RU2174517C2 - Диазепиноиндолы - ингибиторы фосфодиэстераз-iv - Google Patents

Диазепиноиндолы - ингибиторы фосфодиэстераз-iv Download PDF

Info

Publication number
RU2174517C2
RU2174517C2 RU97108048/14A RU97108048A RU2174517C2 RU 2174517 C2 RU2174517 C2 RU 2174517C2 RU 97108048/14 A RU97108048/14 A RU 97108048/14A RU 97108048 A RU97108048 A RU 97108048A RU 2174517 C2 RU2174517 C2 RU 2174517C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
diazepino
tetrahydro
oxo
indol
Prior art date
Application number
RU97108048/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97108048A (ru
Inventor
Ив ПАСКАЛЬ (FR)
Ив Паскаль
Индрес МУДЛИ (GB)
Индрес МУДЛИ
Алан КАЛЬВЕ (FR)
Алан КАЛЬВЕ
Жан-Луи ЖЮНЬЕН (FR)
Жан-Луи Жюньен
Свеин Г. ДАЛЬ (NO)
Свеин Г. ДАЛЬ
Original Assignee
Парке Давис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Парке Давис filed Critical Парке Давис
Publication of RU97108048A publication Critical patent/RU97108048A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2174517C2 publication Critical patent/RU2174517C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование в медицине описываемых производных диазепиноиндола общей формулы I, где R и A имеют указанные в формуле изобретения значения, их рацемические формы, их изомерные конфигурации, определяемые углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра, и их фармакологически приемлемые соли, являющиеся ингибиторами фосфодиэстераз-IV, фармацевтические композиции на их основе, обладающие повышенной в отношении ингибирования фосфодиэстераз-IV активностью. 3 с. и 8 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым, содержащим диазепиновую группу соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным диазепиноиндола, их рацемическим формам, их изомерным конфигурациям, определяемым углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра и их фармакологическим приемлемым солям, промежуточным соединениям и фармацевтической композиции с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью.
Известны производные бензодиазепинона, которые проявляют свойства антагонистов холецитокина (см. заявку ЕР N 0340064 A1, кл. C 07 D 487/06, A 61 К 31/55, опубл. 02.11.1989 г.).
Кроме того, известны производные пиразолопиримидина, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью (см. заявку ЕР N 0463756 A1, кл. C 07 D 487/04, A 61 К 31/635, опубл. 02.01.1995 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента содержащих диазепиновую группу соединений, обладающих ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными диазепиноиндола общей формулы (I)
Figure 00000003

в которой R - водород, низший алкил или низший алкоксил;
A - фенил, тиенил, 4-7-членный гетеромоноциклический остаток, содержащий 1-4 атома азота, ненасыщенный конденсированный гетероциклический остаток с 1-5 атомами азота, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет.-бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид,
при условии, что, когда R означает водород, то:
I) A не означает 2-индолильный радикал;
II) для рацемических форм A не означает фенильный радикал, замещенный галогеном; галогеном и аминогруппой; галогеналкильной группой; или 1-3 алкоксильными группами,
их рацемическими формами, их изомерными конфигурациями, определяемыми углеродом в положении 3 диазепино-индол-4-онового ядра и их фармакологическими приемлемыми солями.
В первую группу производных диазепиноиндола вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых абсолютной конфигурацией атома углерода в α-положении к карбонилу диазепинового цикла является (R)-конфигурация.
Во вторую группу производных диазепиноиндола вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых A означает фенил, пиридил, тиенил, пиримидил, индолил, хинолил, изохинолил, пиразоло-триазинил, имидазо-пиридил и имидазо-пиримидил, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет.-бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид.
В третью группу производных диазепиноиндола вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых R означает низший алкил или низший алкоксил.
В четвертую группу производных диазепиноиндола вышеприведенной формулы (I) входят соединения, у которых R означает метил или метоксигруппу.
В частности предпочитаются производные диазепиноиндола формулы (I), выбранные из группы, включающей
а) (3R)-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино-[6,7,1-hi] индол-3-ил)изоникотинамид;
б) (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3- ил)амид(3R)-изохинолин-3-карбоновой кислоты;
в) (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4,7-диметил-пиразол[5,1-с] [1,2,4] -триазин-3-карбоновой кислоты;
г) (9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-изохинолин-3-карбоновой кислоты;
д) (3R)-4-хлор-N-(9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
е) (9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
ж) (9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi]индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-6-карбоновой кислоты;
з) (3R)-3-хлор-4-метокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
и) (3R)-4-амино-3,5-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
к) (3R)-5,6-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино [6,7,1-hi]индол-3-ил)никотинамид;
л) (3R)-2-метокси-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
м) (3R)-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] -диазепино [6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид;
н) (9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-4,7-диметил-пиразол-[5,1-с] [1,2,4]триазин-3- карбоновой кислоты.
Дополнительным объектом изобретения является фармацевтическая композиция с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью, которая помимо фармацевтически приемлемого наполнителя содержит по крайней мере одно производное диазепиноиндола общей формулы (Iа)
Figure 00000004

в которой R1 - водород, низший алкил или низший алкоксил:
A1 - фенил, тиенил, 4-7-членный гетеромоноциклический остаток, содержащий 1-4 атома азота, ненасыщенный конденсированный гетероциклический остаток с 1-5 атомами азота, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет. -бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид, его рацемическую форму, или изомерную конфигурацию, определяемую углеродом в положении 3 диазепино-индол-4-онового ядра, или фармакологически приемлемую соль.
В качестве предпочтительного активного вещества предлагаемая фармацевтическая композиция содержит соединения вышеприведенной формулы (I), которые указаны выше как предпочтительные.
Под "фармакологически приемлемыми солями" соединений формул (I) и (Ia) понимаются соли с кислотами или основаниями.
В качестве кислот пригодны неорганические или органические нетоксичные кислоты, такие как, например, бромистоводородная, соляная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, слизевая, аскорбиновая, памоиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфониловая, ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, этансульфоновая, щавелевая, изетиновая и другие кислоты. Пригодны также различные соли четвертичного аммония производных формулы (I).
В качестве оснований пригодны неорганические или органические нетоксичные основания, такие как, например, гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов (лития, натрия, калия, магния и кальция), амиды (дибензилэтилендиамин, триметиламин, пиперидин, пирролидин, бензиламин и другие) или гидроксиды четвертичного аммония, как тетраметиламмоний-гидроксид.
Производные диазепиноиндола вышеприведенных формул (I) и (Ia) получают известными методами, например, тем, что рацемический или оптически активный амин формулы (II)
Figure 00000005

где R имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с производным карбоновой кислоты формулы (III)
Figure 00000006

где A имеет вышеуказанное значение и Z означает галоген, азидогруппу, имидазол-1-ильную группу, группу-O-CO-Z1, Z1
может быть, помимо A, пространственно затрудненным алкильным радикалом с 3-6 атомами углерода; кроме того, Z1 может означать группу O-Z2, где Z2 означает ароматическую группу, включающую один или два цикла и замещенную одной или несколькими нитрогруппами или атомами галогена.
Данный способ можно осуществлять тремя вариантами А, Б, В, в которых используют исходные соединения (IIIА), (IIIБ) и (IIIВ), соответственно:
Figure 00000007

Варианты А, Б и В можно осуществлять следующим образом.
Вариант А:
Соединение формулы (II) растворяют в 5-50 объемах безводного органического растворителя, например, в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ; в линейном или циклическом простом эфире, таком как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан; в полярном апротонном растворителе, таком как пиридин, диметилсульфоксид или диметилформамид, или в любом другом растворителе, пригодном для осуществления реакции конденсации, или же в соответствующей смеси двух или нескольких этих растворителей, и в полученный раствор добавляют 1-2 эквивалента галоидангидрида кислоты формулы A-CO-X, в которой X означает галоген, предпочтительно хлор, а A имеет вышеуказанное значение.
Затем добавляют такое же эквимолярное количество неорганического или органического основания, предпочтительно триэтиламина, и перемешивают при температуре от -20oC до температуры кипения реакционной среды в течение времени от 30 минут до 24 часов. Реакционную смесь, возможно разбавленную одним из вышеуказанных растворителей, затем обрабатывают последовательно разбавленным раствором неорганической кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а потом водой.
После упаривания растворителя продукт обычно очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния по методу, разработанному Still и др. Д. Org. Chem., 43, 2923 (1978).
Вариант Б:
Стадия 1:
Соединение формулы A-COOH, в котором A имеет вышеуказанное значение, растворяют в 5-50 объемах органического растворителя, такого как растворители, описанные для способа A. В полученный раствор добавляют три эквивалента соединения формулы Z2-OH, в которой Z2 имеет вышеуказанное значение, причем предпочтительными группами Z2 являются п-нитрофенил, 2,4-динитрофенил и, в частности, пентафторфенил, в присутствии дегидратирующего агента, такого как карбодиимид, и возможно соли пиридиния. Реакционные условия подобны таковым варианта A. После упаривания растворителя продукт, в зависимости от его степени чистоты, определяемой с помощью тонкослойной хроматографии, очищают путем флэш-хроматографии или используют таким, какой есть, в реакции стадии 2.
Стадия 2:
Полученный на предыдущей стадии сложный эфир добавляют к одному эквиваленту соединения формулы (II), растворенному в безводном этилацетате. Реакционные условия подобны таковым варианта А. После выпаривания растворителя продукт очищают путем флэш-хроматографии.
Вариант В:
К соединению формулы (II), растворенному в 5-50 объемах одного из указанных выше при варианте A растворителей, добавляют в небольшом избытке кислоту формулы A-COOH, в которой A имеет вышеуказанное значение, в присутствии одного эквивалента агента конденсации, такого как N,N'-дизамещенный карбодиимид, N,N'-карбонилдиимидазол, или как предпочтительный O- [(этоксикарбонил)цианометиламино]-N,N,N',N'-тетраметилуроний- тетрафторборат или бром-трис(пирролидинофосфоний)гексафторфосфат, и двух эквивалентов третичного амина. Реакционные условия подобны таковым варианта A.
Смесь экстрагируют последовательно разбавленным раствором неорганической кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. После выпаривания растворителя продукт очищают путем флэш-хроматографии.
Дополнительным объектом изобретения являются производные диазепиноиндола вышеприведенной формулы (II), в которой R означает метил или метоксигруппу, которые представляют собой промежуточные соединения для получения производных диазепиноирдола вышеприведенной формулы (I), у которых R означает метил или метокси.
Рацемические и/или энантиомерные амины вышеприведенной формулы (II) можно получать известными методами, например, путем аминирования находящегося в (альфа-положении карбонила диазепиноиндола формулы (IV)
Figure 00000008

с помощью производного гидроксиламина или хлорамина; или же, в две стадии, путем взаимодействия соединения формулы (IV) с оксимирующим реагентом для получения оксима формулы (V)
Figure 00000009

причем вторая стадия заключается в каталитическом восстановлении оксима водородом в присутствии катализатора восстановления или путем реакции с цинком в присутствии уксусной кислоты или с хлоридом олова (II). Приводимая в конце описания схема иллюстрирует синтез соединения формулы (II).
Индол формулы (IX) восстанавливают до соответствующего индолина формулы (VIII), который конденсируют с бензонитрилом формулы (VII) в присутствии кислоты Льюиса для получения, после гидролиза, бензофенона формулы (VI).
Получение продукта формулы (IV) из продукта формулы (VI) в присутствии этилглицината в пиридине осуществляют по методу, описанному Hester J.B. и Др., J. Med. Chem., 13, 827-835 (1970).
Для получения оптически активного соединения формулы (II) можно действовать следующим образом:
- конденсировать рацемическое соединение формулы (II) с производным α-аминокислоты в формуле D или L, в котором амино-функция защищена легко удаляемой группой, предпочтительно трет.-бутилоксикарбонильной группой. В полученном соединении удаляют защитную группу путем гидролиза, предпочтительно в кислой среде в присутствии трифторуксусной кислоты, и полученный продукт разделять на его диастереоизомеры с помощью хроматографии; получают два изомера амина, конденсированного с аминокислотой. Путем разложения по Эдману снова получают два энантиомера амина формулы (II); или же:
- растворять рацемическое соединение формулы (II) в растворе оптически активной кислоты, как, например, в энантиомере миндальной, дибензоилвинной, ди-п-толуилвинной, камфор-сульфоновой, п-нитробензоилглутаминовой или винной кислот, с целью получения двух диастереоизомерных солей, затем, вследствие различия в растворимости, кристаллизовать селективно одну из них из соответствующего растворителя.
Получение производных диазепиноиндола вышеприведенных формул (I) и (Ia) поясняется следующими примерами, в которых чистоту, идентичность и физико-химические характеристики полученных промежуточных и целевых продуктов определяют следующим образом:
- чистоту определяют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле (Мерk 60-F254) и наблюдаемый Rf соотносят к используемому растворителю для элюирования, который, чаще всего, идентичен таковому, используемому для препаративной хроматографической очистки соединений. Для этих растворителей используют следующие условные сокращения:
S.A: метиленхлорид;
S.A1: смесь дихлорметана с ацетатом в соотношении 97:3 по объему;
S.A2: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 96:4 по объему;
S.A3: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 95:5 по объему;
S.A4: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 90:10 по объему;
S.A5: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 88:12 по объему;
S.A6: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 85:15 по объему;
S.A7: смесь дихлорметана с этилацетатом в соотношении 98:2 по объему;
S.A8: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 98:2 по объему;
S.A9: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 97:3 по объему;
S.A10: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5 по объему;
S.B: этилацетат;
S.B1: смесь этилацетата с циклогексаном в соотношении 70:30 по объему;
S.B2: смесь этилацетата с циклогексаном в соотношении 60:40 по объему;
S.B3; смесь этилацетата с метанолом в соотношении 97:3 по объему;
S.B4: смесь этилацетата с метанолом в соотношении 95:5 по объему;
- идентичность элементной формулы полученных соединений с элементной формулой целевых структур подтверждают путем анализа основных элементов. Результаты указаны в соответствии с предлагаемой структурой, учитывая возможные сольваты или гидраты;
- идентичность полученных продуктов с предлагаемыми структурами подтверждают их спектром протонного ядерного магнитного резонанса и путем их инфракрасных спектров.
Спектры 1-ЯМР снимают при 400 МГц на приборе марки Брюкер, причем соединения растворяют в дейтерохлороформе с три-метилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Указывают природу сигналов, их хим. сдвигу в м.д. (миллионные доли), число протонов, к которому их относят, и их ионообменную способность с D2O.
Инфракрасные спектры регистрируют при использовании таблетки из бромида калия на спектрометре Шимадэу IR-435;
- в качестве физико-химических характеристик приводятся: температура плавления соединений, определяемая по методу в капилляре, и соответствующие значения которой приводятся без поправки; вращательная способность соединений, определяемая при комнатной температуре, близкой к 20oC, на приборе Polartronic в кювете длиной 10 см, и результаты определения которой в некоторых случаях позволяют оценить оптическую чистоту путем расчета избытка одного из энантиомеров (е.е.). С целью стандартизации химическая номенклатура полученных продуктов представляет собой таковую, определяемую с помощью программного обеспечения "Autonom", версия 1.0 Beilstein Institut изд. Springler), которое создает систематические номенклатуры соединений согласно правилам IUPAC. Также для простоты природу заместителя R приводимых в примерах продуктов уточняют только тогда, когда он отличен от водорода.
Промежуточные соединения формулы (II)
Промежуточное соединение (1.а): (3RS)-3-Амино-1-фенил-6,7- дигидро-3Н-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он (II-R,S).
Соединение получают по методике, описанной в примере 1, стадии a) и b), европейской заявки N 0340064.
Промежуточное соединение (1.б): (3R)-3-Амино-1-фенил-6,7- дигидро-3Н-[1,4]-диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он (II-R).
Получение соединения описывается в примере 5, стадии a), b), с), d), h), экспериментальной части вышеуказанной заявки ЕР N 0340064 A1. Однако предпочтителен альтернативный способ, который состоит в разделении путем фракционной кристаллизации промежуточного рацемического соединения (1.а) за счет образования и разделения диастереоизомеров с N-ацетил-L-фенил-аланином:
- 74,0 г (267 ммоль) (3R,S)-3-Амино-1-фенил-6,7-дигидро-3Н- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-4-она (промежуточное соединение (1.а)) растворяют в 210 мл кипящего н-пропанола. В то же время 44,1 г (267 ммоль) N-ацетил-L-фенил-аланина растворяют в 140 мл кипящего н-пропанола. Оба раствора смешивают, оставляют охлаждаться, вносят затравку в виде нескольких кристаллов. После выдерживания в течение трех дней кристаллы отфильтровывают и высушивают. Масса их составляет 50,0 г (е.е. = 77%). Продукт перекристаллизовывают последовательно два раза из кипящего этилацетата. Получают 39,0 г (е.е. = 97%). Маточные растворы от первой кристаллизации выпаривают, остаток обрабатывают кипящим этилацетатом. После кристаллизации, фильтрации и высушивания получают 35,0 г кристаллов (е.е. = 50%), которые, после двух последовательных кристаллизаций из кипящего этилацетата, позволяют получить 17,0 г (е.е. = 97%) продукта. Объединенные две партии кристаллов дают 56,0 г (выход = 95%) соли (3R)-энантиомера амина с N-ацетил-L-фенил-аланином. Т.пл. = 171oC. [α]D = +132o (с = 1, метанол).
- 42,4 г (96 ммоль) соли (3R)-амина интенсивно перемешивают в присутствии 500 мл этилацетата и 500 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. После растворения этилацетатную фазу отделяют, промывают насыщенной хлоридом натрия водой, затем дегидратируют и выпаривают. Получают 25,4 г промежуточного амина (1.б). Выход = 95%. Т.пл. = 79oC. [α]D = +172o (с = 1, дихлорметан).
1-ЯМР, δ (м.д.): 3,05-3,5 (м, 2H), 3,3 (уш.с, 2H, обмениваемые); 3,9-4,0 (м, 1H); 4,6-4,7 (м, 1H), 7,05-7,6 (м, 9H). ИК-спектр: 3350, 1670, 1600, 1560, 1420, 1380, 1340, 1290, 1240, 760, 730, 690 см1.
Промежуточное соединение (2.а): (3R,S)-3-Амино-9-метил-1- фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он
(II-R,S; R = CH3)
- Стадия 1: 5-Метил-индолин
К раствору 20,0 г (152 ммоль) 5-метил-индола в 300 мл ледяной уксусной кислоты при температуре ниже 20oC маленькими порциями добавляют 28,74 г (457 ммоль) цианоборгидрида натрия. Добавление при слегка экзотермической реакции осуществляют в течение трех часов, и оно сопровождается незначительным выделением водорода. Перемешивают в течение 12 часов при температуре ниже 20oC, затем добавляют 300 мл воды и pH-значение реакционной среды доводят до 10-12 путем добавления 500 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют два раза дихлорметаном, затем органическую фазу промывают с помощью 100 мл воды. Выпаривают, остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, причем используемым элюирующим средством является смесь возрастающей полярности метанола в дихлорметане. Получают 15,3 г (выход = 75%) бесцветного масла, которое при хранении окрашивается в каштановый цвет (атмосфера азота и отсутствие света). ТСХ (тонкослойная хроматография): S.A8; 0,39.
1ЯМР, δ (м. д. ): 2,2 (с, 3H); 2,95 (т, 2H); 3,4 (м, 3H, из которых 1 обмениваемый); 6,5 (д, 1H); 6,8 (д, 1H); 6,95 (с, 1H).
- Стадия 2: 7-Бензоил-5-метил-индолин
13,70 г (103 ммоль) 5-Метил-индолина растворяют в 360 мл 1,2-дихлорэтана. При температуре ниже 5oC прикапывают 13,24 г (113 ммоль) трихлорида бора в виде 1М раствора в дихлорметане, 20,36 г (197 ммоль) бензонитрила, затем 13,73 г (103 ммоль) безводного трихлорида алюминия. Смесь кипятят в течение 16 часов с обратным холодильником (температура массы составляет 82-84oC). После охлаждения осуществляют гидролиз путем добавления 103 мл 4 н. соляной кислоты и нагревания в течение 20 минут при 80oC. Оставляют охлаждаться до 20oC и проводят экстракцию дихлорметаном. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают раствором гидроксида натрия, затем концентрированным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания получают 22,10 г твердого вещества желтого цвета. Выход = 91%. Т.пл. = 84oC. Соответствующий анализ для CHNO.
ТСХ: S.A; 0,46.
1-ЯМР σ (м.д.): 2,2 (с, 3H); 3,05 (т, 2H); 3,75 (т, 2H); 6,9 (уш.с, 1H обмениваемый); 7,05 (уш.с, 2H); 7,5 (м, 3H); 7,65 (м, 2H).
- Стадия 3: 9-Метил-1-фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-4-он В 140 мл пиридина вводят 21,0 г (88 ммоль) 7-бензоил-5-метил-индолина, затем 43,2 г (31 ммоль) этилглицинат- хлоргидрата. Нагревают при перемешивании при температуре 110-115oC, постоянно отгоняя образующиеся легкие фракции. Спустя 12 часов охлаждают и добавляют 150 мл 2,5%-ного раствора карбоната натрия в воде и в 150 мл дихлорметана. Водную фазу отделяют, экстрагируют с помощью 150 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и промывают водой. Растворитель упаривают, затем остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, причем используемым элюирующим средством является этилацетат. Получают 22,0 г очищенного продукта в виде твердого вещества бежево-каштанового цвета. Выход = 80%. Т.пл. = 132oC.
ТСХ: S.B; 0,70.
1ЯМР, δ (м. д.): 2,3 (с, 3H); 3,15 (т, 2H); 4,25 (т, 2H); 4,3 (т, 2H): 7,0 (с, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,45 (м, 3H); 7,55 (м, 2H).
Стадия 4: 3-Гидроксиимино-9-метил-1-фенил-6,7-дигидро-3H- [1,4]диазепино-[6,7,1-hi]индол-4-он
21,0 г (76 ммоль) вышеполученного продукта растворяют в смеси из 84 мл тетрагидрофурана и 168 мл толуола. Охлаждают и при температуре ниже 0oC добавляют 21,3 г (190 ммоль) трет.-бутилата калия. При добавлении возникает экзотермическая реакция, и раствор окрашивается в черный цвет. После перемешивания в течение 20 минут в течение 10 минут добавляют около 9,35 г (80 ммоль) изоамилнитрита. Перемешивают в течение 10 минут при температуре ниже 0oC, затем добавляют 31,2 мл ледяной уксусной кислоты и 300 мл воды. Нерастворимую часть отфильтровывают и добавляют 200 мл дихлорметана. Декантируют и водную фазу промывают с помощью 200 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и промывают с помощью 200 мл воды. После выпаривания растворителя остаток обрабатывают 40 мл метанола. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают с помощью 20 мл охлажденного метанола, затем высушивают. Получают 15,06 г твердого вещества желтого цвета. Выход = 65%. Т.пл. = 247oC.
ТСХ: S.B2; 0,38.
1ЯМР δ (м. д. ): 2,3 (с, 3H); 3,2 (т, 2H); 4,4 (т, 2H); 7,3 (м, 3H); 7,4-7,6 (м, 3H), 7,9 (уш.с, 1H).
Стадия 5: (3R,S)-3-Амино-9-метил-1-фенил-6,7,-дигидро-3H- [1,4]диазепино-[6,7,1-hi]индол-4-он
1,32 г 5%-ного рутения-на-угле добавляют к раствору 4,4 г (14,4 ммоль) полученного на предыдущей стадии продукта в 150 мл метанола. Гидрируют при давлении 8 бар при 80oC в течение 6 часов, затем отфильтровывают, и катализатор промывают. После выпаривания остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, причем используемым элюирующим средством является смесь из этилацетата, постепенно обогащаемого метанолом. Получают 2,87 г очищенного амина в виде твердого вещества желто-бежевого цвета. Выход = 68%, Т.пл. = 116oC.
ТСХ: S.B4; 0,14.
1ЯМР, δ (м.д.): 2,3 (с, 3H): 2,4 (уш.с, 2H обмениваемые); 3,1 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 7-7,6 (м, 8H).
Промежуточное соединение (2.б): (3R)-3-Амино-9-метил-1-фенил- 6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-пз-]индол-4-он (II-R; R = CH3) 19,95 г (68 ммоль) (R,S)-амина формулы (2.а) растворяют в 200 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. В то же время 26,45 г (68 ммоль) ди-п-толуоил-винной кислоты растворяют в 260 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. Горячие растворы смешивают, затем выдерживают в течение 24-х часов при комнатной температуре. Кристаллы белого цвета отфильтровывают и промывают их 100 мл охлажденного ацетонитрила, затем высушивают. Оптическую чистоту определяют путем введения во взаимодействие 5 мг амина с фенил-3-метилизоцианатом и исследования полученного продукта на хроматографической колонке типа Pirckle при элюировании смесью изопропанола с циклогексаном в соотношении 50: 50 по объему. Отфильтрованные кристаллы массой 20,6 г (е.е. = 45%) перекристаллизовывают три раза последовательно из ацетонитрила для получения очищенного продукта (е.е. = 98%). Получают 12,0 г продукта. Т.пл. = 233oC.
[α]D +177o (с = 1, метанол).
Вышеполученную соль суспендируют в 100 мл этилацетата. При интенсивном перемешивании добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Спустя несколько минут водную фазу удаляют. Органическую фазу промывают водой, сушат, затем растворитель выпаривают на холоду в атмосфере азота. Получают очищенное основание. Т.пл. = 68oC.
[α]D = +207o (с = 1, дихлорметан).
Промежуточное соединение (3. а): (3R,S)-3-Амино-9-мет-окси-1- фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он (II-R., S; R= CH3O)
Соединение получают из 5-метокси-индола в 5 стадий согласно методике, описанной для получения промежуточного соединения (2.а):
Стадия 1: 5-Метокси-индолин
Выход = 83%. Светло-желтая жидкость, которая окрашивается на свету.
ТСХ: S.B2; 0,38.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,0 (т, 2H); 3,41 (с, 1H обмениваемый); 3,5 (т, 2H); 3,7 (с, 3H); 6,6 (с, 2H); 6,8(с, 1H).
Стадия 2: 7-Бензоил-5-метокси-индолин
Выход = 38%. Твердое вещество оранжевого цвета. Т.пл. = 123oC
ТСХ: S.A7; 0,81.
1-ЯМР, δ (м.д.): 3,05 (т, 2H); 3,65 (с, 3H); 3,75 (т, 2H), 6,75 (уш.с, 2H, из которых 1H обмениваемый); 6,95 (уш.с, 1H); 7,4-7,55 (м, 3H); 7,65 (м, 2H).
Стадия 3: 9-Метокси-1-фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино [6,7,1-hi]индол-4-он
Выход = 82%: Смола коричневого цвета.
ТСХ: S.A6; 0,73.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,1 (т, 2H); 3,7 (с, 3H): 4,3 (т, 2H); 3,9 (с, 2H): 6,6 (с, 1H); 7,0 (с, 1H); 7,3-7,5 (м, 3H); 7,6 (д, 2H).
Стадия 4: 3-Гидроксиимино-9-метокси-1-фенил-6,7-дигидро-3H- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он
Выход = 53%. Твердое вещество желто-оранжевого цвета. Т.пл.= 205oC.
TCX: S.A5,0,17.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,2 (т, 2H); 3,7 (с, 3H); 4,4 (т, 2H); 6,7 (т, 2H); 7,1 (с, 1H); 7,4-7,6 (м, 3H); 7,8 (д, 2H); 8,6 (с, 1H).
Стадия 5: (3R,S)-3-Амино-9-метокси-1-фенил-6,7-дигидро-3H- [1,4]диазепино-[6,7,1-hi]индол-4-он.
Выход = 67%. Твердое вещество желто-бежевого цвета. Т.пл. = 84oC.
TCX: S.B3; 0,24.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,2 (т, 2H); 3,7 (с, 3H); 4,4 (т, 2H); 5,3 (с, 1H); 6,7 (с, 1H); 7,1 (с, 1H): 7,4-7,8 (м, 5H); 2,1 и 8,5 (уш.с, 2H обмениваемые).
Промежуточное соединение (3.6): (3R)-3-Амино-9-метокси-1- фенил-6,7-дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-он
(II-R; R=CH3O).
10,0 г (32,3 ммоль) (R,S)-амина формулы (3.а) растворяют в 100 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. В то же самое время 12,47 г (32,3 ммоль) ди-п-толуоил-винной кислоты растворяют в 100 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. Горячие растворы смешивают, затем оставляют для кристаллизации путем охлаждения до комнатной температуры. После выдерживания в течение ночи кристаллы белого цвета отфильтровывают и промывают их с помощью 100 мл охлажденного ацетонитрила, затем высушивают. Эти кристаллы (е.е. = 37%) перекристаллизовывают 2 раза последовательно из ацетонитрила для получения очищенного продукта (е.е. 99,5%). После этой очистки осуществляют хроматографию при использовании колонки с оптически активной неподвижной фазой C18 типа Pirckle, элюируя смесью изопропанола с н-гексаном в соотношении 50:50. Получают 9,9 r продукта. Выход = 44%. Т.пл. = 168oC.
9,9 г вышеполученной соли суспендируют в 100 мл этилацетата. При интенсивном перемешивании добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, спустя несколько минут удаляют водную фазу. Органическую фазу промывают с помощью 50 мл воды, сушат, затем растворитель выпаривают на холоду в атмосфере азота. Получают 4,1 г очищенного основания. Выход = 95%. Т.пл. = 84oC. [α]D = +23o (с = 1,1: дихлорметан).
Примеры получения соединений формулы (I) согласно изобретению
Так, как описано выше, соединения формулы (I) согласно изобретению получают путем взаимодействия 3-амино-1-фенил-6,7- дигидро-3H-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-4-онов, промежуточных соединений формулы (II), с галоидангидридом формулы (IIIА) согласно варианту А, со сложными, в частности пентафторфениловыми, эфирами формулы (IIIБ) согласно варианту Б или с карбоновыми кислотами формулы (IIIВ) согласно варианту В. Ниже приводятся общие методики осуществления этих способов.
Вариант А:
В защищенном от влаги реакторе, при перемешивании, 10,0 ммоль промежуточного амина формулы (II) растворяют в 60 мл безводного дихлорметана. При температуре около 20oC затем добавляют 10,0 ммоль галоидангидрида кислоты формулы (IIIA), после чего прикапывают 10,0 ммоль триэтиламина. Реакция протекает при перемешивании и при комнатной температуре от 15 до 20oC и за ее ходом следят с помощью тонкослойной хроматографии. Когда реакция считается законченной, добавляют 120 мл дихлорметана к реакционной смеси, смесь экстрагируют последовательно с помощью 60 мл 1 н. раствора соляной кислоты, 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и, наконец, 60 мл воды. После высушивания дихлорметан выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают путем флэш-хроматографии при использовании колонки с диоксидом кремния, причем элюирующим средством является смесь возрастающей полярности, образуемая, например, ацетоном в дихлорметане. Фракции после элюирования, содержащие, как определено, чистое соединение, объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении. Для очищенного остаточного продукта определяют структуру и чистоту, как описано выше.
Вариант Б:
Стадия 1: 10,0 ммоль промежуточной кислоты (IIIБ) формулы A-COOH и 3,55 г (19,3 ммоль) пентафторфенола растворяют в 25 мл дихлорметана. Затем добавляют 0,81 г (2,6 ммоль) п- диметиламинопиридиний-п-толуолсульфоната и: либо 22,4 ммоль дициклогексилкарбодиимида по варианту "Б.а", либо 22,4 ммоль N-(3- диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида по варианту "Б.б".
Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре около 20oC, затем нерастворимую часть отфильтровывают. Растворитель отгоняют, остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве наиболее часто применяемого элюирующего средства градиент ацетона в дихлорметане. Фракции, содержащие чистое соединение согласно ТСХ, объединяют, растворитель выпаривают, и после анализа остаточный промежуточный сложный эфир (IIIБ) в виде аморфной пены используют таким, какой есть в последующей стадии.
Стадия 2: 10,0 ммоль полученного в предыдущей стадии сложного пентафторфенилового эфира (IIIБ) добавляют к 10,0 ммоль промежуточного амина формулы (II), растворенного в безводном этилацетате. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре около 20oC нерастворимую часть отфильтровывают, этилацетат выпаривают в вакууме, затем остаток очищают по методу флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя наиболее часто применяемый в качестве элюирующего средства градиент метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие чистое соединение согласно ТСХ, объединяют, растворитель выпаривают, и очищенный остаток идентифицируют и анализируют.
Вариант В:
В защищенном от влаги реакторе, при перемешивании, 10,0 ммоль промежуточного амина формулы (II) растворяют в 50,0 мл безводного дихлорметана. Затем при комнатной температуре около 20oC добавляют 11,0 ммоль промежуточной кислоты (III В) формулы A-COOH, затем 10,0 ммоль (3,28 г) "TOTU" (сокращенное название о- [(этоксикарбонил)цианометиламино]-N,N,N',N'-тетра-метилуроний- тетрафторбората - производитель фирма Fluka, стандартное обозначение 02580). Смесь охлаждают до 0oC, после чего добавляют 20,0 ммоль (2,55 г) N,N-диизопропилэтиламина, и смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, затем экстрагируют последовательно с помощью 50 мл 1 н. раствора соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и, наконец, 50 мл воды. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают по методу флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя наиболее часто применяемый в качестве элюирующего средства градиент метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие чистое соединение согласно ТСХ, объединяют, растворитель испаряют, и очищенный остаток идентифицируют и анализируют.
Пример 1.А: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)-амид(3R,S)-2-хлор-4-трифторметил-пиримидин-5- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 5-(2-хлор-4-трифторметил-пиримидил)].
Соединение получают согласно варианту А, исходя из промежуточного соединения (1. а) и хлорангидрида 5-(2-хлор-4- трифторметил)-пиримидил-карбоновой кислоты. Выход = 72%.
Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 282oC (разложение).
Анализ согласуется с C23H15ClF3N5O2.
ТСХ: S.A4:0,70.
1ЯМР (диметилсульфоксид), δ (м.д.): 2,9-3,6 (м, 2H); 3,7-4,2 (м, 1H); 4,4-4,75 (м, 1H); 5,45 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 7,1-7,8 (м, 8H); 9,25 (с, 1H); 10,2 (д, 1H обмениваемый);
ИК-спектр: 3200, 1670, 1560, 1540, 1520, 1430, 1345, 1210, 1140, 800, 735, 700 см-1.
Пример 1. Б: М-(4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)-амид(3R,S)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты [формула (I); А = 2-имидазо[1,2-а]пиридинил].
Соединение получают из промежуточного продукта (1.а) и имидазо[1,2-а] пиридин-2-карбоновой кислоты согласно методике, основанной на варианте В, которая состоит в осуществлении конденсации в тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии бром- трис(пирролидинофосфоний)гексафторфосфата ("РуBrор") и триэтиламина. 4,50 г (16,23 ммоль) промежуточного амина (1.а) растворяют в 150 мл безводного ТГФ. Добавляют 3,20 г (16,3 ммоль) имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты и 4,95 г (6,82 мл, 49 ммоль) триэтиламина. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют 9,13 г (18,6 ммоль) "РуВrор" в 50 мл ТГФ. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре отфильтровывают нерастворимую часть, и растворители удаляют путем отгонки в вакууме. Остаток (12,2 г) очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя этилацетатом, содержащим 5% ацетона. Фракции, содержащие очищенный продукт согласно ТСХ, объединяют, и растворитель выпаривают. Получают 5,1 г чистого продукта в виде аморфного вещества. Выход = 71%. Т.пл. = 260oC. Анализ согласуется с C25H19FN5O2 • H2O.
ТСХ: S.A6; 0,27.
1ЯMР δ (м.д.): 2,80-3,55 (м, 2H), 3,70-4,10 (м, 1H), 4,30-4,75 (м, 1H); 5,50-5,68 (д, 1H, после обмена становится синглетом); 6,65-7,70 (м, 11H); 8,00-8,15 (м, 2H); 8,85-8,95 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3100, 1725, 1640, 1520, 1390, 1275, 1020, 820, 800, 750 см-1.
Пример 2.A: (3R)-2-Фтор-N-(4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 2-фторфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного соединения (1.6) и 2-фторбензоилхлорида. Выход = 50,5%.
Аморфное твердое вещество. Т.пл. = 192oC. [α]D = +51o (с = 1, дихлорметан).
Анализ согласуется с C24H18FN3O2.
ТСХ: S.A3; 0,43.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,10-3,20 (м, 1H); 3,30-3,45 (м, 1H); 3,95-4,05 (м, 1H); 4,65-4,75 (м, 1H); 5,65 (д, 1H); 7,10-7,60 (м, 11H, из которых 1H обмениваемый); 8,15 (м, 1H); 8,50-8,65 (м, 1H).
ИК-спектр: 3300, 1640, 1490, 1430, 1380, 1340, 1230, 1160, 725, 690 см-1.
Пример 2. Б: (3R)-3-Фтор-N-(4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид [формула (I)
[формула (I); А = 3-фторфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 3- фторбензоилхлорида. Выход = 78%. Аморфное твердое вещество. Т.пл. = 244oC. [α]D = +48o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H18FN3O2 • 0,5H2O.
ТСХ: S.A3; 0,43.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,00 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 7,10 - 7,60 (м, 10H); 7,65-7,80 (м, 2H); 8,00 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3250, 1670, 1620, 1580, 1520, 1430, 1380, 1340, 1280, 1240, 1220, 1140, 790, 670 см-1.
Пример 2.В: (3R)-4-Фтор-N-(4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-п1]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 4-фторфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 4-фторбензоилхлорида.
Выход = 50,4%. Аморфное твердое вещество. Т.пл. = 228oC.
[α]D = +48 (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H18FN3O2 • 0,25 H2О.
ТСХ: S.A3; 0,52.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 7,10-7,60 (м, 10H, из которых 1H обмениваемый); 8,00 (м, 1H).
ИК-спектр: 3400, 1640, 1590, 1490, 1440, 1420, 1380, 1340, 1230, 1160, 1050, 800, 760, 690, 660 см-1.
Пример 2. Г: (3R)-2-Хлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино]6,7,1-hi]индол-3-ид)бензамид
[формула (I); А = 2-хлорфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 2-хлорбензоилхлорида. Выход = 66%. Аморфное твердое вещество. Т.пл. = 121oC. [α]D = +82o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H18FN3O2 • 0,1CH2Cl2.
ТСХ: S.A3; 0,57.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H), 4,00 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H), 7,10 (м, 1H); 7,20-7,60 (м, 10H); 7,80 (м, 1H); 8,00 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3300, 1650, 1590, 1490, 1430, 1380, 1220, 1160, 1040, 750, 730, 690 см-1.
Пример 2. Д: (3R)-3-Хлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3-хлорфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 3-хлорбензоилхлорида. Выход = 85%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 230oC (разложение). [α]D = +34o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H18ClN3O2.
ТСХ: S.A3; 0,49.
1H-ЯМР, δ (М. д. ): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,00 (м, 1H); 4,67 (м, 1H); 5,65 (д, 1H, который становится синглетом за счет обмена); 7,15 (м, 1H); 7,25 (м, 1H); 7,3-7,6 (м, 8H); 7,85 (м, 1H); 8,0 (м, 1H); 8,15 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3250 (уширенная), 3050, 1680, 1650, 1505, 1440, 1275, 1240, 725, 690 см-1.
Пример 2. E: (3R)-2-Иод-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индод-3-ил)бензамид
[формула (I), А = 2-иодфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 2-иодбензоилхлорида. Выход = 69%. Аморфное твердое вещество. Т.пл. = 123oC. [α]D = +81o (с = 1, дихлорэтан). Анализ согласуется с C24H18IN3O2.
ТСХ: S.A3; 0,55.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,40 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 4,67 (м, 1H), 5,65 (д, 1H, который становится синглетом за счет обмена): 7,12 (м, 2H): 7,25 (м, 1H): 7,3-7,5 (м, 5H); 7,58 (м, 2H): 7,70 (м, 2H, из которых 1H обмениваемый); 7,92 (д, 1H).
ИК-спектр: 3400, 3260, 1650, 1490, 1440, 1385, 1160, 725, 690 см-1
Пример 2. Ж: (3R)-3-Хлор-4-фтор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3-хлор-4-фторфенил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и 3-хлор-4-фтор-бензойной кислоты. Выход = 97%. Аморфное твердое вещество. Т. пл. = 148oC. [α]D = +43o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H17ClFN3O2.
ТСХ: S.A3; 0,70.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,00 (м, 1H), 4,65 (м, 1H); 5/60 (д, 1H); 7,10-7,60 (м, 9H, из которых 1H обмениваемый); 7,85 (м, 1H); 8,05 (м, 2H).
ИК-спектр: 3300, 3050, 1650, 1480, 1380, 1250, 1170, 1050, 750, 730, 690 см-1.
Пример 2.3: (3R)-3,4-Дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3,4-дихлорфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 3,4-дихлорбензоилхлорида. Выход = 85,4%. Аморфное твердое вещество. Т.пл. = 163oC. [α]D = +42o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H17Cl2N3O2.
ТСХ: S.A3; 0,76.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,00 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 7,10-7,60 (м, 9H, из которых 1H обмениваемый); 7,85 (м, 1H); 8,05 (м, 2H).
ИК-спектр: 3300, 3050, 1640, 1500, 1440, 1380, 1280, 1230, 1130, 1020, 750, 730, 690 см-1.
Пример 2Й: (3R)-2-Метил-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-п1]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 2-метилфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 2-метилбензоилхлорида. Выход = 33%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 154oC. [α]D = +78o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H21N3O3.
ТСХ: S.A3; 0,34.
1ЯМР, δ (м.д.): 2,6 (с, 3H); 3,15 (м, 1H); 3,38 (м, 1H); 3,48 (м, 1H); 4,68 (м, 1H); 5,66 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена): 7,12 (м, 1H); 7,25 (м, 3H); 7,3-7,5 (м, 5H); 7,56 (м, 2H); 7,68 (м, 2H, из которых 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3300, 3000, 1650, 1470, 1440, 1380, 1250, 1160, 725, 690 см-1.
Пример 2. К: (3R)-2-Метокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 2-метоксифенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 2-метоксибензоилхлорида. Выход = 72%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 228oC. [α]D = +34o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H21N3O3 (0,25H2O).
ТСХ: S.A3; 0,53.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H), 3,37 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 4,08 (с, 3H); 4,67 (м, 1H); 5,70 (д, 1H, который становится синглетом за счет обмена); 7,0-7,15 (м, 3H): 7,25 (м, 1H); 7,38 (м, 2H); 7,45 (м, 3H); 7,55 (м, 2H); 8,25 (м, 1H); 9,85 (м, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3350, 2900, 1670, 1640, 1590, 1500, 1470, 1380, 1280, 1240, 1170, 1010, 750, 730, 690 см-1.
Пример 2. Л: (3R)-3-Метокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3-метоксифенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 3-метоксибензоилхлорида. Выход = 74%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 181oC. [α]D = +48o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H21N3O3.
ТСХ: S.A3; 0,51.
1ЯМР, δ (м.д.); 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,85 (с, 3H); 4,0 (м, 1H): 4,65 (м, 1H); 5,65 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 7,10 (м, 2H); 7,25 (м, 1H); 7,35-7,6 (м, 9H); 7,97 (м, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3400, 2900, 1650, 1600, 1480, 1500, 1475, 1440, 1380, 1275, 1240, 1030, 790, 750, 720, 695 см-1.
Пример 2. М: (3R)-4-Метокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 4-метоксифенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 4-метоксибензоилхлорида. Выход = 67%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 221oC (разложение). [α]D = +51o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H21N3O3.
ТСХ: S.A3; 0,49.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,13 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,85 (с, 3H); 4,0 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,65 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,95 (д, 2H); 7,10 (т, 1H): 7,25 (т, 1H); 7,38 (м, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,55 (м, 2H); 7,95 (м, 3H, из которых 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3350, 1680, 1650, 1600, 1480, 1390, 1250, 1200, 1030, 840, 760, 725, 695 см-1.
Пример 2. Н: (3R)-3,4,5-Триметокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3,4,5-триметоксифенил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Выход = 81,4%. Аморфное твердое вещество. Т. пл. = 221oC (разложение). [α]D = +54o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27H25N3O3.
ТСХ: S.A4; 0,76.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,90 (д, 9H); 4,00 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 7,10 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H), 7,30-7,60 (м, 6H); 7,90 (д, 1H).
ИК-спектр: 3300, 2900, 1640, 1520, 1470, 1300, 1230, 1170, 1120, 1000, 750, 730, 690 см-1.
Пример 2. О: (3R)-2-Метокси-5-хлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); A = 2-метокси-5-хлорфенил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и 2-метокси-5-хлорбензойной кислоты. Выход = 90,1%. Аморфное твердое вещество. Т. пл. = 234oC.
Figure 00000010
(с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H17ClN3O3.
ТСХ: S.A3; 0,64.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,00 (м, 1H); 4,10 (с, 3H); 4,70 (м, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,00 (д, 1H); 7,10 (т, 1H); 7,20-7,50 (м, 6Н); 7,55 (д, 2H); 8,2 (м, 1H); 9,75 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3350, 1650, 1590, 1470, 1380, 1260, 1240, 1180, 1010, 730, 690, 640 см-1.
Пример 2.П: (3R)-4-Ацетамидо-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = ацетамидофенил]
Соединение получают согласно варианту Б.а из промежуточного продукта (1. б) и промежуточного пентафторфенилового эфира 4-ацетамидо-бензойной кислоты. Выход = 32%. Аморфный продукт. Т.пл. = 266oC. [α]D = +43o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C16H22N4O3.
ТСХ: S.B; 0,20.
1ЯМР, δ (м.д.): 2,10 (с, 3H); 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,00 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 7,10-7,60 (м, 8H); 7,65 (д, 2H); 7.85 (д, 2H); 7,95 (д, 1H обмениваемый); 8,35 (уш.с, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3300, 1690, 1740, 1600, 1510, 1440, 1390, 1310, 1260, 1180, 1120, 1020, 860, 760, 730, 700 см-1.
Пример 2.Р: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1.4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-пиридин-2-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 2-пиридил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и пиридин-2-карбоновой кислоты. Выход = 86,0%. Аморфное твердое вещество. Т. пл. = 208oC. [α]D +57o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C23H18N4O2 • 0,2CH2Cl2 • 0,1H2O.
ТСХ: S.A3; 0,67.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,00 (м, 1H); 4,65 (м, 1H), 5,65 (д, 1H); 7,10 (м, 1H): 7,20-7,60 (м, 8H), 7,85 (м,1H); 8,20 (д, 1H); 8,65 (д, 1H): 9,70 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3300, 1660, 1490, 1440, 1380, 1240, 1160, 750, 690 см-1.
Пример 2. С: (3R)-N-(4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид
[формула (I): А = 4-пиридил]
Соединение получают согласно варианту Б. из промежуточного продукта (1. б) и промежуточного пентафторфенилового эфира изоникотиновой кислоты. Выход = 83%. Аморфный продукт. Т.пл. = 234oC. [α]D = +23o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H20ClN3O3.
ТСХ: S.A10; 0,60.
1ЯМР, δ (м.д.): 3,10 (м, 1H); 3,30 (м, 1H): 3,90 (м, 1H): 4,60 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 7,05-7,50 (м, 8H, из которых 1H обмениваемый); 7,75 (м, 2H); 8,50 (м, 1H); 8,70 (м, 2H).
ИК-спектр: 3300, 1640, 1470, 1430, 1380, 1270, 1160, 1110, 1040, 750, 720, 690 см-1.
Пример 2.Т: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi] индод-3-ил)амид(3R)-1H-индол-2-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 2-1H-индолил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и хлорангидрида 1H-индол-2-карбоновой кислоты. Выход = 81%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 196oC. [α]D = +74o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C26H19N4O2 • 0,5 C4H8O2.
ТСХ: S.A3; 0,62.
1ЯМР, δ (м.д.): 2,8-3,6 (м, 2H); 3,7-4,25 (м, 1H); 4,4-4,7 (1H); 5,55-5,65 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,9-7,7 (м, 13H); 7,9-8,1 (д, 1H обмениваемый); 10,05 (с, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3250, 1685, 1630, 1530, 1440, 1385, 1340, 1235, 740, 690 см-1.
Пример 2.У: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ид)амид (3R)-хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-хинолил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и хлорангидрида хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 65%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 150oC. [α]D = +152o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27H20N4O2 • 0,4H2O.
ТСХ: S.A4; 0,22.
1ЯМР, δ (м.д.): 2,70-3,6 (м, 2H); 3,6-4,15 (м, 1H); 4,3-4,8 (1H); 5,5-5,7 (д, 1H становится синглетом за счет обмена); 6,8-8,3 (м, 13H); 8,60-8,8 (м, 1H); 9,2-9,4 (м, 1H).
ИК-спектр: 3300, 1680, 1660, 1510, 1445, 1285, 840, 785, 695 см-1.
Пример 2.Ф: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ид)амид (3R)-хинолин-6-карбоновой кислоты [формула (I); А = 6-хинолил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и хлорангидрида хинолин-6-карбоновой кислоты. Выход = 57%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 182oC. [α]D = +59o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27H20N4O2 • 0,75 H2O.
ТСХ: S.A4; 0,40.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 2,80-3,60 (м, 2H); 3,70-4,30 (м, 1H); 4,50-4,90 (м, 1H); 5,75 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,90-7,70 (м, 10H); 8,00-8,40 (м, 4H, из которых 1H обмениваемый); 8,55 (м, 1H); 9,00 (м, 1H).
ИК-спектр: 3300, 1680, 1650, 1510, 1490, 1440, 1280, 780, 730, 695 см-1.
Пример 2.X: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ид)амид (3R)-2-метил-хинолин-4- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 4-(2-метилхинолил)]
Соединение получают согласно варианту Б.а из промежуточного продукта (1. б) и промежуточного пентафторфенилового эфира 2-метил- хинолин-4-карбоновой кислоты. Выход = 94%. Аморфный продукт. Т.пл. = 280oC (разложение). Анализ согласуется с C28H22N4O2 • 0,1 CH2Cl2.
ТСХ: S.A3; 0,58.
1-ЯМР, δ (м.д.): 2,70 (с, 3H); 3,20 (м, 1H); 3,45 (м, 1H); 4,00 (м, 1H); 4,70 (м, 1H); 5,80 (д, 1H); 7,10-7,75 (м, 11H); 8,15 (д, 1H); 8,20 (д, 1H обмениваемый); 8,85 (с, 1H).
ИК-спектр: 3300, 1650, 1600, 1520, 1450, 1390, 1340, 1240, 1160, 760, 700 см-1.
Пример 2.Ц: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1.4] диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-изохинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); A = 3-изохинолил]
Соединение получают согласно варианту Б.б из промежуточного продукта (1. б) и промежуточного пентафторфенилового эфира 3-метил-хинолин-4-карбоновой кислоты в присутствии N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Выход = 84%. Аморфный продукт. Т. пл. = 250oC, [α]D = +10o. (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27H20N4O2 • 0,3 H2O • 0,15 CH2Cl2.
TCX: S.A1; 0,25.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,12 (м, 1H); 3,38 (м, 1H); 3,75 (c, 3H), 4,0 (м, 1H); 4,63 (м, 1H), 5,72 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 7,12 (м, 1H); 7,28 (м, 1H); 7,35 (м, 2H); 7,47 (м, 2H); 7,59 (м, 2H): 7,72 (м, 2H); 8,0 (д, 1H); 8,1 (д, 1H); 8,65 (с, 1H); 9,28 (с, 1H); 9,86 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3400, 1670, 1600, 1485, 1450, 1260, 900, 790, 785, 755, 730, 700, 670 см-1.
Хлоргидрат получают из основания в солянокислом пропаноле. Полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме Т.пл. = 225oC [α]D = -416o (с = 1, дихлорметан).
TCX: S.A3; 0,35.
Пример 2.Ч: Фторсульфонат (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амида (3R)-N-метил- изохинолиний-3-карбоновой кислоты
[формулы (I); А = N-метил-3-изохинолиний]
1,0 г (2,31 ммоль) продукта примера 2.Ц растворяют в 12 мл дихлорметана, раствор охлаждают до 0oC и добавляют в него 0,184 г (2,31 ммоль) метилфторсульфоната. После выдерживания в течение 1 часа при 0oC оставляют температуру повышаться до комнатной и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают путем флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, причем элюирующим средством является смесь возрастающей полярности ацетона в дихлорметане. Получают 1,1 г соединения в виде твердого вещества белого цвета. Т. пл. = 228oC. Выход = 87%. [α]D = -408o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C28H23FN4O5S • 0,5 H2O.
TCX: S.A10; 0,10.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,35 (м, 1H); 3,45 (м, 1H); 3,52 (с, 3H); 4,5 (м, 1H); 4,78 (м, 1H); 5,75 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 7,0 (м, 1H): 7,25 (м, 1H); 7,45 (м, 1H); 7,65 (м, 2H); 7,7-7,9 (м, 5Н); 8,02 (м, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 9,25 (с, 1H); 10,5 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3450, 3350, 1680, 1600, 1560, 1480, 1430, 1270, 1070, 770, 700, 580 см-1.
Пример 2.Ш: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ид)амидимидазо[1,2-а]пиримидин-2- карбоновой кислоты
[формула (1); А= имидазо[1,2-а]пиримидинил]
Соединение получают согласно варианту Б.а) из промежуточного продукта (1. б) и промежуточного пентафторфенилового эфира имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты. Выход = 57%. Аморфный продукт. Т.пл. = 270oC (разложение). [α]D = -21o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H18N6O2 • 0,5C3H6O • 0,2CH2Cl2.
ТСХ: S.A9; 0,13.
1H-ЯМР (диметилсульфоксид), δ (м. д.): 2,90-3,5 (м, 2H); 3,5-4,20 (м, 1H); 4,2-4,7 (м, 1H): 5,40-5,6 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 7,0-7,7 (м, 9H); 7,6-7,8 (м, 1H); 8,0 (с, 1H); 8,6-8,75 (м, 1H); 8,75-8,95 (д. III обмениваемый).
ИК-спектр: 3400 (уширенная), 1685, 1645, 1530, 1440, 1280, 1220, 1155, 730, 700 см-1.
Пример 2.Щ: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4,7-диметил-пиразол- [5,1-с][1,2,4]триазин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4,7-диметил-пиразол[5,1-с][1,2,4]триазинил]
Соединение получают согласно варианту Б.а) из промежуточного продукта (1. б) и промежуточного пентафторфенилового эфира 4,7-диметил-пиразол[5,1-с] [1,2,4] триазин-3-карбоновой кислоты. Выход = 46%. Порошок белого цвета. Т. пл. = 260oC. [α]D = +21o (с=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H21N7O2 • 0,75 H2O.
ТСХ: S.A3; 0,20.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 2,65 (с, 3H); 3,15 (м, 1H); 3,30 (с, 3H); 3,40 (м, 1H); 4,00 (м, 1H); 4,70 (м, 1H); 5,70 (д, 1H); 7,10-7,60 (м, 9H); 9,90 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3350, 1660, 1600, 1560, 1470, 1390, 1370, 1300, 1230, 1170, 800, 730, 690, 640 см-1.
Пример 3: (9-Метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)амид (3R,S)-хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-хинолил; R = CH3]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (2. а)-(3R, S)-3-амино-9-метил-1-фенил-6,7-дигидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-она - и хлорангидрида хинолин-3- карбоновой кислоты. Выход = 56%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 238oC. Анализ согласуется с C28H22N4O2 • 0,2 H2O.
ТСХ: S.A4; 0,18.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 2,45 (с, 3H); 3,1 (м, 1H); 3,45 (м, 1H), 3,95 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,71 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 7,25-7,65 (м, 8H); 7,85 (м, 1H); 7,95 (д, 1H); 8,2 (д, 1H обмениваемый); 8,25 (д, 1H); 8,8 (с, 1H); 9,45 (с, 1H).
ИК-спектр: 3450 (уширенная); 3200, 3005, 1690, 1660, 1530, 1430, 1375, 1290, 1245, 1160, 920, 780, 695 см-1.
Пример 4: (9-Метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)амид (3R)-изохинолин-3- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-изохинолил: R = CH3]
Соединение получают согласно варианту Б.б) по методике, идентичной таковой примера 2.Ц, при использовании промежуточного продукта (2.б): (3R)-3-амино-9-метил-1-фенил-6,7-дигидро- [1,4] диазепино[6,7,1-hi] индол-4-она. Выход = 93%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 130oC. [α]D = +8o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27H20N4O2 • 0,4 H2O • 0,15CH2Cl2.
ТСХ: S.A4; 0,17.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 2,35 (с, 3H); 3,1 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,0 (м, 1H): 4,65 (м, 1H); 5,7 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 7,25-7,5 (м, 5H); 7,6 (м, 2H); 7,75 (м, 2H); 8 (д, 1H); 8,1 (д, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,8 (с, 1H): 9,9 (д, 1H обмениваемый).
ИК-спектр: 3380, 1660, 1490, 1350, 1235, 1160, 740, 695 см-1.
Пример 5: (9-Метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)амид (3R,S)-изохинолин-3- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-изохинолил; R = CH3O]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (3.а) - (3R,S)-3-амино-9-метокси-1-фенил-6,7-дигидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-4-она - и хлорангидрида хинолин-3- карбоновой кислоты. Выход = 40%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 204oC. Анализ согласуется с C28H22N4O3 • 0,33 H2O • 0,33 CH2Cl2.
TCX: S.B1; 0,25.
1H-ЯМР; δ (М.п.); 3,1 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,75 (с, 3H); 4,0 (м, 1H); 4,7 (м, 1H), 5,7 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,7 (уш.с, 1H); 7,1 (уш.с, 1H); 7,25-7,85 (м, 7H); 7,95 (д, 1H); 8,2 (д, 1H); 8,25 (д, 1H обмен.); 8,75 (м, 1H); 9,75 (м, 1H).
ИК-спектр: 3300 (уширенная), 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120, 780, 700 см-1.
Пример 6. A: (3R)-3-Хлор-N-(9-метокси-4-оксо-1-фенил- 3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3- хлорфенил; R = CH3O]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (3.б) -(3R)-3-амино-9-метокси-1-фенил-6,7-дигидро-[1,4] диазепино [6,7,1-hi] индол-4-она - и 3-хлорбензойной кислоты. Выход = 75,9%. Аморфное твердое вещество. Т. пл. = 119oC. [α]D = +29o (c=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H20ClN3O3.
ТСХ: S.A2; 0,59.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 3,10 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,70 (с, 3H); 4,00 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 6,70 (с, 1H); 7,10 (с, 1H); 7,35-7,65 (м, 7H); 7,85 (д, 1H); 8,00 (с, 1H); 8,05 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3300, 1660, 1570, 1510, 1460, 1370, 1340, 1260, 1230, 1170, 1140, 1040, 760, 740, 700 см-1.
Пример 6. Б: (3R)-4-Хлор-N-(9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 4-хлорфенил; R = CH3O]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (3.б) и 4-хлорбензоилхлорида. Выход = 83%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 175oC. [α]D = +3,26o (c=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H20ClN3O3 • 0,25 H2O.
ТСХ: S.A3; 0,49.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,1 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,75 (с, 3H); 4,0 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,6 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,7 (с, 1H); 7,1 (с, 1H); 7,35-7,6 (м, 7H); 7,9 (д, 2H); 8,0 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3300, 2900, 1650, 1470, 1365, 1340, 1265, 1230, 1140, 1085, 840, 750, 700 см-1.
Пример 6. В: (3R)-N-(9-Метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид
[формула (I); A = 4-пиридил, R = CH3O]
Соединение получают согласно варианту Б.а) из промежуточного продукта (3. б) и промежуточного пентафторфенилового эфира изоникотиновой кислоты. Выход = 55%. Аморфный продукт желтого цвета. Т.пл. = 220-224oC. [α]D = +2,4o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H20H4O3 • 0,15 CH2Cl2.
ТСХ: S.A3; 0,42.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,75 (с, 3H); 4,00 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,70 (с, 1H); 7,10 (с, 1H); 7,25-7,60 (м, 5H); 7,80 (д, 2H); 8,10 (д, 1H обмен.); 8,80 (д, 2H).
ИК-спектр: 3350, 1685, 1650, 1525, 1570, 1460, 1230, 695 см-1.
Пример 6. Г: (9-Метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино-[6,7,1-hi]индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-хинолил; R = CH3О]
Соединение получают согласно варианту Б.б) по методике, идентичной таковой примера 2.Ц., при использовании промежуточного продукта (3.б) и промежуточного пентафторфенилового эфира хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 77%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 112oC. [α]D = +4,6o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C28H22N4O3 • 0,66 H2O.
ТСХ: S.B1; 0,30.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,1 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,75 (с, 3H); 4,0 (м, 1H); 4,7 (м, 1H); 5,7 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,7 (уш.с, 1H); 7,1 (уш.с, 1H); 7,25-7,85 (м, 7H); 7,95 (д, 1H); 8,2 (д, 1H): 8,25 (д, 1H обмен.); 8,75 (м, 1H); 9,75 (м, 1H).
ИК-спектр: 3300, 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120, 780, 700 см-1.
Пример 6.Д: (9-Метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi]индол-3-ил)амид (3R)-хинолин-6-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 6-хинолил; R = CH3O]
Соединение получают согласно варианту Б.б) по методике, идентичной таковой примера 2.Ц., при использовании промежуточного продукта (3.б) и промежуточного пентафторфенилового эфира хинолин-6-карбоновой кислоты. Выход = 80%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 206oC. [α]D = +2,95o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C28H22N4O3 • H2O.
ТСХ: S.A10; 0,43.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,75 (с, 3H); 4,0 (м, 1H); 4,7 (м, 1H); 5,65 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,7 (с, 1H); 7,1 (с, 1H); 7,35-7,65 (м, 6Н); 8,2-8,35 (м, 4H, 1H обмен.); 8,5 (с, 1H); 9 (м, 1H).
ИК-спектр: 3400 (уширенная), 1650, 1470, 1370, 1345, 1270, 1230, 1190, 1140, 840, 780, 700 см-1.
Пример 6. E: (9-Метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)амид(3R)-изохинолин-3- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-изохинолил; R = CH3O]
Соединение получают согласно варианту Б.б) по методике, идентичной таковой примера 2.Ц., при использовании промежуточного продукта (3.б) и промежуточного пентафторфенилового эфира изохинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 87%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 211oC. [α]D = +0,30o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C28H22N2O • 0,1H2O • 0,1 CH2Cl2.
ТСХ; S.A1; 0,18.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,1 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,75 (с, 3H); 4,0 (м, 1H); 4,7 (м, 1H): 5,7 (д, 1H, становится синглетом за счет обмена); 6,7 (уш.с), 7,1 (уш.с, 1H); 7,2-7,8 (м, 7H); 8,0 (м, 1H); 8,1 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 9,3 (с, 1H); 9,9 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3360, 1665, 1500, 1490, 1470, 1345, 1265, 1225, 1145, 700 см-1.
Пример 6. Ж: (9-Метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино-[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4,7-диметил- пиразоло-[5,1-с] [1,2,4] триазин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4,7-диметил-пиразол[5,1-с][1,2,4]три-азинил); R = CH3O]
Соединение получают согласно варианту В при использовании промежуточного продукта (3. б) и 4,7-диметил-пиразол-[5,1- с][1,2,4]триазин-3-карбоновой кислоты. Выход = 60,9%. Аморфное твердое вещество. Т.пл. = 95oC. [α]D = +19,6o (с=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C26H23N7O3.
ТСХ: S.A9; 0,82.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 2,60 (с, 3H); 3,05 (м, 1H); 3,25 (с, 3H); 3,30 (м, 1H); 3,65 (с, 3H); 3,90 (м, 1H); 4,60 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 6,60 (с, 1H); 7,00 (с, 2H); 7,25-7,45 (м, 3H); 7,55 (м, 2H); 9,80 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3350, 1670, 1570, 1530, 1490, 1440, 1370, 1350, 1300, 1260, 1230, 1140, 1040, 800, 780, 740, 700 см-1.
Пример 7.A: (3R)-2,4-Дифтор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 2,4-дифторфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 2,4-дифторбензоилхлорида. Выход = 88%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 172oC. [α]D = +42o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H17N3O2F2.
ТСХ: S.A3; 0,83.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 4,65 (м, 1H): 5,55 (д, 1H); 6,95 (м, 1H); 7,0 (м, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,25 (м, 1H); 7,35 (м, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,53 (м, 2H); 8,15 (м, 1H); 8,50 (м, 1H обмен.).
Пример 7.Б: (3R)-2,5-Дифтор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 2,5-дифторфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 2,5-дифторбензоилхлорида. Выход = 92%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 187oC. [α]D = +42o (с=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H17N3O2F2.
ТСХ: S.A3; 0,80.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 3,14 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,13 (д, 1H); 7,15 (м, 3H); 7,25 (м, 1H); 7,35 (м, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,55 (м, 2H); 7,80 (м, 1H); 8,6 (м, 1H обмен.).
Пример 7.В: (3R)-3,4-Дифтор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3,4-дифторфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 3,4-дифторбензоилхлорида. Выход = 77%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 236oC. [α]D = +46o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H17N3O2F2.
ТСХ: S.A3; 0,70.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,0 (к, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,58 (д, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,25 (м, 2H); 7,35 (м, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,55 (м, 2H); 7,72 (м, 1H); 7,82 (м, 1H); 7,95 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3300, 1680, 1630, 1600, 1540, 1500, 1280, 1250, 780, 690 см-1.
Пример 7.Г: (3R)-3,5-Дифтор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3,5-дифторфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 3,5-дифторбензоилхлорида. Выход = 90%. Твердое вещество бледно-желтого цвета. Т.пл. = 279oC. [α]D = +44o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H17N3O2F2.
ТСХ: S.A3; 0,70.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 6,95 (м, 1H); 7,10 (м, 1H); 7,48 (м, 2H); 7,45 (м, 6H); 8,0 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3200, 1680, 1640, 1590, 1540, 1440, 1380, 1300, 1120, 990, 840, 690 см-1.
Пример 7.Д: (3R)-2,4-Дихлор-N-(4-оксо-1 -фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 2,4-дихлорфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 2,4-дихлорбензоилхлорида. Выход = 77%. Твердое вещество желтоватого цвета. Т. пл. = 186oC. [α]D = +78o (с= 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H17N3O2Cl2.
ТСХ: S.A3; 0,64.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,38 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 4,20 (м, 1H); 5,63 (д, 1H); 7,15 (т, 1H); 7,25 (м, 1H); 7,36 (м, 3H); 7,45 (м, 3H); 7,55 (м, 2H); 7,80 (д, 1H); 8,10 (д, 1H обмен.).
Пример 7.Е: (3R)-3,5-Дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3,5-дихлорфенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 3,5-дихлорбензоилхлорида. Выход = 65%. Твердое вещество желтого цвета. Т. пл. = 211oC. [α]D = +46o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H17N3O2Cl2.
ТСХ: S.A3; 0,85.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 3,12 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,56 (д, 1H); 7,10 (м, 1H); 7,20 (м, 1H); 7,35 (м, 1H); 7,45 (м, 6H); 7,8 (с, 2H); 8,12 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3300, 1680, 1650, 1560, 1530, 1440, 1400, 1280, 1240, 1120, 800, 700 см-1.
Пример 7. Ж: (3R)-3,5-бис(Трифторметил)-N-(4-оксо-1-фенил- 3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)-бензамид
[формула (I); А = 3,5-бис(трифторметил)фенил]
Соединение получают согласно способу А из промежуточного продукта (1.б) и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида. Выход = 92%. Твердое вещество желтоватого цвета. Т.пл. = 208oC. [α]D = +46o (с=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C26H17N3O2F6.
ТСХ: S.A3; 0,88.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,5 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,98 (к, 1H); 4,65 (м, 1H); 5,60 (д, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,25 (м, 2H); 7,35 (м, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,52 (м, 2H); 7,22 (м, 1H); 7,82 (м, 1H); 7,95 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3250, 1650, 1520, 1440, 1380, 1280, 1170, 1130, 910, 700 см-1.
Пример 7.3: (3R)-3,4-Диметокси-N-[-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 3,4-диметоксифенил]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (1.б) и 3,4-диметоксибензоилхлорида. Выход = 91%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 144oC. [α]D = +54o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C26H23N3O4.
ТСХ: S.A3; 0,33.
1H-ЯМР, δ (м. д. ): 3,15 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,95 (д, 6H); 3,95 (м, 1H); 4,65 (т, 1H); 5,65 (д, 1H); 6,90 (д, 1H); 7,10 (т, 1H); 7,35 (т, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,55 (м, 4H); 7,95 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3300, 1680, 1650, 1600, 1490, 1440, 1260, 1220, 1020, 760, 700 см-1.
Пример 7. И: (3R)-3-Хлор-4-метокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); A = 3-хлор-4-метоксифенил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и 3-хлор-4-метокси-бензойной кислоты. Выход = 82%. Твердое вещество розового цвета. Т.пл. = 158oC. [α]D = +50o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C25H20N3O3Cl.
ТСХ: S.A3; 0,60.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,12 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,95 (с, 3H); 4,0 (м, 1H); 5,10 (д, 1H); 6,95 (д, 1H); 7,10 (т, 1H); 7,25 (м, 1H); 7,35 (м, 2H); 7,43 (м, 2H); 7,50 (м, 2H); 7,85 (м, 1H); 7,95 (м, 1H обмен.); 8,15 (д, 1H).
ИК-спектр: 3300, 1650, 1600, 1480, 1440, 1390, 1260, 1060, 760, 700 см-1.
Пример 7. К: (3R)-4-Амино-3,5-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил- 3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ид)бензамид
[формула (I): А = 4-амино-3,5-дихлорфенил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и 4-амино-3,5-дихлорбензойной кислоты. Выход = 90%. Твердое вещество светло-розового цвета. Т.пл. = 168oC. [α]D = +54o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H18N4O2Cl2.
ТСХ: S.A3; 0,62.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 7,9 (с, 1H); 7,3 (м, 8H); 5,6 (д, 1H); 4,9 (с, 2H); 4,7 (т, 1H); 4 (к, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,1 (м, 1H).
ИК-спектр: 3300, 1600, 1520, 1470, 1390, 1350, 1280, 1120, 780, 700 см-1.
Пример 7.Л: (3R)-2-Ацетамидо-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 2-ацетамидо-фенил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и N-ацетилантраниловой кислоты. Выход = 27%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 210oC. [α]D = 46o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C26H22N4O3.
ТСХ: S.A9; 0,26.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 1,75 (уш.с, обмениваемый); 2,85 (с, 3H); 3,15 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 4,22 (м, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,20 (с, 1H); 7,25 (м, 1H); 7,45 (5H); 7,55 (д, 2H); 7,75 (м, 2H); 8,2 (д, 1H).
Пример 7.М: (3R)-2-Ацетокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ид)бензамид
[формула (I); А = 2-ацетокси-фенил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и ацетилсалициловой кислоты. Выход = 14%. Т.пл. = 147oC. [α]D = +57o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C26H21O4N3.
ТСХ: S.A3; 0,50.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 2,5 (с, 3H); 3,12 (м, 1H); 3,36 (м, 1H); 3,95 (к, 1H); 4,5 (т, 1H); 5,63 (д, 1H); 7,1 (т, 1H); 7,7 (д, 1H); 7,25 (м, 1H); 7,35 (м, 3H); 7,45 (м, 2H); 7,62 (м, 3H); 8,18 (д, 1H); 8,48 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3400, 1760, 1660, 1600, 1500, 1180, 1090, 910, 730, 700 см-1.
Пример 7. Н: Калиевая соль (3R)-2-гидрокси-N-(4-оксо-1-фенил- 3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)-бензамида
[формула (I); А = калий-2-фенат]
Сложноэфирную функцию продукта примера 7.М омыляют с помощью гидроксида калия в метаноле при кипячении с обратным холодильником в течение двух часов, затем растворитель выпаривают. Выход = 89%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 243oC. [α]D = +4o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H18O3N3K • 2,5 H2O.
ТСХ: S.A3; 0,67.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,16 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,5 (HzO); 3,92 (к, 1H); 4,98 (т, 1H); 5,1 (с, 1H); 6,3 (т, 1H); 6,75 (д, 1H); 7,02 (м, 1H); 7,2 (м, 2H): 12,7 (1H, уш., обмен.); 7,48 (м, 5H); 7,6 (м, 1H); 7,7 (м, 1H).
Пример 7.O: (3R)-5,6-Дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)никотинамид
[формула (I); А = 3-(5,6-дихлорпиридил)]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и 5,6-дихлорникотиновой кислоты. Выход = 49%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 138-140oC. [α]D = +43,7o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C23H16Cl2N4O2.
ТСХ: S.A3; 0,30.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,1-3,25 (м, 1H); 3,3-3,5 (м, 1H); 3,95-4,1 (к, 1H); 4,6-4,75 (т, 1H); 5,5-5,6 (д, 1H); 7,1-7,6 (м, 8H); 8,1-8,25 (д, 1H); 8,25-8,35 (с, 1H); 8,75-8,9 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250, 1650, 1520, 1360, 1290, 1240, 1150, 1040, 760, 690 см-1.
Пример 7.П: (3R)-3,5-Дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид
[формула (I); А = 3,5-дихлор-4-пиридил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты. Выход = 18%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 182oC. [α]D = +136,5o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C23H16Cl2N4O2.
ТСХ: S.A10; 0,45.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,1-3,25 (м, 1H); 3,35-3,5 (м, 1H); 3,9-4,1 (м, 1H); 4,6-4,75 (м, 1H); 5,6-5,7 (д, 1H); 7,1-7,6 (м, 8H); 7,7-7,85 (д, 1H); 8,5-8,6 (д, 2H).
ИК-спектр: 3300, 1670, 1600, 1520, 1390, 1280, 1200, 880, 820, 700 см-1.
Пример 7. Р: (3R)-3-трет.-Бутилоксикарбониламино-N-(4-оксо-1 - фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]ин-дод-3-ил)изоникотинамид
[формула (I); А = 3-трет.-бутилоксикарбониламино-4-пиридил]
Соединение получают в диметилформамиде согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, то есть в присутствии РуВгор и триэтиламина, из промежуточного продукта (1.б) и N-Boc-производного 3-амино-изоникотиновой кислоты. Выход = 67%. Твердое вещество желтого цвета.
ТСХ: S.A10; 0,40.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 1,45 (с, 9H); 3,15 (м, 1H), 3,4 (м, 1H); 3,95 (к, 1H); 4,5 (т, 1H); 5,45 (д, 1H); 7,5 (м, 9H): 8,4 (д, 1H); 9,35 (с, 1H); 9,9 (с, 1H); 10,2 (д, 1H).
Пример 7. С: (3R)-3-Амино-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид
[формула (I); А-3-амино-4-пиридил]
Из продукта конденсации, полученного в предыдущем примере 7.Р, удаляют N-защитную группу с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре растворитель удаляют, остаток обрабатывают этилацетатом и экстрагируют полученный раствор с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После высушивания растворитель выпаривают и остаток очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 98:2 по объему. Выход = 68%. Твердое вещество бежевого цвета. Т.пл. = 175oC.
ТСХ: S.B; 0,15.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,15 (м, 1H); 3,4 (м, 1H): 3,95 (к, 1H); 4,5 (т, 1H); 5,5 (д, 1H); 5,75 (с, 1H); 6,45 (с, 1H); 7,5 (м, 9H); 8,2 (с, 1H); 9,7 (д, 1H).
ИК-спектр: 3300. 2900. 1680, 1640, 1600, 1580, 1500, 1230, 1040, 700 см-1.
Пример 7.T: (3R)-3-Ацетамидо-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид
[формула (I); А = 3-ацетамидо-4-пиридил]
0,2 г (0,5 ммоль) продукта примера 7.С растворяют в 2 мл пиридина; добавляют 1 мл уксусного ангидрида и перед добавлением 10 мл воды смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4-х часов при комнатной температуре (после добавления воды) смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушат. После выпаривания остаток очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью возрастающей полярности ацетона в дихлорметане. Выход = 45%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 190oC.
ТСХ: S.B; 0,17.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 2,2 (с, 3H); 3,2 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 4 (к, 1H); 4,7 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 9H); 8,3 (д, 1H); 8,45 (д, 1H); 9,9 (с, 1H); 10,5 (с, 1H).
ИК-спектр: 3300, 1680, 1650, 1600, 1560, 1500, 1410, 1280, 1240, 700 см-1.
Пример 7. У: (3R)-3-Циклопропилкарбониламино-N-(4-оксо-1 - фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)- изоникотинамид
[формула (I); A = 3-циклопропилкарбониламино-4-пиридил]
0,15 г (0,38 ммоль) продукта примера 7.С растворяют в 2 мл дихлорметана; добавляют 1 эквивалент триэтиламина. Охлаждают и при температуре ниже 5oC добавляют 40 мг (0,38 ммоль) циклопропанкарбонилхлорида. Перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре перед добавлением 20 мл дихлорметана. После промывки 1 н. раствором гидроксида натрия, высушивания и выпаривания растворителя остаток очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью S.A8. Выход = -20%.
ТСХ: S.A10; 0,17.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 0,85 (м, 2H); 1,1 (м, 2H); 1,6 (м, 1H); 3,15 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 4 (к, 1H); 4,7 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 9H); 8,3 (д, 1H); 8,4 (д, 1H); 9,9 (с, 1H); 10,35 (с, 1H).
Пример 7.Ф: (4-Oксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-пиразин-2-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 2-пиразинил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и пиразин-2-карбоновой кислоты. Выход = 72%. Твердое вещество светло-оранжевого цвета. Т. пл. = 213-214oC. [α]D = +56o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C22H17N5O2.
ТСХ: S.A10; 0,75.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 3,1-3,25 (м, 1H); 3,3-3,5 (м, 11^; 3,9-4,1 (м, 1H); 4,6-4,75 (м, 1H); 5,55-5,7 (д, 1H); 7,7 (м, 8H); 8,6-8,7 (д, 1H); 8,7-8,85 (д, 1H); 9,35-9,6 (М, 2H).
ИК-спектр: 3370, 1670, 1600, 1510, 1450, 1390, 1020, 800, 690 см-1.
Пример 7.X: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-тиофен-2-карбоновой кислоты
[формула); А = 2-тиенил]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (1.б) и тиофен-2-карбоновой кислоты. Выход = 57%. Твердое вещество белого цвета. Т. пл. = 217- 218oC. [α]D = +56o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C22H17N3O2S.
ТСХ: S.A8; 0,50.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 3,1-3,25 (м, 1H); 3,25-3,5 (м, Н); 3,9-4,1 (м, 1H); 4,6-4,75 (м, 1H); 5,5-5,7 (д, 1H); 7,0-7,6 (м, 10H); 7,65-7,75 (д, 1H); 7,75-7,9 (д, 1H).
ИК-спектр; 3250, 1690, 1630, 1540, 1440, 1380, 1270, 1160, 710, 520 см-1.
Пример 8. A: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1 - hi]индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1.б) и 4-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 27%. Твердое вещество оранжевого цвета. Т.пл. = 192oC. Анализ согласуется с C27H19ClN4O2.
ТСХ: S.B; 0,48.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,1 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,9 (к, 1H); 4,6 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 8H); 7,6 (т, 1H); 7,7 (т, 1H); 8,1 (д, 1H); 8,25 (д, 1H); 8,35 (д, 1H); 9,15 (с, 1H).
ИК-спектр: 3200, 1650, 1600, 1500, 1440, 1340, 1240, 840, 760, 700 см-1.
Пример 8.Б: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-6-фтор- хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-6-фтор-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1.б) и 4-хлор-6-фтор- хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 29%. Твердое вещество оранжевого цвета. Т.пл. = 191oC. [α]D = +93o (с=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27HieClFN4O2.
ТСХ: S.B; 0,60.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 3,1 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,9 (к, 1H); 4,6 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 9H); 7,9 (д, 1H); 8,1 (д, 1H); 8,2 (д, 1H); 9,1 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250, 1660, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, 1295, 830, 700 см-1.
Пример 8.B: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4,6-дихлор-хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4,6-дихлор-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1. б) и 4,6-дихлор-хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 31%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 200o. [α]D = +89o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27H18Cl2FN4O2.
ТСХ: S.B; 0,55.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,2 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 4 (к, 1H); 4,7 (т, 1H); 5,7 (д, 1H); 7,3 (м, 8H); 7,7 (д, 1H); 8,1 (д, 1H); 8,35 (м, 2H); 9,2 (с, 1H).
ИК-спектр: 3500, 1660, 1600, 1580, 1480, 1440, 1330, 1240, 820, 700 см-1.
Пример 8.Г: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4,8-дихлор-хинолин-3- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4,8-дихлорхинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1. б) и 4,8-дихлор-хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 33%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 225oC. [α]D = +81o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27H18Cl2N4O2.
ТСХ: S.B: 0,90.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,1 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,95 (к, 1H); 4,2 (т, 1H); 5,7 (д, 1H); 7,4 (м, 9H); 7,95 (д, 1H); 8,3 (д, 1H); 8,4 (д, 1H); 9,3 (с, 1H).
ИК-спектр: 3200, 1660, 1600, 1510, 1465, 1440, 1390, 1340, 750, 700 см-1.
Пример 8.Д: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]- диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ид)амид (3R)-4-хлор-6-бром-хинолин-3- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-6-бром-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1.б) и 4-хлор-6-бром-хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 33%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 191oC. [α]D = +86o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C27H18BrClN4O2 • 0,5 H2O.
ТСХ; S.B; 0,70.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 3,15 (м, 1H); 3,45 (м, 1H); 4 (к, 1H); 4,7 (т, 1H); 5,7 (д, 1H); 7,3 (м, 8H); 7,9 (д, 1H); 8 (д, 1H); 8,4 (д, 1H); 8,55 (с, 1H); 9,2 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250, 1660, 1600, 1580, 1500, 1470, 1330, 1220, 820, 700 см-1.
Пример 8.E: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-6-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-6-метил-хинолил)].
Соединение получают согласно варианту В в присутствии TOTU и диизопропилэтиламина, исходя из промежуточного продукта (1.6) и 4-хлор-6-метил-хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 29%. Твердое вещество желтого цвета. Т. пл. = 196oC. [α]D в = +89o (с= 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C28H21ClN4O2 • 0,33 H2O.
ТСХ: S.B; 0,55.
1H-ЯMP, δ (м.д.): 2,6 (с, 1H); 3,2 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 4 (к, 1H); 4,7 (т, 1H); 5,7 (д, 1H); 7,4 (м, 9H); 8,05 (д, 1H); 8,1 (с, 1H); 8,4 (д, 1H); 9,1 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250, 1650, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, 1240, 820, 700 см-1.
Пример 8.Ж: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-8-метил-хинолин-3- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3- (4-хлор-8-метил-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1. б) и 4-хлор-8-метил-хинолин-3- карбоновой кислоты. Выход = 30%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 240oC (разложение). [α]D = +82o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C28H21ClN4O3.
ТСХ: S.B; 0,76.
1H-ЯMP, δ (м. д.): 3,1 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,9 (к, 1H); 4,6 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 10H); 8,15 (д, 1H); 8,3 (д, 1H); 9,1 (с, 1H).
ИК-спектр: 3200, 1660, 1600, 1520, 1440, 1350, 1240, 830, 760, 700 см-1.
Пример 8.З: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-6-метокси- хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-6-метокси-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1.б) и 4-хлор-6-метокси-хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 35%. Твердое вещество бежевого цвета. Т.пл. = 225oC. [α]D = +94o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C26H21ClN4O3.
ТСХ: S.B; 0,55.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,1 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 4 (м, 4H); 4,7 (т, 1H); 5,7 (д, 1H); 7,3 (м, 10H); 8,1 (д, 1H); 8,3 (д, 1H); 9,05 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250, 1640, 1580, 1530, 1490, 1440, 1400, 1230, 820, 700 см-1.
Пример 8.И: (4-Oксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ид)амид (3R)-4-хлор-8-метокси- хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-8-метокси-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1.б) и 4-хлор-8-метокси-хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 30%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 265oC. [α]D = +91o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C28H21ClN4O3.
ТСХ: S.B; 0,20.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,05 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 3,95 (к, 1H); 4,05 (с, 3H); 4,6 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 10H); 7,8 (д, 1H); 8,2 (д, 1H); 9,1 (с, 1H).
ИК-спектр: 3200, 1655, 1600, 1520, 1360, 1270, 1180, 800, 700 см-1.
Пример 8.K: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-5,7-диметил- хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-5,7-диметил-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1. б) и 4- хлор-5,7-диметил-хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 26%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 236oC. [α]D = +118o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C29H23ClN4O2.
ТСХ: S.B; 0,55.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 2,4 (с, 3H); 2,9 (с, 3H); 3,05 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 3,9 (к, 1H); 4,6 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 9H); 7,7 (с, 1H); 8 (д, 1H); 8,4 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250, 1680, 1660, 1600, 1580, 1520, 1440, 1220, 700 см-1.
Пример 8.Л: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-5,8-диметил-хинолин-3- карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-5,8-диметил-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.В, из промежуточного продукта (1. б) и 4-хлор-5,8-диметил- хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход = 30%. Твердое вещество бежевого цвета. Т.пл. = 240oC (разложение). [α]D = +76o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C29H23ClN4O2.
ТСХ: S.B; 0,80.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 3,05 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 3,8 (к, 1H); 4,6 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 10H); 8,1 (д, 1H); 8,9 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250. 1660, 1600, 1520, 1440, 1390, 1220, 830, 730, 700 см-1.
Пример 8.M: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-6,8-диметил- хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-5,8-диметил-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1. б) и 4-хлор-6,8-диметил-хинолин-3- карбоновой кислоты. Выход = 25%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 280oC. [α]D = +87o (с=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C29H23ClM4O2 • 0,33 H2O.
ТСХ: S.B; 0,85.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 2,6 (с, 3H); 2,8 (с, 3H); 3,1 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,9 (к, 1H); 4,65 (т, 1H); 5,7 (д, 1H); 7,3 (м, 9H); 7,95 (с, 1H); 8,4 (д, 1H); 9,1 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250, 1660, 1600, 1520, 1490, 1440, 1360, 1220, 840, 700 см-1.
Пример 8.H: (4-Оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино [6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4-хлор-7,8-диметил-хинолин-3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4-хлор-7,8-диметил-хинолил)]
Соединение получают согласно варианту В, описанному в примере 1.Б, из промежуточного продукта (1. б) и 4-хлор-7,8-диметил-хинолин-3- карбоновой кислоты. Выход = 35%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 203oC. [α]D = +88o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C29H23ClN4O2•0,5H2O.
ТСХ: S.B; 0,90.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 3,1 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 3,9 (к, 1H); 4,6 (т, 1H); 5,6 (д, 1H); 7,3 (м, 9H); 8 (д, 1H); 8,3 (д, 1H); 9,1 (с, 1H).
ИК-спектр: 3250. 1660, 1600, 1515, 1440, 1395. 1360, 1230. 780, 700 см-1.
Пример 9. A: (3R)-2-Метокси-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил- 3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид
[формула (I); А = 2-метоксифенил; R. = CH3]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (2.б) и 2-метоксибензоилхлорида. Выход = 80%. Твердое вещество бледно-желтого цвета. Т. пл. = 123-125oC (разложение). [α]D в = +34o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C28H23N3O3.
ТСХ: S.A9; 0,66.
1H-ЯМР, δ (м. д.): 2,35 (с, 3H); 3,1 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 4 (м, 1H); 4,1 (с, 3H); 4,65 (м, 1H); 5,7 (д, 1H); 7-7,5 (м, 10H); 8,25 (д, 1H); 9,8 (д, 1H обмен.).
ИК-спектр: 3350, 1680, 1650, 1600, 1510, 1490, 1290, 1240, 1160, 1020, 750, 700 см-1.
Пример 9. Б: (3R)-N-(9-Метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7- тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)изоникотинамид [формула (I); А = 4-пиридил; R = CH3]
Соединение получают согласно варианту А из промежуточного продукта (2.б) и хлорангидрида изоникотиновой кислоты. Выход = 88%. Твердое вещество белого цвета. Т.пл. = 238-240oC. [α]D +54o (с=1, дихлорметан). Анализ согласуется с C24H20N4O2.
ТСХ: S.A10; 0,57.
1H-ЯМР, δ (м.д.): 2,35 (с, 3H); 3,05 (м, 1H); 3,25 (м, 1H); 3,9 (м, 1H); 4,6 (м, 1H); 5 (д, 1H); 7 (с, 1H); 7,2-7,5 (м, 6Н); 7,7 (д, 2H); 8,1 (д, 1H обмениваемый); 8,7 (д, 2H).
ИК-спектр: 3700, 1680, 1650, 1520, 1350, 1280, 1230, 1170, 690, 650 см-1.
Пример 9. B: (9-Метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро- [1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид (3R)-4,7-диметил-пиразол [5,1-е][1,2,4]триазин- 3-карбоновой кислоты
[формула (I); А = 3-(4,7-диметил-пиразол[5,1-e][1,2,4]триазинил); R = CH3]
Соединение получают согласно варианту В из промежуточного продукта (2.б) и 4,7-диметил-пиразол[5,1-e] [1,2,4] триазин-3-карбоновой кислоты. Выход = 72%. Твердое вещество желтого цвета. Т.пл. = 130oC. [α]D +20o (с = 1, дихлорметан). Анализ согласуется с C26H23N7O2.
ТСХ: S.A4; 0,37.
1H-ЯМР, δ (м. д.); 2,3 (с, 3H); 2,5 (с, 3H); 3,2 (с, 3H); 5,6 (д, 1H); 9,8 (д, 1H).
ИК-спектр: 3100, 2950, 1665 см-1.
Биологическая активность производных диазепиноиндола формулы (I) или (Ia) подтверждается результатами следующих испытаний.
Активность в отношении ингибирования фосфодиэстеразы-IV
Способность соединений формулы (I) или (Ia) согласно изобретению ингибировать фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, в частности фосфодиэстеразу-IV, оценивают путем определения их ИК50 (концентрация, необходимая для ингибирования 50% ферментативной активности). Полученную величину сравнивают с ИК50 ролипрама, специфического ингибитора ФДЭ-IV, путем соотношения ИК50 ролипрама к ИК50 испытуемого продукта по отношению к одному и тому же ферментативному препарату.
Различные типы фосфодиэстераз получают, частично очищенными на колонке с диэтиламиноэтилцеллюлозой, из трахеи морской свинки и аорты собаки по методу, разработанному W.J. Thompson et al., 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, т. 10, стр. 69-92 (1979), изд. G. Brooker и др. Raven Press, New York; и P.J. Silver и др., Eur. J. Pharmacol., 150, 85-94 (1988).
Определение ферментативной активности различных типов ФДЭ, в частности ФДЭ-IV, проводят по методу, также разработанному W.J. Thompson, ссылку см. выше. Для определения ИК50 ферментативную активность измеряют в присутствии ингибитора в диапазоне концентраций от 0,1 до 100 мкмоль.
Таблица иллюстрирует ингибирующую активность в отношении ФДЭ-IV по сравнению с таковой ролипрама при использовании препарата фермента, полученного из трахеи морской свинки.
Анализ результатов вышеприведенной таблицы показывает, что испытанные в опыте соединения согласно изобретению ингибируют фермент ФДЭ-IV трахеи морской свинки, как правило, более эффективно, чем ролипрам, и в ряде случаев они в 2-3 раза более эффективны, чем ролипрам.
Кроме того, испытания, реализуемые на очищенных ФДЭ различных типов из трахеи морской свинки или аорты собаки, показывают, что величины ИК50, получаемые при использовании соединений согласно изобретению, по отношению к ФДЭ типа III и типов I и V, намного более высокие, чем таковые, определенные для ФДЭ типа IV.
Эти результаты доказывают высокую и селективную ингибирующую активность соединений согласно изобретению в отношении ФДЭ-IV.
Противовоспалительная и антиаллергическая активность ин виво
Действия соединений согласно изобретению исследуют на морской свинке в модели инфильтрации эозинофилов, индуцированной путем антигенной стимуляции или путем выдерживания в аэрозоле PAF, по методологии, описанной Lagente V. и др., Br. D. Pharmacol., 112, 83Р (1994).
Введение соединений согласно примерам (1-30 мг/кг перорально) значительно уменьшает число эозинофилов в бронхо-альвеолярной промывной жидкости.
Введение соединений по изобретению также уменьшает воспалительные реакции, индуцированные путем вкапывания в трахею морской свинки интерлейкина-5.
Ингибирование выделения цитокинов
Активность соединений согласно изобретению в отношении выделения цитокинов человеческими мононуклеарами определяют ин витро по методу, описанному Konno S. и др. , Eur. J. Pharmacol., 264, 265-268 (1994), и Endo Н. и др. Int. Arch. Allergy Immunol., 101, 425/430 (1993), для интерлейкинов, и по методу, описанному Semmler J. и др., Int. J. Immunopharmac., 15, 409-413 (1993), и Verghese M. W. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 272, 1313-1320 (1995) для α-фактора некроза опухоли. Введение доз интерлейкинов-2, -4, -5 и α-фактора некроза опухоли осуществляют по иммуноферментативному способу. Рассчитывают концентрацию ИК50, ингибирующую 50% продуцирования цитокина, стимулируемого конканавалином A, фитогемагглютинином или липополисахаридом.
В этих условиях испытуемые соединения формулы (I) или (Iа) согласно изобретению проявляют заметную ингибирующую активность с ИК50, как правило, ниже или равными 10-5 моль/л.
Суточная доза соединений согласно изобретению обычно составляет от 2 мг до 1 г/кг веса тела.
Соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных веществ.
Результаты вышеописанных испытаний показывают противовоспалительную и/или иммуноподавляющую активность соединений согласно изобретению. Соединения согласно изобретению, следовательно, особенно пригодны для лечения или профилактики:
- аллергических патологий, и в частности, астмы, атопического дерматита;
- воспалительных патологий, в частности на уровне бронхов, но также ревматоидного полиартрита, и также воспалительных кишечных заболеваний (геморрагический ретроколит и болезнь Крона); включая случаи, когда присутствует аутоиммунная компонента.
Предлагаемая фармацевтическая композиция обычно содержит 0,5 - 60 мас.% активного вещества и 40 - 99,5 мас.% фармацевтически приемлемого наполнителя. Ее получают известными методами.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может иметься в виде любого из общепринятых галеновых препаратов. Так, например, таблетки могут иметь следующий состав:
aктивное вещество формулы (I) - 1-75 мг
лактоза - 124-74 мг
микрокристаллическая целлюлоза - 36-60 мг
поливинилпирролидон - 6 мг
натриевая соль карбоксиметилкрахмала - 8 мг
стеарат магния - 1 мг
Методика получения
Cмешать активное вещество, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилкрахмал. Смочить и гранулировать с помощью водного или спиртового раствора поливинилпирролидона с соответствующей концентрацией. Сушить и сортировать по размеру гранулят. Гомогенно смешивать со стеаратом магния. Прессовать по 200 мг на таблетку.

Claims (11)

1. Производные диазепиноиндола общей формулы I
Figure 00000011

в которой R - водород, низший алкил или низший алкоксил;
А - фенил, тиенил, 4 - 7-членный гетеромоноциклический остаток, содержащий 1-4 атома азота, ненасыщенный конденсированный гетероциклический остаток с 1-5 атомами азота, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет. -бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид, при условии, что когда R означает водород, то: I) А не означает 2-индолильный радикал; II) для рацемических форм А не означает фенильный радикал, замещенный галогеном; галогеном и аминогруппой; галогеналкильной группой или 1 - 3 алкоксильными группами,
их рацемические формы, их изомерные конфигурации, определяемые углеродом в положении 3 диазепино-индол-4-онового ядра, и их фармакологически приемлемые соли.
2. Производные диазепиноиндола формулы I по п.1, у которых абсолютной конфигурацией атома углерода в α-положении к карбонилу диазепинового цикла является (R)-конфигурация.
3. Производные диазепиноиндола формулы I по п.1 или 2, у которых А означает фенил, пиридил, тиенил, пиримидил, индолил, хинолил, изохинолил, пиразолотриазинил, имидазопиридил и имидазопиримидил, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет. -бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид.
4. Производные диазепиноиндола формулы I по любому из пп.1-3, у которых R означает низший алкил или низший алкоксил.
5. Производные диазепиноиндола формулы I по любому из пп.1-4, у которых R означает метил или метоксигруппу.
6. Производные диазепиноиндола формулы I по п.1, представляющие собой соединения, выбранные из группы, включающей
а) (3R)-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино-[6,7,1-hi] -индол-3-ил)изоникотинамид;
б) (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]-индол-3-ил)амид(3R)-изохинолин-3-карбоновой кислоты;
в) (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]-индол-3-ил)амид(3R)-4,7-диметил-пиразол[5,1-c] [1,2,4] -триазин-3-карбоновой кислоты;
г) (9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино-[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-изохинолин-3-карбоновой кислоты;
д) (3R)-4-хлор-N-(9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
е) (9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
ж) (9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-6-карбоновой кислоты;
з) (3R)-3-хлор-4-метокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
и) (3R)-4-амино-3,5-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
к) (3R)-5,6-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)никотинамид;
л) (3R)-2-метокси-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
м) (3R)-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид;
н) (9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино-[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-4,7-диметил-пиразол-[5,1-c] [1,2,4] триазин-3-карбоновой кислоты.
7. Производные диазепиноиндола общей формулы II
Figure 00000012

в которой R означает метил или метоксигруппу,
представляющие собой промежуточные соединения для получения производных диазепиноиндола по п.1, у которых R означает метил или метокси.
8. Фармацевтическая композиция с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью, содержащая активное вещество на основе азотсодержащего гетероциклического соединения и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения она содержит по крайней мере одно производное диазепиноиндола общей формулы Ia
Figure 00000013

в которой R' - водород, низший алкил или низший алкоксил;
A' - фенил, тиенил, 4 - 7-членный гетеромоноциклический остаток, содержащий 1-4 атома азота, ненасыщенный конденсированный гетероциклический остаток с 1-5 атомами азота, незамещенные или замещенные 1-3 независимыми группами, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкоксил, ацетокси, амино, трет.-бутоксикарбониламино, циклоалкилкарбониламино и ацетамид,
его рацемическую форму, или изомерную конфигурацию, определяемую углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра, или фармакологически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит производное диазепиноиндола, у которого абсолютной конфигурацией атома углерода в d-положении к карбонилу диазепинового цикла диазепиноиндола является (R)-конфигурация.
10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, отличающаяся тем, что она содержит производное диазепиноиндола, у которого R' означает метил или метоксигруппа.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-10, отличающаяся тем, что она содержит производное диазепиноиндола, выбранное из группы, включающей
а) (3R)-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино-[6,7,1-hi] индол-3-ил)изоникотинамид;
б) (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)амид(3R)изохинолин-3-карбоновой кислоты;
в) (4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)амид(3R)-4,7-диметил-пиразол[5,1-c][1,2,4]-триазин-3-карбоновой кислоты;
г) (9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино-[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-изохинолин-3-карбоновой кислоты;
д) (3R)-4-хлор-N-(9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
е) (9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-3-карбоновой кислоты;
ж) (9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-хинолин-6-карбоновой кислоты;
з) (3R)-3-хлор-4-метокси-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
и) (3R)-4-амино-3,5-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
к) (3R)-5,6-дихлор-N-(4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)никотинамид;
л) (3R)-2-метокси-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)бензамид;
м) (3R)-N-(9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино[6,7,1-hi]индол-3-ил)изоникотинамид;
н) (9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино-[6,7,1-hi] индол-3-ил)амид(3R)-4,7-диметил-пиразол-[5,1-c] [1,2,4] триазин-3-карбоновой кислоты.
RU97108048/14A 1994-10-14 1995-10-13 Диазепиноиндолы - ингибиторы фосфодиэстераз-iv RU2174517C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9412282A FR2725719B1 (fr) 1994-10-14 1994-10-14 Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
FR9412282 1994-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97108048A RU97108048A (ru) 1999-05-20
RU2174517C2 true RU2174517C2 (ru) 2001-10-10

Family

ID=9467863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97108048/14A RU2174517C2 (ru) 1994-10-14 1995-10-13 Диазепиноиндолы - ингибиторы фосфодиэстераз-iv

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5852190A (ru)
EP (1) EP0785789B1 (ru)
JP (1) JPH10507447A (ru)
KR (1) KR970706826A (ru)
CN (1) CN1097459C (ru)
AT (1) ATE223720T1 (ru)
AU (1) AU703773B2 (ru)
BR (1) BR9509353A (ru)
CA (1) CA2200628A1 (ru)
CZ (1) CZ111497A3 (ru)
DE (1) DE69528189T2 (ru)
DK (1) DK0785789T3 (ru)
ES (1) ES2181793T3 (ru)
FR (1) FR2725719B1 (ru)
HU (1) HUT77411A (ru)
NO (1) NO971687L (ru)
NZ (1) NZ294642A (ru)
PL (1) PL319659A1 (ru)
PT (1) PT785789E (ru)
RU (1) RU2174517C2 (ru)
SK (1) SK282766B6 (ru)
UA (1) UA42793C2 (ru)
WO (1) WO1996011690A1 (ru)
ZA (1) ZA958669B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2746800B1 (fr) * 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
FR2762841B1 (fr) * 1997-04-30 1999-07-02 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv
FR2776660B1 (fr) * 1998-03-27 2000-05-12 Parke Davis Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
KR100641802B1 (ko) * 1999-12-28 2006-11-02 에자이 가부시키가이샤 술폰아미드 함유 복소환 화합물
WO2001064669A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1161949A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
DE10148290A1 (de) * 2001-09-29 2003-04-17 Bayer Cropscience Gmbh Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4840947A (en) * 1986-10-14 1989-06-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
US5248679A (en) * 1988-09-09 1993-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2652352A1 (fr) * 1989-09-28 1991-03-29 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2725719A1 (fr) 1996-04-19
UA42793C2 (ru) 2001-11-15
WO1996011690A1 (fr) 1996-04-25
HUT77411A (hu) 1998-04-28
PT785789E (pt) 2002-12-31
DE69528189T2 (de) 2003-01-09
CN1097459C (zh) 2003-01-01
DK0785789T3 (da) 2003-01-20
MX9702637A (es) 1997-07-31
NZ294642A (en) 2001-06-29
EP0785789B1 (fr) 2002-09-11
FR2725719B1 (fr) 1996-12-06
CZ111497A3 (cs) 1998-01-14
NO971687D0 (no) 1997-04-11
US5852190A (en) 1998-12-22
BR9509353A (pt) 1997-12-30
ES2181793T3 (es) 2003-03-01
DE69528189D1 (de) 2002-10-17
CN1160352A (zh) 1997-09-24
EP0785789A1 (fr) 1997-07-30
PL319659A1 (en) 1997-08-18
SK282766B6 (sk) 2002-12-03
SK44897A3 (en) 1998-12-02
NO971687L (no) 1997-06-13
JPH10507447A (ja) 1998-07-21
AU703773B2 (en) 1999-04-01
CA2200628A1 (fr) 1996-04-25
ZA958669B (en) 1997-04-14
ATE223720T1 (de) 2002-09-15
KR970706826A (ko) 1997-12-01
AU3749495A (en) 1996-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6522602B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
RU2174517C2 (ru) Диазепиноиндолы - ингибиторы фосфодиэстераз-iv
CA2647116C (en) Imidazo [1, 2-b] pyridazines, their processes of preparation and their use as gaba receptor ligands
US5972927A (en) Diazepinoindoles as phosphodiesterase 4 inhibitors
TW201908293A (zh) 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
WO2008115098A2 (fr) 2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation
ES2662072T3 (es) 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
US6365585B1 (en) Phosphodiesterase IV-inhibiting diazepinoindoles
JPH078856B2 (ja) 新規ｎ−ベンゾイルプロリン化合物
EP0326106B1 (en) Alkylene diamines
EP0255217B1 (en) Fused imidazoheterocyclic compounds
CA2635802A1 (en) Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
JP2004532854A (ja) 複素２環式ｆｋｂｐリガンド
KR101633453B1 (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 1, 5에 활성을 보이는 신규 테트라하이드로티에노[2,3-ｃ]피리딘 유도체
MXPA97002637A (en) Diazepin-indoles, as inhibitors of phosphodysterase
US20070043064A1 (en) 7-Substituted 3-nitro-pyrazo[1,5-a] pyrimidines
CN116898854A (zh) 一种吡唑并嘧啶类化合物的新用途
AU2003220725B2 (en) 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
EA046543B1 (ru) Амидзамещенные гетероциклические соединения
EP0664810A1 (en) 3,3-disubstituted tri- and tetracyclic indolin-2-ones useful for the treatment of cognitive disorders
KR20080025731A (ko) 소마토스타틴 ｓｓｔ１ 수용체 길항제로서 치환된 피페리딘유도체
AU4614801A (en) Diazepino-indoles as phosphodiesterase IV inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20031014