CZ20001981A3

CZ20001981A3 - 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky které je obsahují a jejich meziprodukty

Info

Publication number: CZ20001981A3
Application number: CZ20001981A
Authority: CZ
Inventors: Teruya Murata; Kaoru Masumoto; Katsunori Kondo; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-11-26
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2000-10-11

Abstract

2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát obecného vzorce I, kde W je atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo di- nižší alkylaminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina; X je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, substitovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-nížší alkylkarbamoylová skupina nebo skupina vzorce Q: -CH(R3)CON(R')(R2); Yje atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina nebo skupiny obecného vzorce Q: - CO(R3)CON(R’)(R2); Aje substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina; a tím, že když je jedno z X a Y shora uvedeného obecného vzorce I skupina obecného vzorce Q, potom zbývající je stejná skupinajakje definováno shora pro X a Y, kromě skupiny obecného vzorce Q nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro profylaxi nebo léčbu chorob centrálního nervového systému, jako jsou nemoci spojené s úzkostí (neuróza, somatoformní choroby, choroby úzkosti ajiné), deprese, epilepsie atd., nebo chorob oběhových orgánů, jako je angina pectoris a hypertenze.

Description

Vynález se týká nových 2-aryl-8-oxodihydropurinových derivátů, selektivně působících na receptory benzodiazepinového periferního typu, zejména 2-aryl-8oxodihydropurinové deriváty mající acetamidovou část v 7- nebo 9-poloze purinového jádra, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků které je obsahují a jejich meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

V tkáních savců, včetně lidí existují tři druhy benzodiazepinových (BZ) rozpoznávacích míst, které jsou pojmenovány jako receptory (ωκ»2) benzodiazepinu centrálního typu a receptor (03) benzodiazepinu periferního typu (dále označované jako ΒΖωι-receptor, BZ<»2-receptor a BZ<»3-receptor). Z nich jsou BZ-receptory centrálního typu vazebná místa pro BZ-sloučeniny a jsou přítomné na γaminobutanové kyselině (dále uváděné jako komplexy GABAA-BZ-receptor-ď iontový kanál). Na druhé straně BZ-receptor periferního typu se široce rozšiřuje v centrálních nebo periferních tkáních nebo orgánech, jako jsou mozek, ledviny, játra, srdce atd., ale zejména se rozšiřuje s vysokou hustotou v buňkách endokrinních orgánů, jako jsou adrenální žlázy, varlata atd. nebo v buňkách, které se intenzivně zúčastní v zánětlivém imunním systému v celém těle, jako jsou žírné buňky, lymfocyty, makrofágy, krevní destičky atd., takže je věnována fyziologické roli BZreceptoru periferního typu značná pozornost. Na druhé straně BZ-receptor periferního typu je přítomen ve značném množství v mitochondriální membráně gliálních buněk v mozku a zúčastní se v cholesterolovém přítoku do mitochondriální membrány a má se za to, že působí v biosyntetické přeměně cholesterolu na neurosteroidy, jako je progesteron, allopregnanolon, atd. přes pregnenolon. Tak se má za to, že stimulace BZ-receptoru periferního typu urychluje syntézu neurosteroidů v mozku, které ovlivňují proces přenosu chloridových iontů vázáním k neurosteroidnímu specifickému rozpoznávacímu místu (které je odlišné místo od • · ·· ·· · · · · · · · · ··· ·· · ···· • · · · ·· · ♦ · · ♦ • · · · · · · ·· · · · • · · ··· ···· ······ ·· · ·· · · benzodiazepinového receptoru) na komplex GABAA-BZ-receptor-ď iontový kanál [viz. Romeo, E. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1922)].

Sloučenina, která neobsahuje BZ jádro a která selektivně vykazuje afinitu vůči BZ receptoru periferního typu je popsána v japonské patentové první publikaci (Kokai) č. 201756/1983 (=EP-A-94271) a od té doby byly popsány různé sloučeniny v literatuře, včetně v patentech. Ale žádná sloučenina nebyla skutečně použita jako léčivo.

Jako sloučenina, která nemá BZ jádro a která selektivně vykazuje afinitu vůči BZ-receptorúm periferního typu se uvádějí následující známé sloučeniny.

Japonská patentová první publikace (Kokai) č. 5946/1987 (US patent 4 788 199, EP-A-205 375 (patentová rodina)) popisuje amidové sloučeniny následujícího obecného vzorce, které jsou vázány k BZ receptoru periferního typu a jsou užitečné jako anxyolytika, antikonvulziva a léčiva proti angíně pectoris a při léčbě syndromu deficity imunity.

Japonská patentová první publikace (Kokai) č. 32058/1990 ( EP-A-346 208, US patent 5 026 711) popisuje, že 4-amino-3-karboxychinolinové sloučeniny následujícího obecného vzorce vykazují afinitu k BZ-receptoru periferního typu jak in vivo, tak in vitro a mohou být použity k profylaxi nebo léčbě lidských kardiovaskulárních chorob nebo jako antialergická činidla nebo k profylaxi nebo léčbě infekčních nemocí nebo k léčbě úzkosti.

z^Rl

H-CO-N

R² • · 9 9 • · · ·« · ····

9 9 9 · · · · · · * ·· 4 4 4 4 9 ·· ·· · • ·· · · · ···· ······ ·· 9 94 44

WO 96-32383 popisuje, že acetamidový derivát následujícího vzorce působí selektivně na Bza>3-receptor a má anxiolytickou účinnost a antirevmatickou účinnost, takže může být požit při léčbě nemocí spojených s úzkostí a imunních nemocí.

kde X je -O- nebo -NR⁴-; R¹ je atom vodíku, nižší alkylové skupina, nižší alkenylové skupina nebo cykloalkyl-nižší alkylové skupina; R² je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina, atd.; R³je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina; R⁴ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, atd.; R⁵ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxy-nižší alkylová skupina, acyloxy-nižší alkylová skupina, nižší alkoxy-nižší alkylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupina, acylaminoskupina, amino-nižší alkylová skupina, nitroskupina, karbamoylová skupina, mono- nebo di-nižší alkylkarbamoylová skupina, karboxylové skupina, chráněná karboxylové skupina, karboxy-nižší alkylová skupina nebo chráněná karboxy-nižší alkylová skupina; R⁶ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo R⁵ a R⁶ mohou být případně spojeny a tvoří -(CH)_n- (n je 3, 4, 5 nebo 6); R⁷ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, trifluormethylová skupiny, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina; a R⁸ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina.

Vynálezci intenzivně studovali možnost přípravy sloučeniny působící selektivně a silně na BZco3-receptor a nalezli 2-aryl-8-oxodihydropurinové deriváty následujícího obecného vzorce I a konečně uskutečnili předkládaný vynález.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nového 2-aryl-8oxodihydropurinového derivátu působícího selektivně a silně na BZ<»3-receptor, zejména poskytnutí 2-aryl-8-oxodihydropurinového derivátu mající acetamidovou část v 7-poloze nebo v 9-poloze purinového jádra. Zejména předkládaný vynález poskytuje užitečnou sloučeninu mající účinnost proti úzkosti. Dalším předmětem * předkládaného vynálezu je poskytnout způsob přípravy uvedené sloučeniny.

Konečně dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku obsahujícího uvedenou sloučeninu. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí meziproduktu pro přípravu uvedené sloučeniny. Tyto a další předměty a výhody předkládaného vynálezu jsou odborníkům zřejmé z následujícího popisu.

Předkládaný vynález poskytuje 2-aryl-8-oxodihydropurinový derivát následujícího obecného vzorce I, jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje;

kde W je atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono nebo di-nižší alkylaminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituované fenylová skupina;

X je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-nižší alkylkarbamoylová skupina nebo skupina vzorce Q:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (kde R¹ je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina, R² je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované fenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituované heteroarylová skupina nebo R¹ a R²mohou spolu se sousedním atomem dusíku tvořit piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh, morfolinový kruh nebo piperazinový kruh a tyto kruhy mohou být případně substituovány jednou nebo více allkylovými skupinami, a R³je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina);

Yje atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce Q:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (kde R¹, R² a R³mají stejný význam jak je definováno shora);

A je substituovaná nebo nesubstituované fenylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituované heteroarylová skupina;

s tím, že když je jedno z X a Y shora uvedeného obecného vzorce I skupina obecného vzorce Q, potom zbývající je stejná skupina jak je definováno shora pro X a Y, kromě skupiny obecného vzorce Q, a také poskytuje meziprodukt následujícího obecného vzorce II;

kde Y² je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylnižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina; a

A a W mají význam uvedený shora.

Farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I, která vykazuje bázicitu dostatečnou k tvorbě její kyselé adiční soli, například sůl s anorganickou kyselinou, jako je chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan, atd., nebo sůl s organickou kyselinou, jako je maleát, fumarát, oxalát, citrát, tartrát, laktát, benzoát, methansulfonát, atd.

φφ ···· ♦ * φφ · · · · φ · · ·· φφφ φφ Φ· φ φ · φφφ φφφ φφφφ • ΦΦΦΦΦ φφ φ φφ ··

Sloučenina obecného vzorce I a její meziprodukt, tj. sloučenina obecného vzorce II a její kyselé adiční soli mohou existovat ve formě hydrátu a/nebo solvátu a předkládaný vynález také zahrnuje rovněž tyto hydráty a solváty.

Sloučenina obecného vzorce I může mít jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a sloučenina obecného vzorce I může existovat ve směsi dvou nebo více stereoisomerů. Předkládaný vynález zahrnuje tyto stereoisomery, jejich směs a jejich racemickou směs.

Polohy purinového jádra 2-aryl-8-oxodihydropurinového derivátu předkládaného vynálezu jsou očíslovány jak je uvedeno v následujícím obecném vzorci a sloučeniny popsané v předkládaném popise jsou pojmenovány podle těchto čísel.

kde A, W, X a Y mají význam definovaný shora.

Výrazy použité v předkládaném popise a v nárocích jsou vysvětleny dále.

Nižší alkylová skupina a nižší alkylová část zahrnují alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak. „Nižší alkylová skupina“ je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl a hexyl, ale výhodně alkylová skupina je skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. „Nižší alkoxyskupina“ zahrnuje alkoxyskupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, atd. „Nižší alkenylová skupina“ zahrnuje skupinu mající dvojnou vazbu v kterékoliv poloze, kromě 1- a 2-polohy, a mající 3 až 6 atomů uhlíku, například allyl a 2-butenyl. „Cykloalkylové skupina“ zahrnuje skupinu mající 3 až 8 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. „Cykloalkyl-nižší alkylová skupina“ zahrnuje alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována jednou ze shora uvedených „cykloallkylových skupin“, například cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl. „Hydroxy-nižší alkylová skupina“ zahrnuje nižší alkylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, například 2hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl. „Atom halogenu“ je fluor, chlor, brom a jod. „Mononebo di-nižší alkylaminová skupina“ zahrnuje aminoskupinu, která je substituována jednou nebo více alkylovými skupinami mající 1 až 4 atomy uhlíku, například •4 ····

4 4 4 ··· ·· 4 · · 4 * ···· 44 · 4444

444 44 44 44 4

4 4 444 4444 •••4 44 «4 « «· methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino a ethylmethylamino.

„Substituovaná nebo nesubstituované fenylová skupina“ zahrnuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mononebo nižší alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, například fenyl; 2-, 3nebo 4-chlorfenyl; 2-, 3- nebo 4-fluorfenyl; 2,4-dichlorfenyl; 2,4-dibromfenyl; 2,4difluorfenyl; 2-, 3- nebo 4-methylfenyl; 2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4trifluormethylfenyl; 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-aminofenyl; 2-, 3- nebo 4-methylaminofenyl; 2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl; 2-, 3- nebo 4-kyanofenyl; a 23- nebo 4-nitrofenyl.

„Substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina“ zahrnuje alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná fenylovou skupinou, která je případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, například benzyl; 2-, 3- nebo 4 chlorbenzyl; 2-, 3- nebo 4-brombenzyl; 2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl; 2,4-dichlorbenzyl; 2,4-dibrombenzyl; 2,4-difluorbenzyl; 2-, 3- nebo 4-methylbenzyl; 2-, 3- nebo 4methoxybenzyl; 2-, 3- nebo 4-trifluormethylbenzyl; 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl; 2-, 3 nebo 4-aminobenzyl; 2-, 3- nebo 4-methylaminobenzyl; 2-, 3- nebo 4dimethylaminobenzyl; 2-, 3- nebo 4-kyanobenzyl; 2-, 3- nebo 4-nitrobenzyl; fenethyl; 2-(4-chlorfenyl)ethyl.

Příklady skupiny vzorce A“ jak jsou popsány dále:

zahrnují shora uvedenou „substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu“ nebo alkylovou skupinu mající 1 až 2 atomy uhlíku, která je substituována shora uvedenou „substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, a zejména zahrnují fenyl, 4- nebo 3-chlorfenyl, 4- nebo 3-bromfenyl, 4- nebo 3·» *··· ·· ·· « · · · · · • ··· · · · · 98 8 • · · · · · · · · 8 9 8

8 9 9 9 9 9 9 9 9

999999 89 9 89 99 fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzyl, 2-, 3- nebo 4 chlorbenzyl, 3- nebo 4-fluorbenzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4trifluormethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, fenethyl a 2-(4-chlorfenyl)ethyl.

„Substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina“ zahrnuje 5člennou nebo 6-člennou monocyklickou heteroarylovou skupinu nebo 5- nebo 6člennou bicyklickou heteroarylovou skupinu, která může být případně substituována C1-C3 alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou a obsahuje alespoň jeden atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, například 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 5methyl-2-pyridyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-furyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2- nebo 3-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 2-thiazolyl, 2-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, chinolyl a isochinolyl.

Ze sloučenin podle předkládaného vynálezu je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde A je skupina vzorce A':

(kde R⁴je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, hydroxyaminoskupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina a R⁵ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo hydroxyskupina), pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina, a W, X a Y jsou stejné jak je uvedeno shora nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

Výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce I kde (a) X je skupina obecného vzorce Qx:

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qx) kde R¹¹ je nižší alkylová skupina a R²¹ je nižší alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce A“:

(^CH2)i5“Á

R⁴

R⁵ (A) • * ·· • · · · · 9 · 4 4 · 4

44

4 4 4

44 · 4 4 4«

4444 44 >4 4 (kde R⁴ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, hydroxyaminoskupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina a R⁵ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo hydroxyskupina a m je 0, 1 nebo 2), nebo

R¹¹ a R²¹ mohou spolu tvořit se sousedním atomem dusíku piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh, morfolinový kruh nebo piperazinový kruh a tyto kruhy mohou být případně substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami a R³¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina, a

Y je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo (b) Xje atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo karbamoylová skupina, a

Y je skupina obecného vzorce Qy

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qy) kde R¹¹, R²¹ a R³¹ mají význam uvedený shora,

A je skupina shora uvedeného vzorce A', pyridylová skupina, thienyiová skupina nebo furylová skupina a W má stejný význam jak je uvedeno shora nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) X je skupina shora uvedeného vzorce Qx (kde R¹¹ je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, R²¹je ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována halogenem, methoxy, trifluormethyl nebo hydroxy, benzylová skupina nebo benzylová skupina, která je substituována halogenem, methoxy, trifluormethylem nebo hydroxy, a R³¹ má význam uvedený shora), a Y je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina nebo (b) Xje atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylová skupina a Y je skupina obecného vzorce Qy (kde R¹¹ je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylová skupina, R²¹ je ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována halogenem, methoxy, trifluormethyl nebo hydroxy, benzylová skupina nebo benzylová skupina, která je substituována halogenem, methoxy, trifluormethylem nebo hydroxy, a R³¹ má význam uvedený shora), A je skupina shora • 9 ·« • ♦ · * ♦ 99

9999

99

9 9 9 9 9

9999 99 99 Λ

9 9 9

99 uvedeného vzorce A', pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina a W má význam uvedený shora jak je definováno shora, nebo jejich farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

Zejména výhodné sloučeniny jsou 2-aryl-8-oxodihydropurinové deriváty následujícího vzorce la nebo lb nebo jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

kde R¹² a R²² jsou stejné nebo různé a každé znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu nebo R¹²je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogenfenyiová skupina methoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogenbenzylová skupina nebo methoxybenzylová skupina, R³² je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, Y¹ je atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina, R⁴¹ je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina.

kde X¹ je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R¹² a R²² jsou stejné nebo různé a každé znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu nebo R¹²je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogenfenyiová skupina methoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogenbenzylová skupina nebo methoxybenzylová skupina, R³² je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová • · '9 9 9/ ·»* •Φ 999*

9 9

9999 99

9 9

9 *

99

9 9 « • Φ 9 '*

9 9

9 9 9

99 skupina, R⁴¹ je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib kde R³² je atom vodíku jsou výhodnější.

Příklady nejvhodnějších sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid;

8.9- dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid;

8.9- dihydro-2-(4-fluorfenyl)-9-methyl-N-methyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purin-7acetamid;

N-ethyl-8,9-dihydro-2-(4-fluorfenyl)-9-methyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purin-7acetamid;

7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid;

7-ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid;

N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9H~purin-9-acetamid;

N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purin-9-acetamid;

N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorfenyl)-9H-purin-9acetamid;

N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorfenyl)-9H-purin-9acetamid;

Reprezentativní sloučeniny předkládaného vynálezu jsou dále sloučeniny následujících příkladů, sloučeniny následujících vzorců jak jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

V tabulkách 1 a 2, následujících referenčních příkladech a v příkladech se používají následující zkratky.

Me:	Methylskupina
Et:	Ethylskupina
Pr:	n-Propylskupina
Bu:	n-Butylskupina
Pent:	n-Pentylskupina
	Cyklopropylskupina
-CH₂-<\|:	Cyklopropylmethylskupina
Bzl:	Benzylskupina

···· ·· ·· • · · · · · · · 9 · ♦ 999 9 9 9 9 99 ·

999 99 99 99 9

99 999 9999

999999 99 · 99 99

Ph: Fenylskupina

Py: Pyridylskupina

Fur: Furylskupina

Thi: Thienylskupina

Tak naříklad Ph-4-CI znamená 4-chlorfenylovou skupinu a Ph-4-F znamená 4fluorfenylovou skupinu a 2-Thi znamená 2-thienylovou skupinu.

• · • · • ·

Tabulka 1

R¹	R²	R³	A	Y	W
Et	Pr	H	Ph	Et	H
Et	Pr	-CH₂OH	Ph	Me	H
Pr	Pr	H	Ph	Me	Me
Pr	Pr	H	Ph-3-F	Me	H
Pr	Pr	Me	Ph	Me	H
Pr	Pr	H	4-Py	Me	H
Pr	Pr	H	2-Fur	Me	Me
Pr	Pr	H	Ph-3-Cl	Me	Me
Me	Ph	H	Ph-3-F	Me	H
Me	Ph	Me	Ph	Me	H
Me	Ph	-CH₂OH	Ph	Me	H
Me	Ph	H	Ph	Me	Me
Me	Ph	H	4-Py	Me	H
Me	Ph	H	3-Thi	Me	H
Me	Ph-3-F	H	Ph	Me	H
Me	Ph-4-Cl	H	Ph	Me	H

• · • · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·

Tabulka 1 (pokračování)

R¹	R²	R³	A	Y	W
Me	-CH₂Ph	H	3-Py	Me	H
Me	-CH₂Ph	H	Ph	Me	Me
Me	-CH₂CH₂Ph	H	Ph	Me	H
-CH₂CH=CH₂	-CH₂Ph	H	Ph	Me	H
Et	Ph	H	Ph	-o	H
Et	Ph	H	Ph	—ch₂-<]	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	-ch₂ch=ch₂	H
Et	Ph	-CH₂OH	Ph	Me	H
Et	Ph	H	Ph-2-F	Me	Me
Et	Ph	H	Ph-3-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	Me	Me
Et	Ph	H	4-Py	Me	H
Et	Ph-2-F	H	Ph	Me	Me
Et	Ph-3-F	H	Ph	Me	H
Et	Ph-4-OMe	H	Ph-4-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph	Me	Me
Et	Ph	H	Ph-2-Cl	Me	H
Et		H	Ph	Me	H

• · 9 9 9

9999 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

Tabulka 2

R¹	R²	R³	A	X	W
Et	Pr	H	Ph	-conh₂	H
Et	Pr	H	Ph-4-F	Me	H
Pr	Pr	Me	Ph	Me	H
Pr	Pr	H	Ph-4-F	Me	Me
Pr	Pr	H	Ph-3-F	—ch₂-<]	H
Pr	Pr	H	Ph	-ch₂ch=ch₂	Me
Pr	Pr	-CH₂OH	Ph	H	H
Pr	Pr	H	Ph-4-Cl	-conh₂	H
Pr	Pr	H	Ph-2-Cl	Me	H
Pr	Pr	-CH₂OH	Ph-4-F	H	Me
Pr	Pr	H	3-Py	H	H
Pr	Pr	H	3-Thi	Me	H

* • · · · · · · ·· · · · · · • ··· · · · ♦ · · · ·· · · · · · ·· ·· · • · · · · · · · · · ······ ·· · ·· ··

Tabulka 2 (pokračování)

R¹	R²	R³	A	X	W
Pr	Pr	H	2-Fur	Et	Me
Me	Ph	H	Ph-4-F	H	H
Me	Ph-2-F	H	Ph	Me	H
Me	Ph-3-Cl	H	Ph	Me	H
Me	Ph	Me	Ph	Me	H
Me	Ph	H	Ph	Et	Me
Me	Ph	-CH₂OH	Ph-3-F	Me	H
Me	Ph	H	Ph	-conh₂	H
Me	Ph	H	Ph	—CH₂-<]	Me
Me	-CH₂Ph	H	4-Py	Et	H
Me	-CH₂CH₂Ph	H	Ph	Et	H
Et	Ph-3-Cl	H	Ph-4-F	H	H
Et	Ph-4-F	H	Ph	H	H
Et	Ph	Me	Ph-4-Cl	H	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph	-conh₂	H
Et	Ph	H	3-Thi	H	H
Et	Ph	H	4-Py	Me	H
Pr	Ph	H	Ph-4-F	Me	H
Pr	—	H	Ph-4-Cl	Me	H
^1	-CH₂Ph	H	Ph	Me	H
—ch₂-<\|	-CH₂Ph	H	Ph	Me	H

• · · ·

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit například následujícími postupy. Postup (a)

Sloučenina obecného vzorce I, kde Y znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenyl-nižší alkylovou skupinu se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II:

kde A, W a Y² mají význam uvedený shora, se sloučeninou obecného vzorce III: Z-CH(R³)-CON(R¹)(R²) (III) kde Z znamená odcházející atom nebo odcházející skupinu a R¹ a R² a R³ mají význam definovaný shora.

Odcházející atom nebo odcházející skupina reprezentovaná Z ve vzorci III zahrnuje atom nebo skupinu, které mohou být odstraněny ve formě HZ společně s atomem vodíku nebo s částí NH sloučeniny II při reakčních podmínkách, například atom halogenu (například chlor, brom, jod), nižší alkylsulfonyloxylovou skupinu (například methansulfonyloxy), trihalogenmethansulfonyloxylovou skupinu (například benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy).

Reakce sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III se provádí v přítomnosti báze při atmosferickém tlaku nebo pod tlakem ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo zahrnuje například toluen, xylen, dimethoxyethan, 1,2-dichlorethan, aceton, metyhlethylketon, dioxan, diglym, ethylacetát, dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Báze zahrnuje například hydrid sodný, triethylamin, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Reakce se obvykle provádí při teplotě od okolo -10 °C do okolo 150 °C, výhodně od okolo 10 °C do okolo 70 °C.

Jestliže R¹ a/nebo R³ obecného vzorce III jsou hydroxy-nižší alkylová skupina, potom uvedená nižší hydroxy-alkylová skupina může být výhodně chráněna chránící skupinou, která se může odstranit hydrogenolýzou. Takové chránící skupiny zahrnují například benzyloxy, 4-chlorbenzyloxy, 3-brombenzyloxy, 4-fluorbenzyloxy, 4methylbenzyloxy a 4-methoxybenzyloxy. Chránící skupiny mohou být snadno konvertovány na hydroxyskupinu konvenční hydrogenolýzou. Vedle toho, jestliže R¹ » · · • · • · ·· a/nebo R³ v postupech b až e popsaných dále jsou hydroxy-nižší alkylová skupina, je výhodné chránit tyto skupiny podobně a pak odstranit chránící skupiny za získání žádaných sloučenin.

Sloučenina obecného vzorce III se může připravit konvenční metodou, například metodou popsanou v japonské první publikaci (Kokai) 64/1987 nebo její modifikací.

Výchozí sloučenina II se připraví například postupem uvedeným v následující cestě A nebo cestě B.

Cesta A

Y²~NH₂ (_C) Stupeň 2

Cyklizace ---►

Stupeň 4

kde R je nižší alkylová skupina, Z¹ je atom halogenu nebo arylsulfonyloxylová skupina, nebo alkansulfonyloxylová skupina jako je p-toluensulfonyloxylová skupina, methansulfonyloxylová skupina nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina a A, W a

Y² mají stejný význam jak je uvedeno shora.

·· ·· » ftft « ► · · <

Cesta B

Y²-NH₂ (C)

Stupeň 2

Cyklizace

-►

Stupeň 4

kde A, W, Y² a Z¹ mají stejný význam jak je uvedeno shora.

. Stupeň 1: Halogenace nebo sulfonylace

Halogenace se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce A nebo sloučeniny obecného vzorce F halogenačním činidlem (například oxychlorid fosforečný, bromid fosforitý). Sulfonylace se provádí například reakcí sloučeniny obecného vzorce A nebo sloučeniny obecného vzorce F se sulfonylačním činidlem (například methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, trifluormethansulfonylchlorid).

Stupeň 2: Aminace

44

4 4 4 • 4 4 *

4 4 4

4 4 4 4

4444 4 ·

44 4

4 « 4

44

Reakce of sloučeniny B nebo cloučeniny G se sloučeninou C se provádí při atmosférickém tlaku nebo pod tlakem ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.

Rozpouštědlo zahrnuje například aromatické uhlovodíky (například toluen, xylen), ketony (například methylethylketon, methylisobutylketon), ethery (například dioxan, diglym), alkoholy (například ethanol, isopropanol, butanol), acetonitril, dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze a zahrnuje například uhličitany alkalických kovů (například uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalického kovu (například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a terč. aminy (například triethylamin), ale může se použít místo báze přebytečné množství sloučeniny C. Reakční teplota se liší podle druhu výchozích reakčních sloučenin nebo reakčních podmínek, ale obvykle je v rozsahu od okolo 0 °C do okolo 200 °C, výhodněji v rozsahu od okolo 20 °C do okolo 100 °C.

Stupeň 3 cesty A: Hydrolýza

Hydrolýza se provádí konvenčním způsobem, například kontaktem s vodou ve vhodném rozpouštědle při kyselých nebo bázických podmínkách. Rozpouštědla zahrnují například alkoholy (například methanol, ethanol, isopropanol), dioxan, vodu a jejich směsi. Kyseliny zahrnují například minerální kyseliny (například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) a organické kyseliny (například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina šťavelová). Báze zahrnují například hydroxidy alkalického kovu (například hydroxid sodný, hydroxid draselný) a uhličitany alkalického kovu (například uhličitan sodný, uhličitan draselný). Reakce se obvykle provádí při teplotě od okolo 20 °C do okolo 100 °C.

Stupeň 3 cesty B: Redukce

Redukce se provádí konvenčním způsobem, například reakcí s vodíkem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium-uhlík, Raney nikl, oxid platiny atd. Redukce se také provádí za použití kombinace kovu (například cínu, zinku, železa) nebo soli kovu (například chlorid cínatý) a kyseliny (například kyselina chlorovodíková, kyselina octová) nebo za použití železa nebo chloridu cínatého. Rozpouštědla zahrnují například alkoholy (například ethanol, methanol), vodu,

49 44

4 4 9

4 49 9

9 4 4

94 9 94 9 4

49 94

4 9 9 9

9 4 4 9

9 9 4 9

9 4 · • 4 4 9 4 kyselinu octovou, dioxan, tetrahydrofuran. Reakce se obvykle provádí při teplotě od okolo 0 °C do okolo 80 °C při atmosférickém tlaku nebo pod tlakem.

Stupeň 4: Cyklizace

Cyklizační reakce se provádí stejným způsobem jako v postupu b nebo postupu c jak je popsáno dále.

%

Výchozí sloučeniny A a F mohou být komerčně dostupné nebo se mohou připravit konvenčním způsobem, například způsobem popsaným v J. Am. Chem.

Soc., 74, 842 (1952); Chem. Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem., 58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985) nebo způsoby popsanými v referenčních příkladech 1, 11 a 15 jak jsou popsány dále nebo jejich modifikací.

Postup (b)

Sloučenina obecného vzorce I, kde X je atom vodíku a Y je skupina obecného vzorce Q se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV:

kde Y³ je skupina představovaná shora uvedeným obecným vzorcem Q a A a W mají stejný význam jak je uvedeno shora, s azidovou sloučeninou.

Azidová sloučenina používaná v tomto postupu zahrnuje například difenylfosforylazid, azid sodný.

Reakce se provádí v přítomnosti báze, při atmosférickém tlaku nebo pod tlakem ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo zahrnuje například toluen, xylen, dimethoxyethan, 1,2-dichlorethan, aceton, methylethylketon, dioxan, diglym, ethylacetát, dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Báze zahrnuje například triethylamin, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Reakce se obvykle provádí při

9999

9 9

999 9 9 9

9 9

9999 99

99

9 9 9

99 teplotě od okolo 10 °C do okolo 150 °C, výhodně při teplotě od okolo 30 °C do okolo 120 °C.

Výchozí sloučenina obecného vzorce IV se může připravit za použití sloučeniny C v cestě A, tj. Y³-NH2 a sloučeniny B, postupem použitým ve stupni 2 a stupni 3, jak je ukázáno v cestě A. Navíc, výchozí sloučenina obecného vzorce IV se také může připravit za použití sloučeniny B v cestě A a aminokyseliny a zavedením substituované aminoskupiny do 4-polohy pyrimidinového kruhu postupem stupně 2 cesty A, její amidací postupem popsaným v postupu e, jak je popsáno dále a je-li to nezbytné alkylací produktu. Podrobné postupy jsou vysvětleny v následujícím referenčním příkladu 63.

Postup (c)

Sloučenina obecného vzorce I, kde Xje atom vodíku a Yje skupina obecného vzorce Q se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V:

kde A, W a Y³ jsou stejné jak je definováno shora, s močovinou, karbonyldiimidazolem nebo diethylkarbonátem.

Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo zahrnuje například tetrahydrofuran, toluen, dimethylsulfoxid a ethylenglykol. Reakce se obvykle provádí při teplotě od okolo 20 °C do okolo 250 °C, výhodně při teplotě od okolo 60 °C do okolo 220 °C.

Výchozí sloučenina V se připraví za použití sloučeniny obecného vzorce C v cestě B, tj. Y³-NH2 a sloučeniny obecného vzorce G, způsobem popsaným ve stupni 2 a stupni 3 jak je ukázáno v cestě B.

Postup (d)

Sloučenina obecného vzorce I, kde Xje atom vodíku nebo skupiny jiné než je skupina obecného vzorce Q a Y je skupina obecného vzorce Q se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VI;

•ft ftftftft • ft *» • * · • »·» ftftft • ftftft ftft ftft · ft * ♦ • ftft ftft ft •ft ftft • ftft · ft ftft · ft ftft · • ftft ft ftft ftft

HN 1 (VI) kde A, W a Y³ mají stejný význam jak je uvedeno shora, která se získá ve shora uvedeném postupu b se sloučeninou obecného vzorce VII:

Z-X² (VII) kde X² je atom vodíku nebo stejné skupiny jako pro X kromě skupiny obecného vzorce Q a Z má stejný význam jak je uvedeno shora.

Reakce se provádí stejným způsobem jako v postupu a.

Výchozí sloučenina obecného vzorce VII může být komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem.

Postup (e)

Sloučenina obecného vzorce I, kde X je skupina obecného vzorce Q se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlil:

kde A, R³, W a Y² má stejný význam jak je uvedeno shora nebo její reaktivní derivát, se sloučeninou obecného vzorce IX:

HN(R¹³)(R²³) (IX) kde R¹³ a R²³ jsou každý atom vodíku nebo stené jako pro skupiny R¹ a R² jak je definováno shora, a když R¹³ a R²³ je atom vodíku, potom dále reakcí produktu se sloučeninou obecného vzorce X:

R²⁴-Z (X) nebo obecného vzorce XI:

R¹⁴-Z (XI) φ · φ φ ·· · · · φ ·· φ φ • · φ φφ φ φ · φ · φφφφ φ · φ φ ·· · φφ φφφ Φ· φφ ·· · φ φφ φφφ φφφφ φφφφφφ φφ φ φ φ φ · kde R²⁴je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina, R¹⁴je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina a Z má stejný význam jak je uvedeno shora, s tím když R¹³ je atom vodíku, potom reakcí se sloučeninou obecného vzorce X a když R²³ je atom vodíku, potom reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI.

Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce Vlil zahrnuje například nižší alkylester (zejména methylester), aktivní ester, anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (zejména chlorid kyseliny). Aktivní ester zahrnuje například p-nitrofenylester, 2,4,5trichlorfenylester a N-hydroxysukcinimidester. Anhydrid kyseliny zahrnuje například symetrický anhydrid kyseliny a směsný anhydrid kyseliny. Směsný anhydrid kyseliny zahrnuje například směsný anhydrid kyseliny s alkylchlorkarbonátem, jako je ethylchlorkarbonát a isobutylchlorkarbonát a směsný anhydrid s aralkylchlorkarbonátem jako je benzylchlorkarbonát, směsný anhydrid kyseliny s arylchlorkarbonátem, jako je fenylchlorkarbonát a směsný anhydrid s alkanovou kyselinou jako je kyselina isovalerová a kyselina pivalová.

Jestliže se použije sločenina obecného vzorce Vlil jako taková, potom se reakce může provést v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je N,N'dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu,

N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisukcinimid, 1-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2dihydrochinolin, difenylfosforylazid, anhydrid kyseliny propansulfonové a benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium.hexafluorfosfát.

Reakce sloučeniny obecného vzorce Vlil nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce IX se provádí v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo se liší v závislosti na výchozí sloučenině atd. a zahrnuje například aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen), ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), halogenované uhlovodíky (například methylenchlorid, chloroform), alkoholy (například ethanol, isopropanol), ethylacetát, aceton, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol, vodu apod., a tato rozpouštědla se mohou použít samotná nebo ve formě směsi dvou nebo více rozpouštědel. Reakce se provádí v přítomnosti báze je-li to nezbytné a báze zahrnují například hydroxidy alkalických kovů (například hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovů (například uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalických kovů (například hydrogenuhličitan sodný, ·· ·· ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ···· • · ·· ·· · ···· • · ··· · · ♦ · · · · • ·· ··· ···· ······ · · · ·· · · hydrogenuhličitan draselný) a organické báze, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, ale může se také použít přebytečné množství sloučeniny IX místo báze. Reakční teplota se mění podle výchozích látek, ale obvykle se používá rozsah od okolo -30 °C do okol 200 °C, výhodně rozsah od okolo -10 °C do okolo 150 °C.

Reakce produktu získaného při reakci mezi sloučeninou obecného vzorce Vlil a sloučeninou obecného vzorce IX a sloučeninou obecného vzorce XI se provádí způsobem popsaným ve shora uvedeném postupu (a).

Sloučenina obecného vzorce Vlil se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II:

kde A, W a Y² mají stený význam jak je uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce XII:

Z¹-CH(R³)-COOR (XII) kde R, R³ a Z¹ mají stejný význam jak je uvedeno shora a následuje zpracování produktu hydrolýzou konvenčním způsobem.

Reakce se provádí stejným způsobem jako v postupu a.

Sloučenina obecného vzorce X a sloučenina obecného vzorce XI mohou být komerčně dostupné nebo se mohou připravit konvenčním způsobem.

Předkládané sloučeniny se mohou také připravit následujícími způsoby.

Sloučenina obecného vzorce I, kde W je nižší alkoxyskupina se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde W je atom halogenu s nižším alkylátem kovu a podrobný postup je popsán v příkladu 46.

Sloučenina obecného vzorce I, kde W je mono- nebo di-nižší alkylaminoskupina se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde W je atom halogenu s mononebo di-nižším alkylaminem a podrobný postup je popsán v příkladu 47.

Sloučenina obecného vzorce I, kde fenylová skupina je substituována hydroxyskupinou se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde • · · · · · • · · · • · · · · • · « · · • · · · ······ ·· · · · · · fenylová skupina je substituována methoxyskupinou s bromidem boritým nebo bromovodíkem a podrobný postup je popsán v příkladu 174.

Žádané sloučeniny získané ve shora uvedených postupech se mohou izolovat a čistit konvenčním způsobem jako je chromatografie, rekrystalizace, přesrážení atd. Sloučenina obecného vzorce I, která vykazuje dostatečnou bázicitu ke vzniku kyselé adiční soli se převede na kyselou adiční sůl zpracováním různými kyselinami konvenčním způsobem.

Různé stereoizomery sloučeniny obecného vzorce I se mohou oddělit a čistit konvenčním způsobem, jako je chromatografie, atd.

Farmakologické aktivity předkládaných sloučenin jsou vysvětleny následujícími farmakologickými pokusy na reprezentativních sloučeninách předkládaného vynálezu.

Pokus 1: Zkouška na vazbu receptorů benzodiazepinu centrálního (©1,02) a periferního typu (&₃)

Zkoušky na vazbu receptorů BZ®1 a BZo>2 a příprava jejich receptorové membránové frakce se provedou podle metody, kterou popsali Stephens D. N. a kol.

[viz . Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334-343 (1990)], a zkouška na vazbu ΒΖω₃ a příprava její receptorové membránové frakce se provede podle metody, kterou popsal Schoemaker, H. [viz., J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (1983)], přičemž v obou případech byla provedena mírná modifikace.

Receptorové membránové frakce pro ωι,®2 a 03 se připraví z malého mozku (ωι), míchy (¢02) nebo ledviny (ω₃) 7 až 8 týdnů starých samců krys kmene Wistar, podle postupu popsaném dále.

Po homogenizaci malého mozku nebo míchy s 20 objemy ledem chlazeného 50 mM Tris-citrátového pufru (pH 7,1) se homogenát centrifuguje po dobu 15 minut při 40 000 g. Získaná peleta se promyje čtyřikrát stejným postupem, zmrazí se a uchová se po dobu 24 hodin při -60 °C. Vzniklá peleta se nechá roztavit, promyje se pufrem a odstředí se a suspenduje se v pufru I pro zkoušku vazby (50 mM Tris-HCI pufr obsahující 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 2 mM CaCb a 1 mM MgCI₂, pH 7,4) a takto získaná suspenze (obsahující 1 g mokré tkáně/40 ml) se použije pro zkoušku vazby receptorů ΒΖωι a ΒΖω2· Na druhé straně, ledvina se homogenizuje s 20 objemy ledem chlazeného pufru II pro zkoušku vazby (50 mM Na-K fosfátového pufru obsahujícího 100 mM NaCl, pH 7,4), filtruje se přes 4 vrstvy gázy a centrifuguje se po ·· ·· · 4 4··· 44 44

444 4 · 4 444·

4444 44 4 4444

444 44 44 44 4

44 444 4444

444444 44 4 4· 44 dobu 20 minut při 40 000 g. Získaná peleta se suspenduje v pufru II a suspenze (obsahující 1 g mokré tkáně/100 ml) se použije ke zkoušce vazby jako membránový zdroj receptoru BZ©3.

[³H] Flumazenil (Ro 15-1788) (konečná koncentrace; 0,3 nM pro ©i a 1nM pro ω2) a flunitrazepam (konečná koncentrace: 10 μΜ) se použijí pro zkoušku vazby receptoru ΒΖωι a ΒΖω2 jako isotopem značené a neznačené ligandy. Pro zkoušení receptoru ΒΖω3 se použijí jako isotopem značené a neznačené ligandy [³H] 4'chlordiazepam-(7-chlor-1,3-dihydro-1 -methyl-5-(4-chlorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin2-on) (Ro 5-4864) (konečná koncentrace; 0,5 nM) a diazepam (konečná koncentrace: 100 μΜ). Inkubace se provádí po dobu 30 minut při teplotě 37 °C při zkoušce vazby receptoru ΒΖοη nebo ΒΖω2 a po dobu 150 minut a při teplotě 0 °C při zkoušce vazby receptoru BZ©3. Zkouška vazby receptoru ΒΖωι nebo ΒΖω₂ se provádí v přítomnosti bicucullinu (konečná koncentrace: 100 μΜ).

Zkouška vazby se provádí následujícím způsobem. Po přidání testované sloučeniny známé koncentrace se přidá [³H] ligand a pufr I a II do testovací zkumavky a zkouška začne přidáním membránového preparátu (celkový objem 1 ml). Po inkubaci se zkouška zakončí filtrací odsátím přes skleněný filtr Whatman GF/B za použití buněčného harvestru (Brandel, USA). Filtry se rychle promyjí 3x5 ml ledem chlazeného 50 mM Tris-HCI pufru (pH 7,7) pro ©i a ω2 nebo pufru II pro ©3 a převedou se do scintilačních lékovek obsahujících 10 ml kapalného scintilačního roztoku (ACS-II, Amersham, USA). Po několika hodinách se zbývající radioaktivita stanoví kapalným scintilačním spektrometrem. Specifická vazba ligand [³H] se vypočítá jako rozdíl mezi množstvím radioaktivity vazby v přítomnosti nebo nepřítomnosti přebytku neoznačených ligand. Koncentrace testovaných sloučenin způsobující 50% inhibici specifické vazby ligandy [³H] (IC50) se stanoví analyticky. Výsledky zkoušky vazby receptoru benzodiazepinu jsou uvedeny v tabulce 3. Je třeba poznamenat, že všechny sloučeniny uvedené v tabulce 5 mají afinitu pro receptory ΒΖωι θ ΒΖω2 s hodnotou větší než 1000 nM.

• · · · • · • · · · • · · · • · · · · ·

Tabulka 3

Testovaná	©3	Testovaná	©3
sloučenina	IC50 (nM)	sloučenina	IC50 (nM)
1*	2,0	83	1,3
2	1,2	94	2,7
4	1,6	97	0,35
5	1,3	99	1,4
6	2,0	101	1,3
10	1,0	103	0,8
11	2,4	106	1,2
12	1,5	107	0,66
13	2,9	112	0,73
26	2,3	113	0,97
29	4,5	114	0,97
37	2,8	116	2,1
39	1,3	136	0,66
40	1,6	137	1,3
48	0,68	140	0,87
49	1,4	146	0,85
50	0,79	147	1,1
51	1,2	150	0,81
54	0,83	151	2,3
56	1,4	156	0,67
69	0,55	157	1,1
71	0,43	161	1,1
73	1,7	162	1,1
74	0,99	163	0,73
75	1,3	166	1,2
77	2,4	170	1,8
81	5,0	172	3,5

*: Sloučenina příkladu 1 (dále čísla testovaných sloučenin odpovídají sloučeninám odpovídajících příkladů)

Sloučeniny uvedené v tabulce se 3 se silně vážou k receptoru BZ<»3 ale mají afinitu k receptorúm ΒΖωι a ΒΖω₂ s hodnotou IC50 větší než 1000 nM. Proto je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají silnou a vysoce selektivní afinitu k receptoru BZo>3.

Pokus 2. Zkouška na světlo a tmu v komoře

Zkouška na účinek testovaných sloučenin proti úzkosti se provede v komoře se světlými a tmavými úseky podle metody kterou popsali Crawley, J. a Goodwin, F. K. [viz. Pharmacol. Biochem. Behav. 13,167-170 (1980)] přičemž byla provedena mírná modifikace.

Zkouška na tmu a světlo je užitečná, jednoduchá a dobře ovladatelná metoda pro farmakologické zkoumání účinku proti úzkostí u léčiv, využívající zvyk hlodavců, jako jsou myši nebo krysy atd., které dávají přednost pobytu v tmavých místech a jako pozitivní účinek zvýšení relativního pobytu zvířete ve světlém úseku, který je nepohodlným místem pro zvířata. Řada léčiv, jako jsou antagonisty receptoru typu cholecystokininu B a benzodiazepinová léčiva vykazuje pozitivní účinek v této zkoušce.

Zkouška na tmu a světlo se provádí za použití zkušební komory (35 x 15 x 17 cm), která obsahuje: světlý úsek (20 x 15 x 17 cm) sestávající z průsvitné desky silně osvětlené žárovkou (1700 lux) a tmavý úsek (15x15x17 cm), který je zhotoven z tmavých akrylových desek spojený se světlým úsekem a hranicí s otvorem 4,4 x 5 cm, kterým mohou myši volně procházet.

Ke zkoušce se použila skupina 10 myší kmene StD-ddY o hmotnosti 25 až 30 g. Každá zkouška se začala umístěním myši do středu světlého úseku, 30 minut po orálním podání testované sloučeniny a byl měřen čas pobytu myši ve světlém úseku v 5ti minutovém intervalu a byl vypočítán poměr času pobytu myši k celkovému času pokusu. Zvýšení relativního pobytu po podání testované sloučeniny ke kontrolní skupině bylo vyjádřeno v závislosti na poměru pobytu myši ve světlém úseku.

Účinek proti úzkosti u testované sloučeniny byl reprezentován minimální účinnou dávkou (MED), při které zvýšení poměru relativního pobytu bylo statisticky «99 9 99 považováno za významné (Dunnetpův test, úroveň testu významnosti: 5 %). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Testovaná sloučenina	Účinek proti úzkosti MED (mg/kg)
1*	0,001
2	0,001
5	0,001
12	0,01
28	0,01
30	1,0
50	0,1
106	0,001
107	0,001
116	0,01
136	0,003
137	0,001
146	0,003
147	0,001
163	0,1

Předkládané sloučeniny, jak jsou uvedeny v tabulce 4 vykazují účinek proti úzkosti při dávkách 1 mg/kg nebo nižších a zejména sloučeniny příkladů 1,2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 a 147 vykazují účinek proti úzkosti dokonce při nižších dávkách než 0,001 - 0,003 mg/kg.

Pokus 3: Test na klonickou křeč způsobenou isoniazidem (antikonvulzantní účinek)

Isoniazid inhibuje glutamát dekarboxylázu, která katalyzuje syntézu GABA, snižuje úroveň GABA v mozku a způsobuje klonickou křeč. Podle metody Auta, J. a kol. (viz. J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-656 (1993)] mírně modifikované, byl zkoumán antagonistický účinek testovaných sloučenin na klonickou křeč způsobenou • ftft* isoniazidem. Je známa řada léčiv, které přímo nebo nepřímo zvyšují funkci receptoru GABAa s pozitivním účinkem v této zkoušce. Jsou to agonisty receptoru BZ představované diazepamem, neurosteroidy, jako je allopregnanolon, allotetrahydrodeoxykortikosteron (THDOC) a agonisty receptoru ΒΖω₃, které zvyšují syntézu neurosteroidů.

Použila se skupina 6 samců myší kmene Std-ddY o hmotnosti 22 až 24 g. Třicet minut po orálním podání testovaných sloučenin se myším injektoval podkožně isoniazid (200 mg/kg) a ihned poté byly umístěny do akrylových pozorovacích klecí. Byl měřen počáteční čas klonické křeče (přerušeno po 90 minutách). Latence v kontrolní skupině byla okolo 40 minut.

Anti-isoniazidový účinek testovaných sloučenin se vyjádří jako dávka, která prodlouží počáteční čas o 25 % ve srovnání s kontrolní skupinou (ED₂₅). Hodnota ED₂5 se vypočítá podle Probitovy metody. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Testovaná	Účinek proti úzkosti
sloučenina	ED₂5 (mg/kg)
106*	100
107	33,0
110	51,0
112	73,6

*; Sloučenina příkladu 106 (dále čísla testovaných sloučenin odpovídají sloučeninám odpovídajících příkladů)

Pokus č. 4: Akutní toxicita

Pro zkoumání akutní toxicity testované sloučeniny příkladu 1 byla použita skupina 10 samců myší kmene Std-ddY o hmotnosti 25 až 30 g. Testovaná sloučenina se suspendovala v 0,5% tragakantu a podala se orálně myši v dávce 2000 mg/kg. Potom se po dobu 7 dnů po podání sloučeniny příkladu 1 pozorovala úmrtnost. Nebyla zjištěna žádná úmrtnost u myší, kterým se podala testovaná sloučenina.

• 4 · · ·· ··♦· ·· 4« • « « · * · · * 4 ·

444· ·4 · 4444 »44 44 «4 44 4

4 · 444 · 4 4 4

444··· ·* · ·· 44

Jak vyplývá z výsledků shora uvedených farmakologických pokusů sloučenina obecného vzorce nejen selektivně váže k receptoru BZo3 in vitro, ale také vykazuje vynikající farmakologické vlastnosti, jako je účinek proti úzkosti, antikonvulzantní účinek atd. u živočichů a jsou proto užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob centrálního nervového systému jako jsou nemoci závislé na úzkosti (neuróza, somatoforní choroby, choroby úzkosti a jiné), deprese, epilepsie, atd., imunoneurologické nemoci (násobná skleróza, atd.) a choroby oběhových orgánů (například srdeční angína, hypertenze, atd.).

Jako sloučeniny vykazující selektivní a silnou afinitu k receptoru BZ<»3 a silné účinky proti úzkosti jsou uvedeny následující sloučeniny a jejich farmaceuticky použitelné soli (1) N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid; (sloučenina příkladu 1) (2) 8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid; (sloučenina příkladu 2) (3) 8,9-dihydro-2-(4-fluorfenyl)-9-methyl-N-methyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purin-7acetamid; (sloučenina příkladu 5) (4) N-ethyl-8,9-dihydro-2-(4-fluorfenyl)-9-methyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purin-7acetamid; (sloučenina příkladu 12) (5) 7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid; (sloučenina příkladu 106) (6) 7-ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid; (sloučenina příkladu 107) (7) N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purin-9-acetamid; (sloučenina příkladu 146) (8) N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purin-9-acetamid; (sloučenina příkladu 136) (9) N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorfenyl)-9H-purin-9acetamid; (sloučenina příkladu 147) (10) N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorfenyl)-9H-purin-9acetamid; (sloučenina příkladu 137).

* φ · · • « · φ · φφφφ φ φ φ * * φφφφ φφφ φφφ «φφφ Φ· φ» φ

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně nebo rektálně. Dávka sloučenin podle předkládaného vynálezu je závislá na druhu sloučeniny, cestě podání, stavu a věku pacienta, atd., ale obvykle je v rozsahu 0,01 až 50 mg/kg/den, výhodně v rozsahu 0,03 až 5 mg/kg/den.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které se připraví jejich smícháním s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Jako farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo se mohou použít konvenční nosiče nebo ředidla, které se obvykle používají v oboru organické chemie a které nereagují se sloučeninou podle vynálezu. Jako vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla se používají například laktóza, inositol, glukóza, mannitol, dextran, cyklodextrin, sorbitol, škrob, částečně předželatinovaný škrob, bílý cukr, hlinitokřemičitan hořečnatý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, karboxymethylcelulóza sodná, hydroxypropylovaný škrob, karboxymethylcelulóza vápenatá, iontoměničové pryskyřice, methylcelulóza, želatina, arabská guma, hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselina alginová, alginát sodný, bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, talek, karboxyvinylový polymer, oxid titanitý, ester sorbitolu a mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, glycerin, ester mastné kyseliny a glycerinu, čištěný lanolin, glyceroželatina, polysorbát, makrogol, rostlinný olej, vosk, propylenglykol, voda, ethanol, polyoxyethylen, hydrogenovaný ricinový olej, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, kyselina citrónová, kyselina glutamová, benzoylalkohol, methyl p-oxybenzoát, ethyl p-oxybenzoát atd.

Farmaceutické prostředky jsou například tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, injekční přípravky atd. Tyto prostředky se mohou připravit známými způsoby. Při přípravě kapalin se sloučenina pro podání může rozpustit nebo suspendovat ve vodě nebo ve vodném rozpouštědle. Tablety a granule se mohou povléci konvenčním způsobem. Při přípravě injekčních prostředků je výhodné rozpustit sloučeninu podle vynálezu ve vodě, je-li to však nezbytné, může se rozpustit za použití isotonického roztoku nebo solubilizátoru a dále se přidá činidlo k úpravě pH, pufr nebo konzervační činidlo.

Tyto přípravky mohou obsahovat sloučeninu podle vynálezu v poměru alespoň

0,01 %, výhodně v poměru 0,1 až 70 %. Prostředky mohou rovněž obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny.

· »9

9 99 ·♦

99

9 9 9 9*9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

9999 99 99

Vynález je dále ilustrován pomocí referenčních příkladů a příkladů, které v žádném případě rozsah vynálezu neomezují.

Identifikace sloučenin se provádí elementární analýzou, hmotovými spektry, IČ spektry, NMR spektry atd.

V referenčních příkladech a v příkladech se pro zjednodušení používají následující zkratky.

(Rozpouštědlo pro rekrystalizaci)

A:	Ethanol
AN:	Acetonitril
CF:	Chloroform
E:	Diethylether
M:	Methanol
IP:	Isopropanol
IPE:	Diisopropylether
DMF:	Dimethylformamid

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1

Příprava ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidin-5-karboxylátu

Ke směsi methoxidu sodného (16,5 g) a bezvodého ethanolu (200 ml) se přidá při teplotě 0 až 5 °C hydrochlorid benzamidinu (16 g). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidá při stejné teplotě po kapkách roztok diethylethoxymethylenmalonátu (20 g) v bezvodém ethanolu (50 ml). Po přidání se směs míchá při teplotě místnosti 30 minut a zahřívá se při zpětném toku 6 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě. Ke směsi se přidá za míchání a po kapkách při teplotě 0 až 5 °C kyselina chlorovodíková do dosažení pH směsi 4. Sraženiny se seberou filtrací, promyjí se vodou, diethyletherem, ethanolem a získá se žádaná sloučenina (17,5 g).

Referenční příklady 2-10 « 9 • · · · » » ··♦ · * • 4 · · · 4 » · · · • ·· · ·· · · • 4 44 • · « 4 » • 4 β 4 · « · · » * · • · 4 4 4 • · * ··

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 6.

Referenční příkl.	A
2	Ph-3-Cl
3	Ph-4-Cl
4	Ph-4-F
5	Ph-4-OMe
6	Ph-4-NO₂
7	Ph-4-Me
8	3-Pyridyl
9	2-Thienyl
10	3-Thienyl

Referenční příklad 11

Příprava ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-2,6-difenylpyrimidin-5-karboxylátu (1) Ke směsi 20% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu (44,9 g) a ethanolu (200 ml) se přidá při teplotě místnosti hydrochlorid benzamidinu. Směs se míchá při stejné teplotě dvě hodiny a potom se přidá ethylbenzalmalonát (14,9 g) a směs se zahřívá při zpětném toku tři hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ledová voda. Ke směsi se přidá po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková k dosažení pH 4. Sraženiny se seberou filtrací a promyjí se vodou a získá se surový ethyl 3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-difenylpyrimidin-5-karboxylát (15,8 g).

(2) Směs shora uvedené sloučeniny (15,5 g), 2,3-dichlor-2,3-dikyano-pbenzochinonu (13,6 g) a ethanolu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a přidá se voda a chloroform.

• · 9 9 • 9 9

9 99 · 9

9 9

9 9 9 · · • * 9 · 9

9 9 • · 9

99 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9* 99

Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a ke zbytku se přidá diisopropylether. Sraženiny se seberou filtrací a získá se žádaná sloučenina (10,7 g).

Referenční příklady 12-14

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 11a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 7.

Referenční příkl.	W	A
12	Me	Ph-4-CF₃ .
13	Ph	Ph-4-CF₃
14	Ph-4-CF₃	Ph

Referenční příklad 15

Příprava 5-nitro-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinonu

Ke směsi methoxidu sodného (8 g) a bezvodého ethanolu (100 ml) se přidá při teplotě 0 °C hydrochlorid benzamidinu (11,7 g). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidá po kapkách surový ethyl 2-(N,Ndimethylaminomethylen)nitroacetát (14 g, který se připraví zahříváním směsi ethylnitroacetátu (10 g) a dimethylacetalu a N,N-dimethylformamidu (10,7 g) při zpětném toku po dobu 3 hodin a následující koncentrací směsi za sníženého tlaku) v bezvodém ethanolu při stejné teplotě. Po přidání se směs míchá při teplotě místnosti 30 minut a zahřívá se při zpětném toku 12 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se se přidá voda (150 ml). Ke směsi se přidá při teplotě 0 °C po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková k dosažení • 4 4·

4 4

4 44

4 4

4444 44 ·· 4444

4 4

4

4· 44

4 4 4

44 ρΗ 4. Sraženiny se seberou filtrací a promyjí se vodou a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (7 g).

Teplota tání 264 až 266 °C.

Referenční příklady 16-18

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 15 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 8.

Referenční příkl.	A	t-t. (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizací
16	Ph-4-Cl	218-221	Ethanol
17	Ph-3-CF₃	143-145	Ethanol
18	Ph-4-CF₃	185-188	Methanol

Referenční příklad 19

Příprava ethyl 4-chlor-2-fenylpyrimidin-5-karboxylátu

Směs ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidin-5-karboxylátu (12 g) a oxychloridu fosforečného (22,6 g) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a směs se neutralizuje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Sraženiny se seberou filtrací a promyjí se vodou a získá se žádaná sloučenina (11 g).

Referenční příklady 20 až 28

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 19 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 9.

• 9 ·· • «9

9 99 9 9

99

9 9 9

9 · ·

9 9

9999 99 «9 9

99

Tabulka 9

Referenční příkl.	A
20	Ph-3-Cl
21	Ph-4-Cl
22	Ph-4-F
23	Ph-4-OMe
24	Ph-4-NO₂
25	Ph-4-Me
26	3-Pyridyl
27	2-Thienyl
28	3-Thienyl

Referenční příklad 29

Příprava 4-chlor-5-nitro-2-fenylpyrimidinu

Směs 5-nitro-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinonu (6 g) a oxychloridu fosforečného (8,5 g) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu. Ke směsi se přidá ledová voda a směs se míchá. Směs se neutralizuje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného a chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu a získá se žádaná sloučenina (5,6 g).

Teplota tání 160 až 161 °C.

Referenční příklady 30 až 32

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 29 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 10.

• · • ftftft ft · • ftft ftft • · · · · • ftft ft ftft ftft · ft ftft ft ftft ftft

Referenční příkl. 11 f°C) Rozpouštědlo pro ‘' ^{* 1 1} rekrystalizaci

ft	30	Ph-4-Cl	144-146	Isopropanol
	31	Ph-3-CF₃	89-90	Isopropanol
	32	Ph-4-CF₃	77-78	Isopropanol

Referenční příklad 33

Příprava 4,6-dÍchlor-5-nitro-2-fenylpyrimidinu (1) Za použití 20% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu (150 g), hydrochloridu benzamidinu (34,5 g), diethylmalonátu (32 g) a ethanolu (500 ml) a opakováním stejného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 11-1 se získá surový 4,6dihydroxy-2-fenylpyrimidin (31,5 g).

(2) K 90% kyselině dusičné (150 ml) se přidá po částech při teplotě 0 až 5 °C sloučenina uvedená shora (30 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se vlije do ledové vody a sraženina se sebere filtrací a prornyje se vodou a získá se surový 4,6-dihydroxy-5-nitro-2-fenylpyrimidin (32 g).

(3) Ke směsi shora uvedené sloučeniny (8 g) a dimethylanilinu (4 g) se přidá po kapkách při teplotě místnosti oxychlorid fosforečný. Po přidání se směs zahřívá při zpětném toku tři hodiny a reakční směs se vlije do ledové vody. Sraženiny se seberou filtrací a promyjí se vodou a získá se žádaná sloučenina (8,7 g).

Referenční příklad 34

Příprava 4-methylamino-2-fenylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny (1) Směs ethyl 4-chlor-2-fenylpyrimidin-5-karboxyláu (10 g), hydrochloridu methylaminu (2,8 g), triethylaminu (8,5 g) a isopropanolu (100 ml) se zahřívá při

44 » 4 4 • · 44 • · 4 4 *

4 44 4 4 ·

4« 44 »4 • · · 4 4 4

4 4 4 44 44 4 zpětném toku šest hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá chloroform a voda. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a rekrystalizací z ethanolu se získá ethyl 4-methylamino-2-fenylpyrimidin-5-karboxylát (8 g).

(2) Směs shora uvedené sloučeniny (8 g), 1N vodného roztoku hydoxidu sodného (150 ml) a ethanolu (50 ml) se zahřívá při zpětném toku dvě hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ledové vodě a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosažení pH 1. Vysrážené krystaly se seberou filtrací, promyjí se vodou a ethanolem a získá se žádaná sloučenina (7,3 g).

Referenční příklady 35-50

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 34 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 11.

·· ·· • ♦ • ·

···*

9 9

9 9 9

9 • » · 9

9 9 9

99

Tabulka 11

Referenční příkl.	Y	A
35	Me	Ph-3-Cl
36	Me	Ph-4-Cl
37	Me	Ph-4-F
38	Me	Ph-4-OMe
39	Me	Ph-4-NO₂
40	Me	Ph-4-Me
41	Me	3-Pyridyl
42	Me	2-Thienyl
43	Me	3-Thienyl
44	-CH₂Ph	Ph
45 .	-CH₂CON(Pr)₂	Ph
46	-CH₂CON(Pr)₂	Ph-3-Cl
47	-CH₂CON(Pr)₂	Ph-4-F
48	-CH₂CON(Pr)₂	Ph-4-0Me
49	-CH₂CON(Pr)₂	Ph-4-NO₂
⁵⁰	-CH₂CON(Me)Ph	3-Pyridyl

Referenční příklad 51

Příprava 2-fenyl-4-propylaminopyrimidin-5-karboxylové kyseliny (1) Směs ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidin-5-karboxylátu (9,8 g), triethylaminu (10,1 g) a dimethylformamidu (20 ml) se přidá po kapkách při teplotě místnosti k roztoku p-toluensulfonylchloridu (8,4 g) v dimethylformamidu (20 ml) a směs se míchá při stejné teplotě 10 minut. K reakční směsi se přidá po kapkách roztok propylaminu (2,8 g) v dimethylformamidu (20 ml) a směs se míchá při teplotě ·« ·· • 9 9

9 99

9

9999 99

9 9

9

99 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 ·· 99 místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá chloroform a voda a chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se surový ethyl 2-fenyl-4propylaminopyrimidin-5-karboxylát (11 g).

(2) Směs shora uvedené sloučeniny (11 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a ethanolu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku dvě hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ledové vodě a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosažení pH 1. Vysrážené krystaly se seberou filtrací, promyjí se vodou, ethanolem a získá se žádaná sloučenina (9,6 g).

Referenční příklady 52 až 62

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 51 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 12.

Tabulka 12

HN—Y

Referenční příkl.	W	Y	A
52	H	Et	Ph
53	H	H	Ph
54	Ph	Me	Ph
55	Me	Me	Ph-4-CF₃
56	Ph	Me	Ph-4-CF₃
57	H	-CH₂CON(Me)₂	Ph
58 1	H	-CH₂CON(Et)₂	Ph
59	H	-CH₂CON(Bu)₂	Ph
60	H	-CH₂CON(Me)Ph	Ph
61	H	-CH₂CON(Et)Ph	Ph
62	H	-CH₂CON(Pr)Ph	Ph

♦ · ·· ·· • · · • · 44 • ♦ 4 ·«·« 4 4 ·· •

♦ · *««·

44

Referenční příklad 63

Příprava 4-(N-benzyl-N-methylkarbamoylmethylamino)-2-fenylpyrimidin-5karboxylové kyseliny (1) Směs ethyl 4-chlor-2-fenyipyrimidin-5-karboxylátu (21 g), glycinu (6,6 g), trimethylaminu (17,8 g) a ethanolu (200 ml) se zahřívá při zpětném toku pět hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě. Ke směsi se přidá po kapkách za míchání a při teplotě 0 až 5 °C koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosažení pH směsi 4. Sraženiny se seberou filtrací a promyjí se vodou a získá se surový N-(5-ethoxykarbonyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)glycin (24 g).

(2) Směs shora uvedené sloučeniny (6 g), N-methylbenzylaminu (3,6 g), benzotriazol-1 -yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium.hexafluorfosfátu (dále uváděném jako BOP, 13,3 g), triethylamínu (3,0 g) a dimethylformamidu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Reakční směs se koncetruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda a chloroform. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikageiu (eluent chloroform) a získá se surový ethyl

4-(N-benzyl-N-methylkarbamoylmethylamino)-2-fenylpyrimidin-5-karboxylát (7,8 g).

(3) Směs shora uvedené sloučeniny (7,8 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a ethanolu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu dvou hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ledové vodě. Ke směsi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosažení pH směsi 1. Vysrážené krystaly se seberou filtrací, promyjí se vodou a ethanolem a získá se žádaná sloučenina (7,0 g).

Referenční příklady 64 až 70

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 63 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 13.

«· 99

9' • · t 999 ··«·

9 9

9999 99 • · 99

99

9 9 9

99

Tabulka 13

Referenční příkl.	R¹	R²	A
64	Me	-CH₂Ph	Ph-4-Cl
65	Me	-CH₂Ph	Ph-4-F
66	Me	-CH₂Ph	Ph-4-OMe
67	Et	-CH₂Ph	Ph
68	Et	-CH₂Ph	Ph-4-Cl
69	Et	-CH₂Ph	Ph-4-F
70	Et	-CH₂Ph	Ph-4-0Me
71	Me	Bzl-4-F	Ph
72	Me	Bzl-3-F	Ph
73	Me	Bzl-2-F	Ph
74	Me	Bzl-4-Cl	Ph
75	Me	Bzl-4-0Me	Ph
76	Et	Bzl-4-F	Ph
77	Et	Bzl-3-F	Ph
78	Et	Bzl-2-F	Ph
79	Et	Bzl-4-Cl	Ph
80	Et	Bzl-4-0Me	Ph

Referenční příklad 81

Příprava 4-ethylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidinu

Směs 4-chlor-5-nitro-2-fenylpyrimidinu (3 g), hydrochloridu ethylaminu (1,6 g), triethylaminu (3,9 g) a isopropanolu (60 ml) se zahřívá při zpětném toku tři hodiny.

Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá chloroform a voda. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a • · · • · • · · · · · * · koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent chloroform) a rekrystalizuje se z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina (2,9 g). Teplota tání 136 až 137 °C.

Referenční příklad 82

Příprava 4-methylamino-5-nitro-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidinu

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 81 a produkt takto získaný se rekrystalizuje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina.

Teplota tání 170 až 172 °C.

Referenční příklady 83-92

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 81 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 14.

Tabulka 14 hn-ch₂-co—

OoN.

Referenční příkl.	R¹	R²	A	t.t. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
83	Pr	Pr	Ph	142-143	A
84	Pr	Pr	Ph-4-Cl	151-152	A
85	Me	Me	Ph-3-CF₃	205-207	IP
86	Me	Me	Ph-4-CF₃	225-226	A
87	Me	Ph	Ph	202-204	A
88	Me	Ph-3-Cl	Ph	147-148	A
89	Me	Ph-4-Cl	Ph	157-158	A
90	Me	Ph-4-OMe	Ph	209-210	A
91	Et	Ph	Ph	205-207	A
92	Me	. Ph-4-OMe	Ph-4-Cl	172-173	A

• · ·

Referenční příklad 93

Příprava 6-chlor-4-methylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidinu

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 81 a získá se žádaná sloučenina.

Příklad 1

Příprava N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamidu

Ke směsi okolo 60% hydridu sodného (olejovitý) (1,4 g) a dimethylformamidu (70 ml) se přidá po částech při teplotě 0 až 5 °C 7,9-dihydro-9-methyl-2-fenyl-8Hpurin-8-on (7,0 g) a směs se míchá při 0 °C po dobu jedné hodiny. Ke směsi se přidá po kapkách a při stejné teplotě 2-brom-N-ethyl-N-fenylacetamid (8,3 g). Po přidání se směs míchá při teplotě místnosti tři hodiny. K reakční směsi se přidá voda a chloroform. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (10,3 g).

Teplota tání 240 až 242 °C.

Příklady 2-44

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 1 a získají se sloučeniny uvedené v tabulkách 15 a 16.

• · • ·

Tabulka 15

Př.	R¹	R²	Y	A	tt. (°c)	Rozp. pro rekrystal.
2	Me	Ph	Me	Ph	147-148	IP
3	Me	Ph	Me	Ph-3-Cl	188-189	A
4	Me	Ph	Me	Ph-4-Cl	188-190	A
5	Me	Ph	Me	Ph-4-F	169-170	A
6	Me	Ph	Me	Ph-4-OMe	176-178	A
7	Me	Ph	Me	Ph-4-NO₂	262-264	A-CF
8	Me	Ph	Et	Ph	160-161	A
9	Et	Ph	H	Ph	281-284	A
10	Et	Ph	Me	Ph-3-Cl	195-196	A
11	Et	Ph	Me	Ph-4-Cl	174-175	A
12	Et	Ph	Me	Ph-4-F	211-212	A
13	Et	Ph	Me	Ph-4-OMe	179-181	A
14	Et	Ph	Me	Ph-4-NO₂	231-232	A-CF
15	Et	Ph	Me	Ph-4-Me	197-198	A
16	Et	Ph	Et	Ph	165-167	A
17	Et	Ph	Pr	Ph	138-139	A
18	Et	Ph	-CH₂Ph	Ph	150-152	A
19	Et	Et	Me	Ph	207-209	- - A
20	Et	Et	Me	Ph-3-Cl	162-164	A
21	Et	Et	Me	Ph-4-Cl	157-159	A
22	Et	Et	Me	Ph-4-F	124-125	A
23	Et	Et	Me	Ph-4-OMe	137-139	A
24	Et	Et	Me	Ph-4-NO₂	238-240	A-CF
25	Et	Et	Et	Ph	148-150	A
26	Př	Př	Me	Ph	133-134	E

Tabulka 15 (pokračování)

Př.	R¹	R²	Y	A	tt. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
27	Pr	Pr	Me	Ph-3-Cl	133-135	A
28	Pr	Pr	Me	Ph-4-Cl	149-150	A
29	Pr	Pr	Me	Ph-4-F	154-155	A
30	Pr	Pr	Me	Ph-4-OMe	120-121	A
31	Pr	Pr	Me	Ph-4-NO₂	186-188	A-CF
32	Pr	Pr	Me	Ph-4-CF₃	150-151	A
33	Pr	Pr	Et	Ph	134-135	A
34	Et	Pr	Me	Ph	150-151	A
35	Me	Me	Me	Ph	204-206	A
36	Me	Me	Me	Ph-4-CF₃	200-202	A
37	Me	Ph	Me	3-Pyridyl	209-211	AN
38	Et	Ph	Me	3-Pyridyl	195-196	AN
39	Et	Ph	Me	2-Thienyl	236-238	A
40	Et	Ph	Me	3-Thienyl	226-228	A

Tabulka 16

Př.	W	R¹	R²	Y	A	t.t. . (°C)	Rozp. pro rekrystal.
41	Ph	Et	Ph	Me	Ph	185-187	A
42	Me	Me	Me	Me	Ph-4-CF₃	217-219	Δ
43	Ph	Me	Me	Me	Ph-4-CF₃	234-235	IP
44	Ph-4-CF₃	Me	Me	Me	Ph	231-233	A

4

Příklad 45

Příprava 6-chlor-N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7acetamidu

Ke směsi 6-chlor-7,9-dihydro-9-methyl-2-fenyl-8H-purin-8-onu (1,6 g), uhlčitanu draselného (1,0 g) a dimethylformamidu (15 ml) se přidá při teplotě místnosti 2-chlor-N-ethyl-N-fenylacetamid (1,4 g) a směs se míchá při téže teplotě dvě hodiny. K reakční směsi se přidá voda a sraženiny se seberou filtrací, promyjí se vodou a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (1,8 g).

Teplota tání 212 až 213 °C.

Příklad 46

Příprava N-ethyl-8,9-dihydro-6-methoxy-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7acetamidu

Směs 6-chlor-N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7acetamidu (0,6 g) získaná v příkladu 45, 28% roztoku methoxidu sodného v methanolu (0,3 g), methanolu (20 ml) a 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (5 ml) se zahřívá při zpětném toku čtyři hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda a chloroform. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (0,3 g).

Teplota tání 173 až 175 °C.

Příklad 47

Příprava N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-6-dimethylamino-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7Hpurin-7 -acetamidu

Směs 6-chlor-N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7acetamidu získaná v příkladu 45 (0,6 g), hydrochloridu dimethylaminu (0,2 g), triethylaminu (0,4 g) a dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda a chloroform. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na siliakgelu (eluent chloroform) a rekrystalizaci z diisopropyletheru se získá žádaná sloučenina (0,34 g).

Teplota tání 179 až 181 °C.

Příklad 48

Příprava N-benzyl-8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7acetamidu (1) Směs 7,9-dihydro-9-methyl-2-fenyl-8H-purin-8-onu (22,6 g), ethylchloracetátu (13,5 g), uhličitanu draselného (15,2 g) a dimethylformamidu (250 ml) se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá voda a chloroform a chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se surový ethyl 8,9-dihydro-9-methyl-8oxo-2-fenyl-7H-purin-7-acetát (26 g).

(2) Směs shora uvedeného produktu (26 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (500 ml) a ethanolu (500 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Ke směsi se přidá po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosažení pH směsi 1. Sraženiny se seberou filtrací, promyjí se vodou a ethanolem a získá se surová 8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-octová kyselina (22 g).

(3) Směs shora uvedeného produktu (1,1 g), methylbenzylaminu (0,7 g), BOP (2,6 g), triethylaminu (0,6 g) a dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda a chloroform. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatogrfaií na silikagelu (eluent chloroform) a rekrystalizaci z ethanolu a diisopropyletheru se získá žádaná sloučenina (1,1 g).

Teplota tání 160 až 161 °C.

Příklady 49-65

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 17.

Tabulka 17

Př.	R¹	R²	Y	A	t.t. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
49	Me	-CH₂Ph	Me	Ph-4-Cl	210-211	A
50	Me	-CH₂Ph	Me	Ph-4-F	170-171	A
51	Me	-CH₂Ph	Me	Ph-4-OMe	205-206	A
52	Me	-CH₂Ph	Et	Ph	151-153	A
53	Me	-CH₂Ph	Pr	Ph	132-134	A
54	Et	-CH₂Ph	Me	Ph	112-115	A-IPE
55	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-Cl	184-186	A
56	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-F	155-157	A
57	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-OMe	181-182	A
58	Et	-CH₂Ph	Et	Ph	133-134	A-IPE
59	Et	-CH₂Ph	Pr	Ph	114-116	A
60	Pr	Ph	Me	Ph	221-223	A
61	Pr	Ph	Et	Ph	168-170	A-IPE
62	Bu	Ph	Me	Ph	207-209	A
63	Bu	Bu	Me	Ph	138-139	A
64	Pent	Pent	Me	Ph	91-92	- IPE
65	-(CHJs-	Me	Ph	192-194	A

• ·

9 9

99

9 9 9

9 9 9 • 9 * 9 • 9 9 9 ·

• 9»

9 99 · 9

9«

9999 99

Příklad 66

Příprava 8,9-dihydro-9-methyl-7-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl-karbonylnnethyl)-8-oxo-2fenyl-7H-purinu

2,6-Dimmethylmorfolin se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 48-3 a takto získaný produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu a diisopropyletharu a získá se žádaná sloučenina.

Teplota tání 160 až 161 °C.

Příklad 67

Příprava N-ethyl-N-fenyl-2-(8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7yl)propanamidu

Opakuje se stejný způsob jako v příkladu 48 s tím, že se použije ethyl-2chlorpropionát místo ethylchloracetátu v příkladu 48-1 a N-ethylanilin se použije místo methylbenzylaminu v příkladu 48-3. Získaný produkt se rekrystalizuje z ethanolu a získá se žádaná sloučenina.

Teplota tání 150 až 151 °C.

Příklad 68

Příprava 8,9-dihydro-N-(2-hydroxyethyl)-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7acetamidu (1) Směs 8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-octové kyseliny (3 g) získaná v příkladu 48-2, anilinu (1,3 g), BOP (5,1 g), triethylaminu (1,2 g) a dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin.

K reakční směsi se přidá voda a sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou a získá se surový 8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid (3,5

g).

4· » ·4 I ► 4 4 4 • «4 <

» 4 4 « « « · • ··♦ « · « • » · • · · · · · (2) Ke směsi obsahující okolo 60% hydridu sodného (olejovitý) (0,3 g) a dimethylformamidu (30 ml) se přidá po částech při teplotě až 5 °C shora uvedený prdukt (2,5 g) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se přidá po kapkách 2-bromethylacetát (2,2 g) při stejné teplotě. Po přidání se reakční směs míchá při teplotě místnosti tři hodiny. K reakční směsi se přidá voda a chloroform. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a rekrystalizací z isopropanolu se získá N-(2acetoxyethyl)-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid (0,9 g)·

Teplota tání 158 až 160 °C.

(3) Směs shora uvedeného produktu (0,9 g), uhličitanu draselného (0,3 g) a methanolu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti tři hodiny. K reakční směsi se přidá voda a sraženiny se seberou filtrací, promyjí se vodou a rekrystalizují se z methanolu a acetonitrilu a získá se žádaná sloučenina (0,05 g).

Teplota tání 231 až 233 °C.

Příklad 69

Příprava N-(4-fluorbenzyl)-8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7acetamidu (1) Směs 8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-octové kyseliny (9,1 g), získané v příkladu 48-2, methylaminhydrochloridu (3,2 g), BOP (21,2 g), triethylaminu (9,7 g) a dimethylformamidu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny.

K reakční směsi se přidá voda a sraženiny se seberou filtrací, promyjí se vodou a získá se surový 8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-acetamid (8,1 g).

(2) Ke směsi okolo 60% hydridu sodného (olejovitý) (0,2 g) a dimethylformamidu (30 ml) se přidá po částech při teplotě 0 až 5 °C shora uvedený prdukt (1,2 g) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se přidá po kapkách * 99

9

999 •9 9999

9 9

9 «

9 9 •9 99 ♦ 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

4-fluorbenzylbromid (1,0 g) při stejné teplotě. Po přidání se reakční směs míchá při teplotě místnosti tři hodiny. K reakční směsi se přidá voda a chloroform. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (0,6 g).

Tepota tání 197 až 199 °C.

Příklady 70-78

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 69 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 18.

Tabulka 18

Př.	R¹	R²	Y	A	tt (°C)	Rozp. pro rekrystal.
70	Me	Bzl-3-F*	Me	Ph	163-164	A
71	Me	Bzl-2-F	Me	Ph	198-199	A
72	Me	Bzl-4-Cl	Me	Ph	183-184	A
73	Me	Bzl-4-OMe	Me	Ph	174-176	A
74	Et	Bzl-4-F	Me	Ph	166-167	A
75	Et	Bzl-3-F	Me	Ph	144-145	A
76	Et	Bzl-2-F	Me	Ph	164-165	A
77	Et	Bzl-4-Cl	Me	Ph	198-199	A
78	Et	Bzl-4-0Me	Me	Ph	155-156	A

*: Ve shora uvedené tabulce Bzl-3-F znamená 3-fluorbenzylovou skupinu • « * · • 4 4 ♦ · Μ • · · • » · ···· · · • · ·

• · 9 · • · · ·· * • 4 4 4 • 4 9 4 • 44 4

4 9 4

49

Příklad 79

Příprava 7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamidu

Ke směsi 2-fenyl-4-(N,N-diproylkarbamoylmethylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (10 g) a dimethylformamidu (70 ml) se přidá při teplotě místnosti triethylamin (2,8 g) a směs se míchá 10 minut a při stejné teplotě se přidá difenylfosforylazid (7,7 g). Reakční směs se míchá při 100 °C po dobu dvou hodin a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se vlije do ledové vody a sraženiny se seberou filtrací, promyjí se vodou a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (7 g).

Teplota tání 190 až 191 °C.

Příklady 80-96

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 79 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 19.

··

9

999

9999 99

99

9 9 9

9 9 9 • · · · • ♦ 9 9

Tabulka 19

Př.	R¹	R²	A	tt (°C)	Rozp. pro rekrystal.
80	Pr	Pr	Ph-3-Cl	172-174	Á.
81	Pr	Pr	Ph-4-F	213-215	A
82	Pr	Pr	Ph-4-OMe	159-160	A
83	Pr	Pr	Ph-4-NO₂	256-258	A
84	Me	Ph	3-Pyridyl	268-270	CF-AN
85	Et	Et	Ph	222-224	A-CF
86	Me	Me	Ph	>300	A
87	Me	-CH₂Ph	Ph	261-263	A
88	Me	-CH₂Ph	Ph-4-Cl	289-290	A
89	Me	-CH₂Ph	Ph-4-F	286-288	•A
90	Me	-CH₂Ph	Ph-4-OMe	240-241	A
91	Et	-CH₂Ph	Ph	212-214	A
92	Et	-CH₂Ph	Ph-4-Cl	264-266	A
93	Et	-CH₂Ph	Ph-4-F	236-238	A
94	Et	-CH₂Ph	Ph-4-OMe	216-218	A
95	Bu	Bu	Ph	196-198	A-IPE
96	Pr	Ph	Ph	258-260	A

Příklad 97

Příprava 2-(4-chlorfenyl)-7,8-dihydro-8-oxo-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamidu

Směs 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-nitro-4-pyridinylamino]-N,N-dipropylacetamidu (9 g, oxidu platičitého (1 g) a ethanolu (150 ml) se míchá pod atmsférou vodíku po dobu pěti hodin a reakční směs se filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a ke « · 9

99«

9 · • 9 9

9999 99

9 • 9

9

9 vzniklému zbytku se přidá močovina (2,1 g). Směs se míchá při 200 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi voda a sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (7 g). Teplota tání 177 až 178 °C.

Příklady 98-105

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 97 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 20.

Tabulka 20

R¹

CH₂—CO-N,

R

Př.	R¹	R²	A	t.t. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
98	Me	Ph	Ph .	286-287	M
99	Me	Ph-3-Cl	Ph	234-236	M
100	Me	Ph-4-Cl	Ph	244-246	M
101	Me	Ph-4-OMe	Ph	238-240	A
102	Me	Ph-4-OMe	Ph-4-Cl	277-280	A
103	Et	Ph	Ph	237-238	A
104	Me	Me	Ph-4-CF₃	>300	A
105	Me	Me	Ph-3-CF₃	254-255	A

Příklad 106

Příprava 7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamidu

Ke směsi okolo 60% hydridu sodného (olejovitý) (0,8 g) a dimethylformamidu (50 ml) se přidá po částech při teplotě 0 až 5 °C 7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,Ndipropyl-9H-purin-9-acetamidu (6 g) získaném v příkladu 79. Ke směsi se přidá při

44 * 4 4 • 444 • · ·

4 4

4444 • 4 ·

• 4

4 4

4 ··· «4 ♦

4 4 • 4 4 »4 stejné teplotě po kapkách methyljodid (2,9 g). Po přidání se směs míchá při teplotě místnosti dvě hodiny. K reakční směsi se přidá voda a chloroform, chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent chloroform) a rekrystalizací z ethanolu se získá žádaná sloučenina (6 g).

Teplota tání 156 až 157 °C.

Příklady 107-172

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 106 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 21.

Tabulka 21

Př.	R¹	R²	X	A	t.t. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
107	Pr	Pr	Et	Ph	98-99	E
108	Pr	Pr	-CH₂Ph	Ph	130-131	IP
109*	Pr	Pr	-conh₂	Ph	183-185	M
110	Pr	Pr	-CON(Me)₂	Ph	128-130	E
111	Pr	Pr	Me	Ph-3-Cl	166-167	A
112	Pr	Pr	Me	Ph-4-Cl	135-137	IP
113	Pr	Pr	Me	Ph-4-F	140-141	A
114	Pr	Pr	Me	Ph-4-OMe	157-158	A
115	Pr	Pr	Me	Ph-4-NO₂	218-219	A
116	Pr	Pr	Et	Ph-4-Cl	158-159	IP

*; % hydrát «· • 4 4 »4 44

4 4

44*4 44

4 4

4 4 4 • · 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4 ·· 4« • 4 *444

4 • 4 4

4 4 ·

4 4

4

Tabulka 21 (pokračování)

Př.	R^l	R²	X	A	' t.t. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
117	Pr	Pr	Et	Ph-4-F	134-136	A
118	Pr	Pr	Et	Ph-4-OMe	122-123	A
119	Pr	Pr	Et	Ph-4-NO₂	179-180	A
120	Pr	Pr	Pr	Ph	125-127	A-IPE
121	Pr	Pr	Pr	Ph-4-Cl	107-108	IP
122	Pr	Pr	Bu	Ph	129-130	A-IPE
123	Pr	Pr	Pent	Ph	117-118	A-IPE
124	Et	Et	Me	Ph	204-206	A
125	Et	Et	Et	Ph	198-200	A
126	Et	Et	Pr	Ph	141-143	A-IPE
127	Me	Me	Me	Ph	262-264	A-CF
128	Me	Me	Et	Ph	187-189	A
129	Me	Me	Me	Ph-4-CF₃	256-258	A
130	Me	Me	Et	Ph-4-CF₃	230-232	A
131	Me	Me	-conh₂	Ph-4-CF₃	>300	M
132	Me	Me	Me	Ph-3-CF₃	209-210	A
133	Me	Me	Et	Ph-3-CF₃	173-174	IP
134	Bu	Bu	Me	Ph	192-193	A
135	Bu	Bu	Et	Ph	135-136	A-IPE
136	Me	-CH₂Ph	Me	Ph	169-170	A-IPE
137	Me	-CH₂Ph	Me	Ph-4-Cl	241-242	A-CF
138	Me	-CH₂Ph	Me	Ph-4-F	192-193	A
139	Me	-CH₂Ph	Me	Ph-4-OMe	197-199	A
140	Me	-CH₂Ph	Et	Ph	147-149	A-IPE'
141	Me	-CH₂Ph	Et	Ph-4-Cl	197-198	A
142	Me	-CH₂Ph	Et	Ph-4-F	174-175	A
143	Me	-CH₂Ph	Et	Ph-4-OMe	161-162	A
144	Me	-CH₂Ph	Pr	Ph	155-157	A
145	Me	-CH₂Ph	-C0N(Me)₂	Ph	195-196	A
146	Et	-CH₂Ph	Me	Ph	163-164	A
147	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-Cl	172-173	A
148	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-F	169-170	A
149	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-OMe	157-158	A

• 4 «

• 44

4 4

4444 44

44

4 4 4

44

Tabulka 21 (pokračování)

Př.	R¹	R²	X	A	tt. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
150	Et	-CH₂Ph	Et	Ph	134-136	A-IPE
151	Et	-CH₂Ph	Et	Ph-4-Cl	157-158	A
152	Et	-CH₂Ph	Et	Ph-4-F	135-136	A-IPE
153	Et	-CH₂Ph	Et	Ph-4-OMe	129-131	IPE
154	Et	-CH₂Ph	Pr	Ph	126-127	A-IPE
155	Et	-CH₂Ph	-CON(Me)₂	Ph	152-153	A-IPE
156*	Me	Ph	Me	Ph	202-203	A
157*	Me	Ph	Et	Ph	170-171	A
158	Me	Ph	Pr	Ph	183-185	A
159	Me	Ph	-CH₂Ph	Ph	194-195	A
160	Me	Ph	-CON(Me)₂	Ph	204-205	A
161	Me	Ph-3-Cl	Et	Ph	205-207	A
162	Me	Ph-4-Cl	Et	Ph	173-175	A
163	Me	Ph-4-OMe	Me	Ph	172-174	IP
164	Me	Ph-4-OMe	Et	Ph	142-144	IP
165	Me	Ph-4-OMe	Et	Ph-4-Cl	184-186	IP
166	Et	Ph	Me	Ph	180-181	IP
167	Et	Ph	Et	Ph	154-155	A
168	Et	Ph	Pr	Ph	140-142	A
169	Pr	Ph	Me	Ph	174-176	A
170	Př	Ph	Et	Ph	151-152	A
171	Me	Ph	Me	3-Pyridyl	216-217 .	AN
172	Me	Ph	Et	3-Pyridyl	199-200	AN

*: % hydrát • ft ftft • ftft ftftftft • · · · • ftft • ·# · ftft ftftft ftft · • · » • ftft • ftft • · « ftft · • ft ftft • · · · • · · · • ftft · • ftft · • ft ftft

Příklad 173

Příprava 8,9-dihydro-N-(4-methoxyfenyl)-9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7acetamidu

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 48 a vzniklý produkt se rekrystalizuje z ethanolu a získá se žádaná sloučenina Teplota tání 208 až 209 °C.

Příklad 174

Příprava 8,9-dihydro-N-(4-hydroxyfenyl)-9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7acetamidu

Ke směsi 8,9-dihydro-N-(4-methoxyfenyl)-9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-fenyl-7Hpurin-7-acetamidu (0,83 g) získané v příkladu 173 a dichlormethanu (10 ml) se přidá při 0 °C 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (4 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu pěti dnů. K reakční směsi se přidá voda a sraženina se sebere filtrací, prornyje se vodou a rekrystalizuje se z ethanolu a diisopropyletheru a získá se žádaná sloučenina (0,38 g).

Teplota 254 až 256 °C.

Příklad 175

Příprava hydrochloridu N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-9Hpurin-9-acetamidu

Ke směsi N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purin-9acetamidu (0,8 g) získané v příkladu 146 a ethanolu (15 ml) se přidá při teplotě 80 °C 30% kyselina chlorovodíková v ethanolu (15 ml) a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a sraženiny se seberou filtrací a promyjí se ethanolem a získá se žádaná sloučenina (0,85 g).

Teplota tání 169 až 172 °C.

«4 4» • 4 4 • ··* • 4 4 · « • 444 44 ·ν«« *

4 · »

4

4« • 4 • 4 4 4 4 4

Příklad 176

Příprava hydrochloridu N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin7-acetamidu

Za použití N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-acetamidu získaném v příkladu 1 a stejného postupu jako v příkladu 175 se získá žádaná sloučenina.

Teplota tání 248 až 249 °C.

Příklad 177-176

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 79 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 22.

Tabulka 22 /^R1 /CH₂-C0-N

Př.	R¹	R²	A	tt. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
177	Me	Bzl-4-F	Ph	269-270	Á
178	Me	Bzl-3-F	Ph	256-258	A
179	Me	Bzl-2-F	Ph	234-235	A-IPE
180	Me	Bzl-4-Cl	Ph	276-277	A-CF
181	Me	Bzl-4-0Me	Ph	245-246	A-IPE
182	Et	Bzl-4-F	Ph	256-258	A-CF
183	Et	Bzl-3-F	Ph	217-219	A-IPE
184	Et	Bzl-2-F	Ph	200-203	A-IPE
185	Et	Bzl-4-Cl	Ph	234-236	A-CF
186	Et	Bzl-4-0Me	Ph	177-178	A-IPE

·· φ*

Φ φ Φ • φ φ

φ φ φ • φφ* « φ • φ ···<

·· φφφφ • · Φ · • · • φ φφ φφ φ Φ Φ Φ Φ φ φ φ

ΦΦ

Příklady 187-206

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 106 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 23.

Tabulka 23

Př.	R¹	R²	X	A	t.t. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
187	Me	Bzl-4-F	Me	Ph	207-208	A
188	Me	Bzl-4-F	Et	Ph	195-196	A-IPE
189	Me	Bzl-3-F	Me	Ph	173-175	A
190	Me	Bzl-3-F	Et	Ph	146-147	A-IPE
191	Me	Bzl-2-F	Me	Ph	164-166	A-IPE
192	Me	Bzl-2-F	Et	Ph	159-161	A-IPE
193	Me	Bzl-4-Cl	Me	Ph	244-245	A-CF
194	Me	Bzl-4-Cl	Et	Ph	203-205	A
195	Me	Bzl-4-0Me	Me	Ph	205-207	A
196	Me	Bzl-4-0Me	Et	Ph	183-185	A-IPE
197	Et	Bzl-4-F	Me	Ph	205-206	A
198	Et	Bzl-4-F	Et	Ph	155-156	A-IPE
199	Et	Bzl-3-F	Me	Ph	173-174	' A-IPE
200	Et	Bzl-3-F	Et	Ph	147-148	A-IPE
201	Et	Bzl-2-F	Me	Ph	180-181	A
202	Et	Bzl-2-F	Et	Ph	159-160	A-IPE
203	Et	Bzl-4-Cl	Me	Ph	216-217	A
204	Et	Bzl-4-Cl	Et	Ph	141-142	A-IPE
205	Et	Bzl-4-0Me	Me	Ph	173-175	A
206	Et	Bzl-4-0Me	Et	Ph	153-154	A

• · · ·· 9 9 9 9 · ···· · · 9 9 99 ·

99 999 9999

999999 99 9 99 99

Meziprodukty představované obecným vzorcem II jsou doloženy následovně.

Příklad 207

Příprava 7,9-dihydro-9-methyl-2-fenyl-8H-purin-8-onu

Ke směsi 4-methylamino-2-fenylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny (7 g) a dimethylformamidu (50 ml) se přidá při teplotě místnosti triethylamin (3,1 g) a směs se míchá po dobu 10 minut a potom se přidá při téže teplotě difenylfosforylazid (8,4 g). Reakční směs se míchá při 120 °C po dobu čtyř hodin a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se vlije do ledové vody a sraženiny se seberou filtrací, promyjí se vodou, ethanolem a rekrystalizují se z chloroformu a získá se žádaná sloučenina (5 g).

Teplota tání 286 až 289 °C.

Příklady 208-220

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 207 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 24.

Tabulka 24

• · • · · ·

Př.	W	A	t.t. (°C)	Rozp. pro rekrystal.
208	H	Ph-3-Cl	296-298	CF
209	H	Ph-4-Cl	>300	CF
210	H	Ph-4-F	>300	CF
211	H	Ph-4-OMe	>300	CF
212	H	Ph-4-NO₂	>300	CF
213	H	Ph-4-Me	283-285	CF
214	H	3-Pyridyl	293-294	DMF
215	H	2-Thienyl	>300	CF
216	H	3-Thienyl	287-288	CF
217	Ph	Ph	>300	CF
218	Ph-4-CF₃	Ph	>300	M
219	Me	Ph-4-CF₃	>300	M
220	Ph	Ph-4-CF₃	>300	M

Příklad 221

Příprava 7,9-dihydro-9-benzyl-2-fenyl-8H-purin-8-onu

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 207 a získá se žádaná sloučenina.

Teplota tání 286 až 287 °C (rekrystalizováno z chloroformu).

Příklad 222

Příprava 7,9-dihydro-2-fenyl-9-propyl-8H-purin-8-onu

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu

207 a získá se žádaná sloučenina.

Teplota tání 263 až 264 °C (rekrystalizace z ethanolu)

Příklad 223 » · · • · • · ·· • · • · · ·

Λ

Příprava 9-ethyl-7,9-dihydro-2-fenyl-8H-purin-8-onu

Směs 4-ethylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidinu (2,7 g), palladia na uhlíku (0,3 g) a ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 5 hodin a reakční směs se filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a ke vzniklému zbytku se přidá močovina (1,4 g). Vzniká směs se míchá při 200 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi voda a sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a ethanolem a získá se žádaná sloučenina (2,4 g).

Teplota tání 268 až 270 °C (rekrystalizováno z chloroformu).

Příklad 224

Příprava 7,9-dihydro-9-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-8H-purin-8-onu

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 223 a produkt se dále rekrystalizuje z isopropanolu a získá se žádaná sloučenina. Teplota tání 248 až 250 °C.

Příklad 225

Příprava 6-chlor-7,9-dihydro-9-methyl-2-fenyl-8H-purin-8-onu

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 223 a získá se žádaná sloučenina jako pevná látka.

Příprava 1: Příprava tablet

N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7Hpurin-7-acetamid 1 g

Laktóza 84 g

Kukuřičný škrob 30 g

Krystalická celulóza 25 g • · ·· ·· • · · · • · · · • · • ·· • · · · · · •··· ·· ·· ·

Hydroxypropylcelulóza 3 g

Shora uvedené složky se smísí a hnětou konvenčním způsobem a směs se granuluje. Ke zbytku se přidá světlá bezvodá kyselina křemičitá (0,7 g) a stearát hořečnatý (1,3 g) a směs se tabletuje za získání 1000 tablet (každá 145 mg).

Příprava 2: Příprava kapslí

N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7Hpurin-7-acetamid 2 g

Laktóza 165 g

Kukuřičný Škrob 25 g

Hydroxypropylcelulóza 3,5 g

Světlá bezvodá kyselina křemičitá 1,8 g

Stearát hořečnatý 2,7 g

Shora uvedené složky se smísí a hnětou konvenčním způsobem a směs se granuluje a 200 mg vzniklé směsi se formuje do kapslí za získání 1000 kapslí.

Příprava 3: Příprava prášku

N-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7Hpurin-7-acetamid 10 g

Laktóza 960 g

Hydroxypropylcelulóza 25 g

Světlá bezvodá kyselina křemičitá 5 g

Shora uvedené složky se smísí a hnětou konvenčním způsobem a získá se práškový preparát.

Průmyslová využitelnost

Jak bylo uvedeno shora, předkládané sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl vykazují selektivní a značnou afinitu • 4 44

4· • · 4 ♦ · · · · · 4 · 4 · vůči BZo>3-receptoru periferního typu a rovněž vykazují vynikající farmakologické aktivity jako je účinek proti úzkosti ve zvířecích testech a jsou proto užitečné pro profylaxi nebo léčbu chorob centrálního nervového systému, jako jsou choroby spojené s úzkostí (neuróza, somatoformní choroby, úzkost a jiné), deprese, epilepsie atd. nebo chorob oběhového systému, jako je srdeční angína, hypertenze atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu užitečné jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X je skupina obecného vzorce Q.

• 4

Claims

1. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát následujícího obecného vzorce I kde W je atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina;

X je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-nižší alkylkarbamoylová skupina nebo skupina vzorce Q:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (kde R¹ je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina, R² je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo R¹ a R²mohou spolu se sousedním atomem dusíku tvořit piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh, morfolinový kruh nebo piperazinový kruh a tyto kruhy mohou být případně substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami, a R³je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina);

Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce Q:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (kde R¹, R² a R³mají stejný význam jak je definováno shora); a

A je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina;

·· · · · · · · ♦ · ·· tt • · · ·« · · · · φ • · · · · · · · · · · •9 9 9 9 ·· ·· ·· « ······ ····

9 9 9 9 9 9 9 9 9 tt 9 9 s tím, že když je jedno z X a Y shora uvedeného obecného vzorce I skupina obecného vzorce Q, potom zbývající je stejná skupina jak je definováno shora pro X a Y, kromě skupiny obecného vzorce Q nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

2. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

A je skupina vzorce A':

[A’j (kde R⁴ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, hydroxyaminoskupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina a R⁵ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo hydroxyskupina), pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina.

3. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, kde (a) X je skupina obecného vzorce Qx:

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qx) kde R¹¹ je nižší alkylová skupina a R²¹ je nižší alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce A“;

R⁴

-<^ch^O_r5 ^ιαί (kde R⁴ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, hydroxyaminoskupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina a R⁵ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo hydroxyskupina a m je 0, 1 nebo 2), nebo

R¹¹ a R²¹ mohou spolu tvořit se sousedním atomem dusíku piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh, morfolinový kruh nebo piperazinový kruh a tyto kruhy mohou být

4 4 • · « · 4 · případně substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami a R³¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina, a

Y je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo (b) X je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo karbamoylová skupina, a

Y je skupina obecného vzorce Qy

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qy) kde R¹¹, R²¹ a R³¹ mají význam uvedený shora.

4. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát podie nároku 3, kde (a) X je skupina shora uvedeného vzorce Qx (kde R¹¹ je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, R²¹ je ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována halogenem, methoxy, trifluormethyl nebo hydroxy, benzylová skupina nebo benzylová skupina, která je substituována halogenem, methoxy, trifluormethylem nebo hydroxy, a R³¹ má význam uvedený v nároku 3), a Y je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina nebo (b) X je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylová skupina a Y je skupina obecného vzorce Qy (kde R¹¹ je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylová skupina, R²¹ je ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována halogenem, methoxy, trifluormethyl nebo hydroxy, benzylová skupina nebo benzylová skupina, která je substituována halogenem, methoxy, trifluormethylem nebo hydroxy, a R³¹ má význam uvedený v nároku 3).

5. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát obecného vzorce la:

• » • » · • · · • · · · kde R¹² a R²² jsou stejné nebo různé a každé znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu nebo R¹² je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogenfenylová skupina methoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogenbenzylová skupina nebo methoxybenzylová skupina, R³² je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, Y¹ je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina a R⁴¹ je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

6. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát podle nároku 5, kde R³² je atom vodíku.

7. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát obecného vzorce lb:

kde X¹ je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R¹² a R²² jsou stejné nebo různé a každé znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu nebo R¹² je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogenfenylová skupina methoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogenbenzylová skupina nebo methoxybenzylová skupina, R³² je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, R⁴¹ je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

8. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát podle nároku 7, kde R³² je atom vodíku.

44 444· • 4 44 • 4

4 4

4444 44 • · · ·· 4

I 4 4 4

4· 4·

9. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát, který je vybrán z následujících sloučenin:

8.9- dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid;

N-ethyl-8,9-dihydro-2-(4-fluorfenyl)-9-methyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purin-7acetamid;

7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid;

7-ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purin-9-acetamid;

N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purin-9-acetamid;

N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purin-9-acetamid;

N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-(4-chlorfenyl)-9H-purin-9acetamid; a

N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyf-8-oxo-2-(4-chlorfenyl)-9H-purin-9acetamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

10. N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid; nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

11. Způsob přípravy 2-aryl-8-oxodihydropurinového derivátu obecného vzorce

I kde Wje atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina;

Xje atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová

44 4··· skupina, karbamoylová skupina, di-nižší alkylkarbamoylová skupina nebo skupina vzorce Q:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (kde R¹ je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina, R²je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované fenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituované heteroarylová skupina nebo R¹ a R²mohou spolu se sousedním atomem dusíku tvořit piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh, morfolinový kruh nebo piperazinový kruh a tyto kruhy mohou být případně substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami, a R³ je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina);

Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce Q;

s tím, že když je jedno z X a Y shora uvedeného obecného vzorce I skupina obecného vzorce Q, potom zbývající je stejná skupina jak je definováno shora pro X nebo Y, kromě skupiny obecného vzorce Q nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, vyznačující se tím, že zahrnuje následující postupy (a), (b), (c), (d) nebo (e);

(a) když je sloučenina vzorce I sloučeninou vzorce I, kde Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina, reakci sloučeniny obecného vzorce II (Π) • 4 44 • 4 4

4 4 44

4 4 4

4444 44 • 4 4 4 · 4 • 4

4 4 4

44 4 kde Y² je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina, a A a W mají stejný význam jak je definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce III

Z-CH(R³)-CON(R¹)(²) (III) kde Z je odštěpující se atom nebo odštěpující se skupina, a R¹, R² a R³ mají stejný význam jak je uvedeno shora, a je-li to nezbytné, následuje odstranění chránících skupin z produktu;

(b) když je sloučenina vzorce I sloučeninou vzorce I, kde X je atom vodíku a Y je skupina vzorce Q, reakci sloučeniny vzorce IV:

kde Y³ je skupina shora uvedeného vzorce Q a A a W mají význam uvedený shora, s azidovou sloučeninou a je-li to nezbytné, následuje odstranění chránících skupin z produktu;

(c) když je sloučenina vzorce I sloučeninou vzorce I, kde X je atom vodíku a Y je skupina vzorce Q, reakci sloučeniny vzorce V:

kde A, W a Y³ mají význam uvedený shora, s močovinou, karbonyldiimidazolem nebo diethylkarbonátem a je-li to nezbytné, následuje odstranění chránících skupin z produktu;

(d) když je sloučenina vzorce I sloučeninou vzorce I, kde X je atom vodíku nebo jiné skupiny než skupina obecného vzorce Q, a Y je skupina vzorce Q, reakci sloučeniny vzorce VI:

• · ftftftft ·· ftftft « ft · ft · · · • ftft ftft· ftftftft • ftftft ftft ftft · ft· ftft (VI) kde A, W a Y³ mají stejný význam jak je definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce VII:

Z-X² (VII) kde X² je atom vodíku nebo stejné skupiny pro X jak jsou definovány shora, kromě skupiny vzorce Q a Z má stejný význam jak je uvedeno shora, a je-li to nezbytné, následuje odstranění chránících skupin z produktu; a (e) když je sloučenina vzorce I sloučeninou vzorce I, kde X je skupina vzorce Q, reakci sloučeniny vzorce Vlil:

kde A, R³, W a Y² mají stejný význam jak je uvedeno shora nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou vzorce IX:

HN(R¹³)(R²³) (IX) kde R¹³ a R²³ jsou každé atom vodíku nebo stejné skupiny jak je definováno pro R¹ a R² shora, a když R¹³ a R²³ je atom vodíku, potom dále reakci produktu se sloučeninou vzorce X:

R²⁴-Z (X) nebo vzorce XI:

R¹⁴-Z (XI) kde R²⁴ je nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná fenyl-nižší alkylová skupina, R¹⁴ je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo «9 9·

9 9 9

9 999

99 99» * • 9 ••9 99· 9999

999999 99 9 *« + * hydroxy-nižší alkylová skupina, a Z má stejný význam jak je definováno shora, s tím, že když R¹³ je atom vodíku, potom reakci se sloučeninou X a když R²³ je atom vodíku, potom reakci se sloučeninou XI, a je-li to nezbytné, následuje odstranění chránících skupin z produktu, a je-li to nezbytné, produkty takto získané se převedou na své farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

12. Farmaceutický.prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 2-aryl-8-oxodihydropurinový derivát jak je popsán v kterémkoliv nároku 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.

13. Činidlo pro léčbu nemocí spojených s úzkostí, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát, jak je popsán v kterémkoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.

14. Způsob léčby nemocí spojených s úzkostí, jako je neuróza, somatoformní choroby, a úzkost, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi trpícímu chorobami spojenými s úzkostí, účinného množství 2-aryl-8oxodihydropurinového derivátu jak je popsán v kterémkoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

15. Použití 2-aryl-8-oxodihydropurinového derivátu jak je popsán v kterémkoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli k léčbě pacienta trpícího chorobou spojenou s úzkostí, jako je neuróza, somatoformní choroby a choroby spojené s úzkostí.

16. Anxiolytické činidlo, vyznačující setím, že obsahuje jako aktivní složku 2-aryl-8-oxodihydropurinový derivát jak je popsán v kterémkoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.

17. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát obecného vzorce II:

94 »4 • 4 · 4 4 • 4·· 4 ·

44 44

4 9 4 9

4 «4 4

4 4 9 9

4 4 9 9 ♦ · 44 (Π) kde Wje atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituované fenylová skupina, Y² je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované fenyl-nižší alkylová skupina a A je substituovaná nebo nesubstituované fenylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina.