130, 1020, 750,730,690 cm¹

Príklad 2.1: (3R)-2-metyl-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 2-metylfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu l.b a 2-metylbenzoylchloridu.

Výťažok: 33 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 154 °C, [a.]_D= + 72° (c=1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₅H₂₁N₃O₃- TLC: S.A3; 0,34.

’H NMR δ (ppm): 2,6 (s, 3H); 3,15 (m, IH); 3,38 (m, IH); 3,48 (m, IH); 4,68 (m, IH); 5,66 (d, IH s výmenou); 7,12 (m, IH); 7,25 (m, 3H); 7,3 - 7,5 (m, 5H); 7,56 (m, IH);

7,68 (m, 2H, IH vým.).

IR: 3300, 3000, 1650, 1470, 1440, 1380, 1250, 1160, 725, 690 cm'¹

Príklad 2.J: (3R)-2-metoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(T); A = 2-metoxyfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 2-metoxybenzoylchloridu.

Výťažok: 72 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 228 °C, [a]_D = +34° (c=1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₅H₂₁N₃O₃ (0,25H₂O) - TLC: S.A3; 0,53.

’H NMR δ (ppm): 3,15 (m, IH); 3,37 (m, IH); 4,0 (m, IH); 4,08 (s, 3H); 4,87 (m, IH); 5,70 (d, IH s výmenou); 7,0 7,15 (m, 3H); 7,25 (m, IH); 7,38 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 8,25 (m, IH); 9,85 (m, IH vým.).

IR: 3350, 2900, 1670, 1640, 1590, 1500, 1470, 1380, 1280, 1240, 1170, 1010, 750, 730,690 cm·'

Príklad 2.K: (3R)-3-metoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = = 3-metoxyfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 3-metoxybenzoylchloridu.

Výťažok: 74 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 181 °C, [a]_D = +48° (c=1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂5H₂₁N₃O₃- TLC: S.A3; 0,51.

’H NMR δ (ppm): 3,15 (m, IH); 3,35 (m, IH); 3,85 (s, 3H); 4,0 (m, IH); 4,65 (m, IH); 5,65 (d, IH s výmenou); 7,10 (m, 2H); 7,25 (m, IH); 7,35 - 7,6 (m, 9H); 7,97 (m, IH vým.)

IR: 3400, 2900, 1650, 1600, 1480, 1500, 1475, 1440, 1380, 1275,1240, 1030,790,750, 720, 695 cm·'

Príklad 2.L: (3R)-4-metoxy-N-(4-oxo-2-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[2,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = = 4-metoxyfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 4-metoxybenzoylchloridu.

Výťažok: 67 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 221 °C (rozklad), [a]_D=+52° (c=1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₃H₂₁N₃O₃ - TLC: S.A3; 0,49.

’H NMR δ (ppm): 3,13 (m, IH); 3,35 (m, IH); 3,85 (s, 3H); 4,0 (m, IH); 4,65 (m, IH); 5,65 (d, IH s vým.); 6,95 (d, 2H); 7,10 (t, IH); 7,25 (t, IH); 7,38 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,95 (m, 3H vrátane vým.)

IR: 3350, 1680, 1650, 1600, 1480, 1390, 1250, 1200, 1030, 840, 760, 725, 695 cm·'

Príklad 2.M: (3R)-3,4,5-trimetoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4)diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 3,4,5-trimetoxyfenyl)

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu 1 .b a kyseliny 3,4,5-trimetoxybenzoovej.

Výťažok: 81,4 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 221 °C (rozklad), [a]_D = +54° (c=l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₇H₂₅N₃O₅- TLC: S.A4; 0,76.

’H NMR δ (ppm): 3,15 (m. IH); 3,35 (m, IH); 3,90 (d, 9H); 4,00 (m, IH); 4,65 (m, IH); 5,60 (m, IH); 5,60 (m, IH); 7,10 (m, 1 H); 7,15 - 7,30 (m, 3H); 7,30 - 7,60 (m, 6H); 7,90 (d, IH)

SK 282766 Β6

IR: 3300, 2900, 1640, 1520, 1470, 1300, 1230, 1270, 1120, 1000, 750, 730, 690 cm’¹

Príklad 2.N: (3R)-2-metoxy-5-chlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4)diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-ylybenzamid [(I); A = 2-metoxy-5-chlórfenyl)

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu l.b a kyseliny 3-metoxy-5-chlórbenzoovej.

Výťažok: 90,1 %, amorfná látka, teplota topenia: 234 °C, [a]_D = nula(c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₅H₁₇N₃O₅- TLC: S.A3; 0,64.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,10 (s, 3H); 4,70 (m, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,00 (d, 1H);

7,1 (t, 1H); 7,20 - 7,50 (m, 6H); 7,55 (d, 2H); 8,2 (m, 1H);

9,75 (d, 1H vým.)

IR: 3350, 1650, 1590, 1470, 1380, 1260, 1240, 1180, 1010; 730, 690, 640 cm’¹

Príklad 2.0: (3R)-4-acetamido-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 4-acetamidofenyl)

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a medziproduktu pentafluórfenylesteru získaného s kyselinou 9-acetamidobenzoovou.

Výťažok: 32 %, amorfný produkt, teplota topenia: 226 °C, [a]_D = +43°(c=l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₁₆H₂₂N₄O₃- TLC: S.B; 0,20.

Ή NMR δ (ppm): 2,10 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H);

7,10 - 7,60 (m, 8H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,95 (d, 1H vým.); 8,35 (šír. S, 1H vým.)

IR: 3300, 1690, 1740, 1600, 1510,1440, 1390, 1310, 1260, 1180,1120, 1020, 860, 760, 730, 700 om·¹

Príklad 2.P: 4-oxo-2-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-ylamid kyseliny (3R)-pyridín-2-karboxylovej [(I); A = 2-pyridyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu l.b a kyseliny 2-pyridínkarboxylovej.

Výťažok: 86,0 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 208 °C, [a]_D = + 57 ⁰ (c = 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₃H₁₈N₄O₂ . 0,2CH₂Cl₂ . 0,lH₂O - TLC: S.A3; 0,67.

‘HNMR δ (ppm): 3,15 (m, lH);3,35(m, 1H); 4,0 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20 - 7,60 (m, 8H); 7,85, (m, 3H); 8,20 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,70 (d, 1H vým.)

IŔ: 3300, 1660, 1490,1440, 1360,1240, 1160, 750,690 cnf’

Príklad 2.Q: (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]-diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izonikotinamid [(I): A = 4-pyridyl)

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy B.a z medziproduktu 1 .b a medziproduktu pentafluórfenylesteru s kyselinou izonikotínovou.

Výťažok: 83 %, amorfný produkt, teplota topenia: 234 °C, [a]_D=+23 °(c= 1, CH₂C1₂)

Analýza: C₂,H₂₀ClN₃O₃ - TLC: S.A10; 0,60.

'H NMR δ (ppm): 3,10 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,05 - 7,50 (m, 8H vrátane 1H vým.); 7,75 (m, 2H); 8,50 (m, 1H); 8,70 (m, 2H);

IR: 3304, 1640, 1470, 1430, 1380, 1270, 1160, 1110, 1044, 750,720,690 cm’¹

Príklad 2.R: 4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-ylamid kyseliny (3R)-lH-indol-2-karboxylovej [(I): A = 2-lH-indolyl]

Zlúčenina sa pripraví padla metódy A z medziproduktu l.b a lH-indol-2-karboxylchlaridu.

Výťažok: 81 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 296 °C, [a]_D =+74 ° ( c = 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₆H₁₉N₄O₂.0,5C₄H₈O₂ - TLC: S .A3; 0,62.

Ή NMR δ (ppm): 2,8 - 3,6 (m, 2H); 3,7 - 4,25 (m, 1H); 4,4 až 4,7 (1H); 5,55 - 5,65 (d; 1H s vým.); 6,9 - 7,7 (m, 13H); 7,9 - 7,7 (m, 13H); 7,9 - 8,1 (d, 1H vým.); 10,05 (s, 1H. vvm.);

IŔ: 3250, 1685, 1630, 1530, 1440, 1385, 1340, 1235, 740, 690 cm'¹

Príklad 2.S: 4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[5,7,l-hi]indol-3-ylamid kyseliny (3R)-chinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-chinolyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 3-chinolínkarboxylchloridu.

Výťažok: 65 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 150 °C, [a]_D=+152°(c=l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₇H₂₀N₄O₂.0,4H₂O - TLC: S ,A4; 0,22.

'H NMR δ (ppm): 2,70 - 3,6 (m, 2H); 3,6 - 4,15 (m, 1H); 4,3 - 4,8 (1H); 5,5 - 5,7 (d, 1H s vým .); 6,8 - 8,3 (m, 13H); 8,60-8,8 (m, 1H); 9,2-9,4 (m, 1H);

IR: 3300,1680,1660, .1510,1445,1285, 840, 785, 695 cm¹

Príklad 2.T: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-chinolin-6-karboxylovej [(I); A = 6-chinolyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 6-chinalinkarbaxylehloridu.

Výťažok: 57 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 182 °C, [<i]_d = + 52° (c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₇H₂₀N₄O₂.0,75H₂O - TLC: S ,A4; 0.

'H NMR δ (ppm): 2,80 - 3,60 (m, 2H); 3,70 - 4,34 (m, 1H); 4,50 - 4,94 (m, 1H); 5,75 (d, 1H s vým.); 6,90 - 7,70 (m, 10H); 8,00 - 8,40 (m, 4H vrátane 1H vým.); 8,55 (m, 2H); 9,00 (m, 1H)

IR: 3300, 1680, 1650, 1510, 1490, 1444, 1280, 780, 730, 695 cm'¹

Príklad 2.U: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-metylchinolín-4-karboxylovej [(I); A = 4 -(2-metylchínolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy B.a z medziproduktu 1 .b a medziproduktu pentafluórfenylesteru získaného s kyselinou 2-metylchinolín-4-karboxylovou.

Výťažok: 94 %, amorfný produkt, teplota topenia: 280 °C (rozklad)

Analýza: C,₈H₂₂N₄O₂. O,1CH₂C1₂ - TLC: S.A3; 0,58.

’H NMR δ (ppm): 2,70 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 7,10 - 7,75 (m, 11H); 8,15 (d, 1H); 8,20 (d, 1H vým.); 8,85. (s, 1H)

IR: 3300, 1650, 1600, 1520, 1450, 1390, 1340, 1240, 1160, 760, 700cm'

Príklad 2.V: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-izochinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-izochinolyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy B.b z medziproduktu l.b a medziproduktu pentafluórfenylesteru získaného s kyselinou 3-metylchinolín-4-karboxylovou za prítomnosti N-(3-dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimidu. Výťažok: 84 %, amorfný produkt, teplota topenia: 250 °C, [a]_D =+10° (c= 1,CH₂C1₂.

Analýza: C₂₇H₂₀N₄O₂. 0,3H₂O O,15CH₂C1₂ - TLC: S.A1; 0,25.

'H NMR δ (ppm): 3,12 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H);. 4,63 (m, 1H); 5,72 (d, 1H, s vým.); 7,12 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); 9,86 (d, lHvým.).

IR: 3400, 1670, 1600, 1485, 1450, 1260, 900, 970, 785, 755, 730, 700, 670 cm’¹

- Hydrochlorid pripravený zo zásady v propanole s obsahom kyseliny chlorovodíkovej. Získané kryštály sa premyjú éterom a vysušia pod vákuom.

Teplota topenia: 225 °C;

[a]_D = -416° (c = 1, CH₂C1₂); TLC: S ,A3; 0,35.

Príklad 2.W: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid fluórsulfonátu kyseliny (3R)-N-metylizochinolínium-3-karboxylovej [(I); A = N-metyl-3-izochinalínium]

1,0 g (2,31 mmol) produktu z príkladu 2.V sa rozpustí v 12 ml dichlórmetánu, roztok sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá 0,184 g (2,31 mmol) metylfluórsulfonátu. Po jednej hodine pri teplote 0 °C sa umožní návrat teploty na okolitú, potom sa zmes odparí za zníženého tlaku: Zvyšok sa vyčistí plameňovou chromatografiou na silikagéli, pričom eluentom je zmes so zvýšenou polaritou acetónu v metylénchloride. Získa sa 1,1 g produktu vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 228 °C, výťažok: 87 %;

[a]_D=-408° (c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₁₈H₂₃FN₄O₅S. 0,5H₂O - TLC: S .A10; 0,10. 'H NMR δ (ppm): 3,35 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,52 (s, 3H);

4,5 (m, 1H); 4,78 (m, 1H); 5,75 (d, 1H, s vým.); 7,0 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,7 - 7,9 (m, 5H); 8,02 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,65 (s, 3H); 9,25 (s, 1H); 10,5 (d, lHvým.)

IR: 3450, 3350, 1680, 1600, 1560, 1480, 1430, 1270, 1070, 770, 700, 580 cm'¹

Príklad 2.X: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4Jdiazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny imidazo[l,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej [(I); A = imidazo(l,2-a]pyrimidinyl]

Zlúčenina sa pripraví podlo metódy B.a z medziproduktu 1 .b a medziproduktu pentafluórfenylesteru získaného s kyselinou imidazo[l,2-a]pyrimidín-2-karboxylovou. Výťažok: 57 %, amorfný produkt, teplota topenia: 270 °C (rozklad), [aJ_D =-21 ° (c = 1, CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₄H,₈N₆O₂. 0,5C₃H₆O O,2CH₂C1₂ - TLC: S.A9; 0,13.

'H NMR δ (ppm): 2,90 - 3,5 (m, 2H); 3,5 - 4,20 (m, 1H);

4,2 - 4,7 (m, 1H); 5,40 - 5,6 (d, 1H s by exch.); 7,0 - 7,7 (m, 9H); 7,6 - 7,8 (m, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,6 - 8,75 (m, 1H);

8,75 - 8,95 (d, 1H exch.).

IR: 3400 (široké), 3200, 1685, 1645, 3530, 1440, 1280, 1220, 1155, 730, 700 cm’¹

Príklad 2.Y: (4-oxo-l-fenyl-3,46,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4,7-dimetylpyrazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazín-3-karboxylovej [(I); A = 3-(4,7-dimetylpyrazolo[5,l-c] [1,2,4]triazinyl)].

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy B.a z medziproduktu 1 .b a medziproduktu pentafluórfenylester získaného s kyselinou 4,7-dimetylpyrazolo [5,1-c] [l,2,4]triazín-3-karboxylovou.

Výťažok: 46 %, biely prášok, teplota topenia; 260 °C, [a]_D=+21 ⁰ ( c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₅H₂₁N₇O₂.0,75H₂O - TLC: S.A3; 0,20.

Ή NMR δ (ppm): 2,65 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,70 (d, 1H);

7,10 - 7,60 (m, 9H); 9,90 (d, 1H vým.).

IR: 3350, 1660, 1600, 1560, 1470, 1390, 1370, 1300, 1230, 1170, 800, 730, 690, 640 cm’¹

Príklad 3: (9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4jdiazepino[6,7,l-hi]indol-3-yljamid kyseliny (3R,S)-chinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-chínolyl, R = CH₃]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu: 2.a: (3R,S)-3-amino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ónu a 3-chinolínkarboxylchloridu.

Výťažok: %, biela tuhá látka, teplota topenia: 238 °C. Analýza: C₂₈H₂₂N₄O₂.0,2H₂O - TLC: S.A4; 0,18. 'H NMR δ (ppm): 2,45 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,45 (m, 1H);

3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,71 (d, 1H, s vým.); 7,25 - 7,65 (m, 8H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H vým.); 8,25 (d, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)

IR: 3450 (broad) , 3200, 3005, 1690, 1660, 1530, 1430, 1375, 1290, 1245, 1160, 920, 780, 695 cm’¹

Príklad 4: (9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4jdiazepino(6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-izochinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-izochinolyl, R = CH₃]

Zlúčenina sa pripraví padla metódy B.b postupom identickým s postupom v príklade 2.V s medziproduktom 2b: (3R)-3-amino-9-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro[l,4]diazepino [6,7,l-hi]indol-4-ón.

Výťažok: 93 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 130 °C, [a]_D= + 8° (c=l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₇H,₀N₄O₂.0,4H₂O . O,15CH₂C1₂- TLC: S ,A4; 0,17.

'H NMR δ (ppm): 2,35 (s, 3H); 3,1 (m, 1H): 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s vým.); 7,25 - 7,5 (m, 5H); 7,6 (m, 2H); 7,75 (m, 2H); 8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H);

8,65 (s, IH); 8,8 (s, 1H); 9,9 (d, 1H vým.)

IR: 3380,1660,1490,1350,1235,1160, 740, 695 cm'¹

Príklad 5: (9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R,S)-izochinolín-3-karboxylovej [(I): A = 3-izochinolyl, R = CH₃]

Zlúčenina sa pripraví, podľa metódy A z medziproduktu 3a: (3R,S)-3-amino-9-metoxy-l-fenyl-6,7-dihydro- [3,4]diazepino-[6,7,l-hi]indol-4-ón a 3-chinolinkarboxylchloridu.

Výťažok: 40 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 204 °C. Analýza: C₂₈H₂₂N₄O₃ . 0,33H₂O . O,33CH₂C1₂ - TLC: S .BI; 0,25.

'H NMR δ (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H, s vým.); 6, 7 (broad s, 1H); 7,1 (šir. s, III); 7,25 - 7,85 (m, 7H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,25 (d, 1H vým.); 8,75 (m, 1H); 9,75 (m, 1H)

IR: 3300 (široké), 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120,780, 700 cm’¹

Príklad 6A: (3R)-3-chlór-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydroj 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 3-chlórfenyl, R = CII₃O]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu 3.b: (3R)-3-amino-9-metoxy-l-fenyl-6,7-dihydro[l,4]díazepino-[6,7,l-hi]indol-4-ón a kyseliny 3-chlórbenzoovej. Výťažok: 75,9 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 119°C, [a]_D=+29° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₅H₂₀ClN₃O₃- TLC: S.A2; 0,59.

'H NMR δ (ppm): 3,10 (m, 1H); 3,35 (m, 1 H); 3,70 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,70 (s, 1H°);

7,10 (s, 1H); 7,35 - 7,65 (m, 7H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,05 (d, lHvým.)

IR: 3300, 1660, 1570, 1510, 1460, 1370, 1340, 1260, 1230, 1170, 1140, 1040, 760,740, 700 cm’¹

Príklad 6B: (3R)-4-chlór-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 4-chlórfenyl, R = CH₃O]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 3.b a 4-chlórbezoylchloridu.

Výťažok: 83 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 175 °C, [a]_D= +3, 26° (c — l.CHjClj).

Analýza: C₂₅H₂₀ClN₃O₃.0,25H₂O - TLC: S ,A3; 0,49. 'H NMR δ (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,6 (d, 1H s vým.);6,7 (s, 1H);

7.1 (s, 1H); 7,35 - 7,6 (m, 7H); 7,9 (d, 2); 8,0 (d, 1H vým.) IR: 3300, 2900,1650, 1470,1365, 1340,1265, 1230,1140, 1085,840, 750, 700 cm·'

Príklad 6.C: (3R)-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydrof 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)izonikotinamid [(I); A = 4-pyridyl, R = CH₃0]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy B.a z medziproduktu pentafluórfenylesteru získaného izonikotínovou kyselinou. Výťažok: 55 %, amorfný žltý produkt, teplota topenia: 220 - 224 °C, [a]_D=+2,4° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₂₀N₄O₃.0,15CH₂Cl₂-TLC: S.A3: 0,42.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1 H); 3,75 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m , 1H); 5,60 (d, 1H s: vým.); 6,70 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,25 - 7,60 (m, 5H); 7,80(d, 2H); 8,10 (d, 1H vým.); 8,80 (d, 2H)

IR: 3350,1685,1650,1525,1570,1460,1230,695 cm'¹

Príklad 6.D: (9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)chinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-chinolyl, R = CH₃O]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy B.b postupom identickým s postupom v príklade 2.V s medziproduktom 3.b a medziproduktom pentafluórfenylesterom kyseliny 3-chinolínkarboxylovej.

Výťažok: 77 %,. biela tuhá látka, teplota topenia: 112 °C; [a]_D=+4,6° (c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C_2SH₂₂N₄O₃.0,66H₂O - TLC: S.B1; 0,30. ‘H NMR δ (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s vým.); 6,7 (vým. s 1H); 7,1 (široké s, 1H); 7,25 - 7,85 (m, 7H); 7,95 (d, 1H);

8.2 (d, 1H); 8,25 (d, 1H vým.); 8,75 (m, 1H); 9,75 (m, 1H). IR: 3300, 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120, 780, 700 cm·¹

Príklad 6.E: (9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid [(I); A = 6-chinolyl, R = = CH₃O]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy B.b postupom identickým s postupom v príklade 2.V s medziproduktom 3.b a medziproduktom pentafluóresterom kyseliny 6-chinolínkarboxylovej.

Výťažok: 80 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 206 °C, [u]_D = +2, 95 ⁰ ( c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₈H₂₂N₄O₃. H₂O - TLC: S.A10; 0,43.

'II NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,65 (d, 1H, s vým.); 6,7 (s, 1H);

7,1 (s, 1H); 7,35-7,65 (m, 6H); 8,2 - 8,35 (m, 4H, 1H vým.); 8,5 (s, 1H); 9 (m, 1H).

IR: 3400 (broad), 1650, 1474, 1370, 1345, 1270, 1230, 1190,1140, 840, 784, 700 cm'¹

Príklad 6.F: (9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro- [l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid [(I): A = 3-izochinolyl, R = CH₃O]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy B.b postupom identickým s postupom v príklade 2.V s medziproduktom 3.b a medziproduktom pentafluórfenylesterom kyseliny 3-izochinolínkarboxy lovej.

Výťažok: 87 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 211 °C, [ct]_D= 10,30°(c= 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₈H₂₂N₄O₃.0,lH₂O . O,1CH₂C1₂- TLC: S .Al: 0,18.

’HNMR δ (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s vým.); 6,7 (šir. s);

7,1 (šír. s 1H); 7,2 - 7,8 (m, 7H); 8,0 (m, 1H): 8,1 (m, 1H);

8,65 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 9,9 (d, 1H vým.)

IR: 3360, 1665, 1500, 1490, 1470, 1345, 1265, 1225, 1145, 700 cm'¹

Príklad 6.G: (9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro- [l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4,7-dimetylpyrazolo [5,1-c] [ 1,2,4]triazín-3-karboxylovej [(I): A = 3-(4,7-dimetylpyrazolo[5,l-c][l,2,4]triazinyl), R = = CH₃O]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C s medziprodutom 3.b a kyselinou dimetylpyrazolo[5,l-c][l,2,4]triazín-3-karboxylovou.

Výťažok: 60,9 %, amorfná tuhá látka, teplota topenia: 95 °C, [a]_D=-19,6° (c = 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₆H₂₃N₇O₃ - TLC: A.A9; 0,82.

'H NMR δ (ppm): 2,60 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,90 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,00 (s, 2H); 7,25 - 7,45 -(m, 3H); 7,55 (m, 2H); 9,80 (d, 1H vým.)

IR: 3350, 1670, 1570, 1,530, 1490, 1440, 1370, 1350, 1300, 1260, 1230, 1140, 1040, 800, 780, 740, 700 cm’¹

Príklad 7.A: (3R)-2,4-difluór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 4-difluórfenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu

l.b a 2,5-difluórbenzoylchloridu.

Výťažok: 92 %, biela tuhá látka, teplota topenia; 187 °C, [a]_D=+42° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H|₇N₃O₂F₂- TLC: S .A3; 0,80.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m,lH), 3,35 (m,lH); 4,0 (m,lH); 4,85 (m, 1 H); 5,55 (d, 1H); 6,95 (m,lH); 7,0 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 8,15 (m, 1H); 8,50 (m, 1H vým.)

Príklad 7.B: (3R)-2,5-difluór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 2,5-difluórfenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu

l.b a 2,5-difluórbenzoylchloridu.

Výťažok: 92 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 187 °C, [a]_D = +42° (c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₇N₃O₂F₂- TLC: S ,A3; 0,80.

‘H NMR δ (ppm): 3,14 (m, 1H); 3,35 (m,lH); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H), 5,13 (d, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,48 (m, 2H); 7,55 (m,2H); 7,80 (m, 1H); 8,6 (m, 1H vým.)

Príklad 7.C: (3R)-2,4-difluór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 3,4-difluórfenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu

l.b a3,4-difluórbenzoylchloridu.

Výťažok: 77 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 236 °C, [a]o = +46° (c=1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₇N₃O₂F₂-TLC: S.A3: 0,70.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m,lH); 4,0 (d,lH);

4,65 (m, 1H); 5,58 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,95 (d, lHvým.).

IR: 3300, 1680, 1630, 1600, 1540, 1500, 1280, 1250, 780, 690 cm'¹

Príklad 7.D: (3R) -3, 5-difluór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 3,5-difluórfenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu l.b a 3,5-difluórbenzoylchhoridu.

Výťažok: 90 %, svetložltá tuhá látka, teplota topenia: 279 °C, [a]_D = + 44°(c=l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₄H₁₇N₃O₂F₂ - TLC: S ,A3; 0,70.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H), 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H),

4,65 (m,lH); 5,60 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,45 (m, 6H); 8,0 (d, 1H vým.)

IR: 3200, 1680, 1640, 1590, 1540, 1440,1380, 1300, 1120, 990, 840, 690 cm’¹

Príklad 7.E: (3R)-2,4-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 2,4-dichlórfenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 2,4-dichlórbenzoylchloridu.

Výťažok: 77 %, žltkastá tuhá látka, teplota topenia: 186 °C, [a]_D = + 78° (c=1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₇N₃O₂C1₂- TLC: A.A3; 0,64.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,36 (m, 3H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H vým.).

Príklad 7. F: (3R)-3,5-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,l -hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 3,5-dichlórfenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu Lb a3,5=dichlórbenzoylchloridu.

Výťažok: 65 %, žltá tuhá látka; teplota topenia: 211 °C, [a]_D= + 46° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H_I7N₃O₂C1₂- TLC: A.A3; 0,85.

‘H NMR δ (ppm): 3,12 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 6H); 7,8 (s, 2H); 8,12 (d, 1H vým.)

IR: 3300, 1680, 1650, 1560, 1530, 1440, 1400, 1280, 1240, 1120, 800,700 cm'¹

Príklad 7.G: (3R)-3,5-bis(trifluórmetyl)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 3,5-bis(trifluórmetyl)bcnzoylchloridu.

Výťažok: 92 %, žltkastá tuhá látka, teplota topenia: 208 °C, [a]_D= + 46° (c=l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₆H₁₇N₃O₂F₆- TLC: A.A3; 0,88.

*HNMR δ (ppm): 3,5 (m, IH); 3,35 (m, 1H); 3,98 (q, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,60 (d,lH); 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,52 (m, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,95 (d, lHvým.)

IR: 3250, 1650, 1520, 1440, 1380, 1280, 1170, 1130, 910, 700 cm’¹

Príklad 7.H: (3R)-3,4-dimetoxy-N-(4-oxo-l-fenyl=3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 3,4-dimetaxyfenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu 1 .b a 3,4-dimetaxybenzoylchloridu.

Výťažok: 91 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 144 °C. [a]_D=+54°(c=l,CH₂Cl₂)

Analýza: C₂₆H₂₃N₃O₄ - TLC: S .A3; 0,33.

'H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (d, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (t, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,90 (d, 1H);

7,10 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,95 (d, lHvým.)

IR: 3300, 1680, 1650, 1600, 1490, 1440, 1260, 1220, 1020, 760, 700 cm’¹

Príklad 7.1: (3R)-3-chlór-4-metoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 3-chlór-4-metaxyfenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu Lb a kyseliny 3-chlór-4-metoxybenzaovej.

Výťažok: 82 %, ružová tuhá látka, teplota topenia: 158 °C, [a]_D=+50° (c = 1, CII₂C1₂).

Analýza: C₂₅H₂oNj0₃Cl - TLC: S .A3; 0,60.

‘H NMR δ (ppm): 3,12 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (m,lH); 5,10 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (m, 1H vým.); 8,15 (d, 1H).

IR: 3300, 1650, 1600, 1480, 1440, 1390, 1260, 1060, 760; 700 cm'¹

Príklad 7.J: (3R)-4-amino-3,5-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I): A = 4-amino-3,5-dichlórfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu 1b a kyseliny 4-amino-3,5-dichlórbenzoovej.

Výťažok: 90 %, lososovoružová tuhá látka, teplota topenia: 168 °C.

[a]_D=+54 ⁰ (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₈N₄O₂C1₂- TLC: S ,A3: 0,62.

‘H NMR δ (ppm): 7,9 (s, 1H); 7,3 (m, 8H); 5,6 (d, 1H); 4,9 (s, 2H), 4,7 (t, 1H); 4 (q, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,1 (m, 1H).

IR: 3300, 1600, 1520, 1470, 1390, 1350, 1280, 1120, 780, 700 cm'¹

Príklad 7.K: (3R)-2-acetamido-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indoi-3-yl)benzamid [(I); A = 2-acetamidofenyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu 1 .b a kyseliny N-acetylantranilovej.

Výťažok: 27 %, bieda tuhá látka, teplota topenia: 210 °C, [a]_D=+46° (c=1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₆H₂₂N₄O₃ - TLC: S.A9; 0,26.

’H NMR δ (ppm): 1,75 (široké s, vým.); 2,85 (s, 311); 3,15 (m, IH); 3,4 (m, IH); 4,0 (m, IH); 4,22 (m, IH); 7,12 (m, IH); 7,20 (s, IH); 7,25 (m, IH); 7,45 (5H); 7,55 (d, 2H);

7,75 (m, 2H); 8,2 (d, IH).

Príklad 7.L: (3R)-2-acetoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino [6,7,1 -hi]indol-3-yl) benzamid [(I); A = 2-acetoxyfenyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu .b a kyseliny N-acetylsalicylovej.

Výťažok: 14 %, teplota topenia: 147 °C, [a]_D = +57°; (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₆H_2IN₃O₄- TLC: S:A3; 0,50.

'H NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 3,12 (m, IH); 3,36 (m, IH);

3,95 (q, IH); 4,5 (t, IH); 5,63 (d, IH); 7,1 (t, IH); 7,7 (d, IH); 7,25 (m, IH); 7,35 (m, 3H); 7,45 (m, 2H); 7,62 (m, 3H); 8,18 (d, IH); 8,48 (d, IH vým.).

IR.: 3400, 1760,1660, 1600, 1500, 1180, 1090,.1910, 730, 700 cm'¹

Príklad 7.M: (3R)-2-hydroxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 2-fenolát draselný)]

Esterová funkčná skupina produktu z príkladu 7.L sa hydrolyzuje hydroxidom draselným v metanole za refluxu hodiny a potom sa rozpúšťadlo odparí.

Výťažok: 89 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 243 °C, [a]_D=+4°(c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₄H₁₈N₃O₃K - TLC: S ,A3; 0,67.

Ή NMR δ (ppm): 3,16 (m, IH); 3,35 (m, IH); 3,5 (H₂O); 3,92 (q, IH); 4,98 (t, 1 H); 5,1 (s, IH); 6,3 (t, IH); 6,75 (d, IH); 7,02.(m, IH); 7,2 (m, 2H); 12,7 (IH, šir. s vým.); 7,48 (m, 5H); 7,6 (m, 1 H); 7,7 (m, IH).

Príklad 7.N: (3R)-5,6-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)nikotínamid [(I); A = 3-(5,6-dichlórpyridyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy G z medziproduktu 1 .b a kyseliny 5,6-dichlómikotínovej.

Výťažok: biela tuhá látka, teplota topenia: 138-140 °C, [a]_D = +43, 7° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₃H|₆N₄O₂C1₂-TLC: S.A3; 0,30.

’H NMR δ (ppm): 3,1 - 3,25 (m, IH); 3,3 - 3,5 (m, IH);

3,95 - 4,1 (q, IH); 4,6 - 4,75 (t, IH); 5,5 - 5,6 (d, IH); 7,1 -

- 7,6 (m, 8H); 8,1 - 8,25 (d, IH); 8,25 - 8,35 (s, IH); 8,75 -8,9 (s, IH).

I.R.: 3250, 1650, 1520, 1360, 1290, 1240, 1150, 1040, 760, 690 cm'¹

Príklad 7.O: (3R)-3,5-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izonikotínamid [(I); A = 3,5-dichlórpyridyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu

l.b a kyseliny 3,5-dichlórizonikotinovej.

Výťažok: 18 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 182 °C. [a]_D =+136,5° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₃H|₆N₄O₂C1₂- TLC: S .A10; 0,45.

Ή NMR δ (ppm): 3,1 - 3,25 (m, IH); 3,35 - 3,5 (m, IH); 3,9-4,1 (m, IH); 4,6-4,75 (m, 1 H); 5,6 - 5,7 (d, IH); 7,1 -

- 7,6 (m, 8H); 7,7 - 7,85 (d, IH); 8,5 - 8,6 (d, 2H)

I.R.: 3300, 1670, 1600, 1520, 1390, 1280, 1200, 880, 820, 700 cm·’

Príklad 7.P: (3R)-3-l-butyloxykarbonylamino-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izonikotínamid [(I); A = 3-t-butyloxykarbonylamino-4-pyridyl]

Zlúčenina sa pripraví v dimetylformamide podľa metódy C opísanej v príklade l.B, t. j. za prítomnosti PyBrop a trietylamínu, z medziproduktu l.b a derivátu N-Boc kyseliny 3-aminoizonikotínovej.

Výťažok: 67 %, žltá tuhá látka - TLC: S.A10; 0,40. ’H NMR δ (ppm): 1,45 (s, 9H);3,15(m, IH); 3,4 (m, IH);

3,95 (q, 2H); 4,5 (t, IH); 5,45 (d, IH); 7,5 (m, 9H); 8,4 (d, IH); 9,35 (s, IH); 9,9 (s, IH); 10,2 (d, IH).

Príklad 7.Q: (3R)-3-amino-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izonikotínamid [(I); A = 3-amino-4-pyridyl]

Produkt kondenzácie podľa príkladu 7.P je N-nechránený ???? s použitím kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Po miešaní počas 30 minút pri okolitej teplote sa odstráni rozpúšťadlo, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a zmes sa extrahuje nasýteným roztokom NaHCO₃. Extrakt sa vysuší, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluentom je zmes CH₂C1₂-MeOH 98 : 2 (v/v). Výťažok: 68 %, béžová tuhá látka; teplota topenia: 175 °C - TLC: S.B; 0,15.

’H NMR δ (ppm): 3,15 (m, IH); 3,4 (m,lH); 3,95 (q, IH);

4,5 (t, IH); 5,5 (d, IH); 5,75 (s, IH); 6,45 (s, IH); 7,5 (m, 9H); 8,2 (s, IH); 9,7 (d, IH)

I.R.: 3300, 2900, 1680, 1640, 1600, 1580, 1500, 3230, 1040, 700 cm’¹

Príklad 7.R: (3R)-3-acetamido-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydrof 1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izonikotínamid [(I); A = 3-acetamido-4-pyridyl]

0,2 g (0,5 mmol) produktu z príkladu 7.Q sa rozpustí v 2 ml pyridínu; pridá sa 1 ml acetánhydridu a zmes sa mieša 12 hodín pri okolitej teplote, potom sa pridá 10 ml vody. Po 4-hodinovom miešaní pri okolitej teplote sa extrahuje etylacetátom; organická zásada sa premyje nasýteným roztokom NaHCO₃ a potom sa vysuší. Po odparení sa zvyšok vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou so zvýšenou polaritou acetónu v metylénchloride.

Výťažok: 45 %, biela tuhá látka; teplota topenia: 190 “C -TLC: S.B;0,17.

’H NMR δ (ppm): 2,2 (s, 3H), 3,2 (m, IH); 3,4 (m, IH); 4 (q, IH); 4,7 (t, IH); 5,6 (d, IH); 7,3 (m, 9H); 8.3 (d, IH); 8,45 (d, IH); 9,9 (s, IH); 10,5 (s, IH).

I.R.: 3300, 1680, 1650, 1600, 1560, 1500, 1410, 1280, 1240, 700 cm'¹

Príklad 7.S: (3R)-3-cyklopropylkarbonylamino-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izonikotínamid [(I); A = 3-cyklopropylkarbonylamino-4-pyridyl]

0,15 g (0,38 mmol) produktu z príkladu 7.Q sa rozpustí v 2 ml metylénchloridu; pridá sa ekvivalent trietylamínu. Zmes sa ochladí a pridá sa 40 mg (0,38 mmol) cyklopropánkarbonylchloridu pri teplote nižšej ako 5 °C, zmes sa potom mieša 16 hodín pri okolitej teplote pred pridaním 20 ml metylénchloridu. Po premytí IN roztokom hydroxidu sodného, vysupení a odparení rozpúšťadla sa zvyšok vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou S.A8. Výťažok: 20 %, TLC: S.A.10 : 0,17.

’H NMR δ (ppm):0,85 (m, 2H); 1,1 (m, 2H); 1,6 (m, IH); 3,15 (m, IH); 3,4 (m, IH); 4 (q, IH); 4,7 (t, IH); 5,6 (d, IH); 7,3 (m, 9H); 8,3 (d, IH); 8,4 (d, IH); 9,9 (s, IH); 10,35 (s, IH).

Príklad 7.T: kyselina (3R)-pyrazín-2-karboxylová (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid [(I); A = 2-pyrazinyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu l.b a kyseliny 2-pyrazín.karboxylovej.

Výťažok; 72 %, svetlooranžová tuhá látka, teplota topenia: 213-214 °C, [ct]_D = +56° (c=l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₂H₁₇N₅O₂- TLC: S .A10; 0,75.

‘H NMR δ (ppm): 3,1 - 3,25 (m, III); 3,3 - 3,5 (m, 1H);

3,9 - 4,1 (m, 1H); 4,6 - 4,75 (m, 1H); 5,55 - 5,7 (d, 1H); 7,7 (m, 8H); 8,6 - 8,7 (d, 1H); 8,7 - 8,85 (d, 1H); 9,35 - 9,6 (m, 2H).

IR: 3370,1670,1600,1510,.1450,1390,1020,800,690 cm¹.

Príklad 7.U: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-tiofén-2-karboxylovej [(I); A = 2-ticnyl]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu 1 .b a kyseliny 3-tiofénkarboxylovej.

Výťažok: 57 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 217 -218°C, [a]_D = + 56° (c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₂H₁₇N₃O₂S - TLC: S.AB; 0,50.

‘H NMR δ (ppm): 3,1 - 3,25 (m, 1H); 3,25 - 3,5 (m, 1H);

3,9 - 4,1 (m, 1H); 4,6 - 4,75 (m, 1H); 5,5 - 5,7 (d, 1H); 7,0 - 7,6 (m, 10H); 7,65 -7,75 (d, 1H); 7,75 - 7,9 (d, 1H).

IR: 3250, 1690, 1630, 1540, 1440, 1380, 1270, 1160, 710, 520 cm'¹.

Príklad 8.A: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3B)-4-chlórchinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-(4-chlórchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlórchinolín3-karboxylovej.

Výťažok: 27 %, oranžová tuhá látka, teplota topenia: 192 °C,

Analýza: C₂₇H₁₉C1N₄O₂- TLC: S .B; 0,48.

'H NMR δ (ppm): 3,1 (m,lH); 3,35 (m,lH); 3,9 (q, 1H);

4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (t, 1H);

8,1 (d, 1H); 8,25 (d,lH); 8,35 (d, 1H); 9,15 (s,1H). IR:3200, 1650, 1640, 1500, 1440, 1340, 1240, 840, 760, 700 cm’¹.

Príklad 8.B: (4-oxo-l-fenyl-3,9,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3)-4-chlór-3-fluórchinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-(9-chlór-6-fluórchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-3-fluórchinolín-3-karboxylovej.

Výťažok: 29 %, oranžová tuhá látka, teplota topenia: 191 °C, [a]_D = +93°(c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₇H₁₈C1FN₄O - TLC: S.B; 4,60.

‘H NMR δ (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (q, 1H);

4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1660, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, 1295, 830, 700 cm'¹

Príklad 8.C: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7, l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4,6-dichlórchinalín-3-karboxylovej [(I): A = 3-(4-dichlórchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4,6-dichlórchinolín-3-karboxylovej.

Výťažok: 31 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 244 °C, [a]_D=+89° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₇H_1SC1₂FN₄O₂-TLC: S.B: 0,55.

’H NMR δ (ppm): 3,2 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H), 4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,7 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,35 (m, 2H); 9,2 (s, 1H).

I.R.:3500, 1660, 1600, 1580, 1480, 1440, 1330, 1240, 820, 700 cm’¹

Príklad 8.D: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4,8-dichlórchinolín-3-karboxylovej [(I): A = 3-(4,8-dichlórchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4,8-dichlórchinolín-3-karboxylovej.

Výťažok: 33 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 225 °C, [a]_D=+81 ° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₇H₁₈C₁₂N₄O₂-TLC: S.B; 0,90.

’H NMR δ (ppm): 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,95 (q, 1H);

4,2 (t, IH); 5,7 (d, 1H); 7,4 (m, 9H); 7,95 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,3 (s, 1H).

I.R.: 3200, 1660, 1600,1510, 1465,1440, 1390, 1340, 750, 700 cm’¹

Príklad 8.E: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chlór-6-brómchínolin-3-karboxylovej [(I); A = 3-(chlór-6-brómchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-6-brómchinolín-3 -karboxylovej.

Výťažok: 33 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 191 °C, [a]_D=+86° (c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₇H₁₈BrClN₄O₂. 0,5H₂O - TLC: S.B: 0,70.

’H NMR δ (ppm): 3,15 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 4 (q, 1H);

4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,9 (d, 1H); 8 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,2 (s, 1H)

I.R.:3250, 1660, 1600, 1580, 1500, 1470, 1330, 1220, 820, 700 cm'¹

Príklad 8.F: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chlór-6-metylchinolin-3-karboxylovej [(I); A = 3-(4-chlór-6-metylchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C za prítomnosti TOTU z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-6-metylchinolín-3 -karboxylovej.

Výťažok: 29 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 196 °C, [a]_D=+89° C (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₈H₂₁C1N₄O₂.0,33H₂O - TLC: S .B; 0,55.

’H NMR δ (ppm): 2,6 (s, 2H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 2H); 7,4 (m, 9H); 8,05 (d, 1H);

8,1 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,1 (s, 1H)

I.R.: 3250, 1650, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, 1240, 820, 700 cm'¹

Príklad 8.G: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chlór-8-metylchinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-(4-chlór-8-metylchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-8-metylchinolín-3-karboxylovej.

Výťažok: 30 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 240 °C (rozklad), [a]_D=+86° (c — 1,CH₂C1₂).

Analýza: C_2gH₂₁ClN₄O₂- TLC: S.B; 0,76.

‘H NMR δ (ppm): 3,1 (m, 2H); 3,4 (m, IH); 3,9 (q, IH); 4,6 (t, IH); 5,6 (d, IH); 7,3 (m, 10H); 8,15 (d, IH); 8,3 (d, IH); 9,1 (s, IH).

I.R.: 3200, 2660, 1600, 2520, 1440, 2350, 1240, 830, 760, 700 cm’¹

Príklad 8.H: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indo-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chlór-6-metoxychinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-(4-chlór-6-metoxychinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-6-metoxychinolín-3 -karboxylovej.

Výťažok: 35 %, béžová tuhá látka, teplota topenia: 225 °C, |a]_D=+94° (c=1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₈H₂₁C1N₄O₃ - TLC: S.B; 0,55.

'H NMR δ (ppm): 3,1 (m, IH); 3,4 (m, IH); 4 (m, 4H); 4,7 (t,lH); 5,7 (d,lH); 7,3 (m, IH); 8,1 (d, IH); 8,3 (d, IH); 9,05 (S, IH).

IR.: 3250, 1640, 1580, 1530, 1494, 1440, 1440, 1230, 824, 704 cm'¹

Príklad 8.1: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chlór-8-metoxychinolin-3-karboxylovej [(I); A = 3-(4-chlór-8-metoxychinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade I.B medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-8-metoxychírioIín-3 -karboxylovej.

Výťažok: 30 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 265 °C, [a]_D= + 91 °(c=1,CH₂C1₂₎.

Analýza: C₂₈H₂₁C1N₄O₃ - TLC: S.B; 0,20.

'H NMR δ (ppm): 3,05 (m, IH); 3,3 (m, IH); 3,95 (q, IH); 4,05 (s, 3H); 4,6 (t, IH); 5,6 (d, IH); 7,3 (m, 10H); 7,8 (d, IH); 8,2 (d, IH); 9,1 (s, IH)

I.R.: 3244, 1655, 1600, 1524, 1360,1270,1180,804, 704, cm’¹

Príklad 8.J: (4-axo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chlór-5,7-chimetylchinolín-3-karboxylovej [(I); A = 3-(4-chlór-5,7-dimetylchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-5,7-dimetylchinolín-3 -karboxylovej.

Výťažok: 26 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 236 °C, [a]_D = +118° (c = 2, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₉H₂₃C1N₄O₂- TLC: S.B; 0,55.

'H NMR δ (ppm): 2,4 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,05 (m, IH);

3,3 (m, IH); 3,9 (q, IH); 4,6 (t, IH); 5,6 (d, IH); 7,3 (m, 9H); 7,7 (s, IH); 8 (d, IH); 8,4 (s, IH).

I.R.: 3250,1680,1660,1600,1580,1520,1440,1220,700 cm'¹

Príklad 8.K: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chlór-5,8-dimetylchinalín-3-karboxylovcj [(I); A = 3-(4-chlór-5,8-dimetylchinolyl)j

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-5,8-dimetylchinolín-3 -karboxylovej.

Výťažok: 30 %, béžová tuhá látka, teplota topenia: 240 °C, [a]_D= + 76°(c = l,CH₂Cl₂).

Analýza: C₂₉H₂₃C1N₄O₂.0,33H₂O - TLC: S.B; 0,80.

'H NMR δ (ppm): 3,05 (m,lH); 3,3 (m, IH); 3,8 (q, IH); 4,6 (t, IH); 5,6 (d, IH); 7,3 (m, 10H); 8,1 (d,lH); 8,9 (s, IH)

I.R.: 3250, 1660, 1600, 1520, 1440, 1390, 1220, 830, 730, 700 cm-¹.

Príklad 8.L: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny [(I); A = 3-(4-chlór-6,8-dimetylchinolyl)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-6,8-dimetylchinolín-3-karboxylovej.

Výťažok: 25 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 280 °C [a]_D = +87 ⁰ (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₉H₂₃C1N₄O₂.0,33H2O - TLC; S.B; 0,85.

Ή NMR δ (ppm): 2,6 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,1 (m, IH); 3,4 (m, IH); 3,9 (q, IH); 4,65 (t, IH); 5,7 (d, IH); 7,3 (m, 9H);

7,95 (s, 1 H); 8,4 (d, IH); 9,1 (s, IH)

I.R.: 3250, 1660, 1600, 1520, 1490, 1440, 1360, 1220, 840, 700 cnť¹

Príklad 8.M: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chlór-7,8-dimetylchinolín-3-karboxylovej [(I): A = 3-(4-chlór-7,8-dimetylchinolyl)j

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C opísanej v príklade l.B z medziproduktu l.b a kyseliny 4-chlór-7,8-dimetylchinolín-3-karboxylovej.

Výťažok: 35 %, žltá tuhá látka, teplota topenia: 203 °C, [a]_D= + 88° (c= 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₉H₂₃C1N₄O₂.0,5H₂O - TLC: S.B; 0,90.

'H NMR δ (ppm):3,l (m, IH); 3,3 (m, IH); 3,9 (q, IH); 4,6 (t, IH); 5,6 (d, IH); 7,3 (m, 9H); 8 (d, IH); 8,3 (d, IH); 9,1 (s, IH)

1. R.: 3250, 1660, 1600, 1515, 1440,1395, 1360, 1230, 780, 700 cnť¹

Príklad 9.A: (3R)-2-metoxy-N-(9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydroj 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid [(I); A = 2-metoxyfenyl, R = CH₃)j

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy A z medziproduktu

2. b a 2-metoxybenzoylchloridu.

Výťažok: 80 %, svetložltá tuhá látka, teplota topenia: 123 -125 °C (rozklad), [a]_D=34° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C₂₆H₂₃C1N₃O₃- TLC: S.A9; 0,66.

'H NMR δ (ppm): 2,35 (s, 3H); 3,1 (m, IH); 3,35 (m, IH); 4 (m, IH); 4,1 (s, 3H); 4,65 (m, IH); 5,7 (d, IH) ; 7 - 7,5 (m, 10H); 8,25 (d, IH); 9,8 (d, IH vým.)

I.R.: 3350, 1680, 1650, 1600, 1510, 1490, 1290, 1240, 1160, 1020, 750, 700 cnť¹

Príklad 9.B: (3R)-N-(9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)izonikotínamid [(I); A = 4-pyridyl, R = CH₃)j

Zlúčenina sa pripraví podlo metódy A z medziproduktu. 2.b a izonikotinoylchloridu.

Výťažok: 88 %, biela tuhá látka, teplota topenia: 238 - 240 °C, [a]D = 54° (c = 1, CH₂C1₂).

Analýza: C2₄H₂0N₄O₂ - TLC: S.A10; 0,57.

’HNMR δ (ppm):2,35 (s, 3H); 3,05 (m, IH); 3,25 (m, IH);

3,9 (m, IH); 4,6 (m, IH); 5 (d, IH); 7 (s, IH); 7,2 - 7,5 (m, 6H); 7,7 (d, 2H); 8,1 (d, IH vým.); 8,7 (d, 2H).

1. R.: 3700, 1680, 1650, 1520, 1350, 1280, 1230, 1170, 690, 650 cm'¹

Príklad 9.C:(9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4,7-dimetylpyrazolo[5,1 -c] [1,2,4]triazín-3-karboxylovej [(I): A= 3-(4,7-dimetylpyrazolo[5,l-c] [1,2,4]triazinyl, R = = CH₃)]

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy C z medziproduktu

2. B. a kyseliny 4,7-dimetylpyrazolo[5,l-c] [l,2,4]triazin-3-karboxylovej.

Výťažok: 72 %, žltá tuhá látka, teplota topenia; 130 °C, [a]_D=+20°(c= 1,CH₂C1₂).

Analýza: C₂₆H₂₃N₇O₂ - TLC: S.A4; 0,37.

'H NMR δ (ppm): 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 5,6 (d, IH); 9,8 (d, IH).

I. R.: 3100, 2950,1665 cm’¹

Biologická časť

Inhibičné, aktivita fosfodiesterázy

Schopnosť zlúčenín vzorca (I) podľa vynálezu inhibovať cyklické nukleotidy fosfodiesteráz sa vyhodnocuje meraním ich IC₅₀ (koncentrácia vyžadovaná na inhibíciu enzymatickej kapacity na 50 %). V prípade fosfodiesteráz IV sa táto hodnota porovnáva s IC₅₀ rolipramu, špecifického inhibítora PDE IV, pomerom IC₅₀ rolipramu k IC₅₀ testovaného produktu v relácii s tým istým enzýmom.

Rôzne triedy fosfodiesteráz sa dajú získať v čiastočne vyčistenej forme na DEAE-celulózovej kolóne z priedušnice morčaťa a psej aorty podľa metódy W. J. Thompson et al., 1979, Advance in Cyclic Nucleotide Research, vol. 10: 69 - 92, od. G. Brooker et al., Raven Press, New York a P.

J. Silver et al., 1988 Eur. J. Pharmacol. 150: 85 - 94.

Meranie enzymatickej aktivity rôznych tried PDE a najmä PDE IV sa uskutočňuje metódou, ktorá je ľubovoľne upravená podľa metódy W. J. Thompsona - pozri skôr.

Na určenia sa IC₅₀ enzymatická aktivita meria za prítomnosti inhibítora v rozmedzí koncentrácií 0,1 až 100 μΜ.

Nasledovná tabuľka ilustruje inhibičnú aktivitu PDE IV v porovnaní s aktivitou rolipramu enzýmového prípravku získaného z priedušnice morčaťa.

Tabuľka 1: Inhibičný účinok PDE v porovnaní s rolipra-

mom
vzorka	ICsorolipram IC50 vzorka	vzorka	ICsoroliprajn vzorka IC_a0rolipram IC_sc vzorka IC50 vzorka
l.B	3.7	2.S	3.3	6.D	1.9
2.B	1.2	2.T	2.0	6.E	1.9
2.C	1.2	2.Y	1.4	6.F	1.2
2.M	1.3	S	1.2	6.G	2.2
2.N	2.5	6.A	2.7	7.J	2.4
2.U	1.9	6.B	1.6	9.A	1.4
2.P	1.5	6.C	1.6	9.C	1.0

Skúmanie výsledkov uvedených v predchádzajúcej tabuľke ukazuje, že produkty podľa vynálezu, ktoré boli testované v štúdii, všeobecne inhibujú enzým PDE IV z priedušnice morčaťa omnoho účinnejšie ako rolipram a v rade prípadov sú dvakrát až trikrát aktívnejšie ako rolipram.

Navyše dokázali štúdie uskutočňované s PDE rôznych tried, ktoré boli získané čistením z priedušnice morčaťa alebo psej aorty, že hodnoty IC₅₀ dosiahnuté produkt vynálezu vo vzťahu k PDE tried III, I a V sú omnoho vyššie ako hodnoty namerané pri PDE triedy IV.

Tieto výsledky sú dôležitým dôkazom silnej a selektívnej inhibičnej aktivity produktov podľa vynálezu vo vzťahu k PDE IV.

Protizápalová a antialergická aktivita in vivo

Niektoré zo zlúčenín uvedených v príkladoch boli testované v modeli opísanom na str. 65 prihlášky vynálezu. V tomto prípade bola eozinofilná infiltrácia spôsobená stimuláciou ovalbumínom u zvierat. Dosiahnuté výsledky sú zahrnuté v nasledujúcej tabuľke a preukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu zabraňujú eozinofilnej infiltrácii spôsobenej antigénnou stimuláciou morčaťa

23	¢0,5 **	30
2.C	55·	30
2.N	41*	30
2.0	59.7 **	30
2.P	56*·	30
2.Y	54,8**	30
ó.B	78.8*	30
6.C	80.1*·	30
6.D	49.3*	30
6.E	71.9·	30
7.J	533··	10
9Λ	55.3··	10
9.C	57.6“*	10

*p<0,05, **p<0>01 (Mann awi Whitney U test)

Účinky produktov podľa vynálezu sa študovali na morčati v modeli eozinofilnej infiltrácie vyvolanej antigénnou stimuláciou alebo vystavením PAF aerosólu v súlade s metodológiou opísanou Langete et al., (1994) Br. J. Pharmacol. 112, 83P.

Podávanie produktov podľa príkladov (1-30 mg/kg p. o.) poznateľné redukuje počet eozinoftlov v bronchoveolámej kvapaline.

Podávanie produktov podľa vynálezu redukuje aj zápalové podnety vyvolané intratracheálnou instiláciou IL-5 morčaťa.

Inhibícia sekrécie cytokínu

Aktivita produktov podľa vynálezu sa sekréciu cytokínov ľudskými mononukleámymi leukocytmi sa merala in vitro podľa metódy opísanej Konno et al., (1994) Eur. J. Pharmacol. 264: 265 - 268 a Endo et al., (1993) Int. Árch. Allergy Immunol. 101: 425 - 430 pre interleukíny a Semmler J. et. al. (1993) Int. J. Immunopharmac. 15: 409 - 413 a Verhese M. W. et al. (1995) J. Pharmacol. Exp. Ther. 272 1313 - 1320 pre TNF.

Zlúčenina 9B sa testovala v modeli opísanom na strane 65. Došlo na inhibíciu LPS-indukovaného TNFa uvoľnenia ľudskými mononukleámymi leukocytmi s IC₅₀ hodnotou 10'⁶ M v dôsledku aplikácie zlúčeniny 9B. Uvádzané výsledky preukazujú, že PDE4 inhibítory, ktoré sú predmetom vynálezu.

1. inhibujú eozinofilnú infiltráciu v modeli opísanom na str. 65 prihlášky vynálezu a

2. inhibujú uvoľnenie TNFa v modeli opísanom na str. 65.

Podávanie interleukínov IL-2, IL-4 a IL-5 a TNF sa uskutočňuje imunoenzymatickou metódou. Výpočet sa robí z koncentrácie IC₅₀, ktorá inhibuje 50 % produkcie cytokínu stimulovaného konkavanilínom A, fytohemagglutinínom alebo lipopolysacharidom.

Za týchto podmienok preukazujú testované produkty podľa vynálezu výraznú inhibičnú aktivitu a IC hodnoty, ktoré boli všeobecne nižšie alebo rovnajúce sa 10'⁵ mol. ľ¹.

Toxikológia

Subkutánna orálna toxicita produktu podľa príkladu

2.V sa študovala na potkanoch. Podávanie 1 % suspenzie v metylcelulóze pri dávke 100 mg/kg/deň dva týždne nepreukázalo takú aktivitu produktu, ktorá by mohla viesť k toxickému účinku.

Potvrdená bola najmä absencia dávivých účinkov pri skúške na psoch. Produkty podľa príkladov 4 a 9.B nepreukazovali dávivé účinky pri intravenóznej dávke 3 mg/kg.

Tieto výsledky dokazujú protizápalovú a/alebo imunosupresívnu aktivitu produktov podľa vynálezu. Produkty podľa vynálezu teda budú môcť byť užitočné najmä na liečenie alebo prevenciu: alergických ochorení, najmä astmy a atopických dermatitíd; zápalových ochorení, najmä bronchiálnych, ale aj reumatickej artritídy aj zápalových črevných ochorení (hemoragická rektokolitída a Crohnova choroba); vrátane prípadov, kde ide o autoimúnne komponenty.

Farmaceutická časť

Produkty podľa vynálezu sú podávané vo forme kompozícii, ktoré sú vhodné pre povahu i vážnosť ochorenia, ktoré má byť liečené. Denná dávka u ľudí je všeobecne 2 mg až 1 g produktu, ktorú je možné brať v jednej alebo niekoľkých jednotlivých dávkach. Kompozície sa pripravujú do formy vhodnej na zamýšľané podávanie, napr. tablety, poťahované tablety, kapsuly, kloktadlá, aerosóly, prášky na inhaláciu, čapíky, gély alebo suspenzie. Tieto kompozície sa pripravujú metódami známymi odborníkovi a obsahujú 0,5 až 60 % hmotn. aktívnej zložky (zlúčeniny vzorca (I)) a 40 až 99,5 % hmotn. farmaceutického vehikula, ktoré je kompatibilné s aktívnou zložkou a ktorého fyzikálna forma vyhovuje zamýšľanej farmaceutickej kompozícii. Ďalej sa uvádzajú príklady kompozície a prípravy tabliet obsahujúcich zlúčeniny podľa vynálezu:

aktívna látka vzorca (I) 1 až 75 mg laktóza 124 až 74 mg mikrokryštalická celulóza 36 až 60 mg polyvinylpyrolidón 6mg karboxymetylškrob 8mg stearan horečnatý 1mg

Zmieša sa aktívna látka, laktóza, mikrokryštalická celulóza a karboxymetylškrob. Rozdrvia sa a rozomelú pomocou vodného alebo alkoholového roztoku polyvinylpyrolidónu s vhodnou koncentráciou. Granuly sa vysušia a upraví sa ich veľkosť. Zmiešajú sa so stearanom horečnatým, uskutoční sa tabletovanie 200 mg na tabletu.

Produkty podľa vynálezu sú podávané vo forme kompozícii, ktoré sú vhodné pre povahu i vážnosť ochorenia, ktoré má byť liečené. Denná dávka u ľudí je všeobecne 2 mg až 1 g produktu, ktorú je možné brať v jednej alebo niekoľkých jednotlivých dávkach. Kompozície sa pripravujú do formy vhodnej na zamýšľané podávanie, napr. tablety, poťahované tablety, kapsuly, kloktadlá, aerosóly, prášky na inhaláciu, čapíky, gély alebo suspenzie. Tieto kompozície sa pripravujú metódami známymi odborníkovi a obsahujú 0,5 až 60 % hmotn. aktívnej zložky (zlúčeniny vzorca (I)) a 40 až 99,5 % hmotn. farmaceutického vehikula, ktoré je kompatibilné s aktívnou zložkou a ktorého fyzikálna farma vyhovuje zamýšľanej farmaceutickej kompozícii. Ďalej sa uvádzajú príklady kompozície a prípravy tabliet obsahujúcich zlúčeniny podľa vynálezu: aktívna látka vzorca (I) laktóza mikrokryštalická celulóza polyvinylpyrolidón karboxymetylškrob až 75 mg 124 až 74 mg 36 až 60 mg 6 mg 8 mg stearan horečnatý 1 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie diazepinoindolov vzorca v ktorom

- R je vodík, metyl alebo metoxyskupina,

- A je 2-imidazo[l,2]pyridyl, fenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazolo[5,l-c] [l,2,4]triazinyl, izochinolyl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami zvolenými nezávisle zo skupiny halogénu, metylskupiny, aminoskupiny, acetamidoskupiny alebo metoxyskupiny, ich racemické formy, ich izoméry, ktorých konfigurácia je determinovaná uhlíkom v polohe 3 kruhu diazepinoindol-4-ónu a ich farmaceutický vhodné soli na prípravu liečiva na liečbu patologických alergií, ako je astma a atopická dermatitída, zápalových patologických ochorení bronchiálnej oblasti, reumatoidnej artritídy, zápalových intestinálnych ochorení, ako je hemoragická rektokolitída alebo Crohnovo ochorení.
2. Použitie podľa nároku 1 diazepinoindolov vzorca v ktorom

- R je vodík, metyl alebo metoxyskupina,

- A je 2-imidazo[l,2-a]pyridyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 3,4,5-trimetoxyfenyl, 2-metoxy-5-chlórfenyl, 4-acetamidofenyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3-chinolyl, 6-chinolyl, 3-(4,7-dimetyl-pyrazolo[5,l-c]-[l,2,4]trazinyl), 3-izochinolyl, 4-amino-3,5-dichlórfenyl alebo 2-metoxyfenyl, ich racemické formy, ich izoméry, ktorých konfigurácia je determinovaná uhlíkom v polohe 3 kruhu diazepinioindol-4-ónu a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že liečivo umožňuje liečbu zápalových patologických ochorení, ako je astma a reumatoidná artritída.
4. Diazepinoindoly vzorca v ktorom

- R je vodík, metyl alebo metoxyskupina

- A je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, indolyl, chinolyl, izochinolyl, pyrazinyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyrimidyl alebo pyrazolo[5,l-c] [l,2,4]triazinyl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami zvolenými nezávisle zo skupín halogén, metyl, trifluórmctyl, metoxy; hydroxy, acetoxy, amino, tertbutoloxykarbonylamino, cyklopropylkarbonylamino alebo acetamido alebo A je nesubstituovaný 2-tienyl; alebo ich racemické formy, ich izoméry, ktorých konfigurácia determinovaná uhlíkom v polohe 3 kruhu diazepinoindol-4-ónu je R a ich farmakologicky vhodné soli za predpokladu, že R je vodík

i) A nepredstavuje indolyl, fenyl, naftyl, indolyl, jedenkrát substituovaný skupinami metoxy, halogén alebo fenyl, dvakrát- alebo trikrát substituovaný skupinami halogén, metoxy alebo trifluórmetyl, ii) pri racemických formách A nepredstavuje fenyl substituovaný halogénom a aminoskupinou, haloalkylskupinou alebo jednou až tromi alkoxyskupinami.
5. Diazepinoindoly podľa nároku 4, kde absolútna konfigurácia uhlíka v polohe alfa vo vzťahu ku karbonylovej funkcii diazepínového kruhu je R.
6. Diazepinindoly podľa nároku 4 alebo 5, kde R je metyl alebo metoxyskupina.
7. Diazepinindoly podľa nároku 4 sú

a) (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)izonikotínamid,

b) (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izochinolín-3-karboxamid,

c) (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)-4,7-dimetylpyrazolo[5,1 c] - [ 1,2,4] triaζίη-3-karboxamid,

d) (3R)-N-(9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino-[6,7,l-hi]indol-3-yl)izochinolín-3-karboxamid,

e) (3R)-4-chlór-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl) benzamid,

f) (3R)-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7, l-hi]indol-3-yl)chinolín-3-karboxamid,

g) (3R)-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi] indol-3-yl)chinolín-6-karboxamid,

h) (3R)-4-amino-3,5-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid,

i) (3R)-5,6-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi] indol-3 -y 1 )nikotínamid,

j) (3R)-2-metoxy-N-(9-metyl-4-oxo-l -fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino-[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid,

k) (3R)-N-(9-metyl-4-oxo-1 -fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izonikotínamid,

l) (3R)-N-(9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)-4,7-dimetylpyrazolo[5,lc]- [1,2,4]triazín-3-karboxamid.
8. Diazepinindol podľa nároku 4 je (3R)-N-(9-metyl-4-oxo-1-fenly-3,4,6,7-tetrahydro-[l,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-yl)-izonikotinamid.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jeden diazepinindol definovaný v nároku 4, prípadne v kombinácii s farmaceutický vhodným vehikulom.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jeden diazepinoindol definovaná v nároku 4, kde absolútna konfigurácia uhlíka v alfa polohe vo vzťahu ku karbonylovej funkcii diazepínového kruhu diazepinoindolu je R.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že v diazepinoindole je skupina R metyl alebo metoxyskupina.
12. Farmaceutická kompozícia podľa jedného z nárokov 9 až 11, vyznačujúca sa tým, žediazepinoindolom sú:

a) (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl) izonikotínamid,

b) (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)izochinolín-3-karboxamid,

c) (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)-4,7-dimetylpyrazolo[5,1 c]- [ 1,2,4]triazin-3-karboxamid,

d) (3R)-N-(9-metyl-4-oxo-1 -fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izochinolín-3-karboxamid,

e) (3R)-4-chlór-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid,

f) (3R)-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)chinolín-3-karboxamid,

g) (3 R)-N-(9-metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)chinolín-6-karboxamid,

h) (3R)-4-amino-3,5-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)benzamid,

i) (3R)-5,6-dichlór-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro- [1.4] diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)nikotínamid,

j) (3R)-2-metoxy-N-(9-metyl-4-oxo-l-fcnyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino-[6,7,l-hi]indol-3-yl)benzamid,

k) (3R)-N-(9-metyl-4-oxo-1 -fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-3-yl)izonikotínamid,

l) (3R)-N-(9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)-4,7-dimetylpyrazolo[5,1 c]- [1.2.4] triazín-3-karboxamid.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že diazepinoindolom je (3R)-N(9-metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -hi] indol-3-yl)-izonikotinamid.