JPH10507447A

JPH10507447A - ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤としてのジアゼピノインドール類

Info

Publication number: JPH10507447A
Application number: JP8512999A
Authority: JP
Inventors: パスカル，イブ; ムードリイ，インドル; カルベ，アラン; ジユニアン，ジヤン−ルイ; ダール，スベイン・ゲー
Original assignee: Institut de Recherche Jouveinal
Current assignee: Institut de Recherche Jouveinal
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-13
Publication date: 1998-07-21
Also published as: ZA958669B; NO971687D0; FR2725719A1; EP0785789A1; SK44897A3; US5852190A; HUT77411A; DE69528189D1; MX9702637A; CZ111497A3; CN1160352A; PL319659A1; KR970706826A; ES2181793T3; DK0785789T3; NO971687L; CA2200628A1; PT785789E; NZ294642A; BR9509353A

Abstract

(57)【要約】新規生成物を含む式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤としてのジアゼピノインドール類産業上の分野本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤による治療を要する疾患の治療を可能とする医薬の調製のための、［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール類（いくつかは新規である）の使用に関する。これらの医薬は抗炎症剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤または喘息治療剤として有用であり、消化系または心臓に対する副作用を示さない。従来技術本発明によって開示された特性とは対照的に、先行技術は、［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドールはコレシストキニン（ＣＣＫ）および／またはガストリンに対する拮抗剤として使用され、消化系：胃、腸、膵臓および膀胱の障害、特に飽満障害のために使用されることが提案されている。かくして、欧州特許出願第３４００６４号は式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素またはハロゲン、Ａｒはインドリルまたはフェニルであり、ｎは２または３を示す］で示される化合物を記載している。これらの化合物は末梢コレシストキニン拮抗剤（ＣＣＫ_A）である。欧州特許出願第３６００７９号は、式：［式中、Ｒ¹は所望により置換されていてもよいアリール、Ｘは酸素または所望により低級アルキル基によって置換されていてもよいメチレン、Ａは結合または１個またはそれ以上の低級アルキル基を有していてもよい低級アルキレン、Ｒ²は水素または広義の意味におけるアシルを示す］で示される末梢および／または中枢ＣＣＫ−拮抗剤化合物を記載している。事実、この出願ＥＰ３６００７９の好ましい生成物は、 −Ｒ¹が２−フルオロフェニルおよび／または −Ｒ²がアリール−プロペオニルまたはヘテロアリール−プロペオニル基、および／または −そのカルボニル官能基に対してα位におけるジアゼピン炭素についての立体配置が（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）であるものである。ホスホジエステラーゼの阻害に関しては、環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）は普遍的な二次細胞内メッセンジャー、一次メッセンジャー（ホルモン、神経伝達物質またはオータコイド）および細胞の機能的応答との間の中間体であり；一次メッセンジャーはｃＡＭＰの合成に関与する酵素を刺激し、ｃＡＭＰは、問題となる細胞に応じて、非常に多数の機能：代謝、収縮または分泌において作用することが思い出される。ｃＡＭＰの効果は、それが環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（これは、その加水分解を触媒してアデノシン５’ −一リン酸を不活化する細胞内酵素である）によって分解された時に終了する。哺乳動物では、それらの構造、それらの速度論的特性、それらの基質特異性またはそれらのエフェクターに対する特異性に従ってＩないしＶの番号が付された少なくとも５つの主要クラスの環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）がある（ＢｅａｖｏＪ．Ａ．（１９９０）ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１１，１５０−１５５）。ＰＤＥＩＶはｃＡＭＰに対して特異的である。いくつかのクラスの酵素を阻害する非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物が知られている。例えば、テオフィリンのようないくつかのメチルキサンチン類である。これらの化合物は低い治療指標を有し、その結果、標的細胞以外の細胞に存在するＰＤＥに対するそれらの作用から特定される。対照的に、いくつかのクラスのＰＤＥは種々の薬剤によって選択的に阻害でき、環状ヌクレオチドの加水分解速度は低下し、かくして、それらの濃度は阻害剤に感受性であるタイプのＰＤＥを含有する細胞でのみ増加する。中枢神経系、心臓、血管内皮細胞、血管平滑筋および気道の平滑筋および骨髄およびリンパ系を含めた多数の組織で同定されているホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥＩＶ）が特に注目されている。炎症に関与する細胞におけるｃＡＭＰの増加は、それらの活性化：肥満細胞、単球、好酸球および好塩基球多形核白血球のレベルにおけるメディエーターの合成および遊離、およびリンパ球の分裂および分化の阻害を阻害する。異なるタイプの白血球、例えばＴリンパ球および好酸球多形核白血球によって産生されたサイトカイン、特にＴＮＦおよびインターロイキンは炎症発現の開始、特に呼吸器管のレベルにおけるアレルゲンによる刺激に対する応答で主要な役割を果たす。一方、ｃＡＭＰは気道の平滑筋繊維の緊張を低下させ、ＰＤＥＩＶ阻害剤は気管支弛緩を引き起こす。従って、選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤は、炎症性細胞による気道の浸潤および気管支収縮が観察される喘息の治療において、抗炎症剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤としての治療活性を有すると期待することができる。テオフィリンは長い間、喘息の治療において非常に広範に使用され、その作用メカニズムは複雑であるが、ＰＤＥの阻害はその作用のみならず、悪心および頭痛のようなある種の望ましくない効果にも寄与する。しかしながら、強力なＰＤＥＩＶ阻害剤の開発は、多くの潜在的ＰＤＥＩＶ阻害剤は他のクラスのホスホジエステラーゼに対する活性をもつという事実のためこれまでに困難であることが判明した。従って、ＰＤＥＩＶ阻害剤の選択性の欠如は、ｃＡＭＰによって調節される機能の程度を与える問題を生じる。従って、選択的であって、いわば他のクラスに属するＰＤＥに対して作用を有しない強力なＰＤＥＩＶが求められている。まず１９７５年に合成されたピロリドン誘導体であるロリプラム（ＩＮＮ）は特異的ＰＤＥＩＶ阻害剤の代表であると考えられる。ＰＤＥＩＶ阻害剤としてのそれらの使用に鑑みて、ロリプラムに関連する多数の化合物が合成されてきた。イン・ビドロでは、ロリプラムは齧歯類において炎症性細胞の活性を阻害し、肥満細胞、好酸球および好塩基球多形核白血球、および単球によるメディエーターの合成を阻害し、走化性の阻害および多形核白血球の脱顆粒を阻害する。ロリプラムは抑鬱剤として提案されてきた。しかしながら、その使用は悪心および嘔吐を含めたタイプの副作用が伴う。発明の概要先行技術から離れ、今回、そのうちいくつかは新規である、［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール誘導体が、驚くべくことに、他のクラスのＰＤＥに対してほとんどまたは全く作用を有しない濃度でも強力なＰＤＥＩＶ阻害剤であることが判明した。本発明は、本質的には、そのうちいくつかは新規である、式（Ｉ）：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は所望により独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよい］で示されるジアゼピノインドールの使用に関する。発明の詳細な記載まず、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は所望により独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよい］で示されるジアゼピノインドール、そのラセミ形態、ジアゼピノインドール−４−オン環系の３位における炭素によってその立体配置が決定されるその異性体、およびその薬理学上許容される塩の、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤による治療を要する疾患の治療を可能とする医薬に製造のための使用に関する。第２に、本発明は、式（Ｉ’）：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は所望により独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよい；但し、Ｒが水素である場合、ｉ）Ａは［ｓｉｃ］２−イニドリル基も１個ないし３個のアルコキシ基で置換されたフェニル基も表さず；ｉｉ）ラセミ形態または（Ｓ）立体配置の形態については、Ａはハロゲンで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびアミノ基、またはハロアルキル基を表さない］で示されるジアゼピノインドール、そのラセミ形態、ジアゼピノインドール −４−オン環系の３位における炭素によってその立体配置が決定されるその異性体、およびその薬理学上許容される塩に関する。本明細書において、アリールとは、フェニルまたはナフチル基をいう；含窒素ヘテロアリールとは、少なくとも１個の窒素原子を含有する不飽和単環または多環基をいい、好ましくは、含窒素ヘテロアリールは１個ないし４個の窒素原子を含有する４員ないし７員のヘテロ単環基、または１個ないし４個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環式基であり得る。含窒素ヘテロアリール基は正に荷電した窒素上でメチル化またはエチル化されていてもよい；ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう；低級アルキルとは、１個ないし４個の炭素原子を含有する線状または分岐鎖のアルキル基をいう；シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルをいう；低級アルコキシとは、当該アルキル基が前記した低級アルキルであるＯ−アルキル基をいう；およびハロアルキル基とは、１個ないし４個の炭素原子を含有するモノ−、ジ−またはトリハロアルキルをいう。薬学で許容される塩についてはＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されている。しかしながら、塩基性部分を有する式（Ｉ）の薬理学上許容される塩とは、無機または有機の非毒性塩、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、ムチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸および他の酸から形成される式（Ｉ）の化合物の付加塩をいう。誘導体（Ｉ）の種々の第四級アンモニウム塩も同様に本発明の化合物のこの範疇に含まれる。また、酸性部分を有する式（Ｉ）の化合物の薬理学上許容される塩とは、無機または有機の非毒性塩基、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの水酸化物）、アミン（ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等）または水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四級水酸化アンモニウムから形成される式（Ｉ）の化合物の通常の塩をいう。式（Ｉ）および（Ｉ’）のジアゼピノインドールのうち、好ましいのは、Ｒが低級アルキルまたは低級アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであるものである。一般的には、ジアゼピン環のカルボニル官能基に関してアルファ位の不斉炭素が絶対立体配置（Ｒ）（Ｃａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの命名法による）、すなわち、ＣＣＫ受容体に対する拮抗剤−タイプ親和性に好都合であると言われている(Ｓ)のものとは反対の立体配置を有する式(Ｉ)および( Ｉ’)のジアゼピノインドールが好ましい。また、本発明は、式（ＩＩ）：のラセミまたは光学的活性アミンを式（ＩＩＩ）：［式中、Ａは前記意味を有し、Ｚはハロゲン、アジド基、１−イミダゾリル基、基−Ｏ−ＣＯ−Ｚ₁（ここに、Ｚ₁はＡ以外に、３ないし６個の炭素原子を含有する立体障害アルキル基であってよく、またはＺ₁は基−Ｏ−Ｚ₂であってよく、Ｚ₂ は１個またはそれ以上のニトロまたはハロゲン基によって置換された１または２個の環を含有する芳香族基であり］のカルボン酸誘導体と反応させて式（Ｉ）のラセミまたは光学的に活性な化合物を得ることよりなる式（Ｉ）のジアゼピノインドールの製法を提供する。特に、式（Ｉ）のジアゼピノインドールの製造は、反応：に従い、３つの方法Ａ、ＢおよびＣに従って行われる。ここで、（ＩＩＩ）は、各々、式（ＩＩＩ_A）、（ＩＩＩ_B）および（ＩＩＩ_C）の生成物を表す。特に、以下の方法が可能である。方法Ａ：式（ＩＩ）の化合物を、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのごとき塩素化炭化水素、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのごとき線状または環状エーテル、ピリジン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのごとき極性非プロトン性溶媒、または縮合反応を引き起こすのに適した任意の他の溶媒、あるいはこれらの溶媒の２以上の適当な混合物のような無水有機溶媒の５ないし５０容量に溶解させ、式Ａ−ＣＯ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、Ａは前記した意味を有する）の酸ハライドの１ないし２当量をそれに添加する。続いて、当モル量の有機または無機塩基、好ましくはトリエチルアミンを添加し、混合物を−２０℃および混合物の沸点の間の温度で、３０分および２４時間の間撹拌する。次いで、所望により前記溶媒のうち１種で希釈した反応媒質を、順次、鉱酸の希釈溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で処理する。溶媒の蒸発後、一般に、生成物をＳｔｉｌｌら（１９７８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３の方法に従って、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。方法Ｂ：工程１：Ａが前記意味を有する式Ａ−ＣＯＯＨの化合物を、方法Ａで記載した有機溶媒の５ないし５０容量に溶解させる。Ｚ₂が前記意味を有し、基Ｚ₂が好ましくはパラ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、特にペンタフルエロフェニルである式Ｚ₂−ＯＨの化合物の１ないし３当量を、カルボジイミドのごとき脱水剤および、所望によりピリジニウム塩の存在下で添加する。反応条件は方法Ａと同様である。溶媒の除去後、ＴＬＣで測定したその純度の程度に応じて、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、あるいは工程（２）［ｓｉｃ］の反応で使用する。工程２：前記工程で調製したエステルを、無水酢酸エチルに溶解させた１当量の化合物（ＩＩ）に添加する。反応条件は方法Ａと同様である。溶媒の蒸発の後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。方法Ｃ：Ｎ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、または好ましくはＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチルアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはブロモ −トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの１当量の存在下、かつ第三級アルキルアミンの２当量の存在下、わずかに過剰の式Ａ −ＣＯＯＨ（Ａは前記意味を有する）の酸を、方法Ａで記載した溶媒うちの１種の５ないし５０容量の溶媒中の式（ＩＩ）の化合物に直接添加する。操作条件は方法Ａと同様である。混合物を、順次、鉱酸の希釈溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および水で抽出する。溶媒の蒸発後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。そのラセミおよび／またはエナンチオマー形態の中間体アミン（ＩＩ）の製造についての一般的手順は先行技術に記載されている。例えば、ヒドロキシルアミン誘導体またはクロルアミンを用い、式（Ｖ）：のジアゼピノインドールを、カルボニル官能基に対してアルファ位をアミン化することによって、あるいは、２工程で、式(Ｖ) の化合物をオキシム化剤と反応させて式（ＩＶ）：の化合物を得、次いで、還元触媒の存在下で水素によるオキシムの接触還元によって、または酢酸の存在下での亜鉛とのもしくは塩酸の存在下で塩化第一スズとの反応によってアミン誘導体（ＩＩ）を得ることによって、式（ＩＩ）のアミンを調製することができる。以下の反応式は（ＩＩ）の合成の過程を示す。インドール（ＩＸ）を対応するインドリン（ＶＩＩＩ）に還元し、これをルイス酸の存在下でベンゾニトリル（ＶＩＩ）と縮合させて、加水分解後に、ベンゾフェノン（ＶＩ）を得る。（ＶＩ）からの、ピリジン中のグリシン酸エチルの存在下における（Ｖ）の生成物の製造は、ＢｅｓｔｅｒＪ．Ｂ．ら，１９７０，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：８２７−８３５によって記載されている方法（方法Ｎ）を採用する。式（ＩＩ）の光学活性化合物を製造する可能性は、 −ラセミ化合物（ＩＩ）と、ＤシリーズまたはＬシリーズに属し、アミン官能基が高度に不安定な基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基によって保護されたアルファ−アミノ酸誘導体との縮合を含む。得られた化合物をトリフルオロ酢酸の存在下、好ましくは酸性媒質中での加水分解によって脱保護し、得られた生成物をクロマトグラフィーによってそのジアステレオマーに分離し、アミノ酸と縮合したアミンの２つの異性体が得られる。次いで、エドマン分解により、アミン（ＩＩ）に関して２のエナンチオマーが得られる。または、別法として、 −光学活性酸、例えばマルデル酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トリル酒石酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−ニトロベンゾイルグルタミン酸または酒石酸のエナンチオマーの溶液にラセミ化合物（ＩＩ）を溶解させて、２種のジアステレオマー塩を形成させ、続いて、溶解度の差を利用して、適当な溶媒中でそれらのうちの１つを選択的に結晶化させる。式（ＩＩ）の中間体生成物および式（ＩＩ）の生成物は、本発明による活性生成物の製造に有用な中間体である。また、本発明は、治療されるべき疾患に適合する医薬形態で、本発明のジアゼピノインドールを含むことを特徴とする炎症およびアレルギー疾患および気管支収縮を治療するための医薬、または喘息の治療で有用な医薬に関する。実験セクション化学セクション本発明を限定することなく、以下の実施例は、本発明の製法および生成物について説明する。製造した生成物および必須の中間体の純度、同定および物理化学的特性は以下のように測定する。 −純度は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｋ６０−Ｆ２５４）によって確認し、測定されたＲ_fは使用した溶媒と共に示す。ここでの溶媒は化合物の分取用クロマトグラフィー精製で使用したものと最も普通には同一である。これらの溶媒は以下の記号によって同定される。Ｓ．Ａ：塩化メチレンＳ．Ａ１：塩化メチレン／アセトン、９７：３（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ２：塩化メチレン／アセトン、９６：４（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ３：塩化メチレン／アセトン、９５：５（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ４：塩化メチレン／アセトン、９０：１０（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ５：塩化メチレン／アセトン、８８：１２（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ６：塩化メチレン／アセトン、８５：１５（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ７：塩化メチレン／酢酸エチル、９８：２（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ８：塩化メチレン／メタノール、９８：２（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ９：塩化メチレン／メタノール、９７：３（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ１０：塩化メチレン／メタノール、９５：５（ｖ／ｖ）Ｓ．Ｂ：酢酸エチルＳ．Ｂ１：酢酸エチル／シクロヘキサン、７０：３０（ｖ／ｖ）Ｓ．Ｂ２：酢酸エチル／シクロヘキサン、６０：４０（ｖ／ｖ）Ｓ．Ｂ３：酢酸エチル／メタノール、９７：３（ｖ／ｖ）Ｓ．Ｂ４：酢酸エチル／メタノール、９５：５（ｖ／ｖ） −所望の構造と、得られた化合物の実験式の同一性は、主要元素の分析によって確認される。結果はそれ自体示さないが、溶媒和物または水和物を考慮して、提案した構造と合致するものとして示す。 −提案した構造と、得られた生成物との同一性は、そのプロトン核磁気共鳴スペクトルによって、およびその赤外分光学によって確認される［ｓｉｃ］。し、化合物は内部標準としてのテトラメチルシランを含むジューテロクロロホルムに溶解させる。シグナルの性質、そのｐｐｍで表した化学シフト、それが表すプロトンの数およびＤ₂Ｏとの交換能を示す。赤外スペクトルは、島津ＩＲ−４３５スペクトロメーターで、臭化カリウムディスクの形態で記録する。 −示す物理化学的特性は、毛細管法によって測定した融点であり、未補正値として報告し、旋光度は１０ｃｍ長さのタンク中、Ｐｏｌａｒｔｒｏｎｉｃ装置にて、２０℃に近い周囲温度で測定し、その結果はいくつかの場合にエナンチオマー過剰の計算によって光学的純度を評価することを可能とする（ｅ．ｅ．）。標準化の目的で、例として与えた生成物の化学的命名法は、ＩＵＰＡＣの規則に従って化合物の系統的命名法を生じる「Ａｕｔｏｎｏｍ」ソフトウェア、バージョン１．０（ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔ−Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｌｅｒ）の助けで決定するものである。また、簡単のために、例として与える生成物における置換基Ｒの性質はそれがＨ以外である場合にのみ述べる。中間体化合物（ＩＩ）中間体１．ａ：（３ＲＳ）−３−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ− ３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン（ＩＩ −Ｒ，Ｓ）該化合物はＥＰ０３４００６４Ａ１の実施例１工程ａ）およびｂ）に記載されている手法に従って調製する。中間体１．ｂ：（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン（ＩＩ− Ｒ）該化合物の調製は、ＥＰ０３４００６４Ａ１の実験セクションの実施例５工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｇ）、ｈ）に記載されている。しかしながら、好ましいのは、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニル−アラニンでのジアステレオマーの形成および分離によるラセミ中間体の分割からなる別の方法である。（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン（中間体１．ａ）を２１０ｍｌの沸騰ｎ−プロパノールに溶解させる。別途、４４．１ｇ（２６７ミリモル）のＮ−アセチル− Ｌ−フェニルアラニンを１４０ｍｌの沸騰ｎ−プロパノールに溶解させる。２つの溶液を混合し、冷却させ、少量の結晶を種晶として加える。静置して３日後、結晶を濾取し、乾燥する。重量：５０．０ｇ（ｅ．ｅ．＝７７％）。生成物を順次、沸騰酢酸エチルから２回再結晶させる。３９．０ｇが得られる（ｅ．ｅ．＝９７％）。第１の結晶化からの母液を蒸発させ、残渣を沸騰酢酸エチルに採る。結晶化、濾過および乾燥の後、３５．０ｇの結晶（ｅ．ｅ．＝５０％）が得られ、これを、沸騰酢酸エチル中での２回の順次の結晶化の後、１７．０ｇ（ｅ．ｅ．＝９７％）の生成物が得られるのを可能とする。合すると、２つのバッチはＮ −アセチル−Ｌ−フェニルアラニンとの該アミンの３Ｒエナンチオマーの塩５６．０ｇ（収率＝９５％）を表す。融点＝１７１℃。［α］_D＝＋１３２°（ｃ＝１、メタノール）該３Ｒアミンの塩４２．４ｇ（９６ミリモル）を、５００ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍｌの１規定水酸化ナトリウム溶液の存在下で激しく撹拌する。溶解後、酢酸エチル相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、脱水し、蒸発させた。２５．４ｇのアミン中間体１．ｂが得られる。収率＝９５％。融点＝７９ ℃。［α］_D＝１７２°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０５−３．５（ｍ，２Ｈ）；３．３(ブロードｓ,２Ｈ exch)；３．９−４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６−４．７（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．６（ｍ，９Ｈ）。ＩＲ：３３５０，１６７０，１６００，１５６０，１４２０，１３８０，１３４０，１２９０，１２４０，７６０，７３０，６９０ｃｍ^-1 中間体２．ａ：（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−９−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール− ４−オン（ＩＩ−Ｒ，Ｓ；Ｒ＝ＣＨ₃）工程１：５−メチルインドリン２８．７４ｇ（４５７ミリモル）のシアノホウ水素化ナトリウムを、２０℃以下にて、３００ｍｌの氷酢酸中の５−メチルインドール２０．０ｇ（１５２ミリモル）の溶液に少量ずつ添加する。わずかに発熱的である該添加は３時間にわたって行い、水素がわずかに発生することによって達成される。混合物を２０℃以下で１２時間撹拌し、次いで、３００ｍｌの水を添加し、反応媒質のｐＨを、５００ｍｌの３０％水酸化ナトリウム溶液の添加によって１０および１２の間に調整する。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を１００ｍｌの水で洗浄する。それを蒸発させ、残渣を、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。使用した溶離剤は塩化メチレン中のメタノールの極性を増大させたものである。無色油１５．３ｇ（収率＝７５％）が得られ、これは（光を遮断した窒素雰囲気下で）貯蔵すると茶色を呈する。ＴＬＣ：Ｓ．Ａ８；０．３９¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．２（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；３．４（ｍ，３Ｈ１ exch含む）；６．５（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）工程２：７−ベンゾイル−５−メチルインドリン１３．７０ｇ（１０３ミリモル）の５−メチルインドリンを３６０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解させる。ジクロロメタン中の１モル溶液としての１３．２４ｇ（１１３ミリモル）の三塩化ホウ素をＴ＜５℃で滴下し、続いて、２０．３６ｇ（１９７ミリモル）のベンゾニトリルおよび１３．７３ｇ（１０３ミリモル）の無水三塩化アルミニウムを滴下する。混合物を１６時間加熱還流する（塊温度＝８２−８４℃）。冷却後、１０３ｍｌの４Ｎ塩酸の添加および８０℃における２０分間の加熱によって加水分解を行う。混合物を約２０ ℃まで冷却し、ジクロロメタンで抽出する。水性相を１００ｍｌのジクロロメタンで再抽出する。合わせた有機相を水酸化ナトリウム溶液、次いで濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過および蒸発の後、２２．１０ｇの黄色固体が得られる。収率＝９１％。融点＝８４℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯとして分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ；０．４６¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．２（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｔ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；６．９（ブロードｓ，１Ｈ exch）；７．０５（ブロードｓ，２Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）。工程３：９−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１．４］− ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン２１．０ｇ（８８ミリモル）の７−ベンゾイル−５−メチルインドリンを１４０ｍｌのピリジンに導入し、続いて４３．２ｇ（３１ミリモル）のエチルグリシン酸塩酸塩を導入する。形成される軽い画分を蒸留しながら、混合物を撹拌しつつ１１０−１１５℃で加熱する。１２時間後、混合物を冷却し、１５０ｍｌの２．５％炭酸ナトリウム水溶液および１５０ｍｌのジクロロメタンを添加する。水性相を分離し、１５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、次いで、残渣をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤は酢酸エチルである。ベージュ色−茶色の形態の２２．０ｇの精製された生成物が得られる。収率＝８０％。融点＝１３２℃。ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．７０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）工程４：３−ヒドロキシイミノ−９−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン２１．０ｇ（７６ミリモル）の前記生成物を８４ｍｌのテトラヒドロフランおよび１６８ｍｌのトルエンの混合液に溶解させる。混合物を冷却し、２１．３ｇ（１９０ミリモル）のｔｅｒｔ−酪酸カリウムを０℃以下の温度で添加する。添加は発熱性であり、溶液を黒色を呈する。２０分間撹拌した後、９．３５ｇ（８０ミリモル）の亜硝酸イソアミルを約１０分間にわたって添加する。撹拌を０℃以下で１０分間継続し、次いで、３１．２ｍｌの氷酢酸および３００ｍｌの水を添加する。不溶性成分を濾過し、２００ｍｌのジクロロメタンを添加する。沈降によって相を分離し、水性相を２００ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を合わせ、２００ｍｌの水で洗浄する。溶媒の蒸発後、残渣を４０ｍｌのメタノールに採る。結晶化した生成物を濾過し、２０ｍｌの冷メタノールで洗浄し、次いで、乾燥する。１５．０６ｇの黄色固体が得られる。収率＝６５％。融点＝２４７℃。ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ２；０．３８¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；４．４（ｔ，２Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）；７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）；７．９（ブロードｓ，１Ｈ）工程５：（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−９−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン炭素上の１．３２ｇの５％ルテニウムを、メタノール１５０ｍｌ中の前記工程で得られた生成物４．４ｇ（１４．４ミリモル）の溶液に添加する。混合物を８０℃、８バールの圧力で６時間水素化し、次いで、それを濾過し、触媒をすすぐ。蒸発後、残渣をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。使用する溶離剤はメタノールと酢酸エチルとの混合液であり、メタノール濃度を漸増させる。２．８７ｇの精製アミンが黄色−ベージュ色固体の形態で得られる。収率＝６８％。融点＝１１６℃ ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ４：０．１４¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３（ｓ，３Ｈ）；２．４（ブロードｓ，２Ｈ exch）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；７−７．６（ｍ，８Ｈ）中間体２．ｂ：（３Ｒ）−３−アミノ−９−メチル−１−フェニル−６，７− ジヒドロ−３Ｈ−（１，４）ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４− オン（ＩＩ−Ｒ，Ｒ＝ＣＨ₃）１９．９５ｇ（６８ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）アミン２．ａを還流下の２００ｍｌのアセトニトリルに添加する。別途、２６．４５ｇ（６８ミリモル）のジ−パラ−トリル酒石酸を還流下の２６０ｍｌのアセトニトリルに溶解させる。熱溶液を混合し、実験室の温度で２４時間放置する。白色結晶を濾過し、１００ｍｌの冷アセトニトルで洗浄し、次いで乾燥する。５ｍｇのアミンを３−メチルイソシアン酸フェニルと反応させ、得られた生成物を、イソプロパノール／シクロヘクサンの５０：５０（ｖ／ｖ）混合液で溶出するＰｉｒｃｋｌｅ−タイプのクロマトグラフィーで調べることによって光学的純度を調査する。２０．６ｇ（ｅ．ｅ．＝４５％）の重量の濾過結晶を順次アセトニトリルから３回再結晶させて精製生成物（ｅ．ｅ．＝９８％）を得る。１２．０ｇの生成物が得られる。融点＝２３３℃。［α］_D＝＋１７７°（ｃ＝１，ルタノール）前記塩を１００ｍｌの酢酸エチルに懸濁させる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を激しく撹拌しつつ添加する。数分後、水性相を分離する。有機相を水で洗浄し、溶媒を窒素雰囲気下で冷蒸発させる。精製された塩基を得る。融点＝６８℃。［α］_D＝＋２０７°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）中間体３．ａ：（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール −４−オン（ＩＩ−Ｒ，Ｓ；Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ）中間体２．ａの調製について記載した手法に従って、化合物は５工程で５−メトキシインドールから調製する。工程１：５−メトキシインドール収率＝８３％−清澄黄色液体、これは光の下で色が着く。ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ２；０．３８¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０（ｔ，２Ｈ）；３．４１（ｓ，１Ｈ exch）；３．５（ｔ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；６．６（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）工程２：７−ベンゾイル−５−メトキシインドール収率＝３８％−オレンジ色固体−融点＝１２３℃ ＴＬＣ：Ｓ．Ａ７；０．８１¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０５（ｔ，２Ｈ）；３．６５（Ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；６．７５（ブロードｓ，２Ｈ１Ｈ exch含む）；６．９５（ブロードｓ，１Ｈ）；７．４−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）工程３：９−メトキシ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ −ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン収率：８２％−茶色樹脂ＴＬＣ：Ｓ．Ａ６；０．７３¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｔ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；３．９（ｓ，２Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）工程４：３−ヒドロキシイミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン収率＝５３％−黄色−オレンジ色固体融点＝２０５℃ ＴＬＣ：Ｓ．Ａ５；０．１７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．２（ｔ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｔ，２Ｈ）；６．７（ｔ，２Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）；７．８（ｄ，２Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）工程５：（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７− ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４− オン収率＝６７％−黄色−ベージュ色固体融点＝８４℃ ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ３；０．２４¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．２（ｔ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｔ，２Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．８（ｍ，５Ｈ）；２．１および８．５（ブロードｓ，２Ｈ exc h）中間体３．ｂ：（３Ｒ）−アミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン（ＩＩ−Ｒ；Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ）１０．０ｇ（３２．３ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）アミン３．ａを還流下の１００ｍｌのアセトニトリルに溶解させる。別途、１２．４７ｇ（３２．３ミリモル）のジ−パラ−トリル酒石酸を還流下の１００ｍｌのアセトニトリルに溶解させる。熱溶液を混合し、次いで実験室温度まで冷却することによって結晶化させた。一晩放置後、白色結晶を濾取し、１００ｍｌの冷アセトニトリルで洗浄し、次いで、乾燥する。これらの結晶（ｅ．ｅ．＝３７％）を順次アセトニトリルから２回再結晶して精製された生成物（ｅ．ｅ．＝９９．５％）を得る。この精製に続き、イソプロパノール／ｎ−ヘキサンの５０：５０混合液で溶出させるＰｉｒｃｋｌｅ−タイプのＣ₁₈光学活性カラムでのクロマトグラフィーを行う。９．９ｇの生成物が得られる。収率＝４４％。融点＝１６８℃ ９．９ｇの前記塩を酢酸エチル１００ｍｌに懸濁させる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を激しく撹拌しつつ添加し、数分後、水性相を分離する。有機相を水５０ｍｌで洗浄し、乾燥し、次いで、溶媒を窒素雰囲気下で冷蒸発させる。４．１ｇの精製された塩基が得られる。収率＝９５％。融点＝８４℃。［α］_D＝＋２３°（ｃ＝１．１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）発明（Ｉ）の実施例前記したごとくに、本発明の化合物（Ｉ）の調製は、３−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン中間体化合物（ＩＩ）と、方法Ａに従ってハライド（ＩＩＩ．_A ）との反応、方法Ｂに従ってエステル、特にペンタフルオロフェニルエステル（ＩＩＩ．_B）との反応、方法Ｃに従ってカルボン酸（ＩＩＩ．_C）を使用する。これらの方法についての一般的手法は以下に示す。方法Ａ：１０．０ｍｌの中間体アミン（ＩＩ）を、耐湿性反応器中の６０ｍｌの無水塩化メチレンに撹拌しつつ溶解させる。次いで、１０．０ミリモルの酸ハライド（ＩＩＩ_A）を２０℃付近の温度で添加し、つづいて１０．０ｍｌのトリエチルアミンを滴下する。反応は１５および２５℃の間の雰囲気温度で撹拌しつつ継続させ、その進行は薄層クロマトグラフィーによってモニターする。反応が終了したと考えられると、１２０ｍｌの塩化メチレンを反応媒質に添加し、混合物を順次６０ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液、６０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および６０ｍｌの水で抽出する。乾燥後、塩化メチレンを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤は例えば塩化メチレン中のアセトンからなり、アセトンの極性を増大させる。純粋な化合物を含有することが判明する溶出画分を合わせ、次いで減圧下で蒸発させる。残る精製生成物を前記した構造決定および純度分析に付す。方法Ｂ：工程１：１０．０ミリモルの式Ａ−ＣＯＯＨの中間体酸（ＩＩＩ_c）および３．５５ｇ（１９．３ミリモル）のペンタフルオロフェノールを２５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。−方法「Ｂ．ａ」における２２．４ミリモルのジシクロヘキシルカルボジイミド −または方法「Ｂ．ｂ」における２２．４ミリモルのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドに加えて、０．８１ｇ（２．６ミリモル）のパラトルエンスルホン酸パラ−ジメチルアミノピリジニウムを添加する。混合物を実験室温度（２０℃付近）で１６時間撹拌し、次いで、不溶性成分を濾去する。蒸留によって溶媒を除去し、残渣を、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤は最も普通には塩化メチレン中のアセトンであり、アセトン濃度を漸増させる。ＴＬＣによると純粋であることが見い出される画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、分析後、無定形発泡体の形態の残存する中間体エステル（ＩＩＩ_B）をそのまま次の工程で用いる。工程２：１０．０ミリモルの前記工程で調製したペンタフルオロフェニルエステル（ＩＩＩ_B）を、無水酢酸エチルに溶解させた１０．０ミリモルの中間体アミン（ＩＩ）に添加する。雰囲気温度（２０℃付近）で１６時間撹拌した後、不溶性成分を濾去し、酢酸エチルを真空下で蒸発させ、次いで、残渣をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。使用する溶離剤は最も普通には塩化メチレン中のメタノールであり、メタノール濃度をの漸増させる。ＴＬＣにより純粋であると判明する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、精製した残渣を同定し分析する。方法Ｃ：耐湿性反応器中の、５０．０ｍｌの無水塩化メチレンに１０．０ミリモルの中間体アミン（ＩＩ）を撹拌しつつ溶解させる。２０℃付近の実験室温度で、１１．０ミリモルの式Ａ−ＣＯＯＨの中間体酸（ＩＩＩ_C）、続いて１０．０ミリモル（３．２８ｇ）の「ＴＯＴＵ」（Ｆｌｕｋａｒｅｆ．０２５８０によって供給されるテトラフルオロホウ酸Ｏ−[(エトキシカルボニル)シアノメチルアミノ]−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムの略）を添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで２０．０ミリモル（２．５５ｇ）のＮ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミンを添加し、しかる後、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、順次５０ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および最後に５０ｍｌの水で抽出する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。使用する溶離剤は最も普通には塩化メチレン中のメタノールであり、メタノール濃度を漸増させる。ＴＬＣによって純粋であると判断される画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、精製した残渣を同定し、分析する。実施例１．Ａ：（３Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジニル）］該化合物は方法Ａに従い、中間体１．ａおよび５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル）ピリミジルカルボン酸クロライドから調製する。収率＝７２％−白色固体融点＝２８２℃（分解）Ｃ₂₃Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ４；０．７０¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．９−３．６（ｍ，２Ｈ）；３．７ −４．２（ｍ，１Ｈ）；４．４−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｄ，１Ｈ， exchによりｓとなる）；７．１−７．８（ｍ，８Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；１０．２（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３２００，１６７０，１５６０，１５４０，１５２０，１４３０，１３４５，１２１０，１１４０，８００，７３５，７００ｃｍ^-1 実施例１．Ｂ：（３Ｒ，Ｓ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル］該化合物は、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（「ＰｙＢｒｏｐ」）およびトリエチルアミンの存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で縮合を行うことよりなる、方法Ｃから導かれる方法に従って、中間体１．ａおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から調製される。４．５０ｇ（１６．２３ミリモル）の中間体アミン１．ａを１５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させる。３．２０ｇ（１６．３ミリモル）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸および４．９５ｇ（６．８２ｍｌ、４９ミリモル）のトリエチルアミンを添加する。混合物を氷浴によって冷却し、５０ｍｌ中のＴＨＦ中の「ＰｙＢｒｏｐ」の９．１３ｇ（１８．６ミリモル）を添加する。実験室温度で１６時間撹拌した後、不溶性成分を濾去し、溶媒を真空下の蒸留によって除去する。残渣（１２．２ｇ）を、５％アセトンを含有する酢酸エチルで溶出するシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。ＴＬＣによって精製生成物を含有することが判明する画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。５．１ｇの純粋生成物がアモルファス形態で得られる。収率＝７１％。融点＝２６０℃。Ｃ₂₅Ｈ₁₉ＦＮ₅Ｏ₂・Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ６；０．２７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．８０−３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．７０−４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．３０−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．５０−５．６８（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）;６．６５−７．７０（ｍ，１１Ｈ）；８．００−８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．８５−８．９５（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ；３１００，１７２５，１６４０，１５２０，１３９０，１２７５，１０２０，８２０，８００，７５０ｃｍ^-1 実施例２．Ａ：（３Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−フルオロフェニル］中間体１．ｂおよび２−フルオロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝５０．５％−アモルファス固体。融点＝１９２℃。［α］_D＝＋５１°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．４３¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．６０（ｍ，１Ｈ exchを含む１１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．６５（ｍ，１Ｈ）。ＩＲ：３３００，１６４０，１４９０，１４３０，１３８０，１３４０，１２３０，１１６０，７２５，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｂ：（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−フルオロフェニル］中間体１．ｂおよび塩化３−フルオロフェニルから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝７８％−アモルファス固体融点＝２４４℃ ［α］_D＝＋４８°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．４３¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．６０（ｍ，１０Ｈ）；７．６５−７．８０（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３２５０，１６７０，１６２０，１５８０，１５２０，１４３０，１３８０，１３４０，１２８０，１２４０，１２２０，１１４０，７９０，６７０ｃｍ^-1 実施例２．Ｃ：（３Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝４−フルオロフェニル］中間体１．ｂおよび４−フルオロフェニルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝５０．４％−アモルファス固体融点＝２２８℃−［α］_D＝＋４８°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．５２¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．６０（ｍ，１Ｈ exchを含む１０Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）。ＩＲ；３４００，１６４０，１５９０，１４９０，１４４０，１４２０，１３８０，１３４０，１２３０，１１６０，１０５０，８００，７６０，６９０，６６０ｃｍ^-1 実施例２．Ｄ：（３Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−フクロロフェニル］中間体１．ｂおよび２−クロロフェニルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝６６％−アモルファス固体融点＝１２１℃ ［α］_D＝＋８２°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析−ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．５７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．６０（ｍ，１０Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３００，１６５０，１５９０，１４９０，１４３０，１３８０，１２２０，１１６０，１０４０，７５０，７３０，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｅ：（３Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−フクロロフェニル］中間体１．ｂおよび塩化３−クロロフェニルから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝８５％−白色固体点＝２３０℃（分解）［α］_D＝＋３４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．４９¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ，exchによりｓ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３−７．６（ｍ，８Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．０（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ exch ）ＩＲ；３２５０（ブロード），３０５０，１６８０，１６５０，１５０５，１４４０，１２７５，１２４０，７２５，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｆ：（３Ｒ）−２−ヨード−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−ヨードフェニル］中間体１．ｂおよび２−ヨードベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝６９％−アモルファス固体融点＝１２３℃（分解）［α］_D＝＋８１°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＩＮ₃Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．５５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ，exchによりｓ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ，１exchを含む）；７．９２（ｄ，１Ｈ）ＩＲ：３４００，３２６０，１６５０，１４９０，１４４０，１３８５，１１６０，７２５，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｇ：（３Ｒ）−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−１ −フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−クロロ−４−フルオロフェニル］中間体１．ｂおよび３−クロロ−４−フルオロ安息香酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝９７％−アモルファス固体融点＝１４８℃ ［α］_D＝＋４３°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₃Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．７０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．６０（ｍ，１Ｈ exchを含む９Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）ＩＲ：３３００，３０５０，１６５０，１４８０，１３８０，１２５０，１１７０，１０５０，７５０，７３０，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｈ：（３Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３，４−ジクロロフェニル］中間体１．ｂおよび３，４−ジクロロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝８５．４％−アモルファス固体融点＝１６３℃ α］_D＝＋４２°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．７６¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．６０（ｍ，１Ｈ exchを含む９Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）ＩＲ：３３００，３０５０，１６４０，１５００，１４４０，１３８０，１２８０，１２３０，１１３０，１０２０，７５０，７３０，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｉ：（３Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−メチルフェニル］中間体１．ｂおよび２−メチルベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝３３％−白色固体融点＝１５４℃ ［α］_D＝＋７８°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．３４¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；２．６（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；５．６６（ｄ，exchにより１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ，１Ｈ e xch）ＩＲ：３３００，３０００，１６５０，１４７０，１４４０，１３８０，１２５０，１１６０，７２５，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｊ：（３Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−メトキシフェニル］中間体１．ｂおよび２−メトキシベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝７２％−白色固体融点＝２２８℃ ［α］_D＝＋３４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃・（０．２５Ｈ₂Ｏ）に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．５３¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；７．０−７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；９．８５（ｍ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３５０，２９００，１６７０，１６４０，１５９０，１５００，１４７０，１３８０，１２８０，１２４０，１１７０，１０１０，７５０，７３０，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｋ：（３Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−メトキシフェニル］中間体１．ｂおよび３−メトキシベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝７４％−白色固体融点＝１８１℃ ［α］_D＝＋４８°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．５１¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．６（ｍ，９Ｈ）；７．９７（ｍ，１Ｈ exch）ＩＲ：３４００，２９００，１６５０，１６００，１４８０，１５００，１４７５，１４４０，１３８０，１２７５，１２４０，１０３０，７９０，７５０，７２０，６９５ｃｍ^-1 実施例２．Ｌ：（３Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝４−メトキシフェニル］中間体１．ｂおよび４−メトキシベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝６７％−白色固体融点＝２２１℃（分解）［α］_D＝＋５１°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．４９¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，３Ｈ１ exch含む）ＩＲ：３３５０，１６８０，１６５０，１６００，１４８０，１３９０，１２５０，１２００，１０３０，８４０，７６０，７２５，６９５ｃｍ^-1 実施例２．Ｍ：（３Ｒ）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１ −フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３，４，５−トリメトキシフェニル］中間体１．ｂおよび３，４，５−メトキシ安息香酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝８１．４％−アモルファス固体融点＝２２１℃（分解）［α］_D＝＋５４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ４；０．７６¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｄ，９Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．３０−７．６０（ｍ，６Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）ＩＲ：３３００，２９００，１６４０，１５２０，１４７０，１３００，１２３０，１１７０，１１２０，１０００，７５０，７３０，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｎ：（３Ｒ）−２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−１ −フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−メトキシ−５−クロロフェニル］中間体１．ｂおよび２−メトキシ−５−クロロ安息香酸クロリドから方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝９０．０％−アモルファス固体融点＝２３４℃ ［α］_D＝ゼロ（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₁₇ＣｌＮ₃Ｏ₅に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．６４¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．２０−７．５０（ｍ，６Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；８．２（ｍ，１Ｈ）；９．７５（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３５０，１６５０，１５９０，１４７０，１３８０，１２６０，１２４０，１１８０，１０１０，７３０，６９０，６４０ｃｍ^-1 実施例２．Ｏ：（３Ｒ）−４−アセトアミド−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝４−アセトアミドフェニル］中間体１．ｂおよび４−アセトアミド安息香酸で得られた中間体ペンタフルオロフェニルエステルから方法Ｂ．ａに従って調製した化合物。収率＝３２％−アモルファス固体融点＝２６６℃ α］_D＝＋４３°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ｂ；０．２０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．６０（ｍ，８Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ exch）；８．３５（ブロードｓ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３００，１６９０，１７４０，１６００，１５１０，１４４０，１３９０，１３１０，１２６０，１１８０，１１２０，１０２０，８６０，７６０，７３０，７００ｃｍ^-1 実施例２．Ｐ：（３Ｒ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝２−ピリジル］中間体１．ｂおよび２−ピリジンカルボン酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝８６．０％−アモルファス固体融点＝２０８℃ ［α］_D＝＋５７°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂・０．１Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．６７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．２０− ７．６０（ｍ，８Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；９．７０（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３００，１６６０，１４９０，１４４０，１３８０，１２４０，１１６０，７５０，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｑ：（３Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７ −テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝４−ピリジル］中間体１．ｂおよびイソニコチンで得られた中間体ペンタフルオロフェニルエステルから方法Ｂ．ａに従って調製した化合物。収率＝８３％−アモルファス固体融点＝２３４℃ ［α］_D＝＋２３°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ１０；０．６０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．０５−７．５０（ｍ，８Ｈ１Ｈ exch 含む）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．５０（ｍ，１Ｈ）；８．７０（ｍ，２Ｈ）ＩＲ：３３００，１６４０，１４７０，１４３０，１３８０，１２７０，１１６０，１１１０，１０４０，７５０，７２０，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｒ：（３Ｒ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−オキソ− １−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝２−１Ｈ−インドリル］中間体１．ｂおよび１Ｈ−インドール−２−カルボン酸クロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝８１％−白色固体融点＝１９６℃ ［α］_D＝＋７４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂・０．５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．６２¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；２．８−３．６（ｍ，２Ｈ）；３．７−４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．４−４．７（１Ｈ）；５．５５−５．６５（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．９−７．７（ｍ，１３Ｈ）；７．９−７．７（ｍ，１３Ｈ）；７．９−８．１（ｄ，１Ｈ exch）；１０．０５（ｓ，１Ｈ exch）ＩＲ：３２５０，１６８５，１６３０，１５３０，１４４０，１３８５，１３４０，１２３５，７４０，６９０ｃｍ^-1 実施例２．Ｓ：（３Ｒ）−キノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−キノリル］中間体１．ｂおよび３−キノリンカルボン酸クロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝６５％−白色固体融点＝１５０℃ ［α］_D＝＋１５２°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂・０．４Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ４；０．２２¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；２．７０−３．６（ｍ，２Ｈ）；３．６−４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．３−４．８（１Ｈ）；５．５−５．７（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．８−８．３（ｍ，１３Ｈ）；８．６０−８．８（ｍ，１Ｈ）；９．２−９．４（ｍ，１Ｈ）ＩＲ：３３００，１６８０，１６６０，１５１０，１４４５，１２８５，８４０，７８５，６９５ｃｍ^-1 実施例２．Ｔ：（３Ｒ）−キノリン−６−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝６−キノリル］中間体１．ｂおよび６−キノリンカルボン酸クロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝５７％−白色固体融点＝１８２℃ ［α］_D＝＋５９°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ４；０．４０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；２．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７０−４．３０（ｍ，１Ｈ）；４．５０−４．９０（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．９０−７．７０（ｍ，１０Ｈ）；８．００−８．４０（ｍ，４Ｈ１Ｈ exch含む）；８．５５（ｍ，１Ｈ）；９．００（ｍ，１Ｈ）ＩＲ：３３００，１６８０，１６６０，１５１０，１４９０，１４４０，１２８０，７８０，７３０，６９５ｃｍ^-1 実施例２．Ｕ：（３Ｒ）−２−メチルキノリン−４−カルボン酸（４−オキソ −１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｔ）；Ａ＝４−（２−メチルキノリル）］中間体１．ｂおよび２−メチルキノリン−４−カルボン酸で得られた中間体ペンタフルオロフェニルエステルから方法Ｂ．ａに従って調製した化合物。収率＝９４％−アモルファス生成物融点＝２８０℃（分解）Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ３；０．５８¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．７５（ｍ，１１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ exch）；８．８５（ｓ，１Ｈ）ＩＲ：３３００，１６５０，１６００，１５２０，１４５０，１３９０，１３４０，１２４０，１１６０，７６０，７００ｃｍ^-1 実施例２．Ｖ：（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１− フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１− ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−イソキノリル］中間体１．ｂおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドの存在下で、３−メチルキノリン−４−カルボン酸で得られた中間体ペンタフルオロフェニルエステルから方法Ｂ．ｂに従って調製した化合物。収率＝８４％−アモルファス生成物融点＝２５０℃ ［α］_D＝＋１０°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂））Ｃ₂₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂・０．３Ｈ₂Ｏ・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ；Ｓ．Ａ１；０．２５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｄ，１Ｈ，exchによりｓ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）；９．８６（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３４００，１６７０，１６００，１４８５，１４５０，１２６０，９００，９７０，７８５，７５５，７３９，７００，６７０ｃｍ^-1 −塩酸塩塩酸を含有するプロパノール中、該塩基から調製。得られた結晶をエーテルですすぎ、真空下で乾燥する。融点＝２２５℃ ［α］_D＝−４１６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．３５実施例２．Ｗ：（３Ｒ）−Ｎ−メチルイソキノリニウム−３−カルボン酸（４ −オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミドのフルオロスルホネート［（Ｉ）；Ａ＝Ｎ−メチル−３−イソキノリニウム］実施例２．Ｖの生成物の１．０ｇ（２．３１ミリモル）を１２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、溶液を０℃まで冷却させ、０．１８４ｇ（２．３１ミリモル）のフルオロスルホン酸メチルを添加する。０℃での１時間後、温度を周囲温度に戻し、次いで、混合物を減圧下で精製する。シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製する。溶離剤はアセトンと塩化メチレンの混合物であり、アセトンの極性を漸増させる。１．１ｇの化合物が白色固体の形態で得られる。融点＝２２８℃ 収率＝８７％［α］_D＝−４０８℃（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₃ＦＮ₄Ｏ₅Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．１０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；４．５（ｍ，１Ｈ）；４．７８（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ，exchによりｓ）；７．０（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．７−７．９（ｍ，５Ｈ）；８．０２（ｍ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；１０．５（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３４５０，３３５０，１６８０，１６００，１５６０，１４８０，１４３０，１２７０，１０７０，７７０，７００，５８０ｃｍ^-1 実施例２．Ｘ：イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル］中間体１．ｂおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸で得られた中間体ペンタフルオロフェニルエステルから方法Ｂ．ａに従って調製した化合物。収率＝５７％−アモルファス生成物融点＝２７０℃（分解）［α］_D＝−２１℃（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏ₂・０．５Ｃ₃Ｈ₆Ｏ・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ９；０．１３¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９０−３．５（ｍ，２Ｈ）；３．５−４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．２−４．７（ｍ，１Ｈ）；５．４０−５．６（ｄ，１Ｈ exchによりａ）；７．０−７．７（ｍ，９Ｈ）；７．６−７．８（ｍ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．６−８．７５（ｍ，１Ｈ）；８．７５−８．９５（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３４００（ブロード），３２００，１６８５，１６４５，１５３０，１４４０，１２８０，１２２０，１１５５，７３０，７００ｃｍ^-1 実施例２．Ｙ：（３Ｒ）−４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３ −イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１− ｃ］［１，２，４］トリアジニル］中間体１．ｂおよび４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸で得られた中間体ペンタフルオロフェニルエステルから方法Ｂ．ａに従って調製した化合物。収率＝４６％−白色粉末融点＝２６０℃（分解）［α］_D＝＋２１℃（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．２０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．６５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．６０（ｍ，９Ｈ）；９．９０（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３５０，１６６０，１６００，１５６０，１４７０，１３９０，１３７０，１３００，１２３０，１１７０，８００，７３０，６９０，６４０ｃｍ^-1 実施例３：（３Ｒ，Ｓ）−キノリン−３−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−キノリル、Ｒ＝ＣＨ₃］該化合物は、中間体２．ａすなわち（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−９−メチル− １−フェニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オンおよび３−キノリンカルボン酸クロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝５６％−白色固体融点＝２３８℃ Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ４；０．１８¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．７１（ｄ，１Ｈ，exchによりｓ）；７．２５−７．６５（ｍ，８Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ exch）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；９．４５（ｓ，１Ｈ）ＩＲ：３４５０（ブロード），３２００，３００５，１６９０，１６６０，１５３０，１４３０，１３７５，１２９０，１２４５，１１６０，９２０，７８０，６９５ｃｍ^-1 実施例４：（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−イソキノリル、Ｒ＝ＣＨ₃］該化合物は、中間体２．ｂすなわち（３Ｒ）−３−アミノ−９−メチル−１− フェニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オンを用いて、実施例２．Ｖと同一である手法によって方法Ｂ．ｂに従って調製する。収率＝９３％−白色固体融点＝１３０℃ ［α］_D＝＋８°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂・０．４Ｈ₂Ｏ・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ４；０．１７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ，exchによりｓ）；７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；９．９（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３８０，１６６０，１４９０，１３５０，１２３５，１１６０，７４０，６９５ｃｍ^-1 実施例５：（３Ｒ，Ｓ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−メトキシ−４ −オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−イソキノリル、Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は、中間体３．ａすなわち（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−９−メトキシ −１−フェニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オンおよび−キノリンカルボン酸クロリドから方法Ａに従って調製する。収率＝４０％−白色固体融点＝２０４℃ Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃・０．３３Ｈ₂Ｏ・０．３３ＣＨ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ１；０．２５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ，exchによりｓ）；６．７（ブロードｓ，１Ｈ）；７．１（ブロードｓ，１Ｈ）；７．２５−７．８５（ｍ，７Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ exch）；８．７５（ｍ，１Ｈ）；９．７５（ｍ，１Ｈ）ＩＲ：３３００（ブロード），１６６０，１５２０，１４８０，１３９０，１２９０，１２３０，１１２０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例６．Ａ：（３Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−１ −フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−クロロフェニル、Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は、中間体３．ｂすなわち（３Ｒ）−３−アミノ−９−メトキシ−１ −フェニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オンおよび３−クロロ安息香酸から方法Ｃに従って調製する。収率＝７５．９％−アモルファス固体融点＝１１９℃ ［α］_D＝＋２９°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ２；０．５９¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．６５（ｍ，７Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３００，１６６０，１５７０，１５１０，１４６０，１３７０，１３４０，１２６０，１２３０，１１７０，１１４０，１０４０，７６０，７４０，７００ｃｍ^-1 実施例６．Ｂ：（３Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−１ −フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝４−クロロフェニル、Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は、中間体３．ｂおよび４−クロロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製する。収率＝８３％−白色固体融点＝１７５℃ ［α］_D＝＋３．２６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₃・０．２５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．４９¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．３５ −７．６（ｍ，７Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３００，２９００，１６５０，１４７０，１３６５，１３４０，１２６５，１２３０，１１４０，１０８５，８４０，７５０，７００ｃｍ^-1 実施例６．Ｃ：（３Ｒ）−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝４−ピリジル、Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は、中間体３．ｂおよびイソニコチン酸で得られた中間体ペンタフルオロフェニルエステルから方法Ｂ．ａに従って調製する。収率＝５５％−アモルファス黄色生成物融点＝２２０−２２４℃ ［α］_D＝＋２．４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₂ＯＮ₄Ｏ₃・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．４２¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．６０（ｍ，５Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ exch）；８．８０（ｄ，２Ｈ）ＩＲ：３３５０，１６８５，１６５０，１５２５，１５７０，１４６０，１２３０，６９５ｃｍ^-1 実施例６．Ｄ：（３Ｒ）−キノリン−３−カルボン酸（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−キノリル、Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は、中間体３．ｂおよび３−キノリンカルボン酸のペンタフルオロフェニルエステル中間体を用いて、実施例２．Ｖと同一である手法によって方法Ｂ．ｂに従って調製する。収率＝７７％−白色固体融点＝１１２℃ ［α］_D＝＋４．６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃・０．６６Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ１；０．３０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．７（ブロードｓ，１Ｈ）；７．１（ブロードｓ，１Ｈ）；７．２５−７．８５（ｍ，７Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ exch）；８．７５（ｍ，１Ｈ）；９．７５（ｍ，１Ｈ）ＩＲ：３３００，１６６０，１５２０，１４８０，１３９０，１２９０，１２３０，１１２０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例６．Ｅ：（３Ｒ）−キノリン−６−カルボン酸（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝６−キノリル、Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は、中間体３．ｂおよび６−キノリンカルボン酸のペンタフルオロフェニルエステル中間体にて、実施例２．Ｖと同一である手法によって方法Ｂ．ｂに従って調製する。収率＝８０％−白色固体融点＝２０６℃ ［α］_D＝＋２．９５°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃・Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．４３¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．３５ −７．６５（ｍ，６Ｈ）；８．２−８．３５（ｍ，４Ｈ，１Ｈ exch）；８．５（ｓ，１Ｈ）；９（ｍ，１Ｈ）ＩＲ：３４００（ブロード），１６５０，１４７０，１３７０，１３４５，１２７０，１２３０，１１９０，１１４０，８４０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例６．Ｆ：（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−メトキシ−４ −オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝６−イソキノリル、Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は、中間体３．ｂおよび３−キノリンカルボン酸のペンタフルオロフェニルエステル中間体を用いて、実施例２．Ｖと同一である手法によって方法Ｂ．ｂに従って調製する。収率＝８７％−白色固体融点＝２１１℃ α］_D＝＋０．３０°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃・０．１Ｈ₂Ｏ・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１；０．１８¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ exchによりｓ）；６．７（ブロードｓ）；７．１（ブロードｓ，１Ｈ）；７．２−７．８（ｍ，７Ｈ）；８．０（ｍ，１Ｈ）；８．１（ｍ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；９．３（ｓ，１Ｈ）；９．９（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３６０，１６６５，１５００，１４９０，１４７０，１３４５，１２６５，１２２５，１１４５，７００ｃｍ^-1 実施例６．Ｇ：（３Ｒ）−４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］−トリアジン−カルボン酸（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル）、Ｒ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は、中間体３．ｂおよび４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］−トリアジン−３−カルボン酸を用いて、方法Ｃに従って調製する。収率＝６０．９％−アモルファス固体融点＝９５℃ ［α］_D＝＋１９．６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ９；０．８２¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｓ，２Ｈ）；７．２５７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；９．８０（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３５０，１６７０，１５７０，１５３０，１４９０，１４４０，１３７０，１３５０，１３００，１２６０，１２３０，１１４０，１０４０，８００，７８０，７４０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ａ：（３Ｒ）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２，４−ジフルオロフェニル］中間体１．ｂおよび２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝８８％−白色固体融点＝１７２℃ ［α］_D＝＋４２°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．８３¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｍ，１Ｈ exch）実施例７．Ｂ：（３Ｒ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２，５−ジフルオロフェニル］中間体１．ｂおよび２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝９２％−白色固体点＝１８７℃ ［α］_D＝＋４２°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．８０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１４（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；８．６（ｍ，１Ｈ e xch）実施例７．Ｃ：（３Ｒ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３，４−ジフルオロフェニル］中間体１．ｂおよび３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝７７％−白色固体融点＝２３６℃ ［α］_D＝＋４６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．７０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｑ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．５８（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３００，１６８０，１６３０，１６００，１５４０，１５００，１２８０，１２５０，７８０，６９０ｃｍ^-1 実施例７．Ｄ：（３Ｒ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３，５−ジフルオロフェニル］中間体１．ｂおよび３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝９０％−淡黄色固体融点＝２７９℃ ［α］_D＝＋４４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．７０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，６Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３２００，１６８０，１６４０，１５９０，１５４０，１４４０，１３８０，１３００，１１２０，９９０，８４０，６９０ｃｍ^-1 実施例７．Ｅ：（３Ｒ）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２，４−ジクロロフェニル］中間体１．ｂおよび２，４−ジクロロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝７７％−黄色味固体融点＝１８６℃ ［α］_D＝＋７８°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．６４¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；５．６３（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ exch）実施例７．Ｆ：（３Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３，５−ジクロロフェニル］中間体１．ｂおよび３，５−ジクロロベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝６５％−黄色固体融点＝２１１℃ ［α］_D＝＋４６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．８５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．５６（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，６Ｈ）；７．８（ｓ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３００，１６８０，１６５０，１５６０，１５３０，１４４０，１４００，１２８０，１２４０，１１２０，８００，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｇ：（３Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４− オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］中間体１．ｂおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝９２％−黄色味固体融点＝２０８℃ ［α］_D＝＋４６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．８８¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３，９８（ｑ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３２５０，１６５０，１５２０，１４４０，１３８０，１２８０，１１７０，１１３０，９１０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｈ：（３Ｒ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３，４−ジメトキシフェニル］中間体１．ｂおよび３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝９１％−白色固体融点＝１４４℃ ［α］_D＝＋５４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．３３¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３，９５（ｄ，６Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ exch）ＩＲ：３３００，１６８０，１６５０，１６００，１４９０，１４４０，１２６０，１２２０，１０２０，７６０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｉ：（３Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１ −フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−クロロ−４−メトキシフェニル］中間体１．ｂおよび３−クロロ−４−メトキシ安息香酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝８２％−ピンク色固体融点＝１５８℃ ［α］_D＝＋５０°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．６０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３，９５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ exch）；８．１５（ｄ，１Ｈ）ＩＲ：３３００，１６５０，１６００，１４８０，１４４０，１３９０，１２６０，１０６０，７６０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｊ：（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ −１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル］中間体１．ｂおよび４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝９０％−サーモンピンク色固体融点＝１６８℃ ［α］_D＝＋５４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．６２¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：７．９（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，８Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；４．９（ｓ，２Ｈ）；４．７（ｔ，１Ｈ）；４（ｑ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）ＩＲ：３３００，１６００，１５２０，１４７０，１３９０，１３５０，１２８０，１１２０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｋ：（３Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−アセトアミドフェニル］中間体１．ｂおよびＮ−アセチルアントラニル酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝２７％−白色固体融点＝２１０℃ ［α］_D＝＋４６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ９；０．２６¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．７５（ブロードｓ，exch）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（５Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）実施例７．Ｌ：（３Ｒ）−２−アセトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル −３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−アセトキシフェニル］中間体１．ｂおよびＮ−アセチルサリチル酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝１４％−白色固体融点＝１４７℃ ［α］_D＝＋５７°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｏ₄Ｎ₃に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．５０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．５（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．５（ｔ，１Ｈ）；５．６３（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｔ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，３Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ exch）Ｉ．Ｒ．：３４００，１７６０，１６６０，１６００，１５００，１１８０，１０９０，１９１０，７３０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｍ：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル −３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド・カリウム塩［（Ｉ）；Ａ＝カリウム２−フェナーテ］実施例７．Ｌの生成物のエステル官能基を還流下、メタノール中の水酸化カリウムで２時間加水分解し、次いで、溶媒を蒸発させる。収率＝８９％−黄色固体融点＝２４３℃ ［α］_D＝＋４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｏ₃Ｎ₃Ｋ・２．５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．６７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．５（Ｈ₂Ｏ）：３．９２（ｑ，１Ｈ）；４．９８（ｔ，１Ｈ）；５．１（ｓ，１Ｈ）；６．３（ｔ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；１２．７（１Ｈ，ブロード，exch）；７．４８（ｍ，５Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；７．７（ｍ，１Ｈ）実施例７．Ｎ：（３Ｒ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（５，６−ジクロロピリジル）］中間体１．ｂおよび５，６−ジクロロニコチン酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝４９％−白色固体融点＝１３８−１４０℃ ［α］_D＝＋４３．７°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．３０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，１Ｈ）；３．９５−４．１（ｑ，１Ｈ）；４．６−４．７５（ｔ，１Ｈ）；５．５−５．６（ｄ，１Ｈ）；７．１−７．６（ｍ，８Ｈ）；８．１−８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．２５−８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．７５−８．９（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６５０，１５２０，１３６０，１２９０，１２４０，１１５０，１０４０，７６０，６９０ｃｍ^-1 実施例７．Ｏ：（３Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝３，５−ジクロロ−４−ピリジル］中間体１．ｂおよび３，５−ジクロロイソニコチン酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝１８％−白色固体融点＝１８２℃ ［α］_D＝＋１３６．５°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．４５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．５（ｍ，１Ｈ）；３．９−４．１（ｍ，１Ｈ）；４．６−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．６−５．７（ｄ，１Ｈ）；７．１−７．６（ｍ，８Ｈ）；７．７−７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．５−８．６（ｄ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６７０，１６００，１５２０，１３９０，１２８０，１２００，８８０，８２０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｐ：（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（４ −オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−ｔ−ブトルオキシカルボニルアミノ−４−ピリジル］中間体１．ｂおよび３−アミノイソニコチン酸のＮ−Ｂｏｃ誘導体から、実施例１．Ｂに記載した方法Ｃに従って、すなわちＰｙＢｒｏｐおよびトリエチルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド中で調製した化合物。収率＝６７％−黄色固体ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．４０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．５（ｔ，１Ｈ）；５．４５（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，９Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．９（ｓ，１Ｈ）；１０．２（ｄ，１Ｈ）実施例７．Ｑ：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−アミノ−４−ピリジル］前記実施例７．Ｐで得られた縮合生成物を、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いてＮ−脱保護する。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中にとり、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣を、混合液ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８／２(ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。収率＝６８％−ベージュ色固体融点＝１７５℃ ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．１５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．５（ｔ，１Ｈ）；５．５（ｄ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，９Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；９．７（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．；３３００，２９００，１６８０，１６４０，１６００，１５８０，１５００，１２３０，１０４０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｒ：（３Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−アセトアミド−４−ピリジル］実施例７．Ｑからの生成物０．２ｇ（０．５ミリモル）を２ｍｌのピリジンに溶解させ、１ｍｌの無水酢酸を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌し、しかる後１０ｍｌの水を添加する。室温で４時間撹拌した後、それを酢酸エチルで抽出する；有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、次いで溶液を乾燥させる。蒸発の後、残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。溶出液は塩化メチレンとアセトンの混合液であり、アセトンの極性を漸増させる。収率＝４５％−白色固体融点＝１９０℃ ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．１７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．２（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４（ｑ，１Ｈ）；４．７（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，９Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；９．９（ｓ，１Ｈ）；１０．５（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．；３３００，１６８０，１６５０，１６００，１５６０，１５００，１４１０，１２８０，１２４０，７００ｃｍ^-1 実施例７．Ｓ：（３Ｒ）−３−シクロプロピルカルボニルアミノ−Ｎ−（４− オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝３−シクロプロピルカルボニルアミノ−４−ピリジル］実施例７．Ｑからの生成物０．１５ｇ（０．３８リモル）を２ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、１当量のトリエチルアミンを添加する。混合物を冷却し、４０ｍｇ（０．３８ミリモル）のシクロプロパンカルボニルクロリドを５℃以下の温度で添加する。混合物を室温で１６時間撹拌し、しかる後、２０ｍｌの塩化メチレンを添加する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄、乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣を、混合液Ｓ．Ａ８で溶出させるシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。収率＝２０％ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．１７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４（ｑ，１Ｈ）；４．７（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，９Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；９．９（ｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）実施例７．Ｔ：（３Ｒ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［ｓｉｃ］［（Ｉ）；Ａ＝２−ピラジニル］中間体１．ｂおよび２−ピラジンカルボン酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝７２％−明るいオレンジ色固体融点＝２１３−２１４℃ ［α］_D＝＋５６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．７５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，１Ｈ）；３．９−４．１（ｍ，１Ｈ）；４．６−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．５５−５．７（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｍ，８Ｈ）；８．６−８．７（ｄ，１Ｈ）；８．７−８．８５（ｄ，１Ｈ）；９．３５−９．６（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３７０，１６７０，１６００，１５１０，１４５０，１３９０，１０２０，８００，６９０ｃｍ^-1 実施例７．Ｕ：（３Ｒ）−チオフェン−２−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［ｓｉｃ］［（Ｉ）；Ａ＝２−チエニル］中間体１．ｂおよび２−チオフェンカルボン酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝５７％−白色固体融点＝２１７−２１８℃ ［α］_D＝＋５６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ８；０．５０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．５（ｍ，１Ｈ）；３．９−４．１（ｍ，１Ｈ）；４．６−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．５−５．７（ｄ，１Ｈ）；７．０−７．６（ｍ，１０Ｈ）；７．６５−７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．７５−７．９（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６９０，１６３０，１５４０，１４４０，１３８０，１２７０，１１６０，７１０，５２０ｃｍ^-1 実施例８．Ａ：（３Ｒ）−４−クロロキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ −１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝２７％−オレンジ色固体融点＝１９２℃ Ｃ₂₇Ｈ₁₉ＣｌＮ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．４８¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｑ，１Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，８Ｈ）；７．６（ｔ，１Ｈ）；７．７（ｔ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２００，１６５０，１６００，１５００，１４４０，１３４０，１２４０，８４０，７６０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｂ：（３Ｒ）−４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−６−フルオロキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝２９％−オレンジ色固体融点＝１９１℃ ［α］_D＝＋９３°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₁₈ＣｌＦＮ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．６０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｑ，１Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，９Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６６０，１６００，１５８０，１４９０，１４４０，１３４０，１２９５，８３０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｃ：（３Ｒ）−４，６−ジクロロキノリン−３−カルボン酸（４− オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−ジクロロキノリル）］中間体１．ｂおよび４，６−ジクロロキノリン−３−カルボン[sic]酸から実施例１.Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝３１％−黄色固体融点＝２００℃ ［α］_D＝＋８９°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₁₈Ｃｌ₂ＦＮ₄Ｏ₂［ｓｉｃ］に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．５５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．２（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４（ｑ，１Ｈ）；４．７（ｔ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，８Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｍ，２Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３５００，１６６０，１６００，１５８０，１４８０，１４４０，１３３０，１２４０，８２０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｄ：（３Ｒ）−４，８−ジクロロキノリン−３−カルボン酸（４− オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４，８−ジクロロキノリル）］中間体１．ｂおよび４，８−ジクロロキノリン−３−カルボン［ｓｉｃ］酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝３３％−黄色固体融点＝２２５℃ ［α］_D＝＋８１°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₁₈Ｃｌ₂ＦＮ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．９０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．２（ｔ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，９Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；９．３（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２００，１６６０，１６００，１５１０，１４６５，１４４０，１３９０，１３４０，７５０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｅ：（３Ｒ）−４−クロロ−６−ブロモキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−６−ブロモキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−６−ブロモキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝３３％−黄色固体融点＝１９１℃ ［α］_D＝＋８６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₁₈ＢｒＣｌＮ₄Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．７０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；４（ｑ，１Ｈ）；４．７（ｔ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，８Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；８（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６００，１５８０，１５００，１４７０，１３３０，１２２０，８２０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｆ：（３Ｒ）−４−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−６−メチルキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルボン酸から、ＴＯＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下で方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝２９％−黄色固体融点＝１９６℃ ［α］_D＝＋８９°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₂・０．３３Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．５５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．６（ｓ，１Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４（ｑ，１Ｈ）；４．７（ｔ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，９Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６５０，１６００，１５８０，１４９０，１４４０，１３４０，１２４０，８２０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｇ：（３Ｒ）−４−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−８−メチルキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝３０％−黄色固体融点＝２４０℃（分解）［α］_D＝＋８２°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．７６¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｓ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｑ，１Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１０Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２００，１６６０，１６００，１５２０，１４４０，１３５０，１２４０，８３０，７６０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｈ：（３Ｒ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−６−メトキシキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−４−メトキシキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝３５％−ベージュ色固体融点＝２２５℃ ［α］_D＝＋９４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．５５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４（ｍ，４Ｈ）；４．７（ｔ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１０Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６４０，１５８０，１５３０，１４９０，１４４０，１４４０，１２３０，８２０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｉ：（３Ｒ）−４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−８−メトキシキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝３０％−黄色固体融点＝２６５℃ ［α］_D＝＋９１°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．２５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１０Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２００，１６５５，１６００，１５２０，１３６０，１２７０，１１８０，８００，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｊ：（３Ｒ）−４−クロロ−５，７−ジメチルキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−５，７−ジメチルキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−５，７−ジメチルキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝２６％−黄色固体融点＝２３６℃ ［α］_D＝＋１１８°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₉Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．５５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．４（ｓ，３Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｑ，１Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，９Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；８（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６８０，１６６０，１６００，１５８０，１５２０，１４４０，１２２０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｋ：（３Ｒ）−４−クロロ−５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−５，８−ジメチルキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝３０％−ベージュ色固体融点＝２４０℃（分解）［α］_D＝＋７６°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₉Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．８０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｑ，１Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１０Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６６０，１６００，１５２０，１４４０，１３９０，１２２０，８３０，７３０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｌ：（３Ｒ）−４−クロロ−６，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−６，８−ジメチルキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−６，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝２５％−白色固体融点＝２８０℃ ［α］_D＝＋８７°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₉Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₂・０．３３Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．８５¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．６（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｑ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，９Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６６０，１６００，１５２０，１４９０，１４４０，１３６０，１２２０，８４０，７００ｃｍ^-1 実施例８．Ｍ：（３Ｒ）−４−クロロ−７，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４−クロロ−７，８−ジメチルキノリル）］中間体１．ｂおよび４−クロロ−７，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸から実施例１．Ｂに記載された方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝３５％−黄色固体融点＝２０３℃ ［α］_D＝＋８８°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₉Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏに合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．９０¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｑ，１Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，９Ｈ）；８（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６６０，１６００，１５１５，１４４０，１３９５，１３６０，１２３０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例９．Ａ：（３Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１ −フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ）；Ａ＝２−メチキシフェニル，Ｒ＝ＣＨ₃］中間体２．ｂおよび２−メトキシベンゾイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝８０％−淡黄色固体融点＝１２３−１２５℃（分解）［α］_D＝＋３４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₃に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ９；０．６６¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；７−７．５（ｍ，１０Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；９．８（ｄ，１Ｈ exch）Ｉ．Ｒ．：３３５０，１６８０，１６５０，１６００，１５１０，１４９０，１２９０，１２４０，１１６０，１０２０，７５０，７００ｃｍ^-1 実施例９．Ｂ：（３Ｒ）−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ）；Ａ＝４−ピリジル，Ｒ＝ＣＨ₃］中間体２．ｂおよびイソニコチノイルクロリドから方法Ａに従って調製した化合物。収率＝８８％−白色固体融点＝２３８−２４０℃ ［α］_D＝＋５４°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．５７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；４．６（ｍ，１Ｈ）；５（ｄ，１Ｈ）；７（ｓ，１Ｈ）；７．２−７．５（ｍ，６Ｈ）；７．７（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ exch）；８．７（ｄ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３７００，１６８０，１６５０，１５２０，１３５０，１２８０，１２３０，１１７０，６９０，６５０ｃｍ^-1 実施例９．Ｃ：（３Ｒ）−４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル− ３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ）；Ａ＝３−（４，７−ジメチルピラゾロ［５．１−ｃ］［１，２，４］ −トリアジニル，Ｒ＝ＣＨ₃］中間体２．ｂおよび４，７−ジメチルプラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ −トリアジン−３−カルボン［ｓｉｃ］酸から方法Ｃに従って調製した化合物。収率＝７２％−黄色固体融点＝１３０℃ ［α］_D＝＋２０°（ｃ＝１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏ₂に合致する元素分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ４；０．３７¹ ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；９．８（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３１００，２９５０，１６６５ｃｍ^-1 生物学セクションホスホジエステラーゼ阻害活性環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する本発明の式（Ｉ）の化合物の能力は、そのＩＣ₅₀（酵素活性を５０％だけ阻害するのに要する濃度）を測定することによって評価される。ＰＤＥＩＶの場合には、同一の酵素製剤に関して、テストすべき生成物のＩＣ₅₀に対するロリプラム（rolipram）のＩＣ₅₀の比によって、この値をロリプラム（ＰＤＥＩＶの特異的阻害剤）と比較する。ホスホジエステラーゼの異なるクラスは、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，１９７９，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈ,Ｖｏｌ.１９：６９−９２，Ｇ．Ｂｒｏｏｋｅｒら編，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋおよびＰ．Ｊ．Ｓｉｌｖｅｒら，１９８８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５０：８５−９４に記載の方法に適合させた方法に従って、モルモット気管およびイヌ大動脈から、ＤＥＡＥ−セルロースカラムで部分的に精製した形態で得られる。引き続いて、異なるクラスのＰＤＥ、特にＰＤＥＩＶの酵素活性の測定はＷ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（同上）に記載の方法から同様に適合させた方法に従って行う。ＩＣ₅₀の測定については、０．１ないし１００μＭの濃度範囲の阻害剤の存在下で酵素活性を測定する。以下の表は、モルモット気管から得られた酵素製剤についてロリプラムと比較したＰＤＥＩＶ−阻害活性を示す。前記表からの結果を調べると、実験でテストした本発明の生成物は、一般に、ロリプラムよりも効果的にモルモット気管からのＰＤＥＩＶ酵素を阻害することが示され、多く場合、ロリプラムの２ないし３倍活性である。さらに、モルモット気管またはイヌ大動脈から精製した、異なるクラスのＰＤＥで行った実験は、クラスＩＩＩならびにクラスＩおよびＶのＰＤＥに関して本発明の生成物で得られたＩＣ₅₀値は、クラスＩＶのＰＤＥにつき測定されたものよりもかなり高いことを示す。これらの結果は、ＰＤＥＩＶに関して本発明の生成物の強力で選択的な阻害活性の強い証拠である。イン・ビボでの抗炎症および抗アレルギー活性本発明の生成物の効果を、ＬａｇｅｎｔｅＶ．ら（１９９４）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１２，８３Ｐに記載されている方法に従い、抗原刺激によって、あるいはＰＡＦエアロゾルへの暴露によって惹起された好酸球浸潤のモデルにて、モルモットで行った。実施例の生成物の投与（１−３０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）は、気管支肺胞洗浄液体中の好酸球の数を有意に減少させる。また、本発明の生成物の投与は、モルモットにおいてＩＬ−５の気管内点滴注入によって誘導した炎症反応も低下させた。サイトカイン分泌の阻害ヒト単核白血球によるサイトカインの分泌に対する本発明の生成物の活性は、インターロイキンについてはＫｏｎｎｏＳ．ら（１９９４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６４：２６５−２６８およびＥｎｄｏＨ．ら（１９９３）Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．ＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．１０１：４２５−４３０に記載されている方法に従い、ＴＮＦαについてはＳｅｍｍｌｅｒＪ．ら（１９９３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．１５：４０９−４１３およびＶｅｒｇｈｅｓｅＭ．Ｗ．ら（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７２：１３１３−１３２０に記載されている方法に従ってインビトロで測定した。インターロイキンＩＬ−２、ＩＬ−４およびＩＬ−５およびＴＮＦαの投与は免疫酵素的方法によって行う。計算は、コンカナバリンＡ、植物性血球凝集素またはリポ糖によって刺激されたサイトカインの産生を５０％だけ阻害するＩＣ₅₀濃度でなされる。これらの条件下、テストした本発明の生成物（Ｉ）は顕著に阻害活性を示し、ＩＣ₅₀値は一般に１０^-5モル・１^-1に等しいかそれ未満であった。毒性実施例２．Ｖの亜急性経口毒性をラットで実験した。１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、メチルセルロース中の１％水性懸濁液として２週間投与した場合、生成物は毒性を関連付けられるような活性を示さなかった。特に、嘔吐がないことはイヌで確認した。３ｍｇ／ｋｇの静脈内用量にて、実施例４および９．Ｂの生成物は嘔吐を示さなかった。これらの結果は、本発明の生成物の抗炎症および／または免疫抑制活性を証明する。従って、本発明の生成物は、自己免疫成分が存在する場合も含めて、 −アレルギー性疾患、特に喘息およびアトピー性皮膚炎 −炎症性疾患、特に気管支部分、慢性関節リウマチ、炎症性腸障害（出血性直腸結腸炎およびクローン病）の治療および予防で特に有用であろう。医薬セクション本発明の生成物は、処理すべき障害の種類および重篤度に適する組成物の形態で投与する。ヒトについての１日用量は通常生成物の２ｍｇおよび１ｇの間であり、この用量を１回または多数回に分割して投与することができる。組成物は、意図する投与経路に適合する形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、うがい薬、アエロゾル、吸入用粉末、坐薬、ゲルまたは懸濁液の形態で調製される。これらの組成物は、当業者が精通している方法によって調製され、０．５ないし６０重量％の有効成分（式Ｉの化合物）および、４０ないし９９．５重量％の有効成分に適当でかつ適合し、さらに意図する組成物の物理的形態に適当でかつ適合する医薬賦形剤からなる。例えば、本発明の化合物を含有する錠剤の組成物およびその製造を示す；式（Ｉ）の有効成分１ないし７５ｍｇラクトース１２４ないし７４ｍｇ微晶質セルロース３６ないし６０ｍｇポリビニルピロリドン６ｍｇナトリウムカルボキシメチルスターチ８ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ有効成分、ラクトース、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルスターチを混合する。適当な濃度の水性またはアルコール性ポリビニルピロリドン溶液を用いて粉砕し、顆粒化する。顆粒を乾燥し、そのサイズ分布を調整する。ステアリン酸マグネシウム中で均質に混合する。錠剤化を行って、２００ｍｇ／錠の重量を有する錠剤を得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年５月１３日【補正内容】請求の範囲１．ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤による治療を要する疾患障害の治療を可能とする医薬を調製するためのジアゼピノインドールの使用。２．式：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は任意に独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよい］で示されるジアゼピノインドール、そのラセミ形態、ジアゼピノインドール−４−オン環系の３位における炭素によってその立体配置が決定されるその異性体、およびその薬理学上許容される塩の請求項１記載の使用。３．式：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は任意に独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよく；但し、Ｒが水素である場合、ｉ）Ａは２−インドリル基を表さず；ｉｉ）ラセミ形態については、Ａはハロゲン、ハロケンおよびアミノ基、ハロアルキル基、または１個ないし３個のアルコキシ基で置換されたフェニル基を表さない］で示されるジアゼピノインドール、そのラセミ形態、ジアゼピノインドール−４ −オン環系の３位における炭素によってその立体配置が決定されるその異性体、およびその薬理学上許容される塩の使用。４．該医薬が喘息または慢性関節リウマチのごとき炎症性疾患の予防または治療を可能とする請求項１−３いずれか１項に記載の使用。５．式：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は任意に独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよく；但し、Ｒが水素である場合、ｉ）Ａは２−インドリル基を表さず；ｉｉ）ラセミ形態については、Ａはハロゲン、ハロゲンおよびアミノ基、ハロアルキル基、または１個ないし３個のアルコキシ基で置換されたフェニル基を表さない］で示されるジアゼピノインドール、そのラセミ形態、ジアゼピノインドール−４ −オン環系の３位における炭素によってその立体配置が決定されるその異性体、およびその薬理学上許容される塩。６．ジアゼピン環のカルボニル官能基に対してアルファ位の炭素の絶対立体配置が（Ｒ）であることを特徴とする請求項５に記載のジアゼピノインドール。７．Ａがフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロ−トリアジニル、イミダゾ −ピリジルまたはイミダゾ−ピリミジルであって、その各々は任意に独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよいことを特徴とする請求項５または６に記載のジアゼピノインドール。８．Ｒが低級アルキルまたは低級アルコキシであることを特徴とする請求項５ないし７のいずれか１項に記載のジアゼピノインドール。９．Ｒがメチルまたはメトキシであることを特徴ちする請求項５ないし８のいずれか１項に記載のジアゼピノインドール。１０．ａ）（３Ｒ）−Ｎ−（オ４−キソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド、ｂ）（３Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド、ｃ）（３Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキサミドｄ）（３Ｒ）−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３− イル）イソキノリン−３−カルボキサミド、ｅ）（３Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル −３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、ｆ）（３Ｒ）−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３ −イル）キノリン−３−カルボキサミド、ｇ）（３Ｒ）−（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７ −テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）キノリン−６−カルボキサミド、ｈ）（３Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル −３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、ｉ）（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、ｊ）（３Ｒ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール −３−イル）ニコチンアミド、ｋ）（３Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル −３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、ｌ）（３Ｒ）−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３− イル）イソニコチンアミド、ｍ）（３Ｒ）−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３− イル）−４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン −３−カルボキサミドである請求項５に記載のジアゼピノインドール。１１．式：［式中、Ｒがメチルまたはメトキシである］のジアゼピノインドール。１２．適宜医薬上許容される賦形剤と組み合わせた、請求項５に記載の少なくとも１種のジアゼピノインドールを有効成分として含むことを特徴とする医薬組成物。１３．ジアゼピノインドールのジアゼピン環のカルボニル官能基に対してアルファ位である炭素の絶対立体配置が（Ｒ）であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。１４．ジアゼピノインドールにおいて、基Ｒがメチルまたはメトキシであることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。１５．ジアゼピノインドールが、ａ）（３Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド、ｂ）（３Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド、ｃ）（３Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール− ３−イル）−４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキサミドｄ）（３Ｒ）−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３− イル）イソキノリン−３−カルボキサミド、ｅ）（３Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル −３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、ｆ）（３Ｒ）−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３ −イル）キノリン−３−カルボキサミド、ｇ）（３Ｒ）−（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７ −テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）キノリン−６−カルボキサミド、ｈ）（３Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル −３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、ｉ）（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、ｊ）（３Ｒ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール −３−イル）ニコチンアミド、ｋ）（３Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル −３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、ｌ）（３Ｒ）−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３− イル）イソニコチンアミド、またはｍ）（３Ｒ）−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３− イル）−４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン −３−カルボキサミドである請求項１２ないし１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。１６．式：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを意味する］で示されるラセミまたは光学活性アミンを、式：［式中、Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は任意に独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミノから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよく；但し、Ｒが水素である場合、ｉ）Ａは２−インドリル基を表さず；ｉｉ）ラセミ形態については、Ａはハロゲン、ハロゲンおよびアミノ基、ハロアルキル基、または１個ないし３個のアルコキシ基で置換されたフェニル基を表さず、Ｚはハロゲン、ヒドロキシル基、アジド基、イミダゾール−１−イル基、基− Ｏ−ＣＯ−Ｚ₁、（Ｚ₁は、Ａ以外に、３ないし６個の炭素原子を含有する立体障害アルキル基であり得る）であり、あるいはＺ₁は基Ｏ−Ｚ₂（Ｚ₂は１個またはそれ以上のニトロ基またはハロゲンによって置換されている１または２の環からなる芳香族基である）であり得る］で示されるカルボン酸誘導体と反応させて、式：［式中、ＲおよびＡは前記定義に同じ］で示されるジアゼピノインドールを得ることを特徴とする請求項５に記載のジアゼピノインドールの製法。１７．Ｒがメチルまたはメトキシである請求項１６に記載の製法。１８．ａ）請求項１１に記載のラセミ形態のジアゼピノインドールを製造するために、１）式：［式中、Ｒはメチルまたはメトキシである］のインドール誘導体を還元して式：で示される対応するインドールとし、２）ルイス酸の存在下でこのインドリンをベンゾニトリルと縮合させて、加水分解の後に、式：で示されるベンゾフェノンを得、３）このベンゾフェノンをグリシン酸エチルで環化して式：で示されるジアゼピノインドールを得、次いで、４）工程３）で得られたジアゼピノインドールのカルボニル官能基のアルファ位をアミノ化して、式（ＩＩ）：［式中、Ｒはメチルまたはメトキシを意味する］で示されるジアゼピノインドールを得、ｂ）請求項１１に記載の光学活性ジアゼピノインドールを製造するために、ラセミ化合物（ＩＩ）をＤシリーズまたはＬシリーズに属するアルファ−アミノ酸誘導体で縮合させるに際に、該アミン官能基が高度に不安定な基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基によって保護されている場合、該化合物を、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下で酸媒体中での加水分解によって脱保護し、得られた生成物をクロマトグラフィーによってそのジアステレオマーに分離し、２つの異性体をアミノ酸と縮合させたアミンとして得、次いで、エドマン分解によりアミン（ＩＩ）の２のエナンチオマーを得るか；あるいはラセミ化合物（ＩＩ）を、光学活性酸、例えば、マンデル酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トリル酒石酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−ニトロベンゾイルグルタミン酸または酒石酸の溶液に溶解させて、２のジアステレオマー異性体の塩を形成させ、続いて、溶解度の差を利用して、それらのうちの１つを適当な溶媒中で選択的に結晶化させることを特徴とする請求項１１に記載のジアゼピノインドールの製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ムードリイ，インドル南アフリカ共和国、クレイグホール・ 2024、ガテン、ピー・オー・ボツクス・ 411274 (72)発明者カルベ，アランフランス国、エフ−94240・レ−レ−ローズ、リユ・ドウ・ガテイーヌ、４、レジダンス・ロンサール (72)発明者ジユニアン，ジヤン−ルイフランス国、エフ−92310・セーブル、アブニユ・エツフエル、36 (72)発明者ダール，スベイン・ゲーフランス国、エフ−91190・ジイフ−スユール−イベツト、アレ・ドウ・ラ・ピエス −ドウ−テール、45

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は所望により独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよい］で示されるジアゼピノインドール、そのラセミ形態、ジアゼピノインドール−４ −オン環系の３位における炭素によってその立体配置が決定されるその異性体、およびその薬理学上許容される塩の、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤による治療を要する障害の治療を可能とする医薬の製造のための使用。２．ジアゼピン環のカルボニル官能基に対してアルファ位の炭素の絶対立体配置がＣａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの命名法に従って絶対立体配置（Ｒ）を有することを特徴とする請求項１記載の使用。３．式：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ａはアリール、含窒素ヘテロアリールまたは含硫黄ヘテロアリールであって、その各々は所望により独立してハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノおよびアセトアミドから選択される１個ないし３個の基によって置換されていてもよく；但し、Ｒが水素である場合、ｉ）Ａは［ｓｉｃ］２−インドリル基、または１個ないし３個のアルコキシ基で置換されたフェニル基を表さず；ｉｉ）ラセミ形態または（Ｓ）立体配置の形態の場合は、Ａはハロゲンで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびアミノ、またはハロアルキル基を表さない］で示されるジアゼピノインドール、そのラセミ形態、ジアゼピノインドール−４ −オン環系の３位における炭素によってその立体配置が決定されるその異性体、およびその薬理学上許容される塩。４．ジアゼピン環のカルボニル官能基に対してアルファ位の炭素の絶対立体配置がＣａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの命名法に従って絶対立体配置（Ｒ）を有することを特徴とする請求項３記載のジアゼピノインドール。５．Ｒが低級アルキルまたは低級アルコキシであることを特徴とする請求項３または４記載のジアゼピノインドール。６．Ｒがメチルまたはメトキシであることを特徴とする請求項３ないし５いずれか１項記載のジアゼピノインドール。７．ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤による治療を要する疾患の治療を可能とする医薬を製造するための、請求項３ないし６いずれか１項記載のジアゼピノインドールの使用。８．喘息または慢性関節リウマチのごとき炎症疾患の予防または治療を可能とする医薬であることを特徴とする請求項１、２または７いずれか１項記載のジアゼピノインドールの使用。９．請求項３−６いずれか１項記載のジアゼピノインドールからなることを特徴とする医薬。